BR112014004631B1 - Derivados de heterociclo bicíclico, seus usos, combinação e composição farmacêuticas - Google Patents

Derivados de heterociclo bicíclico, seus usos, combinação e composição farmacêuticas Download PDF

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Abstract

resumo patente de invenção: "derivados de heterociclo bicíclico para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar". a presente invenção refere-se a derivados heterocíclicos bicíclicos de fórmula i úteis na inibição da atividade biológica mediada pelo receptor de pdgf. i em que a é ou ; e r1, r1a, r2, r3, r4, r5, r6 e x são como definidos aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE HETEROCICLO BICÍCLICO, SEUS USOS, COMBINAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICAS.
CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção se refere aos derivados de heterociclo bicíclico, sua preparação, seu uso como farmacêuticos e composições farmacêuticas contendo-os. Mais particularmente a presente invenção se refere a seu uso na inibição da atividade biológica mediada pelo receptor de PDGF.
ANTECEDENTE [0002] As proteína cinases (PK) são um grande grupo de fosforil transferases estruturalmente relacionadas tendo funções catalíticas e estruturas altamente conservadas. As proteína cinases são componentes enzimáticos das trilhas de transdução sinal que catalizam a transferência do fosfato terminal de ATP ao grupo hidróxi de tirosina, serina e/ou resíduos de treonina de proteínas, e são, portanto, categorizadas em famílias pelos substratos que eles fosforilam: Proteína Tirosina Cinases (PTK), e Proteína Serina/Treonina Cinases.
[0003] As Proteína cinases desempenham um papel crítico no controle do desenvolvimento celular e diferenciação e são responsáveis pelo controle de uma ampla variedade de processos de transdução sinal celular, em que as proteína cinases são mediadores essenciais dos sinais celulares induzindo a produção de fatores de crescimento e citocinas. A superexpressão ou a expressão inapropriada de proteína cinases normais ou mutantes desempenha um papel significante no desenvolvimento de muitas doenças e distúrbios incluindo, distúrbios do sistema nervoso central tais como Alzheimer's, distúrbios inflamatórios tais como artrite, doenças dos ossos tais como osteoporose, distúrbios metabólicos tais como diabetes, distúrbios proliferativos dos vasos sanguíneos tais como angiogênese, doenças autoimu
Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 26/223
2/198 nes tais como artrite reumatóide, doenças oculares, doença cardiovascular, aterosclerose, câncer, trombose, psoríase, restenose, esquizofrenia, sensação de dor, rejeição a transplante e doenças infecciosas tais como infecções virais e fúngicas.
[0004] Os agentes da invenção agem como inibidores de PDGFR cinase, c-Kit cinase e tirosinas cinases não-receptoras e receptoras relacionadas. PDGFR é ativado pela ligação do fator de crescimento PDGF à porção extracelular do receptor. Na ativação o PDGFR fosforila muitas proteínas de substrato e controla uma ampla variedade de funções celulares incluindo proliferação e migração. O PDGFR media estes efeitos sobre múltiplos tipos celulares incluindo aqueles da linhagem mesenquimal, fibroblastos, células dos músculos lisos vasculares e periscito.
[0005] A inibição de PDGFR cinase é esperada ser um alvo útil para o tratamento de vários distúrbios cardiovasculares, pulmonares, remodelagem de tecido e hipertróficos, muitos cânceres e outras indicações nas quais o PDGF leva a respostas funcionais contribuem para a patologia, incluindo PAH. PDGFR, PDGFR ligantes e ativados, PDGFR fosforilado é encontrado na proliferação de células de músculo liso que compreendem as lesões na vasculatura pulmonar de pacientes de PAH e modelos animais de PAH. Além disso, o inibidor de tirosina cinase Gleevec® mostrou ser eficaz no tratamento de PAH clinicamente e modelos de PAH pré-clínicos. Outros alvos inibidos pelos agentes da invenção podem contribuir para a eficácia dos agentes em PAH, asma e outras indicações. Por exemplo, a inibição de c-kit contribui para a depleção de mastócitos e é benéfica no tratamento de modelos pré-clínicos de asma.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0006] Em um primeiro aspecto da invenção, Modalidade 1, forneceu-se um composto de Fórmula (I);
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ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que,
[0007] R1 é C1-C4 alquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; CN; ou halogênio;
[0008] R1a é H, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila; [0009] X é N ou CH;
[00010] R2 é H; Ci-Cs alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; Ci-Cs haloalquila; C2-C8 alquinila substituída por um ou mais halogênio, OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; C3-C10 cicloalquila; -(C1-C4 alquilj-Cs-Cs cicloalquila; Ci-Cs alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -NR9R11 ou OH; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)-NR9R11; -(C0-C4 alquil)-CO2R15; -(C0-C4 alquil)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 alquil)-Ce-Ci4 arila; ou -(C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros; em que a cicloalquila, -(C0-C4 alquil)C6-C14 arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes;
[00011] R3 é H; Ci-Cs alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; Ci-Cs haloalquila; C2-C8 alquinila
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4/198 substituída por um ou mais halogênio, OH, -NR9R11, ou C1-C4 alcóxi; C3-C10 cicloalquila; -(C1-C4 alquil)-C3-C8 cicloalquila; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -NR9R11 ou OH; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)-NR9R11; -(C0-C4 alquil)-CO2R15; -(C0-C4 alquil)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 alquil)-C6-C14 arila; ou -(C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros; em que a cicloalquila, -(C0-C4 alquil)C6-C14 arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes;
[00012] cada Za é independentemente OH; -(C0-C4 alquil)-C6 arila; O-C6 arila; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais
OH, CN ou -NR19aR21a; C1-C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH, -CO2R19a, -NR19aR21a ou C1-C4 alcóxi; NR18aC(O)R21a; -C(O)NR19aR21a; -NR18aC(O)NR19aR21a; -NR19aR21a;
(C0-C4 alquil)-C(O)OR18a; -(C0-C4 alquil)-C(O)R19a; oxo; CN; NO2; halo gênio ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros; em que a arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituída por halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substi tuído por um ou mais halogênios;
[00013] R4 é H, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila;
[00014] R5 é H, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila;
[00015] R6 é selecionado de C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi; C1-C8 haloalquila; -(C0-C4alquil)-C3C8cicloalquila; C1-C8alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; -NR19R21; -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila; -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros; e -(C0-C4 alquil)-CO2R15; em que a -(C0-C4alquil)-C3-C8cicloalquila, -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Z substituintes;
