CN101166721A - 具有pgd2拮抗剂活性的1－乙酸－吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式(I)的化合物，其中R1是卤素或氰基；R2是C1－C4烷基；R3是用一个或多个选自C1－C6烷基、卤素或－SO2(C1－C6烷基)的取代基取代的苯基；或其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、复合物或前药，其可用于治疗由PGD2在CRTH2受体处的作用介导的疾病和病症。

Description

具有PGD2拮抗剂活性的1-乙酸-吲哚衍生物
本发明涉及可以用作药物的化合物，制备这些化合物的方法，含有它们的组合物，以及它们在治疗和预防变应性疾病中的用途，所述变应性疾病例如是哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎和其它由在细胞(包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2淋巴细胞)上CRTH2和/或DP受体处起作用的前列腺素D2(PGD2)介导的炎性疾病。
PGD2是一种类花生酸(eicosanoid)，即一类由细胞响应于局部组织损伤、正常刺激或激素刺激或通过细胞活化途径而合成的化学介质。类花生酸类物质与全身广泛多种组织上的特异性细胞表面受体结合，并且介导这些组织中的各种效应。已知PGD2由肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞产生，并且已经在用抗原攻击的哮喘患者的呼吸道中检测到其高浓度的存在(Murray等人，(1986)，N.Engl.J. Med.315：800-804)。向呼吸道内滴入PGD2可以激发哮喘应答的许多特征，包括支气管收缩(Hardy等人，(1984)N.Engl.J. Med.311：209-213；Sampson等人，(1997)Thorax52：513-518)和嗜酸性细胞积累(Emery等人，(1989)J. Appl.Physiol.67：959-962)。
外源施加的PGD2诱导炎性应答的潜力通过利用过量表达人PGD2合酶的转基因小鼠得到了证实，该小鼠表现出加重的嗜酸细胞性肺部炎症和响应于抗原的Th2细胞因子产生(Fujitani等人，(2002)J.Immunol.168：443-449)。
发现的第一种PGD2特异性受体是与cAMP细胞内水平升高有关的DP受体。但是，一般认为PGD2通过与Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表达的被称为CRTH2(Th2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子)的G蛋白偶联受体相互作用而介导许多促炎活性(Hirai等人，(2001)J.Exp.Med.193：255-261，和EP0851030和EP-A-1211513和Bauer等人，EP-A-1170594)。看来已经清楚PGD2对Th2淋巴细胞和嗜酸性粒细胞活化的影响是通过CRTH2介导的，因为选择性CRTH2激动剂13，14-二氢-15-酮-PGD2(DK-PGD2)和15R-甲基-PGD2能够引发这种应答，并且PGD2的作用被抗-CRTH2抗体阻断(Hirai等人，2001；Monneret等人，(2003)J. Pharmacol.Exp.Ther.304：349-355)。相反，选择性DP激动剂BW245C不促进Th2淋巴细胞或嗜酸性粒细胞的迁移(Hirai等人，2001；Gervais等人，(2001)J. Allergy Clin Immunol.108：982-988)。基于这一证据，在CRTH2受体处拮抗PGD2是治疗Th2-依赖性的变应性疾病如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎的炎性方面的一种有吸引力的方法。
EP-A-1170594提出它所涉及的方法可以用来鉴定用于治疗变应性哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、自身免疫病、再灌注损伤和大量炎性疾病的化合物，这些疾病都是由PGD2在CRTH2受体处的作用介导的。
与CRTH2结合的化合物在WO-A-03066046和WO-A-03066047中教导。这些化合物不是新的，而是与类似的化合物一起在GB 1356834、GB 1407658和GB 1460348中首次公开，其中称它们具有抗炎、止痛和解热活性。WO-A-03066046和WO-A-03066047教导了它们所涉及的化合物是CRTH2受体活性的调节剂，因此可用于治疗或预防阻塞性呼吸道疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和大量其它疾病，包括骨和关节、皮肤和眼睛、胃肠道、中枢及周围神经系统和其它组织的各种疾病以及同种异体移植物排斥。
PL 65781和JP 43-24418也涉及在结构上类似于吲哚美辛的吲哚衍生物，并且认为这些衍生物象吲哚美辛一样具有抗炎和解热活性。因此，尽管在这些文件发表时可能没有理解，但是它们描述的化合物是COX抑制剂，该活性与本发明的化合物的活性非常不同。实际上，COX抑制剂不适合治疗许多疾病和病症，例如本发明的化合物有效的哮喘和炎性肠病，尽管它们有时可以用于治疗关节炎疾病。
