WO2013071880A1 - 作为crth2拮抗剂的含氮并环化合物 - Google Patents

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张艳
张敏
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Definitions

  • the present invention relates to the field of medical technology, and particularly relates to a nitrogen-containing cyclic compound as a CRTH2 antagonist, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a stereoisomer thereof, a preparation method of these compounds, a pharmaceutical preparation containing the same, and a pharmaceutical composition And the use of these compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof or stereoisomers thereof for the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of a disease associated with CRTH2 activity.
  • CRTH2 is a G protein-coupled chemoattractant receptor expressed on Th2 cells and eosinophils. Th2-polarization was observed in allergic diseases such as asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, and allergic conjunctivitis. Th2 cells regulate allergic diseases by producing Th2 cytokines such as IL-4, IL-5 and IL-3. In allergic diseases, these Th2 cytokines directly or indirectly induce migration, activation, triggering, and prolonged survival of effector cells, such as eosinophils and basophils.
  • PGD 2 prostaglandin D2
  • CRTH2 prostaglandin D2
  • Th2 cells eosinophils
  • basophils eosinophils
  • inhibition of binding of CRTH2 and PGD 2 antagonist for the treatment of allergic diseases should be useful.
  • CRTH2 receptor antagonists are also useful for treating other eosinophil-associated diseases such as Churg-Strauss syndrome and sinusitis. Due to the high level of expression of CRTH2 on basophils, CRTH2 receptor antagonists are also useful for the treatment of certain basophil-related diseases such as alkaloid leukemia, chronic sputum and basophilic leukocytosis. .
  • Ranmtroban is marketed as a thromboxane A2 receptor antagonist, has strong platelet activation, has weak antagonism to CRTH2 receptor, and has poor selectivity.
  • the main adverse reactions are purpura, prothrombin time/activation. Partial thromboplastin time prolonged, subcutaneous hemorrhage.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a nitrogen-containing cyclic compound as a CRTH2 antagonist.
  • the technical scheme of the present invention is as follows - a compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof and a stereoisomer thereof:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently ⁇ or C ⁇ R 1 ), and X 5 is N or C (R 2 ;
  • R 1 is a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a halogen atom, CL 6 alkyl group, haloalkyl group d_ 6 0 3.8 cycloalkyl, d. 6 alkoxy, halo d. 6 alkoxy, C 3. S cyclic alkyl with d. 6 alkyl, C 2. 6 alkenyl group, 3 ⁇ 4. 8 cycloalkenyl, C 2. 6 alkynyl group, an alkylthio group, d. 6 alkyl Amino, bis(d.
  • R 2 is a hydrogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a halogen atom, a CL 6 alkyl group or a halogenated d 6 alkyl group.
  • 6 alkylthio group a phenyl group, .6 alkyl phenyl, naphthyl, C 3. S Heterocycloalkyl, 3 ⁇ 4. 8 heterocycloalkyl d. 6 alkyl, d. 6 alkylamino, bis(C L alkyl)amino, C L decylcarbonyl, C L alkylcarbamoyl, formyl Amino group, CL 6 alkyl amide group, .6 alkylsulfonyl, decylaminosulfonyl, d- 6 alkylsulfonylamino, bis(d. 6 alkyl)carbamoyl, bis(Cw alkyl)aminosulfonyl, d. 6 alkoxycarbonyl or D_ 6 alkylcarbonyloxy;
  • L 1 is -(C(R la R lb )) p -, p is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • the carbon to which they are attached forms a C 3 _ S cycloalkyl group or a C 3 _ S heterocycloalkyl group containing at least one 0, N or S atom, said 3 ⁇ 4 .
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a halogenated d. 6 alkyl group, an alkoxy group or a halogen group.
  • substituting d 6 alkoxy group when a is a a N-, 1 1 LB and R are each independently a hydrogen atom, _ 6 alkyl, haloalkyl D_ 6 alkyl or C 3 .8 cycloalkyl group, wherein R La and R lb may form a C 3 .s cycloalkyl group or a C 3 _ S heterocycloalkyl group having at least one 0, N or S atom, the 0 3 .8 cycloalkyl group and C 3 _ S heterocycloalkyl group can be optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 independently substituents selected from: a halogen atom, a hydroxyl, C l alkyl, halo-d 6 alkyl. , CL 6 alkoxy or halogenated d. 6 alkoxy;
  • W is R 2a OC(0)-, ( 2 ) 2 NC(0)- 2a C(0)NHC(0)-tetrazolyl or R 2a S(0) 2 NHC(0)-;
  • R 2A is hydrogen, CL 6 alkyl, halo d. 6 alkyl, C 3 _ S cycloalkyl, C 3 . S heterocycloalkyl, phenyl or tolyl;
  • L 2 is -(C(R 3 3 ⁇ 4 3b )) p -, p is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 3A and R 3B are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a d- 6 alkyl group, a halogenated- 6 alkyl group or a 3 ⁇ 4.
  • cycloalkyl group may be optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxyl group, a d. 6 alkyl group, a haloalkyl group, a d. 6 alkoxy group, Haloalkoxy or C 3 s s cycloalkyl;
  • 3 _ S heterocycloalkyl, 0 3.8 cycloalkyl, C 3 _ S and heterocycloalkyl group can be optionally 1, 2, 3, 4, 5 or 6 independently substituents selected from: halogen atom, hydroxy, C l alkyl, halo-d 6 alkyl, CL 6 alkoxy, halo CL 6 Alkoxy or C 3 s s cycloalkyl;
  • X is an aryl or heterocyclic group, and X may be optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxyl group, a CL 6 alkyl group, a halogenated group.
  • d. 6 alkyl, d. 6 alkoxy, halo d alkoxy or C 3 _ S cycloalkyl L 3 3 ⁇ 4 -N(R 5a )-C(0)-, R 5a is a hydrogen atom or a CL 6 alkyl group;
  • Y is 3 ⁇ 4_ 8 cycloalkyl group, an aryl group or a 3-10 heterocyclyl group, which may optionally be the ⁇ 1, 2, 3, 4, 5 or 6 independently substituents selected from: hydroxy, halo Atom, cyano, nitro, alkyl, hydroxy d- 6 alkyl, halo CL 6 alkyl, alkoxy, -6 alkoxy d. 6 alkyl, CL 6 alkoxy d.
  • a preferred embodiment of the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof and a stereoisomer thereof is - wherein X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently N or C ⁇ R 1 ) , X 5 is N or C (R 2 ;>;
  • R 1 is a hydrogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, a -6 alkyl group, a halogenated d. 6 alkyl group, a C 3 s s cycloalkyl group, an alkoxy group, a halogenated d. 6 alkoxy group, C 3 .s cycloalkyl d. 6 alkyl, C 2 .
  • R 2 is a hydrogen atom, a cyano group, an amino group, a nitro group, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a halogenated d. 6 alkyl group, a 3 ⁇ 4. 8- cycloalkyl group, a d. 6 alkoxy group, a halogenated CL 6 alkoxy group. , C 3 .s cycloalkyl d alkyl, C 2 . 6 alkenyl, ring; 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 C 2- 6 3 ⁇ 43 ⁇ 4, Gs-s G 2- 6 'j3 ⁇ 4;3 ⁇ 4
  • L 1 is -(C(R la R lb )) p -, p is 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R la and R lb each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl, C l alkyl, haloalkyl, d. 6 alkoxy or C 3 _ 6 cycloalkyl group, wherein 1 1 is formed of carbon and R lb may be attached to their C 3. 6 or a cycloalkyl group containing at least one 0, N or C S atom 3 _ 6 heterocycloalkyl, according 3 ⁇ 4_ 6 cycloalkyl and C 3.
  • the 6 heterocycloalkyl group may be optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a CL 6 alkyl group, a halogenated CL 6 alkyl group or a d 6 alkyl alkoxide. base;
  • R la and R lb each independently a hydrogen atom, d_ 6 alkyl, haloalkyl d_ 6 alkyl or C 3 .6 cycloalkyl group, wherein R la and R lb may be linked to them forming carbon C 3. 6 or a cycloalkyl group containing at least one 0, a C 3 -6 heterocycloalkyl group of the N or S atom, the 3 ⁇ 4 6 cycloalkyl group and the C 3 -6 heterocycloalkyl group may be optionally independently selected from 1, 2, 3, 4 or 5 Substituted for the following: a halogen atom, a hydroxyl group, a d. 6 alkyl group, a halogenated C l alkyl group, a CL 6 alkoxy group or a halogenated d. 6 alkoxy group;
  • W is R 2a OC(0)-, (R 2a ) 2 NC(0)- or tetrazolyl,
  • R 2a is hydrogen, alkyl or 3 ⁇ 4. 8 -cycloalkyl
  • L 2 is -(C(R 3 3 ⁇ 4 3b )) p -, p is 1, 2, 3, 4 or 5;
  • X is an aryl or heterocyclic group, and X may be optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a halogenated d- 6 alkyl group , CL 6 alkoxy or C 3 s s cycloalkyl;
  • R 5a is a hydrogen atom or a CL 6 alkyl group
  • Y is 3 ⁇ 4. 8 cycloalkyl, aryl or 3-10 heterocyclyl, and Y may be optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of: hydroxy, halogen atom , cyano, alkyl, hydroxy d_ 6 alkyl, haloalkyl CL 6 alkyl, d. 6 alkoxy, alkoxy CL 6 d. 6 alkyl, halo CL 6 alkoxy, 3 ⁇ 4. 8 ring Alkyl, d.
  • a preferred embodiment of the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof and a stereoisomer thereof is - wherein X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently N or C ⁇ R 1 ) , X 5 is N or C (R 2 ;>;
  • R 1 is a hydrogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a halogen atom, a d 6 alkyl group, a CL 6 alkoxy group, a 3 ⁇ 4 .8 cycloalkyl group, a C 3 .s ring. Alkyl d.
  • alkyl alkylamino, bis(Cw alkyl:)amino, alkylcarbamoyl, formylamino, CL 6 alkylamido, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonamide a bis( -6 alkyl)carbamoyl or a bis(d- 6 alkyl)aminosulfonyl group;
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, an amino group, an alkyl group, a decyloxy group, or the like.
  • L 1 is -(C(R la R lb )) p -, p is 1 , 2, 3 or 4;
  • R la and R lb are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a d 6 alkyl group, a halogenated CL 6 alkyl group or a C 3 -6 cycloalkyl group, wherein 5 ⁇ and ! 11) they can be attached carbon form C 3 _ 6 cycloalkyl, said 3 ⁇ 4 6 cycloalkyl can be optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the following substituents: a halogen atom, a hydroxyl group , CL 6 alkyl, halogenated CL 6 alkyl or d 6 alkoxy;
  • R la and R lb are each independently a hydrogen atom, a d- 6 alkyl group, a halogenated d- 6 alkyl group or a 3 ⁇ 4.
  • 6 cycloalkyl group, wherein 1 1 and 1 11) can be attached to them.
  • the carbon is formed into a 6- cycloalkyl group, and the C 3 -6 cycloalkyl group may be optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxyl group, d. 6 An alkyl group, a halogenated alkyl group, a d. 6 alkoxy group or a halogenated d 6 alkoxy group;
  • W is R 2a OC(0)- or (R 2a ) 2 NC ,
  • R 2a is hydrogen, alkyl or 3 ⁇ 4. 8 -cycloalkyl
  • L 2 is -(C(R 3a R 3b )) p -, p is 1, 2, 3 or 4;
  • a B - when a C , 1 1 ⁇ 4 ⁇ and 5 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, d 6 alkyl or firing 3 ⁇ 4_ 6 cycloalkyl group;
  • R 3a and R 3b are each independently a hydrogen atom, d 6 alkyl or C 3 6 cycloalkyl;..
  • X is a 6-10 membered aryl or 5-6 membered heterocyclyl , X may be optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxyl group, a CL 6 alkyl group or a halogenated d. 6 alkyl group;
  • R 5a is a hydrogen atom or a CL 6 alkyl group
  • 038 Y is cycloalkyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heterocyclyl, said optionally Y may be 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the following substituents: Cyano, hydroxy, halogen atom, d- 6 alkyl, hydroxy d. 6 alkyl, l3 ⁇ 4 t Ci-s ' ⁇ ft G 3-8 i ⁇ 3 ⁇ 43 ⁇ 4 3 ⁇ 4, Ci. J ) ⁇ SS ⁇ alkyl)amino, alkane Thio, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, d.
  • alkylcarbamoyl formylamino, alkylamido, d alkylaminosulfonyl, decylsulfonylamino, (d decyl) Amino Formyl or bis(C ⁇ alkyl)aminosulfonyl.
  • a preferred embodiment of the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof and a stereoisomer thereof is - wherein X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently N or C ⁇ R 1 ), X 5 is N or C (R 2 ;>;
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, trifluoromethyl, cyano, amino, CL 6 alkyl, d. 6 alkoxy, C 3 _ S cycloalkyl, C l alkylamino, di (alkyl Cw of An amino group, a mercaptocarbamoyl group, a formylamino group, an alkylamido group, a di(d alkyl)carbamoyl group or a di(d alkyl)aminosulfonyl group;
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a cyano group, an amino group, a -6 alkyl group, a d- 6 alkoxy group, a C 3 _ S cycloalkyl group, a C 3 .
  • L 1 is -(C(R LA R LB )) P -, p is 1, 2 or 3;
  • R la and R lb each independently a hydrogen atom, a halogen atom, d_ 6 alkyl, haloalkyl or 3 ⁇ 4_ 6 .6 cycloalkyl group;
  • 1 1 and R LB are each independently a hydrogen atom, _ 6 alkyl, haloalkyl D_ 6 alkyl or C 3 6 cycloalkyl.
  • W is R 2A OC(0)-, and R 2A is hydrogen or C 14 alkyl;
  • L 2 is -(C(R 3 3 ⁇ 4 3B )) P -, p is 1, 2 or 3,
  • R 3A and R 3B are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a CM alkyl group;
  • N is -, 1 3 and 5 are each independently a hydrogen atom or a CM alkyl group;
  • X is a 6-10 membered aryl group or a 5-6 membered heterocyclic group, and X may be optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a CM alkyl group or a halogenated CM group.
  • Alkyl group
  • L 3 is -N(R 5A )-C(0)- R 5A is a hydrogen atom or d. 4 alkyl;
  • Y is a 6-10 membered aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group, and the Y may be optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a hydroxyl group d alkyl, halogenated d. 6 alkyl, d. 6 alkoxy,
  • a preferred embodiment of the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof and a stereoisomer thereof is - wherein X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently N or C ⁇ R 1 ), X 5 is N or C (R 2 ;>;
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a cyano group, an amino group, the CM alkyl group, an alkoxy group the CM, the CM alkylamino, formylamino, acylamino .4 alkyl or C 3. 6 cycloalkyl base;
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a cyano group, an amino group, a _ 4 alkyl group, a d 4 alkoxy group, a C 3 _ 6 Cycloalkyl or phenyl;
  • L 1 is -(C(R la R lb )) p -, p is 1 or 2,
  • R la and R lb are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a d 4 alkyl group; when A is an N—, 1 1 and 1 11) are each independently a hydrogen atom or a CM alkyl group. ;
  • W is -C(0)0H
  • L 2 is -(C(R 3a R 3b )) p -, p is 1 or 2,
  • R 3b are each independently a hydrogen atom or a d. 4 alkyl group
  • X is phenyl, pyridyl or pyrazinyl, and X may be optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from: a halogen atom, a CM alkyl group or a halogenated CL 4 alkyl group;
  • L 3 is -N(R 5a )-C(0)-, 5a is a hydrogen atom or d. 4 alkyl;
  • Y is a 6-10 membered aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group, and the Y may be optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a cyano group, a -4- alkyl group Or halogenated d 4 alkyl.
  • a preferred embodiment of the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof and a stereoisomer thereof is: wherein X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently N or CfR 1 ) , X 5 is N or C(R 2 );
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, a cyano group, an amino group, a CM alkyl group, a CM alkoxy group, a methylamino group, a formylamino group, an acetylamino group or a 0 3 -6 cycloalkyl group;
  • R 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, a cyano group, an amino group, a C 14 alkyl group, a d 4 alkoxy group, a 3 ⁇ 4 . 6 cycloalkyl group or a phenyl group;
  • L 1 is -(C(R la R lb )) p -, p is 1 or 2, and 1 1 and 1 11) are each independently a hydrogen atom;
  • W is -C(0)OH
  • L 2 is -CH 2 - ;
  • X is phenyl, pyridyl or pyrazinyl, and X may be optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from: a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group or a tris Fluoromethyl;
  • L 3 is -N(R 5a )-C(0)-, and R 5a is a hydrogen atom or a methyl group;
  • Y is phenyl, pyridyl, pyrazolyl, naphthyl or 2,3-dihydrobenzo[b][l,4]dioxane, said Y may optionally be 1, 2 or 3 independently Substituted by a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group or a trifluoromethyl group.
  • Preferred embodiments of the compound of the formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof and stereoisomers thereof are: Wherein X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are each independently N or C ⁇ R 1 ), and X 5 is N or C (R 2 ;>;
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a CM alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, CM alkyl group or a cycloalkyl group 036.
  • L 1 is -CH 2 - ;
  • W is -C(0)0H
  • L 2 is -CH 2 - ;
  • X is phenyl, pyridyl or pyrazinyl, and X may be optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from: a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group or a trifluoromethyl group;
  • L 3 is -N(R 5a )-C( ⁇ )-, and R 5a is a hydrogen atom or a methyl group;
  • Y is phenyl, pyridyl, pyrazolyl, naphthyl or 2,3-dihydrobenzo[b][l,4]dioxane, said Y may optionally be 1, 2 or 3 independently Substituted by a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group or a trifluoromethyl group.
  • a preferred embodiment of the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof and a stereoisomer thereof is: wherein X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently R 1 ), X 4 is N or CfR 1 ), X 5 is N or C(R 2 );
  • R 1 is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 2 is a hydrogen atom or a .4 alkyl group
  • L 1 is -CH 2 - ;
  • W is -C(0)OH
  • L 2 is -CH 2 - ;
  • X is a phenyl group, a pyridyl group or a pyrazinyl group
  • L 3 is -N(R 5a )-C( ⁇ )-, and R 5a is a hydrogen atom or a methyl group;
  • Y is phenyl, pyridyl, pyrazolyl, naphthyl or 2,3-dihydrobenzo[b][l,4]dioxane, which may optionally be independently selected from 1 or 2
  • substituents are substituted: a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group or a trifluoromethyl group.
  • a compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof and a stereoisomer thereof, and a part of the preferred compounds are as follows - No. Compound No. Compound Factory COOH Factory COOH
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • alkyl means a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and includes, for example, “ ⁇ 4 alkyl", “CL 3 alkyl", “C 2 alkyl”. ", "C 2 alkyl” and the like, examples of which include, but are not limited to, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1 ,1-dimethylethyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl , 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl Base, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-
  • C 2 -6 alkenyl means a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms containing a double bond, and includes, for example, "C 2 . 4 alkenyl", C 2 .5 alkenyl", “C 2 .3 alkenyl” and the like; examples thereof include, but are not limited to, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methylvinyl, 1-butenyl , 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2- Propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3 -methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl,
  • C 5 _ s cycloalkenyl means a carbon number of 5-8 cyclic groups containing a double bond, including, for example "C 5. 6 cycloalkenyl", “3 ⁇ 4_ 7 Cycloalkenyl” and the like; examples thereof include, but are not limited to, cyclopentenyl, 1,3-cyclopentadienyl, cyclohexenyl, 1,3-cyclohexadienyl, 1,4-cycloheptene Alkenyl, cycloheptenyl, 1,3-cycloheptadienyl, 1,3,5-cycloheptatrienyl, cyclooctenyl, 1,3,5-cyclooctetylene, and the like.
  • C 2 -6 alkynyl means a straight or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms and containing, for example, “C 2 .5 alkynyl", C 2. 4 alkynyl group "," C 2.
  • Q. 6 alkoxy means a group which is bonded in the manner of "d. 6 alkyl-0-", and the definition of "d- 6 alkyl” is as defined above; .4 alkoxy ",” d. 3 alkoxy ",” C 2 _ 4 alkoxy ",” C 2. 5 alkoxy "and the like.
  • the term "Q. 6 alkylthio” refers to a group which is bonded in the manner of "d. 6 alkyl-S-", and the definition of "d. 6 alkyl” is as described above; “.4 alkylthio", “d. 3 alkylthio", “C 2 _ 4 alkylthio", "C 2. 5 firing group” and the like.
  • the term “C 3 s s cycloalkyl” means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and includes, for example, “C 3 -6 cycloalkyl group", “C 4 -6 cycloalkyl group”.
  • C 5 -6 cycloalkyl group and the like, and examples thereof include, but are not limited to, a cyclopropyl group, a cyclobutane group, a cyclopentyl group, a cyclohexane group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • haloalkyl or "halo C l alkoxy” means a group derived from one or more "halogen atoms" in place of the alkyl group ", “d. 6 alkoxy” as defined above, It is preferably chloro or fluoro.
  • C 3 s s heterocycloalkyl refers to a group derived from the replacement of one, more, or a plurality of carbon atoms in a C 3 .s cycloalkyl group by 8, 0, N or C(O).
  • the "3 ⁇ 4. 8- cycloalkyl group” is as described above.
  • aryl means a 6-14 membered cyclic aromatic group in which all of the ring atoms are carbon atoms, and includes a 6-8 membered monocyclic aryl group and an 8-14 membered fused ring aryl group.
  • the 6-8 membered monocyclic aryl group means an all unsaturated aryl group such as a phenyl group, a cyclooctadecenyl group or the like.
  • the 8-14 membered fused ring aryl group refers to a fused ring group formed by two or more cyclic structures sharing two adjacent carbon atoms with each other and having at least one aromatic ring having an unsaturated ring, including 8 a -14-membered unsaturated fused ring aryl group, such as naphthalene, phenanthrene, etc., further comprising a 8-14 membered partially saturated fused ring aryl group, such as benzoxa- 8 .