[00016] cada Z é independentemente selecionado de OH; (C0-C4 alquil)-C6 arila; O-C6 arila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por
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5/198 um ou mais OH, CN ou -NR19R21; C1-C6 haloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH, -CO2R18, -NR19R21 ou C1C4 alcóxi; -NR18C(O)R19; -C(O)NR19R21; -NR18C(O)NR19R21; -NR19R21; (C0-C4 alquil)-C(O)OR19; (C0-C4 alquil)-C(O)R19; oxo; CN; NO2; halogênio e (C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros; e em que a arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;
[00017] R9 e R11 são cada qual independentemente selecionado de H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi ou OH; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6 cicloalquila; (C0-C4 alquil)- C6-C14arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e (C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionadoss de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)CiC6 alquila; ou [00018] R9 e R11 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila de 5 a 10 membros, a qual heterociclila inclui de 0 a 3 outros heteroátomos selecionados de N, O e S, a heterociclila being opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; fenila, heterociclila de 5 a 10 membros; C1-C6 alquila; C1-C6 haloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OC1-C6alquila; em que a fenila e os grupos substituintes de heterociclila são por si próprios opcionalmente substituída por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi;
[00019] R15 é selecionado de H; C1-C8 alquila; C1-C8 haloalquila; C3C10 cicloalquila; (-C1-C4alquil)-C3-C8 cicloalquila; -(C0-C4 alquil)-C6Cnarila e -(C0-C4 alquil)-grupo de heterociclila de 3 a 14 membros; em que a cicloalquila, arila e heterociclila grupos são cada qual opcionalPetição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 30/223
6/198 mente substituída por um ou mais Z substituintes;
[00020] R18a é independentemente H ou C1-C6 alquila;
[00021] R19a e R21a são cada qual independentemente H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi ou OH; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila; (C0-C4 alquil)- C6Cnarila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou (C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionadoss de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)CiC6 alquila; ou [00022] R19a e R21a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila de 5 a 10 membros, a qual heterociclila inclui de 0 a 3 outros heteroátomos selecionados de N, O e S, a heterociclila sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; fenila; heterociclila de 5 a 10 membros; C1-C6 alquila; C1-C6 haloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OC1-C6alquila; em que a fenila e os grupos substituintes de heterociclila são por si próprios opcionalmente substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi;
[00023] R18 é independentemente H ou C1-C6 alquila;
[00024] R19 e R21 são cada qual independentemente H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi ou OH; C1C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila; (C0-C4 alquil)- C6C14arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionadoss de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou (C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros, opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionadoss de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)CiC6 alquila; ou [00025] R19 e R21 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são
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7/198 ligados formam uma heterociclila de 5 a 10 membros, a qual heterociclila inclui de 0 a 3 outros heteroátomos selecionados de N, O e S, a heterociclila sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; fenila; heterociclila de 5 a 10 membros; C1-C6 alquila; C1-C6 haloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH ou C1-C4 alcóxi e C(O)OC1-C6alquila; em que a fenila e os grupos substituintes de heterociclila são por si próprios opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila e C1-C6 alcóxi.
DEFINIÇÕES [00026] Para os propósitos de interpretar esta especificação, as seguintes definições se aplicarão e quando quer que apropriado, os termos empregados no singular também incluirão o plural e vice-versa.
[00027] Como empregado aqui, o termo alquila se refere a uma porção de hidrocarboneto ramificada ou não-ramificada completamente saturada tendo até 20 átomos de carbono. A não ser que de outra forma fornecido, alquila se refere a porções de hidrocarboneto tendo de 1 a 8 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, ou de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos representativos de alquila incluem, porém não são limitados a, metila, etila, n-propila, /so-propila, n-butila, sec-butila, /so-butila, ferc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilhexila, 2,2- dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, nheptila, ou n-octila.
[00028] Como empregado aqui, o termo alcóxi se refere a alquilO-, em que alquila é definida aqui acima. Os exemplos representativos de alcóxi incluem, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, ferc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, ciclopropilóxi-, ciclo-hexilóxi- e similar(es). Tipicamente, os grupos alcóxi possuem cerca de 1-6, mais preferivelmente cerca de 1 a 4 carbonos.
[00029] Como empregado aqui, o termo haloalquila se refere a
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8/198 uma alquila como definida aqui que é substituída por um ou mais grupos halo como definido aqui. A haloalquila pode ser monoaloalquila, dialoalquila ou polialoalquila incluindo perhaloalquila. Uma monoaloalquila pode ter um iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do grupo alquila. Os grupos dialoalquila e polialoalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de diferentes grupos halo dentro da alquila. Tipicamente a polialoalquila contém até 12, ou 10, ou 8, ou 6, ou 5, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo. Exemplos não limitantes de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. Uma perhaloalquila se refere a uma alquila tendo todos os átomos de hidrogênio substituídos com os átomos halo.
[00030] Como empregado aqui, o termo cicloalquila se refere a grupos de hidrocarboneto monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos saturados ou insaturados de 3-10 átomos de carbono. A não ser que de outra forma fornecido, a cicloalquila se refere a grupos de hidrocarboneto cíclicos tendo entre 3 e 10 átomos de carbono de anel ou entre 3 e 8 átomos de carbono de anel. Os grupos de hidrocarboneto monocíclicos exemplares incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila ou ciclo-hexenila. Os grupos de hidrocarboneto bicíclicos exemplares incluem bornila, indila, hexaidroindila, tetra-hidronaftila, decaidronaftila, biciclo[2,1,1]hexila, biciclo[2,2,1]heptila, biciclo[2,2,1]heptenila, 6,6dimetilbiciclo[3,1,1]heptila, 2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]heptila, ou biciclo[2,2,2]octila.