本发明发现了一系列吲哚乙酸，它们是在CRTH2受体处特别有活性的PGD2的拮抗剂。
WO-A-9950268、WO-A-0032180、WO-A-0151849和WO-A-0164205均涉及吲哚乙酸。但是，它们认为这些化合物是可用于治疗糖尿病的醛糖还原酶抑制剂(WO-A-9950268、WO-A-0032180 WO-A-0164205)或降尿酸药(hypouricemic agents)(WO-A-0151849)。
US 4,363,912也涉及被认为是凝血噁烷合成酶抑制剂并且可用于治疗诸如血栓症、缺血性心脏病和中风等疾病的吲哚乙酸。这些化合物均被吡啶基取代。
WO-A-9603376涉及被认为是sPLA2抑制剂的化合物，其可用于治疗支气管哮喘和变应性鼻炎。这些化合物是酰胺类或酰肼类，而不是羧酸类化合物。
JP 2001247570涉及一种制备被认为是醛糖还原酶抑制剂的3-苯并噻唑基甲基吲哚乙酸的方法。
US 4,859,692涉及被认为是白三烯拮抗剂的化合物，该化合物可用于治疗诸如哮喘、枯草热和变应性鼻炎等疾病以及某些炎性疾病如支气管炎、特应性湿疹和四弯风。然而，作者与该现有专利申请相同的J.Med.Chem.，6(33)，1781-1790(1990)教导了在吲哚氮上具有乙酸基团的化合物没有显著的肽白三烯活性。鉴于此，最令人惊讶的是在吲哚氮上具有乙酸基团的本发明的化合物均可用于治疗诸如哮喘、枯草热和变应性鼻炎等疾病。
US 4,273,782涉及咪唑取代的吲哚乙酸，认为其可用于治疗诸如血栓症、缺血性心脏病、中风、短暂性缺血发作、偏头痛和糖尿病的血管并发症等疾病。在该文件中没有提到由PGD2在CRTH2受体处的作用所介导的疾病。
US 3,557,142涉及被认为可用于治疗炎性疾病的3-取代的-1-吲哚羧酸和酯。
WO-A-03/097598涉及为CRTH2受体拮抗剂的化合物。它们没有芳族取代基。
Cross等人，J.Med.Chem.29，342-346(1986)涉及一种由相应的酯制备咪唑取代的吲哚乙酸的方法。它所涉及的化合物被认为是凝血噁烷合成酶的抑制剂。
EP-A-0539117涉及被认为是白三烯拮抗剂的吲哚乙酸衍生物。
US 2003/0153751涉及为sPLA2抑制剂的化合物。举例说明的所有化合物都在吲哚系统的2-位和5-位上具有大(bulky)取代基。
US 2004/011648公开了为PAI-1抑制剂的吲哚乙酸衍生物。没有提示这些化合物可能具有CRTH2拮抗剂活性。
WO 2004/058164涉及被认为是哮喘和变应性炎症调节剂的化合物。吲哚乙酸衍生物未证明有任何活性。
WO-A-03/097042和WO-A-03/097598中公开了与CRTH2受体结合的化合物。这些化合物是吲哚乙酸，在WO-A-03/097042中，吲哚系统在2-3位与5-7元碳环稠合。在WO-A-03/097598中，在吲哚的3-位具有吡咯烷基。
WO-A-03/101981和WO-A-03/101961均涉及被称为是CRTH2拮抗剂的化合物，该化合物是具有与吲哚3-位连接的-S-或-SO2-基团的吲哚乙酸。
在我们的专利申请PCT/GB2004/004417中，我们揭露了是特别有活性的CRTH2拮抗剂的吲哚羧酸。本申请涉及甚至更具活性的类似的化合物。
在本发明的第一方面，提供了通式(I)的化合物：
Figure S2006800139287D00041
其中R1是卤素或氰基；
R2是C1-C4烷基；且
R3是用一个或多个选自C1-C6烷基、卤素或-SO2(C1-C6烷基)的取代基取代的苯基；
或其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、复合物或前药。
在本说明书中，“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子并且任选地被一个或多个卤素取代基或一个或多个C3-C7环烷基取代的直链或支链饱和烃链。例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正己基、三氟甲基、2-氯乙基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基和亚甲基环戊基。
“C1-C4烷基”具有类似的含义，不同的是它含有1-4个碳原子。
C3-C7环烷基是指饱和的3-7元碳环。该基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明说明书中，“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
通式(I)化合物的合适的药学或兽医学可接受的盐包括碱加成盐，如钠、钾、钙、铝、锌、镁和其它金属盐，以及铵、胆碱、二乙胺、TRIS、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、哌嗪和其它众所周知的碱加成盐。
适当时，药学或兽医学可接受的盐也可以包括有机酸尤其是羧酸的盐，包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊酸盐(cyclopentanate)、葡庚酸盐(glucoheptanate)、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐(proprionate)、酒石酸盐、乳糖醛酸盐、新戊酸盐(pivolate)、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐；有机磺酸的盐，如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；和无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐和磺酸盐。