  • 6-10 membered aryl means a 6-10 membered cyclic aromatic group in which all of the ring atoms are carbon atoms, including a monocyclic aryl group, also including a fused ring aryl group, and the fused ring aryl group may be unsaturated. It can also be partially saturated.
  • heterocyclic group means a cyclic group having 3 to 14 ring atoms (having at least one hetero atom), including, for example, “3-10 membered heterocyclic group”, “5" -10 membered heterocyclic group”, “5-6 membered heterocyclic group”, “5-8 membered heterocyclic group”, “6-10 membered heterocyclic group”, “9-10 membered heterocyclic group”, etc.
  • the hetero atom is nitrogen, oxygen, sulfur, etc., while the carbon atom, nitrogen atom and sulfur atom can be substituted by oxo.
  • Examples thereof include, but are not limited to, furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1 , 2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazole 1,1,4-oxadiazolyl, pyridyl, 2-pyridone, 4-pyridone, pyrimidinyl, 1,4-dioxadienyl, 2 ⁇ ,2-oxazinyl, 4H-U-oxazinyl, 6H-1,2-oxazinyl, 4H-1,3-oxazinyl, 6H-1,3-oxazinyl, 4H-1,4-oxazinyl,
  • the present invention claims a process for the preparation of a compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) can be synthesized using the methods described in the Schemes below and/or other techniques known to those of ordinary skill in the art, but is not limited to the following methods.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , x 5 , w, X, Y, LL 2 , L 3 , A, B in the upper reaction equation are as defined above.
  • the functional group to be protected may be protected, and then the protecting group may be removed by a conventional method; if necessary, the reaction solvent may be appropriately substituted according to the nature of the compound; if necessary, according to the compound Nature, some compounds may be omitted or some compounds may be added.
  • the pharmaceutically acceptable salts of any of the above compounds of the present invention include alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts, lithium salts and the like; alkaline earth metal salts such as calcium salts, magnesium salts and the like; and other metal salts such as aluminum salts and iron salts.
  • salts can be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids including inorganic acids and organic acids, such acid salts including: hydrohalides such
  • a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention can be formed at the free carboxyl group of the compound, etc., and can be obtained by a conventional method.
  • the invention also includes stereoisomers of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an optical isomer due to the presence of a chiral molecule, and therefore, the present invention also includes these optical isomers and mixtures thereof.
  • the compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a double bond or a small ring structure, there is a difference in spatial arrangement due to the hindrance of the free rotation of the bond between the atoms of the double bond or the ring in the molecule.
  • Stereoisomers also known as cis-trans isomers, are also included, and the invention also includes such cis-trans isomers and mixtures thereof.
  • the present invention also includes stereoisomers which are caused by changes in the arrangement of atoms or radicals attached to carbon in a space due to the rotation of a single bond, and are also referred to as conformational isomers, and also include mixtures thereof.
  • the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof thereof may be formulated into a pharmaceutically acceptable pharmaceutical preparation with one or more pharmaceutically acceptable carriers, and administered orally, parenterally or the like.
  • a pharmaceutically acceptable pharmaceutical preparation with one or more pharmaceutically acceptable carriers, and administered orally, parenterally or the like.
  • it can be prepared into conventional solid preparations such as tablets, capsules, pills, granules, etc. with conventional fillers, binders, disintegrators, lubricants, diluents, etc.;
  • it When administered, it can be prepared as an injection, including an injection, a sterile powder for injection, and a concentrated solution for injection.
  • the existing system can be used.
  • the invention also provides the use of a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof and stereoisomers thereof for the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of a disease associated with CRTH2 activity, relating to CRTH2 activity
  • the disease is selected from asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, Churg-Stmuss syndrome, sinusitis, alkaloid leukemia, chronic sputum, basophilic leukocytosis, psoriasis, genital warts, inflammatory Intestinal disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, arthritis or chronic obstructive pulmonary disease.
  • Treatment means alleviating, ameliorating, eliminating or reducing the signs and symptoms associated with a disease or condition.
  • “Prophylaxis” as used herein means preventing or delaying the onset or progression of a disease or condition, or preventing or delaying the signs or symptoms associated with the disease or condition.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a stereoisomer thereof, and one or more therapeutically active substances, the therapeutically active substance being selected from the group consisting of TNF- ⁇ inhibitor, COX-1/COX-2 inhibitor, COX-2 inhibitor, glucocorticoid, interleukin inactivated antibody, chemokine receptor modulator, histamine HI receptor antagonist/antigroup Amine, leukotriene D4 receptor antagonist, leukotriene antagonist, LTD4 antagonist, VLA-4 antagonist, corticosteroid, corticosteroid analogue, ⁇ 2-agonist, theophylline, leukotriene biosynthesis inhibition Agent, cyclooxygenase-2 inhibitor, phosphodiesterase type IV inhibitor, opioid analgesic, anticoagulant, beta-blocker, beta-adrenergic agonist, angiotensin-converting enzyme inhibition Agent or HMG-CoA reductase inhibitor.
  • composition means that in a pharmaceutical composition, it is intended to include inert complexation or polymerization containing the active ingredient and constituting the carrier, or decomposition from one or more components, or from one or Any of a variety of other types of reactions or interactions resulting from any product, and thus, the pharmaceutical compositions of the present invention include those prepared by mixing a compound of formula (I) with one or more pharmaceutically acceptable excipients. Any composition.
  • the beneficial effects of the compounds of the present invention are further illustrated by the pharmacological activity test of some of the compounds of the present invention.
  • the other compounds of the present invention have the same beneficial effects as the compounds of the present invention listed in the test, but should not be construed as being only the compounds of the present invention. Has the following beneficial effects.
  • Test Example 1 In vitro pharmacological activity of the compound of the present invention Test product Rema Quban, commercially available;
  • the compounds of the invention were prepared according to the methods of the examples.
  • Test method This experiment was commissioned by Nanjing Kingsray Biotechnology Co., Ltd. by calcium flow detection method. The test methods and results are as follows:
  • test sample was accurately weighed, dissolved in DMSO, and thoroughly mixed to prepare 50 mM. Then, it was diluted to 50 ⁇ M with 20 mM HEPES buffer buffer (pH 7.4). The maximum concentration of the compound was 10000 ⁇ , and then diluted three times in series, and 10 concentrations were serially diluted for use.
  • a FU relative fluorescence intensity
  • Inhibition rate ⁇ 1- (ARFU compound - ARFl1 ⁇ 2) / (ARFU stimuli control - ARFU back) ⁇ xlOO
  • the IC 5 of each compound was calculated based on the inhibition rate. Value (i.e. PGD 2 induced blocking CRTH2 receptor activation concentration of test compound required for 50% at a concentration of EC S o).
  • Test Example 2 Determination of pharmacological activity in vivo (oral administration)
  • Test compound The compound of the present invention was prepared according to the method of the examples.
  • mice Female BALB/c mice were randomly divided into a blank control group, a model group, and a drug-administered group according to body weight. The grouping of animals, the dose of administration and the volume of administration are shown in Table 2.
  • the model group and the drug-administered group were intraperitoneally injected with OVA (ovalbumin) solution (containing 20 ⁇ g OVA and 2 mg potassium aluminum sulfate) 0.1 ml/sensitized on the 1st and 14th day, and the blank control group was injected with PBS (phosphate buffer). .
  • OVA ovalbuproin
  • PBS phosphate buffer
  • the blank control group was given the vehicle twice a day before inhalation of PBS and 7 hours after inhalation; the model group was given twice a day before the inhalation OVA challenge and 7 h after the challenge; the administration group was given 1 h before the inhalation OVA challenge and 7 h after the challenge. Dosing 2 times. On the 32nd day, the animals were sacrificed. The lungs were immediately bronchially administrated with 0.5 ml PBS (containing 1% FBS), then irrigated twice, combined with lavage, centrifuged, and the cells were 1.5 ml PBS (containing 1% FBS). )Resuspended. Bronchoalveolar lavage fluid cell count. Table 2 Animal Administration Table
  • Compound 9 can significantly reduce the total number of white blood cells, especially the number of eosinophils, and has a good therapeutic effect on OVA-induced asthma inflammation in mice.
  • the solid is then adjusted to basic with sodium hydroxide solution, the solid impurities are filtered off, the aqueous phase is extracted several times with dichloromethane, and the organic phase is combined, dried and dried to give 10.3 g of colorless oil. 44.0%.
  • the temperature was maintained for 1 h, and the pH was adjusted to 8-9 with a 2 M sodium hydroxide solution, and an aqueous solution of sodium chloride was added thereto, followed by extraction with dichloromethane.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • O-Nitrobenzaldehyde (20.4 g, 0.135 mol), formic acid (20.3 mL, 0.539 mol) and malonic acid (18.3 g, 0.176 mol) were stirred at 45 ° C for half an hour, and then ammonium formate was added thereto (21.3 g, 0.338 mol), the reaction temperature was raised to 70 ° C for one hour, then at 95 ° C for four hours, then concentrated hydrochloric acid (50 mL) was added and the temperature was kept stirring for one hour, cooled, and 25 mL of water was added.
  • 6-Fluoro-2-naphthoic acid (228 mg, 1.2 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and ⁇ -dimethylformamide (0.1 mL). The acid chloride (228 mg, 1.8 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and concentrated under reduced pressure to give 6-fluoro-2-naphthoyl chloride as a white solid.
  • 6-Methylnicotinic acid (138 mg, 1.00 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and W,W-dimethylformamide (0.10 mL), and oxalyl chloride (192) After the dropwise addition, the mixture was transferred to room temperature for 3 hours, and concentrated under reduced pressure to give 6-methylnicotinoyl chloride as a white solid.
  • Methyl 2-[1-[4-(2-naphthylamido)benzyl]-1H-pyrazolo[3,4-6]pyridin-3-yl]acetate 60 mg, 0.13 mmol
  • Lithium hydroxide monohydrate 10 mg, 0.24 mmol
  • the tetrahydrofuran was spun off, adjusted to pH 3 with 1 mol/L hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.