[00031] O termo C2-8 alquinila como empregado aqui se refere a um grupo de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado contendo de 2 a 8 átomos de carbono que contêm pelo menos uma ligação tripla
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9/198 carbono a carbono. Exemplos de tais grupos incluem etinila, propinila, butinila e pentinila.
[00032] O termo arila se refere a um grupo de hidrocarboneto aromático tendo de 6-14 átomos de carbono na porção de anel. Tipicamente, a arila é arila monocíclica ou bicíclica tendo 6-14 átomos de carbono e inclui um anel aromático fundido a um anel de hidrocarboneto não-aromático. Exemplos não limitantes incluem fenila, indano, naftila ou tetra-hidronaftila.
[00033] Como empregado aqui, o termo arilóxi se refere a ambos -O-arila e um grupo --O-heteroarila, em que arila e heteroarila são definidas aqui.
[00034] Como empregado aqui, o termo heterociclila de 4 a 8 membros, heterociclila de 5 a 6 membros, heterociclila de 3 a 10 membros, heterociclila de 3 a 14 membros, heterociclila de 4 a 14 membros e heterociclila de 5 a 14 membros, se refere, respectivamente, a anéis heterocíclicos de 4 a 8 membros, 5 a 6 membros, 3 a 10 membros, 3 a 14 membros, 4 a 14 membros e 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode ser saturado, parcialmente saturado ou insaturado (aromático). Uma heterociclila inclui grupos de anel único, grupos de anel fundido e grupos em ponte. Exemplos de tal heterociclila incluem, porém não são limitados a, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, triazina, oxazina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano, tetra-hidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, indazol, quinolina, indazol, indol, 8-aza-biciclo[3,2,1]octano, 2,3diidrobenzofurano ou tiazol.
[00035] Heteroarila é um subgrupo de heterociclila, em que a he
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10/198 teroarila é completamente insaturada (aromática). Exemplos de tais grupos são piridina e pirazina.
[00036] Como empregado aqui, o termo halogênio ou halo se refere a flúor, cloro, bromo, e iodo.
[00037] Várias modalidades da invenção são descritas aqui. Será reconhecido que as características especificadas em cada modalidade podem ser combinadas com outras características especificadas para fornecer outras modalidades.
[00038] Modalidade 2: Um composto de Fórmula (I);
ou
[00039] R1 é C1-C4 alquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; CN; ou halogênio;
[00040] R1a é H, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila;
[00041] XéNouCH;
[00042] R2 é H; Ci-Cs alquila opcionalmente substituída por um ou
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11/198 mais OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; C1-C8 haloalquila; C2-C8 alquinila substituída por um ou mais halogênio, OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; C3-C10 cicloalquila; -(C1-C4 alquil)-C3-C8 cicloalquila; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -NR9R11 ou OH; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)-NR9R11; -(C0-C4 alquil)-CO2R15; -(C0-C4 alquil)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 alquil)-C6-C14 arila; ou -(C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros; em que a cicloalquila, -(C0-C4 alquil)C6-C14 arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes;
[00043] R3 é H; C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; C1-C8 haloalquila; C2-C8 alquinila substituída por um ou mais halogênio, OH, -NR9R11, ou C1-C4 alcóxi; C3-C10 cicloalquila; -(C1-C4 alquil)-C3-C8 cicloalquila; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -NR9R11 ou OH; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)-NR9R11; -(C0-C4 alquil)-CO2R15; -(C0-C4 alquil)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 alquil)-C6-C14 arila; ou -(C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros; em que a cicloalquila, -(C0-C4 alquil)C6-C14 arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes;
[00044] cada Za é independentemente OH; (C0-C4 alquil)-C6 arila;
O-C6 arila; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH, CN ou -NR19aR21a; C1-C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH, -CO2R19a, -NR19aR21a ou C1-C4 alcóxi; NR18aC(O)R21a; -C(O)NR19aR21a; -NR18aC(O)NR19aR21a; -NR19aR21a;
(C0-C4 alquil)-C(O)OR18a; -(C0-C4 alquil)-C(O)R19a; oxo; CN; NO2; halo gênio; -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros; ou -O (heterociclila de 4 a 6 membros); em que a (C0-C4 alquil)-C6 arila, O-C6 arila, -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros e -O-(heterociclila de 4 a 6 membros) são cada qual opcionalmente substituída por OH, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila ou C1-C4 alcóxi opcional
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12/198 mente substituído por um ou mais halogênios;
[00045] R4 é H;
[00046] R5 é H, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila;
[00047] R6 é selecionado de C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi ou -NR19R21; C1-C8 haloalquila; -(C0C4alquil)-C3-C8cicloalquila; C1-C8alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; -NR19R21; -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila; e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros; em que a -(C0C4alquil)-C3-C8cicloalquila, -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila e -(C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Z substituintes;
[00048] cada Z é independentemente selecionado de (C0-C4 alquil)C6 arila; O-C6 arila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C6 alcóxi, CN ou -NR19R21; C1-C6 haloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais -NR19R21 ou C1-C4 alcóxi; NR19R21; (C0-C4 alquil)-C(O)R19; CN; halogênio e (C0-C4 alquil)heterociclila de 4 a 6 membros; e em que a arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;
[00049] R9 e R11 são cada qual independentemente selecionado de
H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi ou OH; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6 cicloalquila; (C0-C4 alquil)- C6-C14arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e (C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)CiC6 alquila; ou [00050] R9 e R11 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila de 5 a 10 membros, a qual heteroci
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13/198 clila inclui de 0 a 3 outros heteroátomos selecionados de N, O e S, a heterociclila being opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; fenila, heterociclila de 5 a 10 membros; C1-C6 alquila; C1-C6 haloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OC1-C6alquila; em que a fenila e os grupos substituintes de heterociclila são por si próprios opcionalmente substituída por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi;
[00051] R15 é selecionado de H; C1-C8 alquila; C1-C8 haloalquila; C3C10 cicloalquila; (-C1-C4alquil)-C3-C8 cicloalquila; -(C0-C4 alquil)-C6Cnarila e -(C0-C4 alquil)-grupo de heterociclila de 3 a 14 membros; em que a C3-C10 cicloalquila, (-C1-C4alquil)-C3-C8 cicloalquila, -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila e -(C0-C4 alquil)-grupos de heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Z substituintes;
[00052] R18a é independentemente H ou C1-C6 alquila;