在药学或兽医学上不可接受的盐作为中间体仍然可能具有价值。
前药是任何共价结合的化合物，它在体内释放根据通式(I)的活性母体药物。前药的例子包括通式(I)的化合物的烷基酯，例如以下通式(II)的酯。
如果在本发明的化合物中存在手性中心或另一种形式的异构中心，则此处将涵盖这种或这些异构体的所有形式，包括对映异构体和非对映异构体。含有手性中心的本发明的化合物可以作为消旋混合物(富含对映异构体的混合物)使用，也可以使用众所周知的技术分离该消旋混合物，并且单个对映异构体可以单独使用。
在本发明的优选化合物中，独立地或者组合地，R1是卤素，R2是甲基或乙基。
特别优选地，R1是氟，R2是甲基。
特别有活性的本发明的化合物包括：
[3-(1-苯磺酰-1H-吡咯-2-基甲基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{5-氟-2-甲基-3-[1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯-2-基甲基]-吲哚-1-基}-乙酸；和
{3-[1-(2，4-二氟-苯磺酰)-1H-吡咯-2-基甲基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸。
特别优选的本发明化合物的盐包括：钾、钠、铵、赖氨酸、二乙胺、TRIS、哌嗪、乙二胺和乙醇胺盐。
通式(I)的化合物可以在体内由前药衍生而来。该前药可以是通式(II)的化合物：
Figure S2006800139287D00061
其中R1、R2和R3如对于通式(I)所定义的；且
R4是C1-C6烷基、芳基、(CH2)mOC(＝O)C1-C6烷基、(CH2)mN(R5)2、CH((CH2)mO(C＝O)R6)2；
m是1或2；
R5是氢或甲基；
R6是C1-C18烷基。
这些通式(II)的化合物是新的，因此在本发明的另一方面提供了如上所述的通式(II)的化合物或其药学接受的盐、水合物、溶剂化物、复合物或前药。
当通式(II)的化合物用作前药时特别适合的R4基团的例子包括：甲基、乙基、丙基、苯基、CH2OC(＝O)tBu、CH2CH2N(Me)2、CH2CH2NH2或CH(CH2O(C＝O)R6)2，其中R6如上所述定义。
一些最优选的通式(II)的化合物包括[3-(1-苯磺酰-1H-吡咯-2-基甲基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸的C1-C6烷基、芳基、(CH2)mOC(＝O)C1-C6烷基、(CH2)mN(R5)2，CH((CH2)mO(C＝O)R6)2酯。
当通式(II)的化合物用作前药时，随后在患者的血液或组织中通过酯酶的作用而转化为药物。
通式(I)的化合物可以由其中R12是C1-C6烷基的通式(II)的化合物通过与诸如氢氧化钠或氢氧化锂的碱水解而制备。该反应可以在水性溶剂或有机溶剂或两者的混合物中发生。用于该反应的一种典型的溶剂是四氢呋喃和水的混合液。
因此，在本发明的另一方面，提供了一种制备通式(I)的化合物的方法，该方法包括用碱水解通式(II)的化合物。
通式(II)的化合物可以通过将通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物在酸性条件下反应而制备：
Figure S2006800139287D00071
其中R1、R2和R4如上所述定义；
Figure S2006800139287D00081
其中R3如对于通式(I)所定义的。
优选地在开始时冷却反应混合物至大约-5到5℃的温度，然后在室温下完成反应。
通式(IV)的化合物是本领域技术人员已知的，并且容易获得，或者可以通过已知的方法制备。
通式(III)的化合物可以由通式(V)的化合物通过在弱碱如碳酸钾存在下在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中与溴乙酸乙酯反应而制备：
其中R1和R2如对于通式(I)所定义的。
通式(V)的化合物容易获得或者可以通过已知的方法制备。
通式(I)和(II)的化合物在治疗由PGD2在CRTH2受体处的作用所介导的疾病和病症的方法中有用，该方法包括给予需要接受这种治疗的患者以适量的通式(I)或(II)的化合物。
因此，在本发明的另一方面，提供了在药物中使用的通式(I)或(II)的化合物。
这些化合物尤其可用于治疗、特别用于治疗或预防由PGD2经CRTH2受体介导的疾病和病症。