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Abstract

通式（I）所示的作为CRTH2拮抗剂的含氮并环化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其中X1、X2、X3、X4、X5、W、X、Y、L1、L2、L3、A和B如说明书中所定义。通式（I）化合物的制备方法、含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。

Description

作为 CRTH2拮抗剂的含氮并环化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域， 具体涉及作为 CRTH2拮抗剂的含氮并环化合物， 其 药学上可接受的盐及其立体异构体， 这些化合物的制备方法， 含有这些化合物的药物 制剂和药物组合物， 以及这些化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治 疗和 /或预防与 CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。 背景技术
CRTH2是 G蛋白偶联的化学引诱剂受体， 在 Th2细胞、 嗜酸性粒细胞上表达。 在过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎中巳观察到 Th2- 极化。 Th2细胞通过产生 Th2细胞因子， 如 IL-4、 IL-5和 IL-3来调节过敏性疾病。 在 过敏性疾病中， 这些 Th2细胞因子直接或间接诱导了效应细胞， 如嗜酸性粒细胞和嗜 碱性粒细胞的迁移、 激活、 触发和延长的存活。
PGD2 (前列腺素 D2 )， CRTH2 的配基， 在过敏性疾病中， 是由肥大细胞和其它 重要的效应细胞产生的。 在人细胞中， PGD2通过 CRTH2诱导了 Th2细胞、 嗜酸性粒 细胞和嗜碱性的迁移和激活。因而，抑制 CRTH2和 PGD2结合的拮抗剂对治疗过敏性 疾病， 如哮喘、 过敏性鼻炎、 遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎应该有用。
此外，几个系列的实验证据证明了嗜酸性粒细胞在鼻窦炎和 Churg-Strauss综合症 中的作用。 在这些病人的组织里， 能够观察到肥大细胞与嗜酸性粒细胞共同定位。 这 表明肥大细胞产生的 PGD2诱导了嗜酸性粒细胞的募集。 因而， CRTH2受体拮抗剂对 治疗其他的嗜酸性粒细胞相关的疾病， 如 Churg-Strauss综合症和鼻窦炎也是有用的。 由于 CRTH2在嗜碱性粒细胞上的高水平表达， CRTH2受体拮抗剂对治疗某些嗜碱性 粒细胞相关的疾病， 如嗜碱性白血病、 慢性风瘆和嗜碱性白细胞增多也是有用的。
雷马曲班 （Ranmtroban) 作为血栓烷 A2受体拮抗剂上市， 具有极强的血小板活 化作用， 对 CRTH2受体的拮抗作用弱， 其选择性差， 主要不良反应为紫斑、 凝血酶 原时间 /活化部分凝血活酶时间延长、 皮下出血。
Figure imgf000004_0001
(雷马曲班) 目前市场上缺乏有效的 CRTH2拮抗活性的药物， 因此需要开发高选择性、 高活 性、 结构新颖的化合物， 优化理化性质， 提高成药性。 发明内容
本发明要解决的技术问题是， 提供一种作为 CRTH2拮抗剂的含氮并环化合物。 本发明的技术方案如下- 通式 （ I ) 所示的化合物， 其药学上可接受的盐及其立体异构体：
L1一 W
Figure imgf000004_0002
( I )
其中， X1、 X2、 X3、 X4分别独立地为 Ν或 C^R1) , X5为 N或 C(R2;> ;
R1为氢原子、 氰基、 硝基、 羟基、 羧基、 氨基、 卤素原子、 CL6烷基、 卤代 d_6 烷基、 03.8环烷基、 d.6烷氧基、 卤代 d.6烷氧基、 C3.S环垸基 d.6烷基、 C2.6烯基、 ¾.8环烯基、 C2.6炔基、 烷硫基、 d.6烷基氨基、 二 (d.6烷基)氨基、 烷基羰基、 CL6烷基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 d.6烷基酰氨基、 烷基磺酰基、 d.6烷基氨基磺 酰基、 _6烷基磺酰氨基、 二 (d.6烷基)氨基甲酰基、 二 (d.6烷基)氨基磺酰基、 d.6 烷氧羰基或 烷基羰氧基；
R2为氢原子、 氰基、 硝基、 羟基、 羧基、 氨基、 卤素原子、 CL6烷基、 卤代 d_6 烷基、 。3.8环烷基、 d 烷氧基、 卤代 烷氧基、 C3.S环烷基 d 烷基、 C2.6烯基、 C3.S环烷基 C2.6烯基、 C5.S环烯基、 C5.S环烯基 d.6烷基、 C2.6炔基、 d.6烷硫基、 苯 基、 苯基 .6烷基、 萘基、 C3.S杂环烷基、 ¾.8杂环烷基 d.6烷基、 d.6烷基氨基、 二 (CL 烷基)氨基、 CL 垸基羰基、 CL 烷基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 CL6烷基酰氨基、 .6烷基磺酰基、 垸基氨基磺酰基、 d_6烷基磺酰氨基、 二 (d.6烷基)氨基甲酰基、 二 (Cw烷基)氨基磺酰基、 d.6烷氧羰基或 d_6烷基羰氧基；
一 A 和一 B- 分别独立地为一^_或_0=， 且一 A 和一 B- 不同时为一 N_ ;
L1为 -(C(RlaRlb))p -， p为 1、 2、 3、 4、 5或 6 ;
一 A 为一 c=时， 1 1 和1 11)分别独立地为氢原子、 卤素原子、 羟基、 d_6烷基、 卤代 _6烷基、 d.6烷氧基、 卤代 d 烷氧基或 03.8环烷基， 其中 ^^和！^ 可以与他 们相连的碳形成 C3_S环烷基或至少含有一个 0、 N或 S原子的 C3_S杂环烷基， 所述的 ¾.8环烷基和 C3_s杂环烷基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基 取代： 卤素原子、 羟基、 烷基、 卤代 d.6烷基、 烷氧基或卤代 d.6烷氧基； 一 A 为一 N—时， 1 1 和 Rlb分别独立地为氢原子、 _6烷基、 卤代 d_6烷基或 C3.8环烷基， 其中 Rla和 Rlb可以与他们相连的碳形成 C3.s环烷基或至少含有一个 0、 N或 S原子的 C3_S杂环烷基， 所述的 03.8环烷基和 C3_S杂环烷基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 Cl 烷基、 卤代 d.6烷基、 CL6烷氧基或卤代 d.6烷氧基；
W为 R2aOC(0)-、 ( 2 )2NC(0)- 2aC(0)NHC(0)- 四氮唑基或 R2aS(0)2NHC(0)- ;
R2A为氢， CL6烷基， 卤代 d.6烷基， C3_S环烷基， C3.S杂环烷基， 苯基或甲苯基；
L2为 -(C(R3¾3b))p -， p为 1、 2、 3、 4、 5或 6 ;
—B- 为一 c=时， R3A和 R3B分别独立地为氢原子、 卤素原子、 羟基、 d_6烷基、 卤代 _6烷基或 ¾.8环烷基，其中 1 3 和 R3B可以与他们相连的碳形成 C3_S环烷基或至 少含有一个 0、 N或 S原子的 C3_s杂环烷基， 所述的 ¾.8环烷基和 C3_s杂环烷基可任 选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 d.6烷 基、 卤代 烷基、 d.6烷氧基、 卤代 烷氧基或 C3_s环烷基；
=为一 N—时， 1 3 和 R3b分别独立地为氢原子、 _6烷基、 卤代 d_6烷基或 ¾.8环烷基， 其中 ! 3 和1 313可以与他们相连的碳形成 ¾.8环烷基或至少含有一个 0、 N或 S原子的 C3_S杂环烷基， 所述的 03.8环烷基和 C3_S杂环烷基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 Cl 烷基、 卤代 d.6烷基、 CL6烷氧基、 卤代 CL6烷氧基或 C3_s环烷基；
X为芳基或杂环基， 所述 X可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取 代基取代： 卤素原子、 羟基、 CL6烷基、 卤代 d.6烷基、 d.6烷氧基、 卤代 d 烷氧基 或 C3_S环烷基； L3 ¾ -N(R5a)-C(0)-, R5a为氢原子或 CL6烷基；
Y为 ¾_8环烷基、 芳基或 3-10杂环基， 所述 Υ可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个 独立地选自以下的取代基取代： 羟基、 卤素原子、 氰基、 硝基、 烷基、 羟基 d_6 烷基、 卤代 CL6烷基、 烷氧基、 _6烷氧基 d.6烷基、 CL6烷氧基 d.6烷氧基、 卤 ft Ci-6焼氧基、 C3-8环焼基、 -6焼基氨基、 ( -6焼基)氨基、 焼硫基、 苯基、 苯基氧基、 C5.s杂环烷基、 C5.s杂环烷氧基、 烷基羰基、 d 烷基氨基甲酰基、 甲 酰氨基、 烷基酰氨基、 d.6烷基磺酰基、 d_6烷基氨基磺酰基、 d.6烷基磺酰氨基、 二 烷基)氨基甲酰基、 二 (d.6烷基)氨基磺酰基、 d.6烷氧羰基或 d.6烷基羰氧基。
通式 （ I ) 所示的化合物， 其药学上可接受的盐及其立体异构体的优选方案为- 其中， X1、 X2、 X3、 X4分别独立地为 N或 C^R1) , X5为 N或 C(R2;>;
R1为氢原子、 氰基、 羟基、 氨基、 卤素原子、 _6烷基、 卤代 d.6烷基、 C3_s环 烷基、 烷氧基、 卤代 d.6烷氧基、 C3.s环烷基 d.6烷基、 C2.6烯基、 C5.s环烯基、 CL6烷硫基、 d 烷基氨基、 二 ( 烷基)氨基、 烷基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 CL6 烷基酰氨基、 烷基氨基磺酰基、 d.6烷基磺酰氨基、 (d_6烷基)氨基甲酰基、 (Cw烷基)氨基磺酰基、 d 烷氧羰基或 d 烷基羰氧基；
R2为氢原子、 氰基、 氨基、 硝基、 羟基、 卤素原子、 烷基、 卤代 d.6烷基、 ¾.8环烷基、 d.6烷氧基、 卤代 CL6烷氧基、 C3.s环烷基 d 烷基、 C2.6烯基、 环 ； ¾¾¾ C2-6 ¾¾、 Gs-s
Figure imgf000006_0001
G2-6 'j¾;¾
萘基、 C3.s杂环烷基、 C3.s杂环烷基 d.6烷基、 d.6烷基氨基、 (d.6烷基)氨基、 d.6 烷基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 CL6烷基酰氨基、 d 烷基氨基磺酰基、 d 烷基磺酰氨 基、 二 ( _6烷基)氨基甲酰基或二 (d_6烷基)氨基磺酰基；
一 A 和一 B - 分别独立地为一 _或_。=， 且一 A 和一 B - 不同时为一 N_ ;
L1为 -(C(RlaRlb))p-， p为 1、 2、 3、 4或 5 ;
一 A 为一 C=时， Rla和 Rlb分别独立地为氢原子、 卤素原子、 羟基、 Cl 烷基、 卤代 烷基、 d.6烷氧基或 C3_6环烷基， 其中 1 1 和 Rlb可以与他们相连的碳形成 C3.6环烷基或至少含有一个 0、 N或 S原子的 C3_6杂环烷基，所述的 ¾_6环烷基和 C3.6 杂环烷基可任选被 1、 2、 3、 4或 5个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟 基、 CL6烷基、 卤代 CL6烷基或 d_6烷氧基；
一 A 为一 N—时， Rla和 Rlb分别独立地为氢原子、 d_6烷基、 卤代 d_6烷基或 C3.6环烷基， 其中 Rla和 Rlb可以与他们相连的碳形成 C3.6环烷基或至少含有一个 0、 N或 S原子的 C3_6杂环烷基， 所述的 ¾.6环烷基和 C3_6杂环烷基可任选被 1、 2、 3、 4 或 5个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 d.6烷基、 卤代 Cl 烷基、 CL6烷氧基或卤代 d.6烷氧基；
W为 R2aOC(0)-、 （R2a)2NC(0)-或四氮唑基，
R2a为氢， 烷基或 ¾.8环烷基；
L2为 -(C(R3¾3b))p -， p为 1、 2、 3、 4或 5 ;
一 B - 为一 c=时， R3a和 R3b分别独立地为氢原子、 卤素原子、 羟基、 d_6烷基或 C3.6环烷基， 其中 ! 3 和1 313可以与他们相连的碳形成 C3.6环烷基或至少含有一个 0、 N或 S原子的 C3_6杂环烷基， 所述的 ¾.6环烷基和 C3_6杂环烷基可任选被 1、 2、 3、 4 或 5个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 d.6烷基、 卤代 d_6烷基、 CL6烷氧基或 C3_s环烷基；
=为一 N—时， 1 3 和 R3b分别独立地为氢原子、 _6烷基、 卤代 d_6烷基或 C3.6环烷基， 其中 ! 3 和1 313可以与他们相连的碳形成 ¾.8环烷基或至少含有一个 0、 N或 S原子的 C3_6杂环烷基， 所述的 03.6环烷基和 C3_6杂环烷基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 Cl 烷基、 卤代 d.6烷基、 CL6烷氧基或 C3_s环烷基；
X为芳基或杂环基， 所述 X可任选被 1、 2、 3、 4或 5个独立地选自以下的取代 基取代： 卤素原子、 羟基、 烷基、 卤代 d_6烷基、 CL6烷氧基或 C3_s环烷基；
L3 ¾-N(R5a)-C(0)-, R5a为氢原子或 CL6烷基；
Y为 ¾.8环烷基、 芳基或 3-10杂环基， 所述 Y可任选被 1、 2、 3、 4或 5个独立 地选自以下的取代基取代： 羟基、 卤素原子、 氰基、 烷基、 羟基 d_6烷基、 卤代 CL6烷基、 d.6烷氧基、 CL6烷氧基 d.6烷基、 卤代 CL6烷氧基、 ¾.8环烷基、 d.6烷 基氨基、 二 烷基)氨基、 d 烷硫基、 苯基、 苯基氧基、 C5.s杂环烷基、 C5.s杂环 烷氧基、 烷基羰基、 .6烷基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 d.6烷基酰氨基、 d.6烷基 氨基磺酰基、 CL6烷基磺酰氨基、 二 (d_6烷基)氨基甲酰基或二 (d.6烷基)氨基磺酰基。
通式 （ I ) 所示的化合物， 其药学上可接受的盐及其立体异构体的优选方案为- 其中， X1、 X2、 X3、 X4分别独立地为 N或 C^R1) , X5为 N或 C(R2;>;
R1为氢原子、 氰基、 羟基、 氨基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 卤素原子、 d_6烷基、 CL6烷氧基、 ¾.8环烷基、 C3.s环烷基 d.6烷基、 烷基氨基、二 (Cw烷基:)氨基、 烷基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 CL6烷基酰氨基、 烷基氨基磺酰基、 烷基磺酰氨 基、 二 ( _6烷基)氨基甲酰基或二 (d_6烷基)氨基磺酰基；
R2为氢原子、 卤素原子、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氰基、 氨基、 烷基、 焼氧基、 。3-8环¾¾¾、 C3 -8环 ¾¾¾ € 6；^基、 G2-6;t希基、 C5-8环; I；希基
Figure imgf000008_0001
苯基、 苯基 .6烷基、 萘基、 C3.S杂环烷基、 ¾.8杂环烷基 d 烷基、 d 烷基氨基、 二 (d.6 烷基)氨基、 烷基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 烷基酰氨基、 烷基氨基磺酰基、
Ci.6烷基磺酰氨基、 二 (d.6烷基)氨基甲酰基或二 (d_6烷基)氨基磺酰基；
一 A 和一 B - 分别独立地为一^_或_0=， 且一 A 和一 B - 不同时为一 N_ ; L1为 -(C(RlaRlb))p -， p为 1、 2、 3或 4;
一 A 为一 C=时， Rla和 Rlb分别独立地为氢原子、 卤素原子、 d_6烷基、 卤代 CL6烷基或 C3_6环烷基， 其中 5^和! 11)可以与他们相连的碳形成 C3_6环烷基， 所述的 ¾.6环烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 CL6烷基、 卤代 CL6烷基或 d_6烷氧基；
一 A 为一 N—时， Rla和 Rlb分别独立地为氢原子、 d_6烷基、 卤代 d_6烷基或 ¾.6环烷基， 其中 1 1 和1 11)可以与他们相连的碳形成 ¾.6环烷基， 所述的 C3_6环烷基 可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 d.6烷基、 卤代 烷基、 d.6烷氧基或卤代 d_6烷氧基；
W为 R2aOC(0)-或 (R2a)2NC ，
R2a为氢， 烷基或 ¾.8环烷基；
L2为 -(C(R3aR3b))p -， p为 1、 2、 3或 4;
一 B - 为一 C=时， 1 ¼和5^分别独立地为氢原子， 卤素原子， d.6烷基或 ¾_6环 焼基；
一 B 为一 N—时， R3a和 R3b分别独立地为氢原子， d.6烷基或 C3.6环烷基； X为 6-10元芳基或 5-6元杂环基， 所述 X可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以 下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 CL6烷基或卤代 d.6烷基；
L3 ¾-N(R5A)-C(0)- , R5a为氢原子或 CL6烷基；
Y为 03.8环烷基、 6-10元芳基或 5-10元杂环基， 所述 Y可任选被 1、 2、 3或 4 个独立地选自以下的取代基取代： 氰基、 羟基、 卤素原子、 d_6烷基、 羟基 d.6烷基、 l¾ t Ci-s '^ft G3-8 i^¾¾ ¾、 Ci. J)^S S^ 烷基)氨基、 烷硫基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 d.6烷基氨基甲酰基、 甲酰 氨基、 烷基酰氨基、 d 烷基氨基磺酰基、 垸基磺酰氨基、 (d 垸基)氨基 甲酰基或二 (C^烷基)氨基磺酰基。
通式 （ I ) 所示的化合物， 其药学上可接受的盐及其立体异构体的优选方案为- 其中， X1、 X2、 X3、 X4分别独立地为 N或 C^R1) , X5为 N或 C(R2;> ;
R1为氢原子、 卤素原子、 三氟甲基、 氰基、 氨基、 CL6烷基、 d.6烷氧基、 C3_S 环烷基、 Cl 烷基氨基、 二 (Cw烷基)氨基、 垸基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 烷 基酰氨基、 二 (d 烷基)氨基甲酰基或二 (d 烷基)氨基磺酰基；
R2为氢原子、 卤素原子、 三氟甲基、 氰基、 氨基、 _6烷基、 d_6烷氧基、 C3_S 环烷基、 C3.S环烷基 d.6烷基、 C2.6烯基、 C5.S环烯基 d.6烷基、 苯基、 d 烷基氨基 或二 烷基)氨基；
一 A 和一 B - 分别独立地为一^_或_0=， 且一 A 和一 B - 不同时为一 N_ ;
L1为 -(C(RLARLB))P -， p为 1、 2或 3 ;
一 A 为一 C=时， Rla和 Rlb分别独立地为氢原子、 卤素原子、 d_6烷基、 卤代 .6烷基或 ¾_6环烷基；
一 A 为一 N—时， 1 1 和 RLB分别独立地为氢原子、 _6烷基、 卤代 d_6烷基或 C3.6环烷基；
W为 R2AOC(0)-， R2A为氢或 C14烷基；
L2为 -(C(R3¾3B))P -， p为 1、 2或 3，
—B - 为一 C=时， R3A和 R3B分别独立地为氢原子， 卤素原子或 CM烷基；
=为一 N—时， 1 3 和5^分别独立地为氢原子或 CM烷基；
X为 6-10元芳基或 5-6元杂环基， 所述 X可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下 的取代基取代： 卤素原子、 CM烷基或卤代 CM烷基；
L3为 -N(R5A)-C(0)- R5A为氢原子或 d.4烷基；
Y为 6-10元芳基或 5-10元杂环基，所述 Y可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下 的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 烷基、 羟基 d 烷基、 卤代 d.6烷基、 d.6烷氧 基、
Figure imgf000009_0001
通式 （ I ) 所示的化合物， 其药学上可接受的盐及其立体异构体的优选方案为- 其中， X1、 X2、 X3、 X4分别独立地为 N或 C^R1) , X5为 N或 C(R2;> ;
R1为氢原子、 卤素原子、 三氟甲基、 氰基、 氨基、 CM烷基、 CM烷氧基、 CM 烷基氨基、 甲酰氨基、 .4烷基酰氨基或 C3.6环烷基；
R2为氢原子、 卤素原子、 三氟甲基、 氰基、 氨基、 _4烷基、 d_4烷氧基、 C3_6 环烷基或苯基；
一 A 和一 B - 分别独立地为一 _或_0=， 且一 A 和一 B - 不同时为一 N_ ;
L1为 -(C(RlaRlb))p-， p为 1或 2，
为一 C=时， Rla和 Rlb分别独立地为氢原子、 卤素原子或 d_4烷基； 一 A 为一 N—时， 1 1 和1 11)分别独立地为氢原子或 CM烷基；
W为 -C(0)0H;
L2为 -(C(R3aR3b))p -， p为 1或 2，
1 3 和 R3b分别独立地为氢原子或 d.4烷基；
X为苯基、 吡啶基或吡嗪基， 所述 X可任选被 1或 2个独立地选自以下的取代基 取代： 卤素原子、 CM烷基或卤代 CL4烷基；
L3为 -N(R5a)-C(0)-， 5a为氢原子或 d.4烷基；
Y为 6-10元芳基或 5-10元杂环基，所述 Y可任选被 1、 2或 3个独立地选自以下 的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 _4烷基或卤代 d_4烷基。
通式 （ I ) 所示的化合物， 其药学上可接受的盐及其立体异构体的优选方案为： 其中， X1、 X2、 X3、 X4分别独立地为 N或 CfR1) , X5为 N或 C(R2);
R1为氢原子、 氟原子、 氯原子、 三氟甲基、 氰基、 氨基、 CM烷基、 CM烷氧基、 甲基氨基、 甲酰氨基、 乙酰氨基或 03_6环烷基；
R2为氢原子、 氟原子、 氯原子、 三氟甲基、 氰基、 氨基、 C14烷基、 d_4烷氧基、 ¾.6环烷基或苯基；
一 A 和一 B - 分别独立地为一 _或_。=， 且一 A 和一 B - 不同时为一 N_ ; L1为 -(C(RlaRlb))p-， p为 1或 2， 1 1 和1 11)分别独立地为氢原子；
W为 -C(0)OH;
L2为 -CH2-;
X为苯基、 吡啶基或吡嗪基， 所述 X可任选被 1或 2个独立地选自以下的取代基 取代： 氟原子、 氯原子、 甲基、 乙基、 异丙基或三氟甲基；
L3为 -N(R5a)-C(0)-， R5a为氢原子或甲基；
Y为苯基、 吡啶基、 吡唑基、 萘基或 2,3-二氢苯并 [b] [l,4]二恶烷， 所述 Y可任选 被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基取代： 氟原子、 氯原子、 溴原子、 氰基、 甲 基、 乙基、 异丙基、 叔丁基或三氟甲基。
通式 （ I ) 所示的化合物， 其药学上可接受的盐及其立体异构体的优选方案为： 其中， X1、 X2、 X3、 X4分别独立地为 N或 C^R1) , X5为 N或 C(R2;>;
R1为氢原子、 氟原子、 氯原子或 CM烷基；
R2为氢原子、 CM烷基或 03.6环烷基；
一 A 和一 B - 分别独立地为一 _或_。=， 且一 A 和一 B - 不同时为一 N_ ; L1为 -CH2-;
W为 -C(0)0H;
L2为 -CH2-;
X为苯基、 吡啶基或吡嗪基， 所述 X可任选被 1或 2个独立地选自以下的取代基 取代： 氟原子、 氯原子、 甲基、 乙基或三氟甲基；
L3为 -N(R5a)-C(〇)-， R5a为氢原子或甲基；
Y为苯基、 吡啶基、 吡唑基、 萘基或 2,3-二氢苯并 [b] [l,4]二恶烷， 所述 Y可任选 被 1、 2或 3个独立地选自以下的取代基取代： 氟原子、 氯原子、 溴原子、 氰基、 甲 基、 乙基、 异丙基、 叔丁基或三氟甲基。
通式 （ I ) 所示的化合物， 其药学上可接受的盐及其立体异构体的优选方案为： 其中， X1、 X2、 X3、 X4分别独立地为 R1), X4为 N或 CfR1), X5为 N或 C(R2);
R1为氢原子或氟原子；
R2为氢原子或 .4烷基；
一 A 和一 B - 分别独立地为一^_或_0=， 且一 A 和一 B - 不同时为一 N_ ;
L1为 -CH2-;
W为 -C(0)OH;
L2为 -CH2-;
X为苯基、 吡啶基或吡嗪基；
L3为 -N(R5a)-C(〇)-， R5a为氢原子或甲基；
Y为苯基、 吡啶基、 吡唑基、 萘基或 2,3-二氢苯并 [b] [l,4]二恶烷， 所述 Y可任选 被 1或 2个独立地选自以下的取代基取代： 氟原子、 氯原子、 溴原子、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基或三氟甲基。 通式 （ I )所示的化合物， 其药学上可接受的盐及其立体异构体， 其中部分优选 化合物如下-
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
编号 化合物 编号 化合物 厂 COOH 厂 COOH
21 22
厂 COOH
23
在本发明中， 术语"卤素原子"指氟原子、 氯原子、 溴原子或碘原子。
在本发明中， 术语" 烷基"指含有 1-6个碳原子的直链或支链的烷基， 其中包括 例如 "^4烷基"、 "CL3烷基"、 "C2 烷基"、 "C2 烷基"等， 其实例包括但不限于例 如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 2-甲基丙基、 1-甲基丙基、 1,1-二甲基乙基、 正戊基、 3-甲基丁基、 2-甲基丁基、 1-甲基丁基、 1-乙基丙基、 正己基、 4-甲基戊基、 3-甲基戊基、 2-甲基戊基、 1-甲基戊基、 3,3-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、 1,1-二甲基 丁基、 1,2-二甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、 2,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 1,2-二甲基丙 基等。 本发明所述的 "CM烷基"指上述实例中的含有 1-4个碳原子的具体实例。