[00053] R19a e R21a são cada qual independentemente H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi,NR22R23,, ou OH; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila; (C0-C4 alquil)- C6-C14arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou (C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)Ci-C6 alquila; ou [00054] R19a e R21a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila de 5 a 10 membros, a qual heterociclila inclui de 0 a 3 outros heteroátomos selecionados de N, O e S, a heterociclila being opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; fenila; heterociclila de 5 a 10 membros; C1-C6 alquila; C1-C6 haloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente
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14/198 substituído por um ou mais OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OCi-C6alquila; em que a fenila e os grupos substituintes de heterociclila são por si próprios opcionalmente substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi;
[00055] R18 é independentemente H ou C1-C6 alquila;
[00056] R19 e R21 são cada qual independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi; C1-C6 haloalquila; -(Cü-C1alquil)-C3-C6cicloalquila;- (C0-C4 alquil)-C6-C14arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros, opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, C1-C6 alquila e -C(O)C1-C6 alquila; ou [00057] R19 e R21 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila de 5 a 10 membros, a qual heterociclila inclui de 0 a 3 outros heteroátomos selecionados de N, O e S, a heterociclila being opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halogênio; fenila; heterociclila de 5 a 10 membros; C1-C6 alquila; C1-C6 haloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais C1-C4 alcóxi e C(O)OC1-C6alquila; em que a fenila e os grupos substituintes de heterociclila são por si próprios opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila e C1-C6 alcóxi; e [00058] R22 e R23 são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila.
[00059] Modalidade 3: Um composto de Fórmula (I), de acordo com a Modalidade 1 ou Modalidade 2, em que R1 é C1-C4 alquila, C1C4 alcóxi, CN ou halogênio.
[00060] Modalidade 4: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R1 é C1-C4 alquila ou halogênio.
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15/198 [00061] Modalidade 5: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R1 é metila ou halogênio.
[00062] Modalidade 6: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R1 é metila ou F.
[00063] Modalidade 7: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R1a é H, metila ou F; particularmente R1a é H.
[00064] Modalidade 8: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que X é N.
[00065] Modalidade 9: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Modalidades de 1 a 7, em que X é CH.
[00066] Modalidade 10: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R2 é H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; C1-C6 haloalquila; C2-C6 alquinila substituída por um ou mais halogênio, OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; C3-C6 cicloalquila; -(C1-C4 alquil)-C3-C6 cicloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -NR9R11 ou OH; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)NR9R11; -(C0-C4 alquil)-CO2R15; -(C0-C4 alquil)-C(O)NR19R21; -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila; ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros; em que a C3-C6cicloalquila, -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila e -(C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes.
[00067] Modalidade 11: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R2 é H; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; C1-C4 haloalquila; C2-C6 alquinila substituída por um ou mais halogênio, OH, -NR9R11, ou C1-C4 alcóxi; C3-C6 cicloalquila; -(C1-C4 alquil)-C3-C6 cicloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um
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16/198 ou mais halogênio, -NR9R11 ou OH; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)NR9R11; -(C0-C4 alquil)-CO2R15; -(C0-C4 alquil)-C(O)NR19R11; -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila; ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros; em que a C3-C6cicloalquila, -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila e -(C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes.
[00068] Modalidade 12: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R2 é H; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH ou -NR9R11; C1-C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -NR9R11 ou OH; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)-NR9R11; (C0-C4 alquil)-C(O)NR9R11; fenila; ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros; em que a fenila e -(C0-C4 alquil)-5 a 6 heterociclila são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes.
[00069] Modalidade 13: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R2 é H; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH ou -NH2; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais -NR9R11 ou OH; F; Br; -(C1-C2 alquil)-NR9R11; -C(O)NR9R11; fenila; ou -(C0-C4 alquil)heterociclila de 5 a 6 membros; em que a fenila e -(C0-C4 alquil)heterociclila de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes.
[00070] Modalidade 14: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R2 é H; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH ou -NH2; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por -NR9R11; F; Br; -(C1-C2 alquil)NR9R11; -C(O)NR9R11; fenila; ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros; em que a fenila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes.
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17/198 [00071] Modalidade 15: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R2 é H; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por -NR9R11; F; Br; -C(O)NHR11; fenila; ou -(CoC4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros; em que a fenila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes.
[00072] Modalidade 16: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R2 é fenila ou -(CoC4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros, cada qual opcionalmente substituída por um, dois ou três Za substituintes.
[00073] Modalidade 17: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R2 é fenila ou heterociclila de 5 ou 6 membros, cada qual opcionalmente substituída por um, dois ou três Za substituintes.
[00074] Modalidade 18: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Modalidades de 1 a 15, em que R2 é H, F, Br,
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18/198
[00075] Modalidade 19: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R3 é H; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH, -NR9R11 ou C1C4alcóxi; C1-C4 haloalquila; C2-C6 alquinila substituída por um ou mais halogênio, OH, -NR9R11 ou Ci-C4alcóxi; C3-C6 cicloalquila; -(C1-C4 alquil)-C3-C8 cicloalquila; -Ci-C4alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -NR9R11 ou OH; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)NR9R11; -(C0-C4 alquil)-CO2R15; -(C0-C4 alquil)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 alquil)-Cearila; ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros; em que a C3-C6 cicloalquila, -(C0-C4 alquilj-Cearila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes.
[00076] Modalidade 20: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R3 é H; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH ou -NR9R11; C1-C4 haloalquila; C3-C6 cicloalquila; Ci-C4alcóxi opcionalmente substituído
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19/198 por um ou mais halogênio ou -NR9R11; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)-C(O)NR19R21; fenila; ou heterociclila de 5 a 6 membros, em que a C3-C6 cicloalquila, fenila e heterociclila de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes.