这些病症和疾病包括变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性过敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎、尤其是变应性结膜炎、嗜酸性支气管炎、食物过敏、嗜酸性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病、肥大细胞增多症以及其它由PGD2介导的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE综合征和系统性红斑狼疮、银屑病、痤疮、多发性硬化症、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、以及类风湿性关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎、以及神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、中风和肌萎缩侧索硬化症。
在本发明的另一方面，提供了通式(I)或(II)的化合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性过敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎、尤其是变应性结膜炎、嗜酸性支气管炎、食物过敏、嗜酸性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病、肥大细胞增多症以及其它由PGD2介导的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE综合征和系统性红斑狼疮、银屑病、痤疮、多发性硬化症、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、以及类风湿性关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎、以及神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、中风和肌萎缩侧索硬化症。
通式(I)或(II)的化合物必须根据需要治疗的疾病或病症以适当的方式配制。
因此在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含通式(I)或(II)的化合物和药物赋形剂或载体。还可能包含其它的活性物质，只要认为该物质适合或有助于所治疗或预防的疾病或病症。
载体(或者，如果包含一种以上的载体，则每种载体)必须能与制剂内的其它成分配伍，且对接受者无害。
该制剂包括适合经口、直肠、经鼻、支气管(吸入)、局部(包括滴眼液、口腔含服、舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的制剂，并可通过制药领域内公知的任何方法制备。
给药途径取决于所治疗的病症，但优选的组合物配制用于非经口给药，例如经鼻、口腔或局部给药，包括对眼睛局部给药、静脉、支气管、肌肉内、皮下给药。
这些组合物尤其可用于治疗如下病症和疾病：变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性过敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎、尤其是变应性结膜炎、嗜酸性支气管炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性疾病，如银屑病、痤疮、多发性硬化症、慢性阻塞性肺病，以及类风湿性关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎。
组合物可由前面定义的活性剂与载体混合制得。通常，制备药物制剂是将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或同时与这两者均匀、紧密地混合，然后在必要时使产物成形。本发明扩展到制备药物组合物的方法，包括将通式(I)或(II)的新的化合物与药学或兽医可接受的载体或赋性物联合或混合。
本发明的口服制剂可以呈现为如下形式：离散的单元，如胶囊、囊剂或片剂，均含有预定量的活性成分；粉末或颗粒；活性成分在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或者水包油型乳液或油包水型乳液；或大丸剂，等等。
对于口服组合物(例如片剂和胶囊)，术语“可接受的载体”包括赋形物(vehicle)，如普通赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填充剂和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和海藻酸；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其它硬脂酸金属盐，硬脂酸甘油酯硬脂酸、硅树脂液、滑石粉、蜡、油和胶体硅。还可使用增香剂如薄荷油、冬青油、樱桃香味剂等。期望地可以加入着色剂，以使剂型易于辨别。片剂还可通过本领域公知的方法进行包衣。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制而制备。压制的片剂可以采用合适的机器压制活性成分而制成，该活性成分为可自由流动形式如粉末或微粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制的片剂可以采用合适的机器模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物而制成。片剂可以任选地进行包衣或刻痕，还可配制为提供活性成分的缓释或控释。