在本发明中， 术语" C2_6烯基"是指含有双键的碳原子数为 2-6 的直链或支链的烯 基， 其中包括例如 "C2.4烯基"、 "C2.5烯基"、 "C2.3烯基"等； 其实例包括但不限于例 如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-甲基乙烯基、 1-丁烯基、 2-丁烯基、 3-丁烯基、 1- 甲基 -1-丙烯基、 2-甲基 -1-丙烯基、 1-甲基 -2-丙烯基、 2-甲基 -2-丙烯基、 1-戊烯基、 2- 戊烯基、 3-戊烯基、 4-戊烯基、 1-甲基 -1-丁烯基、 2-甲基 -1-丁烯基、 3-甲基 -1-丁烯基、 1-甲基 -2-丁烯基、 2-甲基 -2-丁烯基、 3-甲基 -2-丁烯基、 1-甲基 -3-丁烯基、 2-甲基 -3-丁 烯基、 3-甲基 -3-丁烯基、 1,1-二甲基 -2-丙烯基、 1,2-二甲基 -1-丙烯基、 1,2-二甲基 -2- 丙烯基、 1-乙基 -1-丙稀基、 1-乙基 -2-丙烯基、 1-己烯基、 2-己烯基、 3-己烯基、 4-己烯 基、 5-己烯基、 1-甲基 -1-戊烯基、 2-甲基 -1-戊烯基、 3-甲基 -1-戊烯基、 4-甲基 -1-戊烯 基、 1-甲基 -2-戊烯基、 2-甲基 -2-戊烯基、 3-甲基 -2-戊烯基、 4-甲基 -2-戊烯基、 1-甲基 -3-戊烯基、 2-甲基 -3-戊烯基、 3-甲基 -3-戊烯基、 4-甲基 -3-戊烯基、 1-甲基 -4-戊烯基、 2-甲基 -4-戊烯基、 3-甲基 -4-戊烯基、 4-甲基 -4-戊烯基、 1,1-二甲基 -2-丁烯基、 1,1-二甲 基 -3-丁烯基、 1,2-二甲基 -1-丁烯基、 1,2-二甲基 -2-丁烯基、 1,2-二甲基 -3-丁烯基、 1,3- 二甲基 -1-丁烯基、 1,3-二甲基 -2-丁烯基、 1,3-二甲基 -2-丁烯基、 2,2-二甲基 -3-丁烯基、 2,3-二甲基 -1-丁烯基、 2,3-二甲基 -2-丁烯基、 2,3-二甲基 -3-丁烯基、 3,3-二甲基 -1-丁烯 基、 3,3-二甲基 -2-丁烯基、 1-乙基 -1-丁烯基、 1-乙基 -2-丁烯基、 1-乙基 -3-丁烯基、 2- 乙基 -1-丁烯基、 2-乙基 -2-丁烯基、 2-乙基 -3-丁烯基、 1,1,2-三甲基 -2-丙烯基、 1-乙基 -1- 甲基 -2-丙烯基、 1-乙基 -2-甲基 -1-丙烯基、 1-乙基 -2-甲基 -2-丙烯基、 1,3-丁二烯、 1,3- 戊二烯、 1,4-戊二烯、 1,4-己二烯等。
在本发明中， 术语" C5_s环烯基 "是指碳原子数为 5-8的含有双键的环状基团， 其中 包括例如 "C5.6环烯基"、 "¾_7环烯基"等； 其实例包括但不限于例如环戊烯基、 1,3- 环戊二烯基、 环己烯基、 1,3-环己二烯基、 1,4-环庚二烯基、 环庚烯基、 1,3-环庚二烯 基、、 1,3,5-环庚三烯基、 环辛烯基、 1,3,5-环辛三烯基等。
在本发明中， 术语" C2_6炔基"是指含有三键的碳原子数为 2-6 的直链或支链的炔 基， 其中包括例如 "C2.5炔基"、 "C2.4炔基"、 "C2.3炔基"等， 其实例包括但不限于例 如乙炔基、 2-丙炔基、 2-丁炔基、 3-丁炔基、 1-甲基 -2-丙炔基、 2-戊炔基、 3-戊炔基、 4-戊炔基、 1-甲基 -2-丁炔基、 1-甲基 -3-丁炔基、 2-甲基 -3-丁炔基、 1,1-二甲基 -2-丙炔 基、 1-乙基 -2-丙炔基、 2-己炔基、 3-己炔基、 4-己炔基、 5-己炔基、 1-甲基 -2-戊炔基、 1-甲基 -3-戊炔基、 1-甲基 -4-戊炔基、 2-甲基 -3-戊炔基、 2-甲基 -4-戊炔基、 3-甲基 -4-戊 炔基、 4-甲基 -2-戊炔基、 1,1-二甲基 -2-丁炔基、 1,1-二甲基 -3-丁炔基、 1,2-二甲基 -3- 丁炔基、 2,2-二甲基 -3-丁炔基、 1-乙基 -2-丁炔基、 1-乙基 -3-丁炔基、 2-乙基 -3-丁炔基、 1-乙基 -1-甲基 -2-丙炔基等。
在本发明中， 术语" Q.6烷氧基 "是指以" d.6烷基 -0-"方式连接的基团， "d_6烷基" 的定义如前文所述； 其中包括例如 " .4烷氧基"、 "d.3烷氧基"、 "C2_4烷氧基"、 "C2.5 烷氧基"等。
在本发明中， 术语" Q.6烷硫基 "是指以" d.6烷基 -S-"方式连接的基团， "d.6烷基" 的定义如前文所述； 其中包括例如 " .4烷硫基"、 "d.3烷硫基"、 "C2_4烷硫基"、 "C2.5 焼硫基"等。 在本发明中，术语" C3_s环烷基"指含有 3-8个碳原子的环烷基，其中包括例如 "C3_6 环烷基"、 "C4_6环烷基"、 "C5_6环烷基 "等， 其实例包括但不限于例如环丙烷基、 环丁 烷基、 环戊烷基、 环己烷基、 环庚烷基、 环辛烷基等。
在本发明中， 术语"卤代 烷基"、 "卤代 Cl 烷氧基 "指一至多个 "卤素原子"取 代前文定义的 烷基"、 " d.6烷氧基 "所衍生的基团， 优选为氯代或氟代。
在本发明中， 术语" C3_s杂环烷基"指 C3.s环烷基中的一至多个碳原子被8、 0、 N 或 C(O)替换所衍生的基团， 所述" ¾.8环烷基"如前文所述。
在本发明中， 术语"芳基"是指环原子全部为碳原子的 6-14元环状芳香基团， 包括 6-8元单环芳基和 8-14元稠环芳基。 6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基， 例如苯 基、 环辛四烯基等。 8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相 邻的碳原子所形成的至少有一个环为不饱和的芳香环的稠环基团，包括 8-14元不饱和 稠环芳基， 例如萘、 菲等， 还包括 8-14元部分饱和稠环芳基， 例如苯并 ¾.8环烷基、 苯并 C4.s环烯基， 具体实例如 2,3-二氢 茚基、 1H-茚基、 1,2,3,4-四氢萘基、 1,4-二 氢萘基等。 "6-10元芳基"是指环原子全部为碳原子的 6-10元环状芳香基团， 包括单 环芳基， 也包括稠环芳基， 且稠环芳基可以是不饱和的， 也可以是部分饱和的。
在本发明中，术语"杂环基"，是指含有 3-14个环原子（其中至少含有一个杂原子） 的环状基团， 其中包括例如 "3-10元杂环基"、 "5-10元杂环基"、 "5-6元杂环基"、 "5-8 元杂环基"、 "6-10元杂环基"、 "9-10元杂环基"等， 所述的杂原子有氮、 氧和硫等， 同 时碳原子、 氮原子和硫原子可以被氧代。 其实例包括但不限于例如呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 噻唑基、 异噻唑基、 噻二唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 咪唑基、 吡 唑基、 1,2,3-三唑基、 1,2,4-三唑基、 1,2,3-噁二唑基、 1,2,4-噁二唑基、 1,2,5-噁二唑基、 1,3,4-噁二唑基、吡啶基、 2-吡啶酮、 4-吡啶酮、嘧啶基、 1,4-二氧杂环己二烯基、 2ΗΛ,2- 噁嗪基、 4H-U-噁嗪基、 6H-1,2-噁嗪基、 4H-1,3-噁嗪基、 6H-1,3-噁嗪基、 4H-1,4-噁 嗪基、哒嗪基、吡嗪基、 1,2,3-三嗪基、 1,2,4-三嗪基、 1,3,5-三嗪基、 1,3,4-三嗪基、 1,2,4,5- 四嗪基、 氧杂环庚三烯基、 硫杂环庚三烯基、 氮杂环庚三烯基、 1,3-二氮杂环庚三烯 基、 氮杂环辛四烯基、 1,4-二氢 -1,4-二氮杂环辛三烯、 1,4-二氧杂环辛三烯等， 苯并呋 喃基、 苯并异呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基、 异吲哚、 苯并噁唑基、 苯并咪唑基、 吲 唑基、 苯并三唑基、 喹啉基、 2-喹啉酮、 4-喹啉酮、 1-异喹啉酮、 异喹啉基、 吖啶基、 菲啶基、 苯并哒嗪基、 酞嗪基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 酚嗪基、 喋啶基、 嘌呤基、 萘 啶基、 吩嗪、 吩噻嗪、 2,3-二氢苯并 [b][l,4]二恶烷等。 本发明要求保护式 （ I ) 化合物的制备方法， 式 （ I ) 化合物可以采用下述流程 中描述的方法和 /或本领域普通技术人员巳知的其它技术来合成， 但不仅限于以下方 法。
方法
Figure imgf000017_0001
1 ) 中间体 1的制备- 低温 （例如 -15〜5 °C ) 下， 向反应瓶中加入 1.5当量三氟醋酸， 3.0当量三乙基硅 氢溶于二氯甲烷， 搅拌反应后， 将溶有 1当量原料 1和 1.1当量原料 2的二氯甲烷溶 液缓慢滴加到反应瓶中， 滴加完毕后保持低温（例如 -15〜5°C )反应， 用氢氧化钠溶液 调 pH 为碱性， 加入氯化钠水溶液， 用二氯甲烷萃取， 萃取液经无水硫酸钠千燥， 浓 缩至干得固体， 用乙醚洗涤， 得中间体 1。
(2) 中间体 2的制备：
称取 1当量中间体 1， 用 DMF溶解， 加入 2当量碱 （如碳酸铯、 碳酸钾等）， 5〜
30 °C温度下搅拌反应， 加入 1.1当量原料 3， 反应数小时， 反应完毕， 过滤， 滤液加 入水， 用乙酸乙酯萃取， 萃取液用水、 饱和氯化钠溶液洗浇， 旋干， 硅胶柱层析， 得 中间体 2。
(3 ) 式 (I) 化合物的制备:
干燥的反应器中， 加入 1当量中间体 2用二氯甲烷溶解， 加入 3当量三乙胺， 低 温（例如 -15〜5°C )下缓慢加入溶有 1.1当量原料 4的二氯甲烷溶液， 滴加完毕后， 低 温 （例如 -15〜5 °C ) 下反应 l h， 室温搅拌过夜。 过滤， 加入碳酸氢钠水溶液， 二氯甲 烷萃取， 旋干， 柱层析， 得到式 （I) 化合物。
方法 2:
Figure imgf000017_0002
( 1 ) 中间体 1的制备：
千燥的反应瓶中， 分别加入 1当量原料 1， 1.3当量原料 2， 溶剂为： 甲苯和三乙 胺， 催化剂 (Ph3P)2PdCl2和碘化亚铜， 在氮气保护下加热反应数小时。 冷却， 旋千溶 剂， 柱层析得到中间体 1。
(2) 中间体 2的制备：
称取 1当量中间体 1， 用 DMF溶解， 加入 2当量碱 （如碳酸铯、 碳酸钾等）， 5〜
30 °C温度下搅拌反应， 加入 1.1当量原料 3， 反应数小时， 反应完毕， 过滤， 滤液加 入水， 用乙酸乙酯萃取， 萃取液用水、 饱和氯化钠溶液洗浇， 旋干， 硅胶柱层析， 得 中间体 2。
(3 ) 式 ( I ) 化合物的制备:
千燥的反应器中， 加入 1当量 2用二氯甲烷溶解， 加入 3当量三乙胺， 低 温（例如 -15〜5°C )下缓慢加入溶有 1.1当量原料 4的二氯甲烷溶液， 滴加完毕后， 低 温（例如 -15〜5°C )下反应 l h， 5〜30 ！：温 过滤， 加入碳酸氢钠水溶液， 二氯甲烷萃取， 旋干， 柱层析， 得到式 （I ) 化合物。
方法 3:
Figure imgf000018_0001
( 1 ) 中间体 1的制备- 在甲苯中加入 1当量原料 1， 1当量原料 2， 加入 1.2当量碱 （如碳酸铯等）， 催 化量的相转移催化剂 （如十六烷基三丁基溴化磷等）， 加毕， 加热反应数小时， 反应 完毕， 冷却， 加水， 用乙醚萃取， 萃取液用水洗滏， 旋干有机相， 通过制备液相纯化， 得中间体 1。
(2) 式 ( I ) 化合物的制备- 干燥的反应器中， 加入 1当量中间体 1用二氯甲烷溶解， 加入 3当量三乙胺， 低 温（例如 -15〜5°C )下缓慢加入溶有 1.1当量原料 3的二氯甲烷溶液， 滴加完毕后， 低 温（例如 -15〜5°C )下反应 l h， 5〜30 ！：温度搅拌过夜。 过滤， 加入碳酸氢钠水溶液， 二氯甲烷萃取， 旋干， 柱层析， 得到式 （I ) 化合物。
上反应方程式中的 X1、 X2、 X3、 X4、 x5、 w、 X、 Y、 L L2、 L3、 A、 B如前文 所定义。必要时， 可对需要保护的官能团进行保护， 此后通过常规方法脱去保护基团； 必要时， 可根据化合物的性质， 对反应溶剂进行适当的替换； 必要时， 根据化合物的 性质， 可省去某些化合物或者增加某些化合物的制备。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等； 碱土金属盐， 如钙盐、 镁盐等； 其他金属盐， 如铝盐、 铁盐、 锌盐、 铜盐、 镍盐、 钴 盐等； 无机碱盐， 如铵盐； 有机碱盐， 如叔辛基胺盐、 二苄基胺盐、 吗啉盐、 葡糖胺 盐、 苯基甘氨酸烷基酯盐、 乙二胺盐、 N-甲基葡糖胺盐、胍盐、 二乙胺盐、三乙胺盐、 二环己基胺盐、 Ν,Ν'-二苄基乙二胺盐、 氯普鲁卡因盐、 普鲁卡因盐、 二乙醇胺盐、 Ν-苄基-苯乙基胺盐、 哌嗪盐、 四甲基胺盐、 三 (羟甲基)氨基甲烷盐； 当本发明的化合 物为碱性时， 可以由包括无机酸和有机酸在内的药学上可接受的无毒酸制备盐， 此类 酸盐包括： 氢卤酸盐， 如氢氟酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐等； 无机酸盐， 如 硝酸盐、 高氯酸盐、 硫酸盐、磷酸盐等； 低级烷磺酸盐， 如甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、 乙磺酸盐等； 芳基磺酸盐， 如苯磺酸盐、 对苯磺酸盐等； 有机酸盐， 如醋酸盐、 苹果 酸盐、 富马酸盐、琥珀酸盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 草酸盐、 马来酸盐等； 氨基酸盐， 如甘氨酸盐、 三甲基甘氨酸盐、 精氨酸盐、 鸟氨酸盐、 谷氨酸盐、 天冬氨酸盐等。 为 了避免疑问， 可能有一个、 两个或三个成盐阳离子， 但这取决于羧基官能团的数量以 及所述阳离子的价数。 对于本领域专业人员来说显而易见的是， 本发明化合物的药学 上可接受的盐可以在该化合物的游离羧基处等形成， 可以通过常规方法制得。 本发明还包括式（ I )化合物或其药学上可接受的盐的立体异构体。 本发明式（ I ) 化合物或其药学上可接受的盐由于存在手性分子， 可以以一种旋光异构体形式存在， 因此， 本发明还包括这些旋光异构体及其混合物。 本发明式（I )化合物或其药学上可 接受的盐若含有双键或小环结构时， 由于分子中双键或环的原子间的键的自由旋转受 阻碍， 存在不同的空间排列方式而产生立体异构体， 又称顺反异构体， 本发明还包括 这些顺反异构体及其混合物。 本发明还包括由于单键的旋转， 使得连接在碳上的原子 或原子团在空间的排布位置随之发生变化产生的立体异构体， 又称构象异构， 还包括 其混合物。 本发明式 （ I ) 化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 可以与一种或多 种药用载体制成药学上可接受的药物制剂， 以口服、 肠胃外等方式施用于需要这种治 疗的患者。 口服给药时， 可以与常规的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 稀释剂等 制成常规的固体制剂， 如片剂、 胶囊剂、 丸剂、 颗粒剂等； 用于肠胃外给药时， 可制成 注射剂， 包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。 制成注射剂时， 可采用现有制 药领域中的常规方法生产， 配制注射剂时， 可以不加入附加剂， 也可根据药物的性质加 入适宜的附加剂。制备此类剂型的实际方法是巳知的， 或者对于本领域技术人员是显而 易见的：参见，例如 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 16th, Ed, 1980。
发明还提供了通式（ I )所示的化合物、 其药学上可接受的盐及其立体异构体在制 备治疗和 /或预防与 CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用，与 CRTH2活性相关的疾 病选自哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性结膜炎、 Churg-Stmuss综合症、鼻窦炎、 嗜碱性白血病、 慢性风瘆、 嗜碱性白细胞增多、 牛皮癣、 湿瘆、 炎症性的肠疾病、 溃疡 性结肠炎、 克罗恩氏病、 关节炎或慢性阻塞性肺病。
本发明所述的 "治疗"， 是指减轻、 改善、 消除或减少与疾病或病症相关的征兆和 症状。
本发明所述的 "预防"， 是指防止或延迟疾病或病症的发生或发展、 或者防止或延 迟与此疾病或病症相关的征兆或症状。
本发明还提供了包含通式（ I )所示的化合物、 其药学上可接受的盐及其立体异构 体和一种或多种治疗活性物质的药物组合物， 所述治疗活性物质选自 TNF- α抑制剂、 COX-1/COX-2抑制剂、 COX-2抑制剂、 糖皮质激素、 白介素的灭活抗体、 趋化因子 受体调节剂、 组胺 HI受体拮抗剂 /抗组胺剂、 白三烯 D4受体拮抗剂、 白三烯拮抗剂、 LTD4拮抗剂、 VLA-4拮抗剂、 皮质类固醇、 皮质类固醇类似物、 β2-激动剂、 茶碱、 白三烯生物合成抑制剂、 环氧酶 -2抑制剂、 磷酸二酯酶 IV型抑制剂、 阿片类镇痛药、 抗凝血剂、 β-阻断剂、 β-肾上腺素能激动剂、 血管紧张素转化酶抑制剂或 HMG-CoA 还原酶抑制剂。
本发明所述的 "组合物"， 是指在药物组合物中， 旨在包括含有活性成分和构成载 体的惰性络合或聚合， 或者从一种或多种成分的分解， 或者从一种或多种成分的其它 类型的反应或相互作用产生的任何产品，因此，本发明的药物组合物包括通过将式（I) 的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合而制备的任何组合物。 以下通过部分本发明化合物的药理活性试验进一步阐述本发明化合物的有益效 果， 本发明其它化合物与试验中所列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果， 但 不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
试验例 1 本发明化合物的体外药理活性 供试品 雷马曲班， 市购；
本发明化合物， 按照实施例方法制备。
试验方法 本实验委托南京金斯瑞生物科技有限公司通过钙流检测方法完成。试 验方法和结果如下：
准确称取供试品，加入 DMSO溶解，充分混匀，配成 50 mM。然后用 pH 7.4的 20 mM 的 HEPES (羟乙基哌嗪乙硫磺酸）缓冲液稀释到 50 μΜ， 化合物最高浓度为 10000 ηΜ， 再 3倍一系列稀释， 连续稀释 10个浓度， 备用。
FLIPR检测 （实时荧光成像分析）
在 384黑色微孔板中加入 20μ1含 20000个 CHO-K1 /CRTH2/Gal5细胞溶液， 37°C， 5% C02孵育 18h后加入 20μ1 FLIPR ® Calcium 4 assay kit (试剂盒）中的染色剂，再加入 ΙΟμΙ 化合物溶液， 然后 37 °C孵育 60min， 室温孵育 15min。 在 20秒内加入激动剂 PGD2 (前 列腺素 D2) ECS。浓度下的 PGD2 HEPES缓冲液， 检测 21-120秒的荧光值。
数据处理
A FU (相对荧光强度） =21-120秒的最大的荧光值减去 1-20秒的荧光值的平均值。 抑制率 ={1- (ARFU化合物 - ARFl½ )/( ARFU激糊对照 - ARFU背 )} xlOO
根据抑制率计算每个化合物的 IC5。值 (即阻断 PGD2在 ECSo浓度下所诱导 CRTH2受体 活化 50%所需要的待测化合物的浓度)。
实验结果和结论
表 1 本发明化合物对 CRTH2受体的拮抗作用 供试品 ic50
雷马曲班 10.3μΜ
化合物 1 2.6 ηΜ
化合物 2 2.3 ηΜ
化合物 3 6.2 ηΜ
化合物 4 2.7 ηΜ
化合物 5 2.3 ηΜ
化合物 6 0.5 ηΜ
化合物 7 7 ηΜ
化合物 8 9.7 ηΜ
化合物 9 3.6 ηΜ
化合物 10 7.3 ηΜ
化合物 11 1.19 ηΜ
化合物 12 14.9 ηΜ
化合物 13 4.42 ηΜ
化合物 23 5.7 ηΜ
由上表对比结果可知， 本申请化合物对 CRTH2受体的拮抗作用显著优于雷马曲 班， 具有突出的实质性特点和显著的进步。
试验例 2 体内药理活性测定 （口服给药）
供试品 本发明化合物， 按照实施例方法制备。
实验方法 本实验委托澎立生物医药技术 (上海)有限公司通过 OVA诱导小鼠哮喘 模型验证化合物对小鼠哮喘的治疗作用。 试验方法和结果如下- 雌性 BALB/c小鼠适应环境后， 按体重随机分为空白对照组、模型组及给药组。动 物分组、给药剂量及给药体积详见表 2。模型组和给药组于第 1、 14天腹腔注射 OVA (卵 清蛋白）溶液（含 20 μ g OVA和 2mg硫酸铝钾） 0.1ml/只致敏，空白对照组注射 PBS (磷 酸缓冲液）。 第 28、 29、 30天连续雾化吸入 1% OVA激发 30 min， 空白对照组用 PBS替 代。 第 27、 28、 29、 30、 31天， 动物口服给药及溶媒。 空白对照组每天于吸入 PBS前 lh和吸入后 7h给溶媒 2次； 模型组每天于吸入 OVA激发前 lh和激发后 7h给溶媒 2次； 给 药组每天于吸入 OVA激发前 lh和激发后 7h给药 2次。第 32天，动物被处死，立即用 0.5ml PBS (含 1% FBS)经支气管灌洗肺部，再重复灌洗 2次，合并灌洗液，离心，细胞以 1.5ml PBS (含 1% FBS)重悬。 支气管肺泡灌洗液细胞计数。 表 2 动物给药表
组别 动物 体积（mL/kg ) 剂量（mg/kg ) 给药次数 空白对照 8 10 溶媒 bid 模型 8 10 溶媒 bid 化合物 9 8 10 30 bid 表 3 口服给药对 OVA诱导的 BALB/c小鼠哮喘模型肺泡灌洗液细胞总数及分类的影响
(* 104 /ml) ( Mean士 SEM )
组别 白细胞总数 嗜酸性细胞 巨噬细胞 淋巴细胞 中性粒细胞 空白对照 27.84±3.75 0.98±0.55 26.38±3.85 0.16±0.02 0.33±0.1 模型 SCM^ ilSJS™ 109.28±15.03## 75AS±S.65m 1.13±0.13# l SJSi SS™ 化合物 9 98.63±4.53** 35.26±4.53** 55.38±5.1** 1.33±0.23 6.66±1.87*
#p<0.05, mp<0.0l 模型组与空包对照组比较； ><0.05, *><0.01, 供试组与模型组 比较。
结论： 由表 3可见， 化合物 9可显著减少白细胞总数， 尤其可显著减少嗜酸性细 胞的数目， 对 OVA诱导的小鼠哮喘炎症有很好的治疗作用。 具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例 1 2-[1-[4-(2-萘甲酰胺)苄基] -2-甲基 -1H-吲哚 -3-基]乙酸（化合物 1 ) 的制备
Figure imgf000023_0001
1. 2-(2-甲基 -1H-吲哚 -3-基)乙酸甲酯的制备
称取 2-(2-甲基 -1H-吲哚 -3-基）乙酸 ( 11.7 g， 61.84 mmol ) 加到 100 mL甲醇中， 滴加浓盐酸 0.7mL， 70 °C反应 4 小时，冷却，将体系旋干，加乙酸乙酯萃取， NaHC03 水溶液洗涤两次， 有机相干燥旋干得到粽红色固体 11.4 g， 收率 90.7%。
2. 2-[2-甲基 -1-(4-硝基苄基) -1H-吲哚 -3-基]乙酸甲酯的制备
在 lOOmL甲苯中加入 2-(2-甲基 -1H-吲哚 -3-基）乙酸甲酯 （4.9 g， 24.1 mmol), 对 硝基苄溴 （5.18 g， 24.0 mmol), 碳酸铯 （9.38 g， 28.8 mmol), 十六烷基三丁基溴化 磷 （1.58 g， 3.1mmol), 加毕， 110 °C反应 6 小时， 反应完毕， 冷却， 加水， 用乙醚 萃取，萃取液用水洗滏，旋干有机相，通过制备液相纯化，得产品 300 mg， 收率 3.7%。
3. 2-[1-(4-氨基苄基) -2-甲基 吲哚 -3-基]乙酸甲酯的制备
千燥的反应瓶中，加入 2-[2-甲基 -1-(4-硝基苄基) -1H-吲哚 -3-基]乙酸甲酯（300 mg, 0.887 mmol), 用 10 mL甲醇溶解， 加入 10%的 Pd/C 20 mg， 通氢气反应 3小时， 反 应结束后， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤， 滤液旋干得固体 260 mg， 收率 95.0%。
4. 2-[1-[4-(2-萘甲酰胺)苄基] -2-甲基 -1H-吲哚 -3-基]乙酸甲酯的制备
干燥的反应瓶中，加入 2-[1-(4-氨基苄基) -2-甲基 吲哚 -3-基]乙酸甲酯（260 mg, 0.843 mmol), 10 mL二氯甲烷溶解， 加入 （0.36 mL， 2.59 mmol) 三乙胺， 冰浴下缓 慢加入 2-萘甲酰氯 （195 mg， 1.02 mmol), 加毕， 冰浴下反应 1 h， 室温搅拌 3天。 加入碳酸氢钠水溶液淬灭， 二氯甲烷萃取， 旋干， 柱层析， 得到白色固体 150mg， 收 率 38.4%。
5. 2-[1-[4-(2-萘甲酰胺)苄基] -2-甲基 -1H-吲哚 -3-基]乙酸的制备
干燥的反应瓶中， 称取 2-[1-[4-(2-萘甲酰胺)苄基] -2-甲基 -1H-吲哚 -3-基]乙酸甲酯 (150mg， 0.324 mmol), 一水合氢氧化锂（55 mg， 1.31 mmol), 3mL四氢呋喃， 3 mL 水， 室温搅拌 2h， TLC监测反应结束， 旋除溶剂， 2NHCl溶液调pH = 3-4， 乙酯萃 取， 旋干后得白色固体产物 80 mg， 乙酸乙酯重结晶后得到纯品 51 mg， 收率 35.2%。 质谱 (M+H): 449.2
1H-NMR(i¾-DMSO, 400 MHz): δ 10.40 (IH, s), 8.52 (IH, s), 8.08-7.94 (4H, m), 7.70 (2H, d), 7.65-7.56 (2H, m), 7.45 (IH, d), 7.38 (IH, d), 7.08-6.95 (4H, m), 5.37 (2H, s), 3.63 (2H, s), 2.32 (3H, s).