[00077] Modalidade 21: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R3 é H; C1-C4 alquila; -C1-C4alcóxi; OH; CN; halogênio; -C(O)NR9R11; fenila ou heterociclila de 5 a 6 membros; em que a fenila e heterociclila de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes.
[00078] Modalidade 22: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R3 é H; C1-C4 alquila; -C1-C4 alcóxi; halogênio ou -C(O)NR9R11.
[00079] Modalidade 23: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R3 é H.
[00080] Modalidade 24: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R4 é H.
[00081] Modalidade 25: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R5 é H, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila.
[00082] Modalidade 26: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R5 é H ou metil.
[00083] Modalidade 27: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R5 é H.
[00084] Modalidade 28: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R4 é H e R5 é H.
[00085] Modalidade 29: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R6 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por C1-C4 alcóxi; C1-C6haloalquila; -(C0C4alquil)-C3-C6cicloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por
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20/198 um ou mais átomos de halogênio; -NR19R21; -(C0-C4 alquil)-C6-Ci4arila ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros; em que a cicloalquila, -(C0-C4 alquil)-C6-C14 arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Z substituintes.
[00086] Modalidade 30: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R6 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; -NR19R21; -(C0-C4 alquil)C6-Cwarila ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros; em que a -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila, -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Z substituintes.
[00087] Modalidade 31: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R6 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por C1-C4 alcóxi; -(C0-C2alquil)-C3C6cicloalquila; C1-C4 alcóxi; -C6-Cwarila ou -(C0-C2 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros; em que a -(C0-C2alquil)-C3-C6cicloalquila, -(C0-C2 alquil)-C6-C10arila e -(C0-C2alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Z substituintes.
[00088] Modalidade 32: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R6 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por C1-C4 alcóxi; -(C0-C1alquil)-ciclo-hexila; fenila ou -(C0-C1 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros; em que a -(C0C1alquil)-ciclo-hexila, fenila e -(C0-C1 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Z substituintes.
[00089] Modalidade 33: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 30,em que R6 é C1-C4 alquila
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21/198 opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi; fenila; C1-C4 haloalquila; tetra-hidrofurano; pirrolidina, -Chh-pirrolidine ou -CH2piperidina; em que fenila, tetra-hidrofurano, pirrolidina, -Chh-pirrolidine e -CH2-piperidina são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Z substituintes.
[00090] Modalidade 34: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 30, em que R6 é -(C0-C2 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituída por um, dois ou três Z substituintes.
[00091] Modalidade 35: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Modalidades de 1 a 30, em que R6 é
[00092] Modalidade 36: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Modalidades de 1 a 30, em que R6 é
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22/198
[00093] Modalidade 37: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que cada Za é independentemente OH; -(C0-C4 alquil)-C6 arila; -O-Ce arila; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH, CN ou -NR19aR21a; C1C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH, -CO2R19a, -NR19aR21a ou C1-C4 alcóxi; -NR18aC(O)R21a; C(O)NR19aR21a; -NR18aC(O)NR19aR21a; -NR19aR21a; -(C0-C4 alquil)C(O)OR18a; -(C0-C4 alquil)-C(O)R19a; oxo; CN; NO2; halogênio ou -(CoC4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros; em que a -(C0-C4 alquil)-Ce arila, -O-Ce arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituída por halogênio, C1-C4 alquila, C1C4 haloalquila ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênios.
[00094] Modalidade 38: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que cada Za é independentemente OH; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH ou -NR19aR21a; C1-C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH, C1-C4 alcóxi ou -NR19aR21a; C(O)NR19aR21a; CN; halogênio ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros; em que a -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros são
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23/198 cada qual opcionalmente substituída por halogênio, C1-C4 haloalquila, ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênios. [00095] Modalidade 39: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que cada Za é independentemente C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH ou -NR19aR21a; C1-C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH, C1-C4 alcóxi ou -NR19aR21a; C(O)NR19aR21a; halogênio ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros; em que a -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros é opcionalmente substituída por halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila.
[00096] Modalidade 40: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que cada Za é independentemente C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH ou -NR19aR21a.
[00097] Modalidade 41: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 39, em que cada Za é independentemente flúor, bromo, cloro, metila, metóxi, -CH2NH2,
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24/198 com qualquer uma Modalidade precedente, em que cada Z é independentemente -(C0-C4 alquil)-C6 arila; -O-C6 arila; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais CN ou -NR19R21; C1-C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais -NR19R21 ou C1-C4 alcóxi; -NR19R21; -(C0-C4 alquil)-C(O)R19; CN; halogênio ou -(C0C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros; em que a -(C0-C4 alquil)-C6 arila, -O-C6 arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituída por halogênio, C1-C4 alquila, C1C4 haloalquila ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênios.
[00099] Modalidade 43: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que cada Z é independentemente C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais NH2; C1-C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais C1-C4 alcóxi ou -NR19R21; CN; halogênio ou -(C0-C4 alquil)heterociclila de 4 a 6 membros; em que a -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros é opcionalmente substituída por halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênios.
[000100] Modalidade 44: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente em que cada Z é independentemente C1-C4 alcóxi, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila. [000101] Modalidade 45: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R9 e R11 são cada qual independentemente H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por C1-C4 alcóxi ou OH; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3C6cicloalquila; (C0-C4 alquil)- C6-C14arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1
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C6 alquila e C(O)Ci-C6 alquila.
[000102] Modalidade 46: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Modalidades de 1 a 44, em que R9 e R11 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila de 5 a 6 membros, a heterociclila incluindo de 0 a 3 outros heteroátomos selecionados de N, O e S, a heterociclila sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; fenila; heterociclila de 5 a 10 membros; C1-C6 alquila; C1-C6 haloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OC1-C6alquila; em que a fenila e os grupos substituintes de heterociclila são por si próprios opcionalmente substituída por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi.