其它适合口服的剂型包括：锭剂(lozenge)，其在芳香基质中包含活性剂，该基质通常为蔗糖、阿拉伯胶或黄芪胶；软锭剂(pastill)，其在诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中包含活性剂；以及口腔清洗剂，其在适当的液体载体中包含活性剂。
然而，如上所述，该化合物优选通过口服途径以外的途径给药。为了局部应用于皮肤，通式(I)或(II)的化合物可以制成乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、溶液或混悬液等。可用于药物的乳膏剂或软膏剂是本领域公知的常规制剂，例如标准药学教科书如英国药典中所述的。
通式(I)或(II)的化合物可以通过经鼻腔、支气管或口腔含服施用(例如)气雾剂或喷雾剂用于治疗呼吸道疾病，该气雾剂或喷雾剂可将药理活性成分以粉末形式或溶液或混悬液的液滴形式分散。具有粉末分散性质的药物组合物除了含有活性成分外，通常还包含沸点低于室温的液体抛射剂，根据需要还可含有辅助剂如液体的或固体的非离子或阴离子表面活性剂和/或稀释剂。在溶液中含有药理活性成分的药物组合物除了含有活性成分以外，还包含适宜的抛射剂，并且必要时含有另外的溶剂和/或稳定剂。也可以使用压缩空气代替抛射剂，需要时使用合适的压缩和膨胀装置即可产生。
肠胃外制剂通常是无菌的。
一般来说，该化合物的剂量约为0.01至100mg/kg；以此将血浆中的药物浓度维持在针对CRTH2受体有效抑制PGD2的浓度。本领域技术人员通过比较药剂的血液水平与达到治疗效果所需的药物浓度，即可非常容易地确定通式(I)或(II)的化合物在治疗上有效的精确剂量，以及该化合物最佳的给药途径。
通式(I)或(II)的化合物可与一种或多种对治疗上述疾病和状况有帮助的活性剂联用，尽管这些活性剂并不必须是针对CRTH2受体的PGD2的抑制剂。
因此上述药物组合物还可能含有一种或多种这样的活性剂。
本发明还提供了通式(I)或(II)的化合物在制备用于治疗由PGD2经CRTH2受体介导的疾病和病症的药剂中的用途，其中该药剂中还包含可用于治疗相同疾病和病症的另外的活性剂。
这些可能具有完全不同的作用方式的另外的活性剂包括现有的用于变应性和其它炎性疾病的治疗剂，包括：
β2激动剂，如沙美特罗；
皮质类固醇，如氟替卡松；
抗组胺药，如氯雷他定；
白三烯拮抗剂，如孟鲁司特；
抗IgE抗体治疗剂，如奥马佐单抗(omalizumab)；
抗感染药，如夫西地酸(特别用于治疗特应性皮炎)；
抗真菌药，如克霉唑(特别用于治疗特应性皮炎)；
免疫抑制剂，如他克莫司，尤其是用于炎性皮肤病的吡美莫司。
CRTH2拮抗剂也可与针对炎症适应症开发的治疗剂联用，包括：
在其它受体处起作用的其他PGD2拮抗剂，如DP拮抗剂；
4型磷酸二酯酶抑制剂，如西洛司特(cilonilast)；
调节细胞因子生成的药物，如TNFα转化酶(TACE)抑制剂；
调节Th2细胞因子IL-4和IL-5活性的药物，如阻断性单克隆抗体和可溶性受体；
PPAR-γ激动剂，如罗格列酮；
5-脂氧合酶抑制剂，如齐留通。
在本发明的另一方面，提供了一种产品，其作为联合制剂包含通式(I)或(II)的化合物和一种或多种上面提及的药剂，用于同时、分开或序贯地治疗由PGD2在CRTH2受体处的作用所介导的疾病或病症。
现在，通过以下非限制性实施例更加详细地说明本发明。
实施例1：[3-(1-苯磺酰-1H-吡咯-2-基甲基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸(化合物1)的制备
a.乙基-(5-氟-2-甲基吲哚基-1-乙酸)
在室温下将碳酸钾(139.1g，1.0mol)一次性加到搅拌的5-氟-2-甲基吲哚(30.0g，0.2mol)在N，N-二甲基甲酰胺(300ml)中的溶液中。然后一次性加入溴乙酸乙酯(22.3ml，0.2mol)，将得到的混合物在90℃下搅拌18小时。然后加入过量的碳酸钾(69.1g，0.5mol)和溴乙酸乙酯(11.1ml，0.1mol)，将混合物在90℃下再搅拌24小时。然后加入碳酸钾(27.6g，0.2mol)，将混合物在90℃下再搅拌24小时，冷却至室温，然后加水(500ml)。产物用乙酸乙酯(5×500ml)抽提，然后干燥合并的有机抽提物，并且在真空中浓缩，得到粘稠的褐色油，将其在硅胶上通过快速柱层析纯化，用乙酸乙酯∶庚烷(2∶1)洗脱，得到为米黄色固体的酯(22.84g，48％)，δH(250MHz，CDCl3)7.18(1H，dd J 9.5，2.4Hz，Ar)，7.08(1H，dd，J 8.8，4.2Hz，Ar)，6.89(1H，td，J 9.1，2.5Hz，Ar)，6.27(1H，s，CH)，4.76(2H，s，CH2CO2Et)，4.22(2H，q，J 7.1Hz，CH2COCH2CH3)，2.4(3H，s，CCH3)，1.26(3H，t，J 7.1Hz，CH2COCH2CH3)；Tr＝1.51min，m/z(ES+)，(M+H)+236.20。
b.[3-(1-苯磺酰-1H-吡咯-2-基甲基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸乙酯