实施例 2 2-[3-[4-(2-萘甲酰胺)苄基] -2-甲基 -IH-吲哚 -1-基]乙酸（化合物 2) 的制备
Figure imgf000025_0001
1. 2-甲基 -3-(4-硝基苄基 吲哚的制备
冰水浴作用下， 向反应瓶中加入三氟醋酸（6.824 g， 60 mmol) ,三乙基硅氢（13.9 g， 120 mmol ) , 二氯甲烷 20 mL， 搅拌 5 min后， 将溶有 2-甲基 -1H-吲哚 （5.24 g， 40 mmol)和对硝基苯甲醛（6.67 g， 44 mmol) 的二氯甲烷溶液缓慢滴加到反应瓶中， 滴 加完毕后保持此温度反应 1 h， 用 2 M的氢氧化钠溶液调 pH = 8-9， 加入氯化钠水溶 液， 用二氯甲烷萃取， 萃取液经无水硫酸钠干燥， 浓缩至干的粽红色固体， 用乙醚洗 绦， 得黄色粉末状固体 4.3 g， 收率 40.3 %。
2. 2-[2-甲基 -3-(4-硝基苄基) 吲哚 -1-基]乙酸乙酯的制备
称取 2-甲基 -3-(4-硝基苄基) -1H-吲哚（4.0 g， 15 mmol) , 用 30 mL DMF溶解， 加 入碳酸铯（9.77 g， 30 mmol )，室温下搅拌 15 min，加入溴乙酸乙酉^ 2.755 g， 16.5 mmol) , 室温下反应 3 h， 反应完毕， 过滤， 滤液加入水， 用乙酸乙酯萃取， 萃取液用水、 饱 和氯化钠溶液洗滏， 旋干， 硅胶柱层析 （石油醚）， 得黄色固体 2.7 g， 收率 51.1 %。
3. 2-[3-(4-氨基苄基) -2-甲基 吲哚 -1-基]乙酸乙酯的制备
千燥的反应瓶中， 加入 2-[2-甲基 -3-(4-硝基苄基) -1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯 （2.7 g， 7.66 mmol) , 用 30 mL甲醇溶解， 加入 10% Pd/C 300 mg， 通入氢气， 反应过夜， 反 应结束后， 过滤， 滤饼用甲醇洗滏， 滤液旋干得白色固体 2.28 g， 收率 92.3 %。
4. 2-[3-[4-(2-萘甲酰胺)节基] -2-甲基 -1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯的制备
千燥的反应器中，加入 2-[3-(4-氨基苄基) -2-甲基 -1H-吲哚 -1 -基]乙酸乙酯（ 1.644 g， 5.1 mmol) , 30 mL二氯甲烷溶解， 加入三乙胺 （2.13 mL， 15.3 mmol ) , 冰浴下缓慢 加入溶有 2-萘甲酰氯 （ 1.067 g， 5.6 mmol ) 的二氯甲烷溶液， 滴加完毕后， 冰浴下反 应 l h， 室温搅拌过夜。 过滤， 加入碳酸氢钠水溶液， 二氯甲烷萃取， 旋千， 柱层析， 得到白色固体 0.53 g， 收率 21.8 %。
5. 2-[3-[4-(2-萘甲酰胺)苄基] -2-甲基 -1H-吲哚 -1-基]乙酸的制备 千燥的反应瓶中， 依次加入 2-[3-[4-(2-萘甲酰胺)苄基] -2-甲基 -1H-吲哚 -1-基]乙酸 乙酯（530 mg， l.ll mmol ) , —水合氢氧化锂（140 mg， 3.34 mmol) , 5 mL四氢呋喃， 5 mL甲醇， 10 mL水， 室温搅拌 1 h， TLC监测反应结束， 旋除溶剂， 2 N HC1溶液 调 pH =3 - 4，有固体析出，经乙酸乙酯，二氯甲烷，乙腈洗涤后得白色固体产物 100 mg， 收率 20.1 %。
质谱 （M+H): 449.2
1H-NMR(i¾-DMSO, 400 MHz): δ 10.31 (IH, s), 8.53 (IH, s), 8.05 (IH, dd), 8.02-7.96 (3H, m), 7.65 (2H, d), 7.63-7.57 (2H, m), 7.32 (IH, d), 7.22-7.15 (3H, m), 6.95 (IH, t), 6.86 (IH, t),4.41 (2H, s), 3.99 (2H, s), 2.33 (3H, s).
实施例 3 2-[2-甲基 -3-[4-[4- (三氟甲基)苯甲酰胺]苄基] -IH-吲哚 -1-基]乙酸 (化合物 3 )
Figure imgf000026_0001
1. 2-[2-甲基 -3-[4-[4- (三氟甲基)苯甲酰胺]苄基] -1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应器中， 加入 2-[3-(4-氨基苄基) -2-甲基 -1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯 （1.0 g，
3.11 mmol ) , 15 mL二氯甲烷溶解， 加入 （1.3 mL， 9.34 mmol ) 三乙胺， 冰浴下缓慢 加入溶有 4-三氟甲基苯甲酰氯 （0.649 g， 3.11 mmol) 的二氯甲烷溶液， 滴加完毕后， 冰浴下反应 4 h， 过滤， 加入碳酸氢钠水溶液， 二氯甲烷萃取， 旋干， 柱层析， 得到 白色固体 1.15 g， 收率 74.9 %。
2. 2-[2-甲基 -3-[4-[4- (三氟甲基)苯甲酰胺]苄基] -1H-吲哚 -1-基]乙酸的制备
干燥的反应瓶中，称取 2-[2-甲基 -3-[4-[4- (三氟甲基)苯甲酰胺]苄基] -1H-吲哚 -1 -基] 乙酸乙酯 （600 mg， 1.21 mmol), 一水合氢氧化锂 （153 mg， 3.64 mmol ) , 10 mL四 氢呋喃， 10 mL甲醇， lO mL水， 室温搅拌 1 h， TLC监测反应结束， 旋除溶剂， 用 2 N ΗCΓ溶液调节pΗ = 3-4， 过滤， 滤饼经 20 mL甲醇洗涤， 得白色固体产物 480 mg， 收率 85.1%。
质谱 （M+H): 467.2
1H-NMR(i¾-DMSO, 400 MHz): δ 10.36 (IH, s), 8.10 (2H, d), 7.87 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.33 (IH, d), 7.25 (IH, d), 7.18 (2H, d), 6.98 (IH, t), 6.89 (IH, t), 4.72 (2H, s), 3.99 (2H, s), 2.32 (3H, s).
实施例 4 2-[3-[4-(3，4-二氯苯甲酰胺)苄基] -2-甲基 -IH-吲哚 -1-基]乙酸（化合物 4) 的 制备
Figure imgf000027_0001
1. 2-[3-[4-(3,4-二氯苯甲酰胺)苄基] -2-甲基 -1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯的制备
千燥的反应器中， 加入 2-[3-(4-氨基苄基) -2-甲基 -1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯 （1.0 g， 3.11 mmol ) , 15 mL二氯甲烷溶解， 加入（1.3 mL， 9.3 mmol )三乙胺， 冰浴下缓慢加 入溶有 3,4-二氯苯甲酰氯 （0.652 g， 3.11 mmol) 的二氯甲烷溶液， 滴加完毕后， 冰浴 下反应 4 h， 过滤， 加入碳酸氢钠水溶液， 二氯甲烷萃取， 旋干， 柱层析， 得到白色 固体 1.23 g， 收率 79.7 %。
2. 2-[3-[4-(3,4-二氯苯甲酰胺)苄基] -2-甲基 -1H-吲哚 -1-基]乙酸的制备
干燥的反应瓶中，称取 2-[3-[4-(3,4-二氯苯甲酰胺)节基] -2-甲基 -1H-吲哚 -1-基]乙酸 乙酯 （691 mg， 1.39 mmol) , 一水合氢氧化锂 （176 mg， 4.19 mmol) , 10 mL四氢呋 喃， lO mL甲醇， lO mL水， 室温搅拌 1 h， TLC监测反应结束， 旋除溶剂， 2 N HC1 溶液调 pH=3-4，过滤，滤饼经 20 mL甲醇洗滏，得白色固体产物 551 mg，收率 84.9%。 质谱 （M+H): 467.1
1H-NMR(i¾-DMSO, 400 MHz): δ 10.29 (IH, s), 8.16 (IH, d), 7.89 (IH, dd), 7.78 (IH, d), 7.58 (2H, d), 7.34 (IH, d), 7.28 (IH, d), 7.18 (2H, d), 7.00 (lH, t), 6.91 (IH, t), 4.83 (2H, s), 3.99 (2H, s), 2.32 (3H, s).
实施例 5 2-[3-(4-(2-萘甲酰胺)苄基) -IH-吲唑 -1-基]乙酸 （化合物 5) 的制备
Figure imgf000028_0001
1. (2-碘苯基)肼的制备
将 21.9 g (100 mmol)邻碘苯胺溶于 40 mL浓盐酸中， 0 °C下滴加 6.9 g (100 mmol) 亚硝酸钠 （溶于 35 mL水中）， 0 ！：搅拌半小时后， 缓慢滴加 SnCl2.2H20 64.7 g (300 mmol) (溶于 70 mL浓盐酸中）， 反应约 3 h完毕。 过滤得到白色固体， 用饱和氯化钠 溶液洗涤， 再用石油醚和乙醚混合溶剂（1 : 1 )洗涤。 然后该固体用氢氧化钠溶液调节 至碱性， 滤去其中的固体杂质， 水相用二氯甲烷萃取数次， 合并有机相， 千燥， 旋干， 得到无色油状物 10.3 g, 收率 44.0%。
2. 3-(4-硝基苄基) -1H-吲唑的制备
千燥的反应瓶中， 分别加入 10.3 g (44 mmol) (2-碘苯基)肼， lOO mL甲苯， 50 mL 三乙胺， 8.41 g (57.2 mmol)对硝基苯乙炔， 500 mg (Ph3P)2PdCl2. 250 mg碘化亚铜， 110 °C在氮气保护下反应 4.5 h。 冷却， 旋干溶剂， 柱层析得到红色液体 2.15 g ( 8.50mmol ) , 收率 19·3%。
3. 2-[3-(4-硝基苄基) -1H-吲唑 -1-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应瓶中， 分别加入 2.15 g (8.49 mmol) 3-(4-硝基苄基) 吲唑， 10 mL DMF， 1.70 g (10.2 mmol)溴乙酸乙酯， 5.54 g (17.0 mmol)碳酸铯， 室温反应过夜。 柱 层析得到 1.4 g红色固体， 收率 48.5%。
4. 2-[3-(4-氨基苄基：) -1H-吲唑 -1-基]乙酸乙酯的制备
将 1.3 g (3.83 mmol) 2-[3-(4-硝基苄基) -1H-吲唑 -1-基]乙酸乙酯溶于 40 mL甲醇中， 加入 200 mg钯碳， ¾气氛中室温反应过夜。 过滤除去固体， 旋干溶剂， 制备色谱分 离得到白色固体 630 mg， 收率 53.3%。
5. 2-[3-[4-(2-萘甲酰胺)苄基] -1H-吲唑 -1-基]乙酸乙酯的制备
将 630 mg (2.04 mmol) 2-[3-(4-氨基苄基) -1H-吲唑 -1-基]乙酸乙酯溶于 20 mL二氯 甲烷中，加入 0.85 mL (6.11 mmol)三乙胺，冰浴下缓慢加入溶有 428 mg (2.25 mmol) 2- 萘甲酰氯的二氯甲烷溶液， 冰浴下反应 3 h。 加碳酸氢钠水溶液淬灭， 乙酸乙酯萃取， 旋千， 柱层析， 得到白色固体 850 mg， 收率 89.7%。
6. 2-[3-[4-(2-萘甲酰胺)苄基] 吲唑 -1-基]乙酸的制备
将 575 mg (1.24 mmol) 2-[3-[4-(2-萘甲酰胺)苄基] -1H-吲唑 -1-基]乙酸乙酯溶于 10 mL四氢呋喃和 3 mL甲醇的混合溶液中， 冰浴下加入 10 mL溶有 333 mg (7.93 mmol) 一水合氢氧化锂的水溶液。 室温反应 3 h， 经 TLC监测反应完成。 向体系中加水， 稀 盐酸调节 pH值至酸性， 析出固体， 过滤， 千燥， 得到白色固体 470 mg ( 1.08mmol )， 收率 87.1%。
LC-MS (M+H ): 436.2
1H NM (6?6-DMSO, 400 MHz) δ: 10.37 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.09-7.95 (m, 4H), 7.71 (d, 2H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.56 (d, IH), 7.34 (td, IH), 7.29 (d, 2H), 7.07(td, IH), 5.20 (s, 2H), 4.25 (s, 2H).
实施例 6 2-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基] -2-甲基 -IH-吲哚 -1-基]乙酸（化合物 6)的制 备
Figure imgf000029_0001
1. 2-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基] -2-甲基 -1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应器中， 加入 2-[3-(4-氨基苄基:) -2-甲基 -1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯 （1.0 g， 3.10 mmol ) , 15 mL二氯甲烷溶解， 加入 （1.3 mL， 9.34 mmol) 三乙胺， 冰浴下缓慢 加入溶有 4-氯苯甲酰氯（0.544 g， 3.11 mmol) 的二氯甲烷溶液， 滴加完毕后， 冰浴下 反应 4 h， 过滤， 加入碳酸氢钠水溶液， 二氯甲烷萃取， 旋干， 柱层析， 得到白色固 体 0.580 g， 收率 40.6%。 2. 2-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基] -2-甲基 -IH-吲哚 -1-基]乙酸的制备 干燥的反应瓶中， 称取 2-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)节基] -2-甲基 吲哚 -1-基]乙酸 乙酯 （580 mg， 1.26 mmol) , 一水合氢氧化锂 （159 mg， 3.79 mmol) , 10 mL四氢呋 喃， lO mL甲醇， lO mL水， 室温搅拌 1 h， TLC监测反应结束， 旋除溶剂，用 2 N HC1 溶液调节 pH = 3-4， 过滤， 滤饼经 20 mL甲醇洗绦， 得白色固体产物 523 mg， 收率 95.9 %。
质谱 （M+H): 433.2
1H-NMR(i¾-DMSO, 400 MHz): δ 10.21 (IH, s), 7.93 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.35 (IH, d), 7.31 (IH, d), 7.17 (2H, d), 7.01 (IH, t), 6.92 (IH, t), 4.93 (2H, s), 3.99 (2H, s), 2.32 (3H, s).
实施例 7 2- 3-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基] -2-乙基 -IH-吲哚 -1-基]乙酸（化合物 7 )的制备
Figure imgf000030_0001
1. 2-乙基 -1H-吲哚的制备
冰水浴作用下， 向反应瓶中加入 2-甲基吲哚 （5 g， 38.1 mmol) , 300 mL无水乙 醚， 2.4 M的 n-BuLi 47.5 mL (114 mmol), 叔丁醇钾 （8.5 g， 75.8 mmol), 加毕， 氮气 保护， 室温搅拌 0.5h。 然后体系降到 -70 °C， 滴加碘甲烷 （10.245 g， 72.2 mmol ) , 加 毕维持此温度反应 2 h， 后升到 -40 °C加入 2 mL水， 再升到室温。 将体系倒入水中， 调节 ρΗ=6， 乙醚萃取， 千燥旋千得产品 3.74 g， 收率 67.7%。
2. 2-乙基 -3-(4-硝基苄基) 吲哚的制备
冰水浴作用下， 向反应瓶中加入三氟醋酸（4.4 g， 38.6 mmol ) , 三乙基硅氢（9.02 g， 77.6 mmol ) , 二氯甲烷 15 mL， 搅拌 5 min后， 将溶有 2-乙基 -IH-吲哚 （3.74 g， 25.8 mmol )和对硝基苯甲醛（4.29 g， 28.4 mmol ) 的二氯甲烷溶液缓慢滴加到反应瓶 中， 滴加完毕后保持此温度反应 1 h， 用 2 M的氢氧化钠溶液调 pH=8-9， 加入氯化钠 水溶液， 用二氯甲烷萃取， 萃取液经无水硫酸钠干燥， 浓缩至干得到粽红色固体， 用 少量乙醚洗绦， 得黄色粉末状固体 3 g， 收率 41.5 %。
3. 2-[2-乙基 -3-(4-硝基苄基) 吲哚 -1-基]乙酸乙酯的制备
称取 2-乙基 -3-(4-硝基苄基；) -1 』引哚 （3.0 g， 10.7 mmol) , 用 30 mL DMF溶解， 加入碳酸铯（6.98 g， 21.4 mmol) , 室温下搅拌 15 min， 加入溴乙酸乙酯（ 1.97 g， 11.8 mmol) , 室温下反应 10 h， 过滤， 滤液加入水， 用乙酸乙酯萃取， 萃取液用水和饱和 氯化钠溶液洗滏， 旋干， 制备液相纯化得黄色固体 350 mg， 收率 8.97 %。
4. 2-[3-(4-氨基苄基) -2-乙基 吲哚 -1-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应瓶中，加入 2-[2-乙基 -3-(4-硝基苄基) -1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯（350 mg， 0.96 mmol ) ,用 10 mL甲醇溶解，加入 10%的 Pd/C 50 mg，通入干燥的氢气，反应 1 h， 反应结束后， 过滤， 滤饼用甲醇洗绦， 滤液旋千得白色固体 288 mg， 收率 89.6 %。
5. 2-[3-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基] -2-乙基 吲哚 -1-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应器中，加入 2-[3-(4-氨基苄基) -2-乙基 -1H-吲哚 -1-基]乙酸乙酯（288 mg， 0.86 mmol ) , 7 mL二氯甲烷溶解， 加入三乙胺 （0.36 mL， 2.59 mmol ) , 冰浴下缓慢 加入溶有 2-萘甲酰氯 （163 mg， 0.86 mmol) 的二氯甲烷溶液 2 mL， 滴加完毕后， 冰 浴下反应 1 h， 室温搅拌过夜。 向体系中加水， 二氯甲烷萃取， 旋千得到粗品。 再用 少量乙腈洗洚得到黄色产物 340 mg， 收率 80.2 %。
6. 2-[3-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基] -2-乙基 -1H-吲哚 -1-基]乙酸的制备
干燥的反应瓶中， 称取 2-[3-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基] -2-乙基 -1H-吲哚 -1-基]乙酸乙 酉旨 （340 mg， 0.69 mmol ) , 一水合氢氧化锂 （117 mg， 2.79 mmol ) , 5 mL四氢呋喃， 5 mL水，室温搅拌 2 h， TLC监测反应结束，体系加 10 mL水，用 2 N HC1溶液调 pH=5， 有固体析出， 抽滤， 经二氯甲烷洗绦后得浅黄色固体产物 240 mg， 收率 75.2 %。 质谱 （M+H): 463.2
1H-NMR(i¾-DMSO, 400 MHz): δ 10.34 (IH, s), 8.53 (IH, s), 8.09-7.95 (4H, m), 7.70-7.58 (4H, m), 7.35 (IH, d), 7.29 (IH, d), 7.18 (2H, d), 7.03 (IH, t), 6.94 (IH, t), 4.93 (2H, s), 4.02 (2H, s), 2.77 (2H, q), 1.06 (3H, t).
实施例 8 2-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基] -IH-吲唑 -1-基]乙酸 （化合物 8) 的制备
Figure imgf000032_0001
1. 2-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -1-基]乙酸乙酯的制备
将 220 mg (0.711 mmol) 2-[3-(4-氨基苄基) -1H-吲唑 -1-基]乙酸乙酯溶于 20 mL二 氯甲烷中， 加入 0.15 mL ( 1.08 mmol)三乙胺， 将体系置于冰浴中， 缓慢加入 137 mg (0.78 mmol) 对氯苯甲酰氯， 加毕， TLC监测反应结束。 加水， 乙酸乙酯萃取， 制 备色谱分离得到 100 mg白色固体， 收率 31.4%。
2. 2-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -1-基]乙酸的制备
将 2-[3-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -1-基]乙酸乙酯 (100 mg, 0.223 mmol)溶 于 3 mL四氢呋喃中， 加入 l mL甲醇， 3 mL ， 冰浴下加入 47 mg ( 1.12 mmol) 一 水合氢氧化锂， 移至室温反应 10分钟， 经 TLC监测反应结束。 加入稀盐酸调节 pH 至酸性， 加水， 抽滤， 干燥， 得到白色固体 70 mg， 收率 74.9%
LC-MS (M+H): 420.1
1H NMR ( -DMSO, 400 MHz) δ: 10.27 (1Η, s), 7.95 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.52 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.29-7.20 (3H, m), 6.97 (1H, t), 4.70 (2H, s), 4.20 (2H, s).
实施例 9 2-[l-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸（化合物 9) 的制备
Figure imgf000032_0002
COOEt 广 COOH
Figure imgf000032_0003
1. 3-氨基 -3-(2-硝基苯基)丙酸的制备
将邻硝基苯甲醛（20.4 g, 0.135 mol)、 甲酸（20.3 mL, 0.539 mol) 和丙二酸（18.3 g, 0.176 mol) 在 45 °C下搅拌半小时， 然后向其中加入甲酸铵 （21.3 g, 0.338 mol)， 反 应温度升到 70 °C搅拌一小时， 然后再在 95 °C下搅拌四小时后加入浓盐酸 （50 mL) 并保持此温度继续搅拌一小时， 冷却， 加入 25mL水， 用乙酸乙酯 （2X25mL)洗两 次， 水相用 50%的氢氧化钾溶液调 pH为 4.2， 析出固体抽滤， 真空千燥， 得到黄色固 体 18.33 g， 收率 64.6%。
2. 2-(lH-吲唑 -3-基)乙酸的制备
将 3-氨基 -3-(2-硝基苯基)丙酸（15 g, 71.4mmol)溶于 5%的氢氧化钠溶液（85 mL) 和 85%的水合肼 （5mL) 的混合溶液中， 反应加热到 80 °C， 然后小心加入雷尼镍（2 X25 mg), 反应半小时后冷却， 用 6 W盐酸调 pH^2， 析出固体抽滤， 真空干燥， 得 到黄色固体 6.86 g， 收率 54.5%。
3. 2-(lH-吲唑 -3-基)乙酸乙酯的制备
将 2-(lH-吲唑 -3-基）乙酸（3.9 g, 22.1 mmol)溶于无水乙醇（100 mL)浓硫酸（5 mL) 中， 加热回流 16小时， 减压浓缩除掉大部分乙醇后加入水 （30mL)， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥有机相， 浓缩， 得产品 3.96 g， 收率 87.8%。
4. 2-[1-(4-硝基苄基) -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将 2-(lH』引唑 -3-基）乙酸乙酯（408 mg, 2.0 mmol)溶于 W，W-二甲基甲酰胺（20 mL), 加入 60%的氢化钠（96 mg, 2.4 mmol),室温下搅拌半小时后加入对硝基苄溴（475 mg, 2.2 mmol), 反应一小时后， 将反应液倒入冰水中乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠 干燥，浓缩，硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯 =2:1)，得到黄色固体 354 mg，收率 52.1%。
5. 2-[1-(4-氨基苄基) -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将 2-[1-(4-硝基苄基) 吲唑 -3-基]乙酸乙酯 （340 mg, 1.04 mmol) 溶于甲醇 （20 mL), 加入 10%的 Pd/C (20 mg), 氢气氛围下反应半小时， TLC (石油醚:乙酸乙酯 =2:1) 显示原料消失， 过滤除去固体， 旋干溶剂， 所得固体直接用于下一步。
6. 2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将上步得到的粗品 2-[1-(4-氨基苄基) -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯 （约 1.04 mmol) 和 三乙胺 (1.4 mL)溶于二氯甲烷 (15 mL), 在冰浴下慢慢滴加 2-萘甲酰氯 (210 mg, 1.1 mmol) 的二氯甲烷溶液 （10mL)， 滴毕， 室温下反应 16小时， 加碳酸氢钠水溶液淬 灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠千燥， 过滤， 减压除去滤液， 所得剩余物用 硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯 =2: 1 )， 得到白色固体 226 mg， 两步反应总收率 46.9%。 7. 2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸的制备
将 2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基] 吲唑 -3-基]乙酸乙酯 （226 mg, 0.488 mmol) 溶 于四氢呋喃 （10 mL) 中， 冰浴下加入一水合氢氧化锂 （62 mg, 1.48 mmol) 的 10 mL 水溶液。 室温反应 3 h， 经 TLC监测反应完成。 向体系中加水， 稀盐酸调节 ρΗ=β-4， 析出固体， 过滤， 干燥， 得到白色固体 123 mg， 收率 58%。
LC-MS (M+H): 436.2
1H NMR (c¾-DMSO, 400 MHz) δ: 10.42 (s, IH), 8.53 (s, IH), 8.08-7.94 (m, 4H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.66-7.55 (m, 3H), 7.35 (t, IH), 7.24 (d, 2H), 7.09 (t, IH), 5.55 (s, 2H), 3.82 (s, 2H).