[000103] Modalidade 47: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R15 é H; C1-C4 alquila; C1-C4 haloalquila; C3-C10 cicloalquila; -(-C1-C4alquil)-C3-C8 cicloalquila; -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila ou -(C0-C4 alquil)-grupo de heterociclila de 3 a 14 membros; em que a C3-C10 cicloalquila, -(-C1-C4alquil)C3-C8 cicloalquila, -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila e -(C0-C4 alquil)-grupo de heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Z substituintes.
[000104] Modalidade 48: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R15 é H ou C1-C4 alquila.
[000105] Modalidade 49: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R18 é independentemente H ou C1-C4 alquila.
[000106] Modalidade 50: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R19 e R21 são cada qual independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3
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Cecicloalquila; (C0-C4 alquil)-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou (C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, C1-C6 alquila e C(O)Ci-C6 alquila.
[000107] Modalidade 51: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Modalidades de 1 a 49, em que R19 e R21 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam a heterociclila de 5 a 6 membros, a qual heterociclila inclui de 0 a 3 outros heteroátomos selecionados de N, O e S, a heterociclila sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halogênio; fenila; heterociclila de 5 a 10 membros; C1-C4 alquila; C1-C4 haloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH ou C1-C4 alcóxi e C(O)OC1-C6alquila; em que a fenila e os grupos substituintes de heterociclila são por si próprios opcionalmente substituída por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi.
[000108] Modalidade 52: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R18a é independentemente H ou C1-C4 alquila.
[000109] Modalidade 53: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que R19a e R21a são cada qual independentemente H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por C1-C4 alcóxi ou OH; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3C6cicloalquila; (C0-C4 alquil)-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou (C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila.
[000110] Modalidade 54: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Modalidades de 1 a 52, em que R19a e R21a jun
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27/198 tos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila de 5 a 6 membros, a qual heterociclila inclui de 0 a 3 outros heteroátomos selecionados de N, O e S, a heterociclila being opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; fenila; heterociclila de 5 a 10 membros; C1-C4 alquila; C1-C4 haloalquila; Ci-Ce alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OCi-C6alquila; em que a fenila e os grupos substituintes de heterociclila são por si próprios opcionalmente substituída por Ci-Ce alquila, Ci-Ce haloalquila ou Ci-Ce alcóxi.
[000111] Modalidade 55: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que os compostos são representados pela Fórmula II:
R1
(II).
[000112] Modalidade 56: Um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
em que [000113] R1 é C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, CN ou halogênio;
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28/198 [000114] R1a é H, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila;
[000115] X é N ou CH;
[000116] R2 é H; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; C1-C4 haloalquila; C2-C6 alquinila substituída por um ou mais halogênio, OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; C3-C6 cicloalquila; -(C1-C4 alquil)-C3-C6 cicloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -NR9R11 ou OH; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)-NR9R11; -(C0-C4 alquil)-CO2R15; -(C0-C4 alquil)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila; ou -(C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros; em que a C3-C6cicloalquila, -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes;
[000117] R6 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; -NR19R21; -(C0-C4 alquil)-C6-C10arila; ou -(C0-C4 alquil)heterociclila de 5 a 6 membros; em que a -(C0-C1alquil)-C3C6cicloalquila, -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Z substituintes.
[000118] cada Za é independentemente OH; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH ou NH2; C1-C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH, C1-C4 alcóxi ou NR19aR21a; -C(O)NR19aR21a; CN; halogênio ou -(C0-C4 alquil)heterociclila de 4 a 6 membros; em que a - heterociclila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;
[000119] cada Z é independentemente C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais NH2; C1-C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcio
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29/198 nalmente substituído por um ou mais C1-C4 alcóxi ou -NR19R21; CN; halogênio ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros; em que a heterociclila contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;
[000120] R9 e R11 são cada qual independentemente H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi ou OH; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila; -(C0-C4 alquil)- C6-C14arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e -C(O)Ci-C6 alquila;
[000121] R15 é H ou C1-C4 alquila;
[000122] R19 e R21 são cada qual independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila; -(C0-C4 alquil)- C6-C14arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, C1-C6 alquila e -C(O)C1-C6 alquila;
[000123] R19a e R21a são cada qual independentemente H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi ou OH; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila; (C0-C4 alquil)-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou (C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila.
[000124] Modalidade 57: Um composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Modalidades de 1 a 54, em que os compostos
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30/198 são representados pela Fórmula (III):
[000125] Modalidade 58: Um composto de Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
em que [000126] R1 é C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, CN ou halogênio;
[000127] R1a é H, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila;
[000128] XéNouCH;
[000129] R2 é H; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; C1-C4 haloalquila; C2-C6 alquinila substituída por um ou mais halogênio, OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; C3-C6 cicloalquila; -(C1-C4 alquil)-C3-C6 cicloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -NR9R11 ou OH; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)-NR9R11; -(C0-C4 alquil)-CO2R15; -(C0-C4 alquil)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 alquil)-C6-Ci4arila; ou -(C0-C4 alquil) heterociclila de 3 a 14 membros; em que a Cs-Cecicloalquila, -(C0-C4
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31/198 alquil)-C6-Ci4arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes;
[000130] R6 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi; C1-C4 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; -NR19R21; -(C0-C4 alquil)-C6-C10arila ou -(C0-C4 alquil)heterociclila de 5 a 6 membros; em que a -(C0-C1alquil)-C3C6cicloalquila, -(C0-C4 alquil)-C6-C10arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Z substituintes;
[000131] cada Za é independentemente OH; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH ou NH2; C1-C4 alquila; C1-C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH, C1-C4 alcóxi ou -NR19aR21a; -C(O)NR19aR21a; CN; halogênio ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros; em que a heterociclila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; cada Z é independentemente C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais NH2; C1-C4 alquila; C1-C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais C1-C4 alcóxi ou -NR19R21; CN, halogênio ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros; em que a heterociclila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;
[000132] R9 e R11 são cada qual independentemente H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi ou OH; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila; -(C0-C4 alquil)- C6-C14arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos sele
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32/198 cionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e -C(O)Ci-C6 alquila;
[000133] R15 é H ou C1-C4 alquila;
[000134] R19 e R21 são cada qual independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila; -(C0-C4 alquil)- C6-C14arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, C1-C6 alquila e -C(O)C1-C6 alquila;
[000135] R19a e R21a são cada qual independentemente H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi ou OH; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila; (C0-C4 alquil)-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou (C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)Ci-C6 alquila.