在0℃下，将三乙基甲硅烷(1.3ml，8mmol)和三氟乙酸(0.36ml，5mmol)依次滴加到搅拌的(5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(379mg，1.61mmol)和苯磺酰吡咯-2-羧醛(411mg，1.75mmol)在二氯甲烷中的溶液(20ml)中。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。得到的混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥，然后真空浓缩。与叔丁基甲醚和庚烷研磨得到为浅褐色固体的吲哚(458mg，62％)，Tr＝1.74min(96％)，m/z(ES+)(M+H)+455.01。
c.[3-(1-苯磺酰-1H-吡咯-2-基甲基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
将一水合氢氧化锂(138mg，3.3mmol)一次性加到搅拌的[3-(1-苯磺酰-1H-吡咯-2-基甲基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(507mg，1.1mmol)在四氢呋喃∶水(2∶1；10ml)的溶液中，然后将得到的混合物在室温下搅拌3小时。用1M盐酸将溶液调节为pH1，然后真空浓缩，得到黄色固体。该固体在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配，然后分离有机层。水层用乙酸乙酯(2×20ml)抽提，然后干燥并真空浓缩合并的有机抽提物，得到灰白色固体。通过在硅胶上快速柱层析纯化，用10％甲醇：二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的羧酸(130mg，28％)，δH(250MHz，d6-DMSO)7.84(2H，d J 7.1Hz，Ar)，7.74(1H，d J 7.1Hz，Ar)，7.65-7.59(2H，m，Ar)，7.44-7.41(1H，m，Ar)，7.35-7.30(1H，m，Ar)，6.82(1H，td J 9.3，2.4Hz，Ar)，6.42(1H，dd J 9.8，2.4Hz，吡咯-CH)，6.23-6.21(1H，m，吡咯-CH)，5.56(1H，br s，吡咯-CH)，4.94(2H，s，CH)2-吡咯)，4.02(2H，s，CH2CO2H)，2.52(3H，掩蔽的s，CCH3)；Tr＝1.63，m/z(ES+)(M+H)+427.19。
实施例2：{5-氟-2-甲基-3-[1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯-2-基甲基]-吲哚-1-基}-乙酸(化合物2)的合成
化合物2使用适当选择的原材料按照对于化合物1所述的程序制备。δH(400 MHz，d6-DMSO)7.68(2H，d J 8.6Hz，Ar)，7.38(3H，m，Ar)，7.29(1H，dd J 8.8，4.4Hz，Ar)，6.79(1H，td J 9.2，2.5Hz，Ar)，6.27(1H，ddJ 10.0，2.4Hz，Ar)，6.19(1H，t J 3.4Hz，吡咯-CH)，5.55(1H，m，吡咯-CH)，4.92(2H，s，CH2-吡咯)，3.98(2H，s，CH2CO2H)，2.37(3H，s，CCH3)，2.10(3H，s，ArCH3)；Tr＝2.11，m/z(ES+)(M+H)+441.26。
实施例3：{3-[1-(2，4-二氟-苯磺酰)-1H-吡咯-2-基甲基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸的合成
化合物3使用适当选择的原材料按照对于化合物1所述的程序制备。δH(400 MHz，d6-DMSO)7.69(1H，m，Ar)，7.42(1H，m，Ar)，7.34(1H，m，Ar)，7.23(1H，dd J 8.8，4.4Hz，Ar)，7.09(1H，td J 8.2，2.3Hz，Ar)，6.76(1H，td J 9.3，2.4Hz，Ar)，6.3 5(1H，dd J 10.2，2.4Hz，Ar)，6.26(1H，t J 3.4Hz，Ar)，5.86(1H，bs，吡咯-CH)，4.88(2H，s，CH2-吡咯)，4.01(2H，s，CH2CO2H)，2.15(3H，s，CCH3)；Tr＝2.17，m/z(ES+)(M+H)+463.09。
实施例4：CRTH2拮抗剂活性的测定
材料与方法
材料
钙-3染料购自Molecular Devices(Wokingham，UK)。Mono-.poly解析介质从Dainippon Pharmaceuticals(Osaka，Japan)获得。Macs抗-CD16微珠来自Miltenyi biotec(Bisley，Surrey)。ChemoTx板购自Neuroprobe(Gaithesburg，MD)。聚-D-赖氨酸包被的96-孔板从Greiner(Gloucestershire，UK)获得。[3H]PGD2来自Amersham Biosciences(Buckinghamshire，UK)。[3H]SQ29548购自Perkin Elmer Life Sciences(Buckinghamshire，UK)。除非另外说明，其它所有试剂都从Sigma-Aldrich(Dorset，UK)获得。
方法
细胞培养