实施例 10 2-[l-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基] -IH-吲唑 -3-基]乙酸（化合物 10) 的制备
Figure imgf000034_0001
1. 2-[1-(4-氨基苄基：) -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将 2-[1-(4-硝基苄基) -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯（225 mg, 0.663 mmol)溶于甲醇（20 mL) , 加入 10% Pd/C ( 18 mg)， 氢气氛围下反应半小时， TLC (石油醚:乙酸乙酯 =2: 1 ) 显示原料消失， 过滤除去固体， 旋干溶剂， 所得固体直接用于下一步。
2. 2-[1-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基] 吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将上步得到的粗品 2-[1-(4-氨基苄基) -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯（约 0.663 mmol )和 三乙胺（1.0 mL)溶于二氯甲烷 （15 mL)， 在冰浴下慢慢滴加 4-氯苯甲酰氯（117 mg, 0.669 mmol) 的二氯甲烷溶液 （10 mL)， 滴毕， 室温下反应 16小时， 加碳酸氢钠水 溶液淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠千燥， 过滤， 旋蒸滤液， 所得剩余物 用硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯 =2: 1 )，得到白色固体 159 mg，两步反应总收率 53.5%。 3. 2-[1-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基] 吲唑 -3-基]乙酸的制备
将 2-[1-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基] -1H』引唑 -3-基]乙酸乙酯 ( 159 mg, 0.355 mmol) 溶于四氢呋喃（10 mL)中，冰浴下加入 10 mL溶有一水合氢氧化锂（42 mg, 1.0 mmol) 的水溶液。室温反应 3 h，经 TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节 pH 3-4， 析出固体， 过滤， 干燥， 得到白色固体 144 mg， 收率 96.6%。
LC-MS (M+H): 420.10
1H NM (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 12.62 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.78-7.63 (m, 4H), 7.58 (d, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.91(s, 2H). 实施例 11 2-[l-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基] -5-氟 -1H-吲唑 -3-基]乙酸（化合物 11 ) 的制备
Figure imgf000035_0001
1. 3-氨基 -3-(5-氟 -2-硝基苯基)丙酸的制备
将 5-氟 -2-硝基苯甲醛（ 16.91 g, 0.10 mol)、甲酸（ 15.2 mL, 0.40 mol )和丙二酸（ 13.52 g, 0.13 mol ) 在 45 °C下搅拌半小时， 然后向其中加入甲酸铵 （ 15.76 g, 0.25 mol )， 反 应温度升到 70 °C搅拌一小时， 然后再在 95 °C下搅拌四小时后加入浓盐酸 （38 mL) 并保持此温度继续搅拌一小时， 冷却， 加入水（20 mL)， 乙酸乙酯（2 X 25 mL)萃取， 水相用 50%的氢氧化钾溶液调 ρΗ^4.2，析出固体抽滤，真空千燥，得到黄色固体 15.32 g， 收率 67.1%。
2. 2-(5-氟 吲唑 -3-基)乙酸的制备
将 3-氨基 -3-(5-氟 -2-硝基苯基)丙酸（15.32 g, 67.1 mmol)溶于 5%的氢氧化钠溶液 (80 mL)和 85%的水合肼（5mL) 的混合溶液中， 反应加热到 80 °C， 然后小心加入 雷尼镍 （2X25 mg)， 反应半小时后冷却， 用 6N盐酸调 pH 2， 析出固体抽滤， 真空 干燥， 得到黄色固体 1.12 g， 收率 8.6%。
3. 2-(5-氟 吲唑 -3-基)乙酸乙酯的制备
将 2-(5-氟 -1H-吲唑 -3-基；)乙酸（1.12 g, 5.77 mmol)溶于无水乙醇 （50 mL)浓硫酸 (1.5 mL) 中， 加热回流 16小时， 减压浓缩除掉大部分乙醇后加入水 （20 mL)， 乙 酸乙酯萃取， 无水硫酸钠千燥有机相， 浓缩， 得到产物 0.48 g， 收率 37.4%。
4. 2-[5-氟小(4-硝基苄基:) -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将 2-(5-氟 -1H-吲唑 -3-基）乙酸乙酯 (0.48 g, 2.16 mmol) 溶于无水四氢呋喃 (30 mL),加入碳酸铯（2.11 g, 6.48 mmol),室温下搅拌半小时后加入对硝基苄溴（466 mg, 2.16 mmol), 反应 16小时后， 过滤固体， 滤液浓缩， 硅胶柱层析 （石油醚:乙酸乙酯 =2:1)， 得到黄色固体 295 mg， 收率 38.2%。
5. 2-[1-(4-氨基苄基:) -5-氟 -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将 2-[5-氟 -1-(4-硝基苄基) -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯 (137 mg, 0.383 mmol) 溶于甲 醇 （20mL)， 加入 10%Pd/C (10 mg), 氢气氛围下反应半小时， TLC (石油醚:乙酸 乙酯 =2:1) 显示原料消失， 过滤除去固体， 旋干溶剂， 所得固体直接用于下一步。
6. 2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)节基] -5-氟 -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将上步得到的粗品（约 0.383 mmol)和三乙胺（1.4mL)溶于二氯甲烷（15mL)， 在冰浴下慢慢滴加 2-萘甲酰氯 （72mg,0.38nimol) 的二氯甲烷溶液 （10mL)， 滴毕， 室温下反应 16 小时， 加碳酸氢钠水溶液淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠 干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯 =2:1)， 得到白色固体 100 mg, 两步反应总收率 54.3%。
7. 2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基] -5-氟 -1H-吲唑 -3-基]乙酸的制备
将 2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基] -5-氟 吲唑 -3-基]乙酸乙酯 (100 mg, 0.208 mmol)溶于四氢呋喃（10 mL)中，冰浴下加入 10 mL溶有一水合氢氧化锂（44 mg, 1.05 mmol) 的水溶液。 室温反应 3h， 经 TLC监测反应完成。 向体系中加水， 稀盐酸调节 pH^3-4, 析出固体， 过滤， 干燥， 得到白色固体 90mg， 收率 95.7%。
LC-MS (M+H): 453.7
1H NM ( -DMSO, 400 MHz) δ: 10.43 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10-7.93 (m, 4H),7.75-7.67 (m, 3H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.32-7.21 (m, 3H), 5.57 (s, 2H), 3.90 (s, 2H). 实施例 12 2-[l-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基] -6-氟 -1H-吲唑 -3-基]乙酸（化合物 12 )的制备
Figure imgf000037_0001
1. 3-氨基 -3-(4-氟 -2-硝基苯基)丙酸的制备
将 4-氟 -2-硝基苯甲醛（ 16.91 g, 0.10 mol)、甲酸（ 15.2 mL, 0.40 mol )和丙二酸（ 13.52 g, 0.13 mol) 在 45 °C下搅拌半小时， 然后向其中加入甲酸铵 （ 15.76 g, 0.25 mol)， 反 应温度升到 70 °C搅拌一小时， 然后再在 95 °C下搅拌四小时后加入浓盐酸 （38 mL) 并保持此温度继续搅拌一小时， 冷却， 加入水（20 mL)， 乙酸乙酯（2 X 25 mL)萃取， 弃去有机相， 水相用 50%的氢氧化钾溶液调 ρΗ 4.2， 析出固体， 抽滤， 真空干燥， 得到黄色固体 16.71 g, 收率 73.2%。
2. 2-(6-氟 吲唑 -3-基)乙酸的制备
将 3-氨基 -3-(4-氟 -2-硝基苯基)丙酸（16.71 g, 73.2 mmol)溶于 5%的氢氧化钠溶液 ( 80 mL) 和 85%的水合肼 （5 mL) 的混合溶液中， 反应加热到 80 °C， 然后小心加 入雷尼镍 （2 X 25 mg)， 反应半小时后冷却， 用 6 N盐酸调 ρΗ^2， 析出固体抽滤， 真空干燥， 得到黄色固体 4.63 g， 收率 32.5%。
3. 2-(6-氟 -1H-吲唑 -3-基)乙酸乙酯的制备
将 2-(6-氟 吲唑 -3-基）乙酸 (4.63 g, 23.8 mmol )溶于无水乙醇 (60 mL)浓硫酸 (2.0 mL) 中， 加热回流 16小时， 减压浓缩除掉大部分乙醇后加入水 （20 mL)， 乙 酸乙酯萃取， 无水硫酸钠千燥有机相， 浓缩， 得产品 2.08 g， 收率 39.3%。
4. 2-[6-氟小(4-硝基苄基:) -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将 2-(6-氟 -1H-吲唑 -3-基）乙酸乙酯 (2.08 g, 9.36 mmol ) 溶于无水四氢呋喃 (30 mL)， 加入碳酸铯（9.15 g, 28.1 mmol) , 室温下搅拌半小时后加入对硝基苄溴（2.02 g, 9.35 mmol) , 反应 16小时后， 过滤固体， 滤液浓缩， 硅胶柱层析 （石油醚:乙酸乙酯 =2: 1 )， 得到黄色固体 1.38 g， 收率 41.2%。
5. 2-[1-(4-氨基苄基：) -6-氟 -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将 2-[6-氟 -1-(4-硝基苄基) -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯 （357 mg, 1.0 mmol ) 溶于甲醇 (20 mL)， 加入 10% Pd/C ( 15 mg) , 氢气氛围下反应半小时， TLC (石油醚:乙酸乙 酯 =2: 1 ) 显示原料消失， 过滤除去固体， 旋干溶剂， 所得固体直接用于下一步。
6. 2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)节基] -6-氟 -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将上步得到的粗品 2-[1-(4-氨基苄基) -6-氟 -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯 （约 1.0 mmol) 和三乙胺（0.5 mL)溶于二氯甲烷（15 mL)， 在冰浴下慢慢滴加 2-萘甲酰氯（191 mg, 1.0 mmol ) 的二氯甲烷溶液 （10 mL) , 滴毕， 室温下反应 16小时， 加碳酸氢钠水溶 液淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 硅胶柱层 析 （石油醚:乙酸乙酯 =2: 1 )， 得到白色固体 205 mg， 两步反应总收率 42.6%。
7. 2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基] -6-氟 -1H-吲唑 -3-基]乙酸的制备
将 2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基）苄基] -6-氟 吲唑 -3-基]乙酸乙酯 ( 205 mg, 0.426 mmol)溶于四氢呋喃（15 mL)中，冰浴下加入 10 mL溶有一水合氢氧化锂（54 mg, 1.29 mmol) 的水溶液。 室温反应 3 h， 经 TLC监测反应完成。 向体系中加水， 稀盐酸调节 pH^3-4, 析出固体， 过滤， 千燥， 得到白色固体 165 mg， 收率 85.4%。
LC-MS (M+H ): 454.2
1H NM (t¾-DMSO, 400 MHz) δ: 10.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.09-7.95 (m, 4H), 7.78-7.71
(m, 3H), 7.67-7.54 (m, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).
实施例 13 2-[l-[4-(6-氟 -2-萘甲酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸（化合物 13 )的制备
Figure imgf000039_0001
1. 2-[l-(4-硝基苄基) -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将 2-(lH-吲唑 -3-基）乙酸乙酯 (9.78 g, 47.9 mmol) 溶于无水四氢呋喃 （lOO mL) , 加入碳酸铯 （46.81 g, 143.7 mmol) , 室温下搅拌半小时后加入对硝基苄溴 （10.36 g, 47.96 mmol ) , 反应 16小时后， 过滤固体， 滤液浓缩， 硅胶柱层析 （石油醚:乙酸乙酯 =2: 1 )， 得到黄色固体 12.68 g， 收率 78.1%。
2. 2-[1-(4-氨基苄基) -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将 2-[1-(4-硝基苄基) 吲唑 -3-基]乙酸乙酯 (340 mg, 1.0 mmol) 溶于甲醇 (20 mL) , 加入 10% Pd/C (20 mg)， 氢气氛围下反应半小时， TLC (石油醚:乙酸乙酯 =2: 1 ) 显示原料消失， 过滤除去固体， 旋干溶剂， 所得固体直接用于下一步。
3. 2-[1-[4-(6-氟 -2-萘甲酰氨基)节基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将 6-氟 -2-萘甲酸（228 mg, 1.2 mmol)溶于二氯甲烷（15 mL)和 Λ^Λ^-二甲基甲酰 胺 （0.1 mL) 中， 冰浴下慢慢滴加草酰氯 （228 mg, 1.8 mmol)， 滴毕， 转入室温下反 应 3小时， 减压浓缩， 得到白色固体即 6-氟 -2-萘甲酰氯。
将上步得到的 2-[1-(4-氨基苄基) 吲唑 -3-基]乙酸乙酯粗品（约 1.0 mmol)和三 乙胺（1.4 mL)溶于二氯甲烷（15 mL) ,在冰浴下慢慢滴加制备的 6-氟 -2-萘甲酰氯（约 1.2 mmol ) 的二氯甲烷溶液 （10 mL) , 滴毕， 室温下反应 16小时， 加碳酸氢钠水溶 液淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压除去滤液， 所得剩余 物用硅胶柱层析 （石油醚:乙酸乙酯 =2:1 )， 得到白色固体 262 mg, 两步反应总收率 54.4%。
4. 2-[1-[4-(6-氟 -2-萘甲酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸的制备 将 2-[l-[4-(6-氟 -2-萘甲酰氨基）苄基] -IH-吲唑 -3-基]乙酸乙酯 （262 mg, 0.544 mmol) 溶于四氢呋喃 UO mL) 中， 冰浴下加入 10 mL溶有一水合氢氧化锂（114 mg, 2.71 mmol) 的水溶液。 室温反应 3 h， 经 TLC监测反应完成。 向体系中加水， 稀盐酸 调节 ρΗ=β-4， 析出固体， 过滤， 干燥， 得到白色固体 228 mg， 收率 92.5%。
LC-MS (M+H): 453.8
1H NM (t¾-DMSO, 400 MHz) δ: 10.43 (s, IH), 8.55 (s, IH), 8.15 (dd, IH), 8.01 (s, 2H), 7.78 (d, IH), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.64 (d, IH), 7.51 (t, IH), 7.37 (t, IH), 7.24 (d, 2H), 7.12 (t, IH), 5.56 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).
实施例 14 2-[l-[4-(2，4-二氟苯甲酰氨基)苄基] -6-氟 -IH-吲唑 -3-基]乙酸 （化合物 14) 的制备
Figure imgf000040_0001
1. 2-[1-(4-氨基苄基) -6-氟 -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将 2-[6-氟 -1-(4-硝基苄基) 吲唑 -3-基]乙酸乙酯 (357 mg, 1.0 mmol)溶于甲醇（20 mL), 加入 10% Pd/C (15 mg)， 氢气氛围下反应半小时， TLC (石油醚:乙酸乙酯 =2: 1 ) 显示原料消失， 过滤除去固体， 旋干溶剂， 所得固体直接用于下一步。
2. 2-[1-[4-(2,4-二氟苯甲酰氨基)苄基] -6-氟 -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将上步得到的粗品 2-[1-(4-氨基苄基) -6-氟 -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯 （约 1.0 mmol) 和三乙胺（0.5 mL)溶于二氯甲烷（15 mL) ,在冰浴下慢慢滴加 2,4-二氟苯甲酰氯（ 177 mg, 1.0 mmol) 的二氯甲烷溶液 （10 mL)， 滴毕， 室温下反应 16小时， 加碳酸氢钠水 溶液淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠千燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 硅胶柱 层析 （石油醚:乙酸乙酯 =2: 1 )， 得到白色固体 213 mg， 两步反应总收率 45.6%。
3. 2-[1-[4-(2,4-二氟苯甲酰氨基)苄基] -6-氟 -1H-吲唑 -3-基]乙酸的制备
将 2-[1-[4-(2,4-二氟苯甲酰氨基)苄基] -6-氟 -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯（213 mg, 0.456 mmol)溶于四氢呋喃（15 mL)中，冰浴下加入 10 mL溶有一水合氢氧化锂（58 mg, 1.38 mmol) 的水溶液。 室温反应 3 h， 经 TLC监测反应完成。 向体系中加水， 稀盐酸调节 pH^3-4, 析出固体， 过滤， 干燥， 得到白色固体 180mg， 收率 89.9%。
LC-MS (M+H): 440.2
1H NM (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 10.44 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.62 (d, 2H),7.55 (dd, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.19 (1H, td), 6.99 (td, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.90 (s, 2H). 实施例 15 2-[l-[[6-(2-萘甲酰氨基)吡啶 -3-基]甲基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸 （化合物 15)
Figure imgf000041_0001
1. W-(2-萘甲酰基) -W-(5-甲基吡啶 -2-基) -2-萘甲酰胺的制备
将 5-甲基吡啶 -2胺 (1.08 g, 10.0 mmol) 和三乙胺 (2.02 g, 20.0 mmol) 溶于二氯 甲烷 （50 mL)， 在冰浴下慢慢滴加 2-萘甲酰氯 （1.90 g, 10.0 mmol) 的二氯甲烷溶液 (10 mL), 滴毕， 室温下反应 16小时， 加碳酸氢钠水溶液淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有 机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩得到白色固体 2.91 g， 收率 69.9%。
2. Λ 5-甲基吡啶 -2-基) -2-萘甲酰胺的制备
将 W-(2-萘甲酰基) -W-(5-甲基吡啶 -2-基) -2-萘甲酰胺（2.91 g, 6.99 mmol)溶于乙醇 (50 mL) 和 85%的水合肼 （5 mL) 中， 室温下搅拌 8小时， 减压浓缩， 硅胶柱层析 (石油醚:乙酸乙酯 =3:1)， 得到白色固体 1.8 g， 收率 98.1%。 3. W-[5- (溴甲基)吡啶 -2-基] -2-萘甲酰胺的制备
将 W-(5-甲基吡啶 -2-基) -2-萘甲酰胺（1.31 g, 5.0 mmol )、 W-溴代琥珀酰亚胺（0.89 g, 5.0 mmol ) 和过氧化二苯甲酰 （0.12 g, 0.5 mmol ) 溶于四氯化碳 （50 mL)， 氮气保 护下反应 16 小时， 趁热过滤， 滤饼用四氯化碳洗涤， 滤液浓缩， 硅胶柱层析 （石油 醚:乙酸乙酯 =5: 1 )， 得到白色固体 0.66 g， 收率 38.6%。
4. 2-[1-[[6-(2-萘甲酰氨基)吡 P定 -3-基]甲基] 吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将 2-(lH-吲唑 -3-基）乙酸乙酯（320 mg, 1.57 mmol)溶于无水四氢呋喃（50 mL)， 加入碳酸铯（1.53 g, 4.70 mmol ) ,室温下搅拌半小时后加入 W-[5- (溴甲基)吡啶 -2-基] -2- 萘甲酰胺 （532 mg, 1.56 mmol) , 反应 16小时后， 过滤固体， 滤液浓缩， 硅胶柱层析 (石油醚:乙酸乙酯 =2: 1 )， 得到淡黄色固体 154 mg， 收率 21.2%。
5. 2-[1-[[6-(2-萘甲酰氨基)吡 P定 -3-基]甲基] 吲唑 -3-基]乙酸的制备
将 2-[1-[[6-(2-萘甲酰氨基) B比啶 -3-基]甲基] 吲唑 -3-基]乙酸乙酯 （154 mg, 0.33 mmol)溶于四氢呋喃（20 mL)中，冰浴下加入 10 mL溶有一水合氢氧化锂（70 mg, 1.67 mmol) 的水溶液。 室温反应 3 h， 经 TLC监测反应完成。 向体系中加水， 稀盐酸调节 ρΗ=β-4， 析出固体， 过滤， 干燥， 得到白色固体 69 mg， 收率 47.7%。
LC-MS (M+H ): 437.2
1H NM (t¾-DMSO, 400 MHz) δ: 10.99 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10-7.95 (m, 4H), 7.80-7.69 (m, 3H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.92 (s, 2H).
实施例 16 2-[l-[4-(4-氰基苯甲酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸（化合物 16) 的制备
Figure imgf000042_0001
1. 2-[1-[4-(4-氰基苯甲酰氨基)节基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将 2-[1-(4-氨基苄基) -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯 (176 mg, 0.569 mmol)和三乙胺 (173 mg, 1.71 mmol)溶于二氯甲烷（15 mL)， 在冰浴下慢慢 4-氰基苯甲酰氯 (95 mg, 0.574 mmol)的二氯甲烷溶液 (10 mL)， 滴毕， 室温下反应 16小时， 加碳酸氢钠水溶液淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠千燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 硅胶柱层析 （石油 醚:乙酸乙酯 =2: 1 )， 得到白色固体 121 mg， 收率 48.5%。
2. 2-[1-[4-(4-氰基苯甲酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸的制备
将 2-[1-[4-(4-氰基苯甲酰氨基)苄基] 吲唑 -3-基]乙酸乙酯 (121 mg, 0.276 mmol) 溶于四氢呋喃 (20 mL)中， 冰浴下加入 10 mL溶有一水合氢氧化锂 (58 mg, 1.38 mmol) 的水溶液。室温反应 3 h， 经 TLC监测反应完成。 向体系中加水，稀盐酸调节 ρΗ=β-4， 析出固体，过滤，干燥，所得固体经乙酸乙酯重结晶得到白色固体 69 mg，收率 60.9%。 LC-MS (M+H ): 411.2
1H NM ( -DMSO, 400 MHz) δ: 10.47 (s, 1H), 8..04 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.75-7.60 (m,
4H), 7.36 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).