[000136] Modalidade 59: Um composto de Fórmula (I), (I) ou (III), de acordo com qualquer uma Modalidade precedente, em que X, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, Z, Za R15, R18, R19 e R19 são aqueles definidos pelas Modalidades acima ou pelos Exemplos da seção abaixo.
[000137] Modalidade 60: Um composto de Fórmula (I), o qual é selecionado de:
N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-
3-carboxamida;
7-(3-Fluoro-4-(2-hidroxietilcarbamoil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(2(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
7-Bromo-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
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33/198
7-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-
1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-
3-carboxamida;
N-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-metil1H-pirazol-5-il) imidazo [1,2-a]piridina -3-carboxamida;
N-(5-(benzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3il)imid azo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
N-(4-fluoro-2-metil-5-(2-(4-metilapiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(3(dimetilamino) propóxi) piridina-3-il)imid azo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-(2-(2,6-cis-dimetilpiperidin-1-il)etilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
7-(4-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-(2-terc-butoxietilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-(2morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-((5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metilacarbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-
3-carboxamida;
N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)7-(6-metoxipiridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 58/223
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N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)-
6- (1-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
-(2-(4-fluoro-3-(7-(piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamido)benzamido)etil)-2,6-cis-dimetilpiperidina;
N-(5-(2-terc-butoxietilcarbamoil)-2-fluorofenil)-6-(6-(3(dimetilamino) propóxi)piridina-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida;
N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)-
7- (piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
-metil-4-(2-((6-metil-5-(7-(1-metila-1H-pirazol-5il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbox amido)nicotina mido)metil)fenil)piperazina;
{5-[2-(2,6-cis-dimetil-piperidin-1-il)-etilcarbamoil]-2-fluorofenil}-amida de ácido 7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-
3-carboxílico;
N-(5-(2-terc-Butoxietilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(3(dimetilamino)propóxi) piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(2(pirrolidin-1-il)etóxi) piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
6-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-
1-il)benzilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
N-(2-Bromo-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
N-(2-Bromo-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-hidróxi-
3- metila butil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoro-
4- (2-(piperidin-1-il)etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 59/223
35/198
N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoro-
4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-
3- carboxamida;
N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoro-
4- (3-morfolino propilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida;
6-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-
1- il)benzilcarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-((5,5-Dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina3-carboxamida;
N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-(3(dimetila amino)propil)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-((5,5-Dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(5-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)metil)piridin-3il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida;
(S)-N-(5-(((5,5-Dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metil)carbamoil)-
2- fluorofenil)-7-(5-(((2-fluoroetil) amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-
a]piridina-3-carboxamida;
(R)-N-(5-(((5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metil)carbamoil)-
2-fluorofenil)-7-(5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)piridin-3- il)imidazo[1,2-a] piridina-3-carboxamida;
(R)-7-(5-((terc-butilamino)metil)piridin-3-il)-N-(5-(((5,5dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metil)carbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-
a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(2(pirrolidin-1-il)etóxi) piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-((2-(terc-Butóxi)etil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(2(pirrolidin-1-il) etóxi)piridin-3-il) imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
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N-(5-(((5,5-dimetilatetra-hidrofuran-2-il)metil)carbamoil)-2fluorofenil)-7-(6-((1-metila piperidin-4-il)óxi) piridin-3-il)imidazo[1,2-
a]piridina-3-carboxamida;
6-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-
1-il)benzilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
N-(2-Bromo-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
N-(2-Bromo-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-hidróxi-
3- metila butil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoro-
4- (2-(piperidin-1-il)etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoro-
4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-
3-carboxamida;
N-(5-((2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)etil)carbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-(2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)7-(3-fluoro-4-((1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-(2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)7-(3-fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-(2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2-metilpiridin3-il)-6-(3-fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2ilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoroPetição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 61/223
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4-(3-morfolino propilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida;
N-(5-(2-(2,6-cis-Dimetilpiperidin-1-il)etilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
7-(3-Fluoro-4-(2-fluoroetilcarbamoil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(2(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(3-fluoro-5-(2-hidroxi etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-(2-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2-metilpiridin3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
(S)-N-(2-Fluoro-5-(2-(2-(metoxi metil) pirrolidin-1-il)etila carbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(2-Fluoro-5-((2-(3-propilpirrolidin-1-il)etil)carbamoil)fenil)7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxamida;
(R)-N-(2-Fluoro-5-((2-(2-(metoximetil) pirrolidin-1-il)etil) carbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-((2-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)etil)carbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(2-fluoro-5-((2-(2,2,6,6-tetra metilpiperidin-1-il)etil)carba moil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-((2-(terc-butil(metil)amino)etila)carbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 62/223
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N-(5-((2-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)etil)carbamoil)-2metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-((2-(butil(etil)amino)etil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3fluoro-4-((2-hidroxi etil)carb amoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
7-(3-fluoro-4-((1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil)fenil)N-(2-fluoro-5-((2-(3-propilpirrolidin-1-il)etil)carbamoil)fenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-((2-(3,3-dimetilmorfolino)etil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7(3-fluoro-4-((1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil)fenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida;
(R)-7-(3-fluoro-4-((1-hidróxi-2-metilpropan-2il)carbamoil)fenil)-N-(2-fluoro-5-((2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1il)etil)carbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
N-(5-((3,4-Difluorobenzil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-((2(dimetilamino)etil)carbamoil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-((2-(2,2-Dimetilpiperidin-1-il)etil)carbamoil)-2metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-((2-(2,6-cis-Dimetilpiperidin-1-il)etil)carbamoil)-2metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-((2-((2S,3R)-2,3-dietilazetidin-1-il)etil)carbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(((2hidroxietil) (metil)amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
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39/198