中国仓鼠卵巢细胞用CRTH2或DP受体(CHO/CRTH2和CHO/DP)转染，并且在37℃(5％CO2)和潮湿气氛下保持在添加有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1mgml-1活性G418的极限必需培养基(MEM)中培养。细胞每2-3天传代一次。对于放射性配体结合测定，在三层瓶或175cm2方形瓶中准备细胞(用于膜制备)。对于钙动员测定，在测定之前24小时，细胞以每孔80,000个细胞的密度在96孔板中生长。
细胞膜的制备
细胞膜由CHO/CRTH2和CHO/DP细胞或者由血小板(作为TP受体的来源)制备。生长至汇合的CHO细胞用PBS洗涤，并且用Versene溶液(每瓶15ml)脱壁。当细胞在175cm2方形瓶中生长时，通过在PBS中刮擦进行收集。将细胞悬浮液离心(1,700rpm，10min，4℃)，并且重新悬浮在15ml缓冲液(1xHBSS，添加有10mM HEPES，pH7.3)中。然后使用Ultra Turrax以设置4-6将细胞悬浮液匀浆20秒。以1,700rpm离心该匀浆物10分钟，收集上清液，在4℃下以20,000rpm离心1小时。严生的沉淀物重新悬浮在缓冲液中，以每份200-500μl贮存在-80℃。使用牛血清白蛋白作为标准通过Bradford(1976)的方法测定蛋白质浓度。通过以600xg离心10分钟洗涤血小板，并且将其重新悬浮在冰冷的测定缓冲液(10mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM葡萄糖，120mM NaCl，10μM吲哚美辛)中，在4℃下以20,000rpm直接离心30分钟。产生的沉淀物如上所述处理。
放射性配体结合测定
[3H]PGD2(160 Ci/mmol)结合实验在如上所述制备的膜上进行。在终体积为100μl的缓冲液(1XHBSS/HEPES 10mM，pH 7.3)中进行测定。细胞膜(15μg)。细胞膜15mg与不同浓度的竞争配体在室温下预孵育15分钟。然后加入[3H]PGD2(mol，终浓度)，继续在室温下孵育1小时。向每孔中加入200μl冰冷的测定缓冲液终止反应，接着使用Unifilter Cell收获器(PerkinElmer Life Sciences)通过Whatman GF/B玻璃纤维滤器快速过滤，用300μl冰冷的缓冲液洗涤6次。Unifilter板在室温下至少干燥1小时，滤器上保留的放射性用Beta Trilux计数器(PerkinElmer LifeSciences)测定，然后添加40μl Optiphase Hi-Safe 3(Wallac)液体闪烁。在10μM未标记的PGD2存在下确定非特异性结合。测定一式两份进行。
对于化合物1和2与CRTH2和DP受体结合的放射性配体结合实验的结果示于表1中。
表1
    化合物 与CRTH2受体的结合Ki(nM) 与DP受体的结合Ki(nM)
    1     1     9202
    2     0.2     1800
    3     2     8000

Claims (16)

1.通式(I)的化合物：
Figure S2006800139287C00011
其中R1是卤素或氰基；
R2是C1-C4烷基；且
R3是用一个或多个选自C1-C6烷基、卤素或-SO2(C1-C6烷基)的取代基取代的苯基；
或其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、复合物或前药。
2.通式(II)的化合物：
Figure S2006800139287C00012
其中R1、R2和R3如对于通式(I)所定义的；且
R4是C1-C6烷基、芳基、(CH2)mOC(＝O)C1-C6烷基、(CH2)mN(R5)2、CH((CH2)mO(C＝O)R6)2；
m是1或2；
R5是氢或甲基；
R6是C1-C18烷基；
或其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、复合物或前药。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物的盐，它是钠、钾、钙、铝、锌、镁、铵、胆碱、二乙胺、TRIS、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、哌嗪的盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖醛酸盐、新戊酸盐、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐；有机磺酸盐，如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；和无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐或磺酸盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中独立地或者组合地，R1是卤素，R2是甲基或乙基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是氟，R2是甲基。
6.[3-(1-苯磺酰-1H-吡咯-2-基甲基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{5-氟-2-甲基-3-[1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯-2-基甲基]-吲哚-1-基}-乙酸；或