施例 17 2-[l-[4-(6-甲基烟酰胺)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸 （化合物 17 ) 的制备
Figure imgf000043_0001
1. 2-[1-[4-(6-甲基烟酰胺)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将 6-甲基烟酸 （138 mg, 1.00 mmol ) 溶于二氯甲烷 （15 mL) 和 W，W-二甲基甲酰 胺 （0.10 mL) 中， 冰浴下慢慢滴加草酰氯 （ 192 mg, 1.51 mmol ) , 滴毕， 转入室温下 反应 3小时， 减压浓缩， 得到白色固体 6-甲基烟酰氯。
将 2-[1-(4-氨基苄基) -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯（258 mg, 0.83 mmol)和三乙胺（0.4 mL, 2.87 mmol)溶于二氯甲烷（15 mL)， 在冰浴下慢慢滴加制备的 6-甲基烟酰氯（约 1.00 mmol) 的二氯甲烷溶液 （10 mL)， 滴毕， 室温下反应 16小时， 加碳酸氢钠水溶 液淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 硅胶柱层 析 （石油醚:乙酸乙酯 =2: 1 )， 得到白色固体 258 mg， 收率 72.3%。
2. 2-[1-[4-(6-甲基烟酰胺)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸的制备 将 2-[l-[4-(6-甲基烟酰胺)苄基] -IH-吲唑 -3-基]乙酸乙酯 （258 mg, 0.60 mmol ) 溶 于四氢呋喃（20 mL)中，冰浴下加入 10 mL溶有一水合氢氧化锂（76 mg, 1.81 mmol ) 的水溶液。室温反应 3 h，经 TLC监测反应完成。向体系中加水，稀盐酸调节 pH 3-4， 析出固体， 过滤， 干燥， 得到白色固体 230 mg， 收率 95.4%。
LC-MS ( M+H ) : 401.2
1H NM (t¾-DMSO, 400 MHz) δ: 10.46 (s, IH), 8.97 (d, IH), 8.21 (dd, IH), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.64 (d, IH), 7.39 (d, IH), 7.34 (d, IH), 7.21 (d, 2H), 7.10 (t, IH), 5.55 (s, 2H), 3.91 (s: 2H), 2.52 (s, 3H).
实施例 18 2-[l-[4-(l-甲基 -IH-吡唑 -4-甲酰氨基)苄基] -IH-吲唑 -3-基]乙酸 (化合物 18)
Figure imgf000044_0001
1. 2-[1 -[4-(1-甲基 -1H-吡唑 -4-甲酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将 1-甲基 吡唑 -4-甲酸 （151 mg, 1.20 mmol ) 溶于二氯甲烷 （15 mL) 和 Λ^- 二甲基甲酰胺 （0.10 mL) 中， 冰浴下慢慢滴加草酰氯 （229 mg, 1.80 mmol )， 滴毕， 转入室温下反应 3小时， 减压浓缩， 得到白色固体 1-甲基 -1H-吡唑 -4-甲酰氯。
将 2-[1-(4-氨基苄基) 吲唑 -3-基]乙酸乙酯（309 mg, 1.00 mmol )和三乙胺（0.41 mL, 2.9 mmol ) 溶于二氯甲烷 （15 mL)， 在冰浴下慢慢滴加制备的 1 -甲基 -1H-吡唑 -4- 甲酰氯 （约 1.20 mmol ) 的二氯甲烷溶液 （lO mL ) , 滴毕， 室温下反应 16小时， 加碳 酸氢钠水溶液淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 硅胶柱层析 （石油醚:乙酸乙酯 =2: 1 )， 得到白色固体 279 mg， 收率 67%。
2. 2-[1 -[4-(1-甲基 -1H-吡唑 -4-甲酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸的制备
将 2-[1 -[4-(1-甲基 -1H-吡唑 -4-甲酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯 （279 mg, 。^ 一丄 缉軍 ' 缀士 軍丟雜 '濯 2 三 ^«οεγΰίί劐篛丄 ¾
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9S丽 ZIOZXD/工：) d 088ΐ.0/εΐΟΖ OAV 向上一步反应体系中加入 100 mL二氯甲烷， 加入三乙胺 (12.5 mL, 0.09 mol)， 冰 水浴下缓慢加入 2-萘甲酰氯 (5.72 g, 30.0 mmol)的二氯甲烷溶液 30 mL, 冰水浴下反应 2小时， 旋干溶剂直接用于下一步。
4. W-(5-甲基吡嗪 -2-基) -2-萘甲酰胺的制备
向上步反应加入 100 mL无水乙醇， 滴加 15 mL 85%的水合肼， 室温下反应 12小 时， 旋干溶剂， 硅胶柱层析 (石油醚一石油醚:乙酸乙酯 =3:1)得到类白色固体 4.1 g， 三 步合计收率 51.9%。
5. W-[5- (溴甲基)吡嗪 -2-基] -2-萘甲酰胺的制备
称取 W-(5-甲基吡嗪 -2-基) -2-萘甲酰胺 (2.63 g, 10.0 mmol)溶于 30 mL四氯化碳中， 力口入 NBS (1.96 g, 11.0 mmol), BPO (242 mg, 1.0 mmol)升温至回流，避光反应 12小时， 旋干溶剂， 直接用于下一步。
6. 2-[1-[[5-(2-萘甲酰氨基)吡嗪 -2-基]甲基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制备
将化合物（1H-吲唑 -3-基）乙酸乙酯（1.84 g, 9.0 mmol)溶于 10 mL DMA中， 冰水浴 下分批加入氢化钠 (60%, 0.44 g, 11 mmol), 室温下搅拌反应 1小时， 之后将上一步得 到的产物全部加入， 室温避光反应 12小时， 加水淬灭， 乙酸乙酯萃取 3次， 有机相 饱和食盐水洗滏 2次， 干燥， 浓缩， 过硅胶柱 (石油醚一石油醚:乙酸乙酯 =1:1)， 得到 黄色固体 0.5 g， 收率 11.9%。
7. 2-[1-[[5-(2-萘甲酰氨基)吡嗪 -2-基]甲基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸的制备
将 2-[1-[[5-(2-萘甲酰氨基) B比嗪 -2-基]甲基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯 (0.466 g, 1.0 mmoiy溶于 20 mL四氢呋喃中， 冰浴下加入 10 mL溶有一水合氢氧化锂 (0.18 g, 4.3 mmol)的水溶液 5 mL。 室温反应 3 h， 旋干溶剂， 制备液相纯化 (甲醇： 水 =50%)得到 白色固体 130 mg， 收率 29.7%。
质谱 (M+H): 438.2
1H-NMR(i¾-DMSO, 400 MHz): δ 12.90 (IH, s), 11.35 (IH, s), 9.43 (IH, d), 8.74 (IH, s), 8.46 (IH, s), 8.12-8.02 (3H, m), 8.05-7.99 (IH, m), 7.72 (IH, d), 7.69-7.60 (2H, m), 7.49 (IH, d), 7.33 (IH, t), 7.09 (IH, t), 5.27 (2H, s), 4.14 (2H, s).
实施例 20 2-[l-[4-(2，3-二氢苯并 [A][l，4]二噁英 -6-酰氨基)苄基] -IH-吲唑 -3-基]乙酸 (化合物 20) 的制备
Figure imgf000047_0001
1. 2-[l-[4-(2,3-二氢苯并 W[l,4]二噁英 -6-酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制 备
将 2,3-二氢苯并 [ [l,4]二噁英 -6-甲酸 (154 mg, 0.85 mmol)溶于二氯甲烷 (15 mL)和 W，W-二甲基甲酰胺 (0.10 mL)中， 冰浴下慢慢滴加草酰氯（162 mg, 1.28 mmol), 滴毕， 转入室温下反应 3小时， 减压浓缩， 得到白色固体 2,3-二氢苯并 [6][1,4]二噁英 -6-甲酰 氯。
将 2-[1-(4-氨基苄基) 吲唑 -3-基]乙酸乙酯 (175 mg, 0.566 mmol)和三乙胺 (0.22 mL, 1.58 mmol)溶于二氯甲烷 (15 mL)， 在冰浴下慢慢滴加制备的 2,3-二氢苯并 [ ][1,4] 二噁英 -6-甲酰氯 （约 0.85 mmol ) 的二氯甲烷溶液 （10 mL) , 滴毕， 室温下反应 16 小时， 加碳酸氢钠水溶液淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减 压浓缩滤液，硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯 =2: 1 )，得到白色固体 260 mg，收率 97.3%。
2. 2-[1-[4-(2,3-二氢苯并 W[l,4]二噁英 -6-酰氨基)节基] 吲唑 -3-基]乙酸的制备
将 2-[1-[4-(2,3-二氢苯并 [ ][1,4]二噁英 -6-酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯 (260 mg, 0.551 mmol)溶于四氢呋喃 （20 mL) 中， 冰浴下加入 10 mL溶有一水合氢氧 化锂 (70 mg, 1.67 mmol)的水溶液。 室温反应 3 h， 经 TLC监测反应完成。 向体系中加 水，稀盐酸调节 ρΗ=β-4， 析出固体， 过滤， 干燥， 得到白色固体 241 mg， 收率 98.5%。 LC-MS (M+H ): 444.2
1H NM ( -DMSO, 400 MHz) δ: 10.05 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.30-4.24 (m, 4H), 3.91 (s, 2H).
实施例 21 2-[l-[4-(2，3-二氢苯并 [A][l，4]二噁英 -2-酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸 (化合物 21) 的制备
Figure imgf000048_0001
1. 2-[l-[4-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -2-酰氨基)苄基] -IH-吲唑 -3-基]乙酸乙酯的制 备
将 2,3-二氢苯并 [ ][1,4]二噁英 -2-甲酸 (145 mg, 0.80 mmol)溶于二氯甲烷（15 mL)和 W，W-二甲基甲酰胺 (0.10 mL)中， 冰浴下慢慢滴加草酰氯 (153 mg, 1.21 mmol)， 滴毕， 转入室温下反应 3小时， 减压浓缩， 得到白色固体 2,3-二氢苯并 [ ][1,4]二噁英 -2-甲酰 氯。
将 2-[1-(4-氨基苄基) -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯 (165 mg, 0.533 mmol)和三乙胺 (0.22 mL, 1.58 mmol)溶于二氯甲烷 (15 mL), 在冰浴下慢慢滴加制备的 2,3-二氢苯并 [^|[1,4] 二噁英 -2-甲酰氯 (约 0.80 mmol)的二氯甲烷溶液（lO mL) , 滴毕， 室温下反应 16小时， 加碳酸氢钠水溶液淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩 滤液， 硅胶柱层析 （石油醚:乙酸乙酯 =2: 1 )， 得到白色固体 160 mg， 收率 63.6%。
2. 2-[1-[4-(2,3-二氢苯并 [ ][1,4]二噁英 -2-酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸的制备
将 2-[1-[4-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -2-酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸乙酯 (160 mg, 0.339 mmol)溶于四氢呋喃 （20 mL) 中， 冰浴下加入 10 mL溶有一水合氢氧 化锂（43 mg, 1.02 mmol) 的水溶液。 室温反应 3 h， 经 TLC监测反应完成。 向体系中 加水，稀盐酸调节 pH^3-4，析出固体，过滤，千燥，得到白色固体 145 mg,收率 96.5%。
LC-MS (M+H): 444.2
1H NMR ( -DMSO, 400 MHz) δ: 12.67-12.25 (IH, br s), 10.11 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.62
(d, IH), 7.53 (d, 2H), 7.35 (t, IH), 7.19 (d, 2H), 7.10 (t, IH), 7.00 (d, IH), 6.90-6.79 (m,
3H), 5.53 (s, 2H), 4.92 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 4.29 (dd, IH), 3.90 (s, 2H).
实施例 22 2-[l-[4-(N-甲基 -2-萘甲酰氨基)苄基] -IH-吲唑 -3-基]乙酸（化合物 22 ) 的 制备
Figure imgf000049_0001
1. 2-[l-[4-(W-甲基 -2-萘甲酰氨基)苄基] -IH-吲唑 -3-基]乙酸甲酯的制备
2-[1-[4-(2-萘甲酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基)乙酸 (435 mg, 1.0 mmol)溶于无水四氢 呋喃 (30 mL)中， 向其中加入 60%的氢化钠 (200 mg, 5.0 mmol),冰浴下搅拌半小时后加 入碘甲烷 (284 mg, 2.0 mmol)， 冰浴中反应 3小时。 将反应液慢慢倒入冰水中， 二氯甲 烷萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩， 所得固体直接用于下一步。
2. 2-[l-[4-(W-甲基 -2-萘甲酰氨基)苄基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸的制备
将 2-[l-[4-(W-甲基 -2-萘甲酰氨基)节基] -1H-吲唑 -3-基]乙酸甲酯 (约 1.0 mmol)溶于 四氢呋喃 (30 mL)中， 冰浴下加入 20 mL溶有一水合氢氧化锂 (210 mg, 5.0 mmol)的水 溶液。 室温反应 3 h， 经 TLC监测反应完成。 向体系中加水， 稀盐酸调节 pH = 3-4， 析出固体， 过滤， 干燥， 制备液相纯化得到白色固体 147 mg， 两步总收率 32.7%。 LC-MS (M+H ): 450.2
1H NMR (CDCh, 400 MHz) δ: 7.84 (s, IH), 7.74 (d, IH), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.57 (d, IH), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.04-6.98 (m 4H), 5.45 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
实施例 23 2-[l-[4-(2-萘甲酰胺基)苄基] -IH-吡唑并 [3，4-A]吡啶 -3-基 1乙酸（化合物 23 ) 的制备
Figure imgf000050_0001
1. 3-甲基 -1H-吡唑并 [3,4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯的制备
将 3-甲基 -1H-吡唑并 [3,4-6]吡啶 (4.0 g, 30.0 mmol), 三乙胺 (6.0 g, 59.3 mmol), 与 DMAP (366 mg, 3.0 mmol)加入到二氯甲烷 (200 mL)中， 冰浴下向上述溶液中滴加二碳 酸二叔丁酯 (6.55 g, 30 mmol), 滴加完毕后转移至室温下反应 12小时。 反应结束后用 2 M的磷酸二氢钠水溶液 (100 mL)洗两次， 饱和食盐水 (100 mL)洗一次， 有机相无水 硫酸钠干燥， 旋干得黄色油状物 6.8 g， 收率 97%。
2. 3- (溴甲基) -1H-吡唑并 [3,4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯的制备
将 3-甲基 -1H-吡唑并 [3,4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 (6.6 g, 28.3 mmol)加入到三氟甲基 苯 (300 mL)中加热到 75 °C后加入 NBS (5.04 g, 28.3 mmol), 15 分钟后再加入 AIBN (465 mg, 2.8 mmol)升温至 80 °C反应 1小时， 慢慢冷却至室温反应 12小时。过滤除去 固体， 滤液旋干， 柱层析 (PE:EA=25: 1)得白色固体 730 mg， 收率 8.3%。
3. 3- (氰基甲基) -1H-吡唑并 [3,4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯的制备
将 3- (溴甲基) 吡唑并 [3,4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 (700 mg, 2.24 mmol), 碳酸钾 (370 mg, 2.68 mmol)与 TMSCN (265 mg, 2.67 mmol)加入到 10 mL乙腈中， 升温至 60 V , 反应 9小时。 反应结束后， 冷却， 加入 1 M的氢氧化钠溶液 100 mL， 乙酸乙 酯 150 mL 萃取， 有机相水洗、 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 旋干， 柱层析 (PE:EA=20: 1)得白色固体 460 mg， 收率 79.5%
4. 2-(lH-吡唑并 [3,4-6]吡啶 -3-基）乙酸的制备
将 3- (氰基甲基) -1H-吡唑并 [3,4-6]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 (460 mg 1.78 mmol)加入到 10 mL浓盐酸中， 升温至 100 °C反应半小时， LC-MS监测反应结束。 将溶液旋干得白色 固体 317 mg粗品。
5. 2-( 1H-吡唑并 [3,4-6]吡啶 -3 -基）乙酸甲酯的制备
将 2-(lH-吡唑并 [3,4-6]吡啶 -3-基)乙酸 (317 mg粗品)溶解到 15 mL甲醇中，滴加浓 硫酸 0.5 mL， 升温至 70 °C反应 12小时， LC-MS监测反应结束， 加入 50 mL水， 用 碳酸钾调 pH至弱碱性， 旋掉甲醇， 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 旋干得浅黄 色固体 250 mg， 两步收率 73.6%
6. 2-[1-(4-硝基苄基) 吡唑并 [3,4-6]吡啶 -3-基]乙酸甲酯的制备
将 2-(lH-吡唑并 [3,4-6]吡啶 -3-基）乙酸甲酯 (250 mg, 1.31 mmol), 碳酸铯 (850 mg, 2.61 mmol), 加入到 30 mL 四氢呋喃中， 室温搅拌 15分钟后加入 4-硝基苄溴 (283 mg, 1.31 mmol), 室温反应 12小时。 过滤， 除去固体， 滤液旋干， 柱层析 (PE:EA=10: 1)得 浅黄色固体 75 mg, 收率 17.6%。
7. 2-[1-(4-氨基苄基：) -1H-吡唑并 [3,4-6]吡啶 -3-基]乙酸甲酯的制备
将 2-[1-(4-硝基苄基) -1H-吡唑并 [3,4-6]吡啶 -3-基]乙酸甲酯 (75 mg, 0.23 mmol)溶解 到 lO mL四氢呋喃中， 加入 10%的 Pd/C (5 mg)， 在氢气氛下反应 2小时。 过滤， 滤液 直接旋千得白色固体 58 mg， 收率 87%。
8. 2-[1-[4-(2-萘甲酰胺基)节基] -1H-吡唑并 [3,4-6]吡啶 -3-基]乙酸甲酯的制备
将 2-[1-(4-氨基苄基) -1H-吡唑并 [3,4-6]吡啶 -3-基]乙酸甲酯 (58 mg, 0.20 mmol)与三 乙胺 (41 mg, 0.41 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中。冰浴下加入 2-萘甲酰氯 (38 mg, 0.20 mmol), 加完后移至室温反应 1 小时。 旋干溶剂， 柱层析 (PE:EA=15: 1)得白色油状物 60 mg, 收率 65%。
9. 2-[1-[4-(2-萘甲酰胺基)苄基] -1H-吡唑并 [3,4-6]吡啶 -3-基]乙酸的制备
将 2-[1-[4-(2-萘甲酰胺基)苄基] -1H-吡唑并 [3,4-6]吡啶 -3-基]乙酸甲酯 (60 mg, 0.13 mmol)与一水合氢氧化锂（10 mg, 0.24 mmol)加入到四氢呋喃 (5 mL)与水 (20 mL)的混合 溶液中， 室温下反应 2小时。 将四氢呋喃旋掉， 用 l mol/L的盐酸调 pH至 3， 乙酸乙 酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 旋干有机相得浅褐色固体 28 mg， 收率 49.3%。
质谱 （M-H) : 435.2
1H-NMR(i¾-DMSO, 400 MHz) δ 10.43 (1Η, s), 8.56 (1H, dd), 8.51 (1H, s), 8.22 (1H, dd), 8.10-7.98 (4H, m), 7.70 (2H, d), 7.66-7.55 (2H, m), 7.30-7.21 (3H, m), 5.60 (2H, s), 3.95 (2H, s).

Claims

权 利 要 求
1、 通式 （I ) 所示的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其立体异构体:
L3
Figure imgf000052_0001
其中， X1 X2 X3 X4分别独立地为 N或 CfR1) , X5为 N或 C(R2);
R1为氢原子、 氰基、 硝基、 羟基、 羧基、 氨基、 卤素原子、 CL6烷基、 卤代 d_6 烷基、 03.8环烷基、 d.6烷氧基、 卤代 d.6烷氧基、 C3.S环垸基 d.6烷基、 C2.6烯基、 ¾.8环烯基、 C2_6炔基、 烷硫基、 d.6烷基氨基、 二 (d_6烷基)氨基、 烷基羰基、 _6烷基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 d.6烷基酰氨基、 烷基磺酰基、 d.6烷基氨基磺 酰基、 _6烷基磺酰氨基、 二 (d.6烷基)氨基甲酰基、 二 (d.6烷基)氨基磺酰基、 d.6 烷氧羰基或 烷基羰氧基；
R2为氢原子、 氰基、 硝基、 羟基、 羧基、 氨基、 卤素原子、 CL6烷基、 卤代 d_6 烷基、 03.8环烷基、 d.6烷氧基、 卤代 d.6烷氧基、 C3.S环垸基 d.6烷基、 C2.6烯基、 C3.s环烷基 C2.6烯基、 ¾.8环烯基、 C5.s环烯基 d.6烷基、 C2.6炔基、 d.6烷硫基、 苯 基、 苯基 .6烷基、 萘基、 C3.s杂环烷基、 ¾.8杂环烷基 d.6烷基、 d.6烷基氨基、 二 (CL 烷基)氨基、 CL 垸基羰基、 CL 烷基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 CL6烷基酰氨基、 CL6烷基磺酰基、 d.6烷基氨基磺酰基、 烷基磺酰氨基、 二 (d.6烷基)氨基甲酰基、 二 (CL6烷基)氨基磺酰基、 d.6烷氧羰基或 d_6烷基羰氧基；
一 A 和一 B 分别独立地为一 N—或一 C=， 且一 A 和一 B 不同时为一 N_ ;
L1为 -(C(RlaRlb))p- p为 1 2 3 4 5或 6;
_A =为 _C=时， Rla和 Rlb分别独立地为氢原子、 卤素原子、 羟基、 Cl 烷基、 卤代 _6烷基、 d.6烷氧基、 卤代 d_6烷氧基或 03.8环烷基， 其中 1 1 和1 11)可以与他 们相连的碳形成 ¾_8环烷基或至少含有一个 0 N或 S原子的 C3_s杂环烷基， 所述的 ¾.8环烷基和 C3_s杂环烷基可任选被 1 2 3 4 5或 6个独立地选自以下的取代基 取代： 卤素原子、 羟基、 烷基、 卤代 d.6烷基、 烷氧基或卤代 d.6烷氧基；
=为一 N—时， R 和 Rlb分别独立地为氢原子、 d.6烷基、 卤代 d.6烷基或 C3.8环烷基， 其中 Rla和 Rlb可以与他们相连的碳形成 C3.s环烷基或至少含有一个 0、 N或 S原子的 C3_S杂环烷基， 所述的 03.8环烷基和 C3_S杂环烷基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 d_6烷基、 卤代 d.6烷基、 CL6烷氧基或卤代 d.6烷氧基；
W为 R2AOC(0)-、（R2A)2NC(0)-、 R2AC(0)NHC(0)-、四氮唑基或 R2AS(0)2NHC(0)-;
R2A为氢， CL6烷基， 卤代 d.6烷基， C3_S环烷基， C3.S杂环烷基， 苯基或甲苯基；
L2为 -(C(R3aR3b))p-， p为 1、 2、 3、 4、 5或 6;
― B=¾ _c=时， ^和 分别独立地为氢原子、 卤素原子、 羟基、 CL 烷基、 卤代 _6烷基或 ¾.8环烷基，其中 1 3 和 R3b可以与他们相连的碳形成 C3_s环烷基或至 少含有一个 0、 N或 S原子的 C3_S杂环烷基， 所述的 03.8环烷基和 C3_S杂环烷基可任 选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 d.6烷 基、 卤代 烷基、 d.6烷氧基、 卤代 烷氧基或 C3_S环烷基；
—B=¾ _N一时， R 3a和 R 3b分别独立地为氢原子、 Cl_6烷基、 卤代 Cl.6烷基或
¾.8环烷基， 其中 1 3 和1 31)可以与他们相连的碳形成 03.8环烷基或至少含有一个 o、 N或 S原子的 C3_S杂环烷基， 所述的 03.8环烷基和 C3_S杂环烷基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 d_6烷基、 卤代 d.6烷基、 CL6烷氧基、 卤代 CL6烷氧基或 ¾_8环烷基；
X为芳基或杂环基， 所述 X可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取 代基取代： 卤素原子、 羟基、 CL6烷基、 卤代 d.6烷基、 d.6烷氧基、 卤代 d_6烷氧基 或 ¾_8环烷基；
L3 ¾ -N(R5A)-C(0)-, R5A为氢原子或 CL6烷基；
Y为 ¾_8环烷基、 芳基或 3-10杂环基， 所述 Y可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个 独立地选自以下的取代基取代： 羟基、 卤素原子、 氰基、 硝基、 烷基、 羟基 d_6 烷基、 卤代 CL6烷基、 烷氧基、 _6烷氧基 d.6烷基、 CL6烷氧基 d.6烷氧基、 卤 ft Ci-6焼氧基、 C3-8环焼基、 -6焼基氨基、 二 ( -6焼基)氨基、 焼硫基、 苯基、 苯基氧基、 C5.S杂环烷基、 C5.S杂环烷氧基、 烷基羰基、 d 烷基氨基甲酰基、 甲 酰氨基、 烷基酰氨基、 d.6烷基磺酰基、 d_6烷基氨基磺酰基、 d.6烷基磺酰氨基、 二 烷基)氨基甲酰基、 二 (d.6烷基)氨基磺酰基、 d.6烷氧羰基或 d.6烷基羰氧基。
2、 如权利要求 1所述的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其立体异构体： 其中， X1、 X2、 X3、 X4分别独立地为 N或 C^R1) , X5为 N或 C(R2;> ; R1为氢原子、 氰基、 羟基、 氨基、 卤素原子、 _6烷基、 卤代 d.6烷基、 C3_S环 烷基、 烷氧基、 卤代 .6烷氧基、 C3.S环烷基 d.6烷基、 C2.6烯基、 05.8环烯基、
CL6烷硫基、 烷基氨基、 二 (C^烷基)氨基、 烷基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 d.6 烷基酰氨基、 CL6烷基氨基磺酰基、 d.6烷基磺酰氨基、 二 (d_6烷基)氨基甲酰基、 二 (C^烷基)氨基磺酰基、 d_6烷氧羰基或 d_6烷基羰氧基；
R2为氢原子、 氰基、 氨基、 硝基、 羟基、 卤素原子、 烷基、 卤代 d.6烷基、 ¾.8环烷基、 d.6烷氧基、 卤代 d.6烷氧基、 C3.S环烷基 d.6烷基、 C2.6烯基、 03.8环 烷基 c2.6烯基、 ¾.8环烯基、 C5.S环烯基 d.6烷基、 C2.6炔基、 苯基、 苯基 d 烷基、 萘基、 C3.S杂环烷基、 C3.S杂环烷基 d.6烷基、 d.6烷基氨基、 二 (d.6烷基)氨基、 d.6 烷基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 CL6烷基酰氨基、 烷基氨基磺酰基、 烷基磺酰氨 基、 二 (d 烷基)氨基甲酰基或二 (d 烷基)氨基磺酰基；
一 A 和一B 分别独立地为一 N—或一 C=， 且一 A 和一 B 不同时为一 N—；
L1为 -(C(RLARLB))P -， p为 1、 2、 3、 4或 5 ;
一 A 为 _c=时， 1 1 和1 11)分别独立地为氢原子、 卤素原子、 羟基、 d.6烷基、 卤代 烷基、 d.6烷氧基或 C3_6环烷基， 其中！ 1 和 RLB可以与他们相连的碳形成 ¾.6环烷基或至少含有一个 0、 N或 S原子的 C3_6杂环烷基，所述的 C3_6环烷基和 C3.6 杂环烷基可任选被 1、 2、 3、 4或 5个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟 基、 CL6烷基、 卤代 CL6烷基或 d_6烷氧基；
=为一 N—时， R l a和 Rlb分别独立地为氢原子、 d.6烷基、 卤代 d.6烷基或 C3.6环烷基， 其中 RLA和 RLB可以与他们相连的碳形成 C3.6环烷基或至少含有一个 0、 N或 S原子的 C3_6杂环烷基， 所述的 ¾.6环烷基和 C3_6杂环烷基可任选被 1、 2、 3、 4 或 5个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 d.6烷基、 卤代 CL 烷基、 CL6烷氧基或卤代 d.6烷氧基；
W为 R2AOC(0)-、 （R2A)2NC(0)-或四氮唑基，
R2A为氢， 烷基或 ¾.8环烷基；
L2为 -(C(R3¾3B))P -， p为 1、 2、 3、 4或 5 ;
—B 为一 C=时， R3 D R3b分别独立地为氢原子、 素原子、 羟基、 d.6烷基或 ¾.6环烷基， 其中 1 3 和1 31)可以与他们相连的碳形成 03.6环烷基或至少含有一个 o、 N或 S原子的 C3_6杂环烷基， 所述的 C3.6环烷基和 C3_6杂环烷基可任选被 1、 2、 3、 4 或 5个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 d.6烷基、 卤代 d_6烷基、 CL6烷氧基或 C3_s环烷基；
— B=¾ _N一时， R 3a和 R 3b分别独立地为氢原子、 Cl_6烷基、 卤代 Cl.6烷基或
¾.6环烷基， 其中 1 3 和1 31)可以与他们相连的碳形成 .8环烷基或至少含有一个 o、
N或 S原子的 C3_6杂环烷基， 所述的 C3.6环烷基和 C3_6杂环烷基可任选被 1、 2、 3、 4、 5或 6个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 d_6烷基、 卤代 d.6烷基、 CL6烷氧基或 C3_s环烷基；
X为芳基或杂环基， 所述 X可任选被 1、 2、 3、 4或 5个独立地选自以下的取代 基取代： 卤素原子、 羟基、 _6烷基、 卤代 烷基、 d.6烷氧基或 C3_s环烷基；
L3 ¾-N(R5A)-C(0)-, R5a为氢原子或 CL6烷基；
Y为 .8环烷基、 芳基或 3-10杂环基， 所述 Y可任选被 1、 2、 3、 4或 5个独立 地选自以下的取代基取代： 羟基、 卤素原子、 氰基、 烷基、 羟基 d_6烷基、 卤代
(！^ 焼基、 Ci.6 J^¾¾,¾ 焼氧基 焼基、 |¾代 氧基、 。3-8环¾¾基、 基氨基、 二 (d_6烷基)氨基、 cl 烷硫基、 苯基、 苯基氧基、 c5.s杂环烷基、 c5.s杂环 烷氧基、 烷基羰基、 d.6烷基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 d.6烷基酰氨基、 d.6烷基 氨基磺酰基、 .6烷基磺酰氨基、 二 (d 烷基)氨基甲酰基或二 (d.6烷基)氨基磺酰基。
3、 如权利要求 2所述的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其立体异构体- 其中， X1、 X2、 X3、 X4分别独立地为 N或 CfR1) , X5为 N或 C(R2);
R1为氢原子、 氰基、 羟基、 氨基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 卤素原子、 d_6烷基、 -6焼氧基、 C3-8环'院基、 C3-S环焼基 -6焼基、 -6焼基氨基、二 焼基)氨基、 Ci—6 烷基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 CL6烷基酰氨基、 d 烷基氨基磺酰基、 d 烷基磺酰氨 基、 二 ( _6烷基)氨基甲酰基或二 (d_6烷基)氨基磺酰基；
R2为氢原子、 卤素原子、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氰基、 氨基、 烷基、 焼氧基、 。3-8环¾¾¾、 C3-8环 ¾¾¾ € 6；^基、 G2-6;t希基、 C5-8环; I；希基
Figure imgf000055_0001
苯基、 苯基 .6烷基、 萘基、 C3.S杂环烷基、 ¾.8杂环烷基 d 烷基、 d 烷基氨基、 二 (d.6 烷基)氨基、 烷基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 烷基酰氨基、 烷基氨基磺酰基、
Ci.6烷基磺酰氨基、 二 (d.6烷基)氨基甲酰基或二 (d_6烷基)氨基磺酰基；
一 A 和一B 分别独立地为一 N—或一 C=， 且一 A 和一 B 不同时为一 N—；
L1为 -(C(RlaRlb))p-， p为 1、 2、 3或 4;
_A =为 _C=时， Rla和 Rlb分别独立地为氢原子、 卤素原子、 d_6烷基、 卤代 CL6烷基或 C3_6环烷基， 其中 5^和! 11)可以与他们相连的碳形成 C3_6环烷基， 所述的 ¾.6环烷基可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 CL6烷基、 卤代 CL6烷基或 烷氧基；
=为一 N—时， RL A和 RLB分别独立地为氢原子、 d.6烷基、 卤代 d.6烷基或 C3.6环烷基， 其中 ^^和！^ 可以与他们相连的碳形成 C3.6环烷基， 所述的 C3_6环烷基 可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 d.6烷基、 卤代 _6烷基、 d.6烷氧基或卤代 d_6烷氧基；
W为 R2AOC(。)-或 (R2A)2NC(0)-，
R2A为氢， CL6烷基或 ¾.8环烷基；
L2为 -(C(R3AR3B))P -， p为 1、 2、 3或 4;
一 B= ¾ _C=时， R3a和 R3b分别独立地为氢原子， 卤素原子， Cl_6烷基或 c3_6环 焼基；
一 B=为_N—时， ！ 3 和5^分别独立地为氢原子， d.6烷基或 ¾.6环烷基； X为 6- 10元芳基或 5-6元杂环基， 所述 X可任选被 1、 2、 3或 4个独立地选自以 下的取代基取代： 卤素原子、 羟基、 CL6烷基或卤代 d.6烷基；
L3为 -N(R5A)-C(0)-， 5a为氢原子或 d.6烷基；
Y为。3.8环烷基、 6-10元芳基或 5- 10元杂环基， 所述 Y可任选被 1、 2、 3或 4 个独立地选自以下的取代基取代： 氰基、 羟基、 卤素原子、 CL 烷基、 羟基 d.6烷基、 l¾ t (！^ ^ 、 Ci-s '^ft 。丄^ ^ 、 G3-8 i^¾¾¾、 Ci-s 二 烷基)氨基、 烷硫基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 d.6烷基氨基甲酰基、 甲酰 氨基、 CL6烷基酰氨基、 CL 烷基氨基磺酰基、 d.6烷基磺酰氨基、 二 (d.6烷基)氨基 甲酰基或二 (C^烷基)氨基磺酰基。
4、 如权利要求 3所述的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其立体异构体： 其中， X1、 X2、 X3、 X4分别独立地为 N或 C^R1) , X5为 N或 C(R2;> ;
R1为氢原子、 卤素原子、 三氟甲基、 氰基、 氨基、 CL6烷基、 d.6烷氧基、 C3_S 环烷基、 Cl 烷基氨基、 二 (Cw烷基)氨基、 垸基氨基甲酰基、 甲酰氨基、 烷 基酰氨基、 二 (d 烷基)氨基甲酰基或二 (d 烷基)氨基磺酰基；
R2为氢原子、 卤素原子、 三氟甲基、 氰基、 氨基、 _6烷基、 d_6烷氧基、 C3_S 环¾¾基、 。3-8环¾¾¾ (！^ 焼基、 c2-6MS c5-8
Figure imgf000056_0001
或二 (d 烷基)氨基；
一 A 和一B 分别独立地为一 N—或一 C=， 且一 A 和一 B 不同时为一 N—； L1为 -(C(RlaRlb))p- p为 1 2或 3 ;
_A =为 _C=时， Rla和 Rlb分别独立地为氢原子、 卤素原子、 d_6烷基、 卤代 CL6烷基或 C3_6环烷基；
一 A 为 _N—时， R 和 Rlb分别独立地为氢原子、 d.6烷基、 卤代 d.6烷基或 ¾.6环烷基；
W为 R2aOC(0)- R2a为氢或 d.4烷基；
L2为 -(C(R3aR3b))p - p为 1 2或 3
― B=¾ _c=时， ^和 分别独立地为氢原子， 卤素原子或 d_4烷基； 一 B=为_N—时， 1 3 和5^分别独立地为氢原子或 CM烷基；
X为 6-10元芳基或 5-6元杂环基， 所述 X可任选被 1 2或 3个独立地选自以下 的取代基取代： 卤素原子、 _4烷基或卤代 d_4烷基；
L3 ¾-N(R5a)-C(0)-, R5a为氢原子或 CM烷基；
Y为 6-10元芳基或 5-10元杂环基，所述 Y可任选被 1 2或 3个独立地选自以下 的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 烷基、 羟基 d_6烷基、 卤代 d.6烷基、 d.6烷氧 基、 d.6烷氧基 d.6烷基、 ¾.8环烷基、 烷基氨基或二 (d 烷基)氨基。
5、 如权利要求 4所述的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其立体异构体- 其中， X1 X2 X3 X4分别独立地为 N或 CfR1) , X5为 N或 C(R2);
R1为氢原子、 卤素原子、 三氟甲基、 氰基、 氨基、 CM烷基、 CM烷氧基、 CM 烷基氨基、 甲酰氨基、 C14烷基酰氨基或 C3.6环烷基；
R2为氢原子、 卤素原子、 三氟甲基、 氰基、 氨基、 _4烷基、 d_4烷氧基、 C3_6 环烷基或苯基；
一 A 和一 B 分别独立地为一 N—或一 C=， 且一 A 和一 B 不同时为一 N_ ;
L1为 -(C(RlaRlb))p- p为 1或 2
_A =为 _C=时， Rla和 Rlb分别独立地为氢原子、 卤素原子或 d_4烷基； 一 A =为_N—时， 1 1 和1 11)分别独立地为氢原子或 .4烷基；
W为 -C(0)OH;
L2为 -(C(R3aR3b))p - p为 1或 2
R 3a和 R3b分别独立地为氢原子或 d.4烷基；
X为苯基、 吡啶基或吡嗪基， 所述 X可任选被 1或 2个独立地选自以下的取代基 取代： 卤素原子、 CM烷基或卤代 CL4烷基； L3 ¾-N(R5A)-C(0)-, R5A为氢原子或 CM烷基；
Y为 6-10元芳基或 5-10元杂环基，所述 Υ可任选被 1 2或 3个独立地选自以下 的取代基取代： 卤素原子、 氰基、 CM烷基或卤代 CM烷基。
6、 如权利要求 5所述的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其立体异构体： 其中， X1 X2 X3 X4分别独立地为 N或 C^R1) , X5为 N或 C(R2;> ;
R1为氢原子、 氟原子、 氯原子、 三氟甲基、 氰基、 氨基、 CM烷基、 d.4烷氧基、 甲基氨基、 甲酰氨基、 乙酰氨基或 环烷基；
R2为氢原子、 氟原子、 氯原子、 三氟甲基、 氰基、 氨基、 .4烷基、 d_4烷氧基、 ¾.6环烷基或苯基；
一 A 和一B 分别独立地为一 N—或一 c=， 且一 A 和一 B 不同时为一 N L1为 - ^Ε^Ε^Α ρ为 1或 2 ！ 1 和5^分别独立地为氢原子；
W为 -C(0)OH;
L2为 -CH2- ;
X为苯基、 吡啶基或吡嗪基， 所述 X可任选被 1或 2个独立地选自以下的取代基 取代： 氟原子、 氯原子、 甲基、 乙基、 异丙基或三氟甲基；
L3为 -N(R5A)-C(〇)- R5A为氢原子或甲基；
Y为苯基、 吡啶基、 吡唑基、 萘基或 2,3-二氢苯并 [b][l,4]二恶烷， 所述 Y可任选 被 1 2或 3个独立地选自以下的取代基取代： 氟原子、 氯原子、 溴原子、 氰基、 甲 基、 乙基、 异丙基、 叔丁基或三氟甲基。
7、 如权利要求 6所述的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其立体异构体： 其中， X1 X2 X3 X4分别独立地为 N或 C^R1) , X5为 N或 C(R2;> ;
R1为氢原子、 氟原子、 氯原子或 CM烷基；
R2为氢原子、 CM烷基或 03.6环烷基；
一 A 和一 B 分别独立地为一 N—或一 C=， 且一 A 和一 B 不同时为一 N_ ;
L1为 -CH2- ;
W为 -C(0)OH;
L2为 -CH2- ;
X为苯基、 吡啶基或吡嗪基， 所述 X可任选被 1或 2个独立地选自以下的取代基 取代： 氟原子、 氯原子、 甲基、 乙基或三氟甲基；
L3为 -N(R5A)-C(〇)- R5A为氢原子或甲基； Y为苯基、 吡啶基、 吡唑基、 萘基或 2,3-二氢苯并 [b] [l,4]二恶烷， 所述 Y可任选 被 1 2或 3个独立地选自以下的取代基取代： 氟原子、 氯原子、 溴原子、 氰基、 甲 基、 乙基、 异丙基、 叔丁基或三氟甲基。
8、 如权利要求 7所述的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其立体异构体： 其中， X1 X2、 X3分别独立地为 R1) , X4为 N或 R1) , X5为 N或 C(R2); R1为氢原子或氟原子；
R2为氢原子或 .4烷基；
一 A 和一 B 分别独立地为一 N—或一 C=， 且一 A 和一 B 不同时为一 N_ ;
L1为 -CH2-;
W为 -C(0)OH;
L2为 -CH2-;
X为苯基、 吡啶基或吡嗪基；
L3为 -N(R5a)-C(0)- R5a为氢原子或甲基；
Y为苯基、 吡啶基、 吡唑基、 萘基或 2,3-二氢苯并 [b] [l,4]二恶烷， 所述 Y可任选 被 1或 2个独立地选自以下的取代基取代： 氟原子、 氯原子、 溴原子、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基或三氟甲基。
9、 如权利要求 1〜8任一项所述的化合物， 其药学上可接受的盐， 及其立体异构 体-
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Figure imgf000060_0001
10、 一种药物制剂， 其包含权利要求 1〜9任一项所述的化合物、 其药学上可接受 的盐或其立体异构体的和一种或多种药用载体。
11、 权利要求 10所述的药物制剂， 为口服制剂、 注射剂、 吸入剂、 鼻用制剂、 经皮吸收制剂、 直肠给药制剂、 软膏剂或凝胶剂。
12、 权利要求 1〜9任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体在 制备治疗和 /或预防与 CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用， 与 CRTH2活性相关 的疾病选自哮喘、 过敏性鼻炎、 过敏性皮炎、 过敏性结膜炎、 Churg-Stmuss综合症、 鼻窦炎、 嗜碱性白血病、 慢性风瘆、 嗜碱性白细胞增多、 牛皮癣、 湿瘆、 炎症性的肠 疾病、 溃疡性结肠炎、 克罗恩氏病、 关节炎或慢性阻塞性肺病。
13、 药物组合物， 其特征在于包含权利要求 1-9任一项所述的化合物、 其药学上 可接受的盐或其立体异构体和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自 TNF- α抑制剂、 COX-1/COX-2抑制剂、 COX-2抑制剂、 糖皮质激素、 白介素的灭活抗体、 趋化因子受体调节剂、 组胺 HI受体拮抗剂 /抗组胺剂、 白三烯 D4受体拮抗剂、 白三 烯拮抗剂、 LTD4拮抗剂、 VLA-4拮抗剂、 皮质类固醇、 皮质类固醇类似物、 β2-激动 剂、 茶碱、 白三烯生物合成抑制剂、 环氧酶 -2抑制剂、 磷酸二酯酶 IV型抑制剂、 阿片 类镇痛药、 抗凝血剂、 β-阻断剂、 β-肾上腺素能激动剂、 血管紧张素转化酶抑制剂或 HMG-CoA还原酶抑制剂。
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