{3-[1-(2，4-二氟-苯磺酰)-1H-吡咯-2-基甲基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
或其C1-C6烷基、芳基、(CH2)mOC(＝O)C1-C6烷基、(CH2)mN(R5)2或CH((CH2)mO(C＝O)R6)2酯，其中R5和R6如权利要求2所定义的。
7.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，该方法包括用碱水解如权利要求2所述的化合物。
8.用于药物中的如权利要求1至6中任一项所述的化合物。
9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性过敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎、尤其是变应性结膜炎、嗜酸性支气管炎、食物过敏、嗜酸性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病、肥大细胞增多症、以及其它由PGD2介导的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE综合征和系统性红斑狼疮、银屑病、痤疮、多发性硬化症、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、以及类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、以及神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、中风和肌萎缩侧索硬化症。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性过敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎、尤其是变应性结膜炎、嗜酸性支气管炎、食物过敏、嗜酸性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病、肥大细胞增多症、以及其它由PGD2介导的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE综合征和系统性红斑狼疮、银屑病、痤疮、多发性硬化症、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、以及类风湿性关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎、以及神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、中风和肌萎缩侧索硬化症。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物和药物赋形剂或载体。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其用于经鼻、经口腔或局部给药，包括对眼睛局部给药。
13.如权利要求11或12所述的药物组合物，其进一步包含另外的活性剂。
14.如权利要求10所述的用途，其中所述药物还包括另外的活性剂。
15.如权利要求13所述的药物组合物或如权利要求14所述的用途，其中所述另外的活性剂包括：
β2激动剂，如沙美特罗；
皮质类固醇，如氟替卡松；
抗组胺药，如氯雷他定；
白三烯拮抗剂，如孟鲁司特；
抗IgE抗体治疗剂，如奥马佐单抗；
抗感染药，如夫西地酸(特别用于治疗特应性皮炎)；
抗真菌药，如克霉唑(特别用于治疗特应性皮炎)；
免疫抑制剂，如他克莫司，尤其是用于炎性皮肤病的吡美莫司；
在其它受体处起作用的其他PGD2拮抗剂，如DP拮抗剂；
4型磷酸二酯酶抑制剂，如西洛司特；
调节细胞因子产生的药物，如TNFα转化酶(TACE)抑制剂；
调节Th2细胞因子IL-4和IL-5活性的药物，如阻断性单克隆抗体和可溶性受体；
PPAR-γ激动剂，如罗格列酮；
5-脂氧合酶抑制剂，如齐留通。
16.一种产品，其作为联合制剂包含权利要求1至6中任一项所述的化合物和权利要求15所列的一种或多种药剂，用于同时、分开或序贯地治疗或预防变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性过敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎、尤其是变应性结膜炎、嗜酸性支气管炎、食物过敏、嗜酸性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病、肥大细胞增多症以及其它由PGD2介导的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE综合征和系统性红斑狼疮、银屑病、痤疮、多发性硬化症、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、以及类风湿性关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎、以及神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、中风和肌萎缩侧索硬化症。
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