N-(5-((3,4-difluorobenzil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6((metila (phenetil)amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-((3,4-Difluorobenzil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6((metil(phenetil)amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-((3,4-Difluorobenzil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5((metilamino) metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
7-(5-((Ciclo-hexilamino)metil)piridin-3-il)-N-(5-((3,4difluorobenzil)carba moil)-2-fluoro fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida; e
N-(5-((3,4-Difluorobenzil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5-(((2metoxietil) (metil)amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[000138] Modalidade 61: Um composto de Fórmula (I), o qual é selecionado de:N-(5-((2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)etil)carbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-(2-(2,6-cis-Dimetilpiperidin-1-il)etilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
N-(5-(2-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2-metilpiridin3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
{5-[2-(2,6-cis-dimetil-piperidin-1-il)-etilcarbamoil]-2-fluorofenil}-amida de ácido 7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina3-carboxílico; e
N-(5-(2-(2,6-cis-Dimetilpiperidin-1-il)etilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
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40/198 ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[000138] Em outra modalidade, os compostos individuais de acordo com a invenção são aqueles listados na seção de Exemplos abaixo, como a base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[000139] Como empregado aqui, o termo um isômero óptico ou um estereoisômero se refere a qualquer uma das várias configurações estéreo isoméricas que podem existir para um composto fornecido da presente invenção e inclui isômeros geométricos. É entendido que um substituinte pode ser ligado em um centro quiral de um átomo de carbono. O termo quiral se refere a moléculas que possuem a propriedade de não-sobreponibilidade sobre seu parceiro de imagem de espelho, ao mesmo tempo em que o termo aquiral se refere a moléculas que são sobreponíveis sobre seu parceiro de imagem de espelho. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diaestereômeros ou racematos do composto. Os Enantiômeros são um par de estereoisômeros que são imagens de espelho não-sobreponíveis um do outro. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura racêmica. O termo é empregado para designar uma mistura racêmica onde apropriado. Os Diaestereoisômeros são estereoisômeros que possuem pelo menos dois átomos assimétricos, porém os quais não são imagens de espelho um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn- lngold- Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levogiratório) que eles giram o plano de luz polarizada no comprimento de onda da linha D de sódio. Certos compostos descritos aqui contêm um ou mais eixos ou centros assimétricos e podem desse modo dar origem aos enantiômeros, dia
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41/198 estereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. [000140] Dependendo da escolha dos materiais de partida e procedimentos, os compostos na forma de um dos possíveis isômeros ou como misturas destes, por exemplo, como isômeros ópticos puros, ou como misturas de isômero, tais como racematos e misturas de diaestereoisômero, dependendo do númereo de átomos de carbono assimétricos. A presente invenção é pretendida incluir todos tais isômeros possíveis, incluindo as misturas racêmicas, misturas diaesterioméricas e formas opticamente puras. Os isômeros (R)- e (S)- opticamente ativos podem ser preparados empregando-se síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos empregando-se técnicas convencionais. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode ser na configuração E ou Z. Se o composto contém uma cicloalquila dissubstituída, a cicloalquila substituinte pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas são também pretendidas ser incluídas. [000141] Como empregado aqui, os termos sal ou sais se refere a um sal de adição de base ou de adição de ácido de um composto da invenção. Os Sais incluem em particular sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo sais farmaceuticamente aceitáveis se refere a sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos desta invenção e, os quais tipicamente não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a eles.
[000142] Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, camforsulfonato, clore
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42/198 to/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etanodissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio /fosfato de di-hidrogênio, poligalacturonato, propionato, estearato, sucinato, sulfossalicilato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato. [000143] Os ácidos inorgânicos dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similar(es).
[000144] Os ácidos orgânicos dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido sulfossalicílico, ácido L-glutâmico, ácido hipúrico, ácido nicotínico, ácido adípico, sacarina e similar(es). Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
[000145] As bases inorgânicas dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; os sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[000146] As bases orgânicas dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de permuta de íon básicas, e similar(es). Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, diePetição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 67/223
43/198 tanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina. [000147] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados de uma porção básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estoiquiométrica da base apropriada (tal como bicarbonato, carbonato, hidróxido de Na, Ca, Mg, ou K ou similar(es)), ou reagindose as formas de base livre destes compostos com uma quantidade estoiquiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, o emprego de meios não-aquosos tipo éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, onde praticável. As listas de sais adicionais adequados podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed.,
Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[000148] Qualquer Fórmula fornecida aqui é também pretendida representar formas não rotuladas bem como formas isotropicamente rotuladas dos compostos. Os compostos isotopicamente rotulados possuem estruturas descritas pelas Fórmulas fornecidas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo um número de massa ou massa atômica selecionada. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 36Cl, 125I respectivamente. A invenção inclui vários compostos isotopicamente rotulados como definidos aqui, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos, tais como 3H e 14C, ou aqueles nos quais isótopos não-radioativos, tais como 2H e 13C estão presentes. Tais compostos isotopicamente rotulados
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44/198 são úteis em estudos metabólicos (como 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imagem, tal como tomografia de emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton única (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de tecido de substrato ou fármaco, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F ou composto rotulado pode ser particularmente desejável para os estudos PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente rotulados de Fórmula (I) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nas Preparações e Exemplos acompanhantes empregando-se reagentes isotopicamente rotulados apropriados no lugar do reagente não rotulado previamente empregado.
[000149] Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de estabilidade metabólica maior, por exemplo, requisitos de dosagem reduzida ou meia-vida in vivo aumentados ou uma melhora no índice terapêutico. É entendido que deutério neste contexto é considerado como um substituinte de um composto da Fórmula (I). A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo fator de enriquecimento isotópico como empregado aqui significa a relação entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo específico. Se um substituinte em um composto desta invenção é indicado deutério, tal composto possui um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de
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45/198 incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[000150] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que um solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6DMSO.
[000151] Os compostos da invenção, isto é os compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou receptores para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar co-cristais com formadores de co-cristal adequados. Estes cocristais podem ser preparados de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) por procedimentos de formação de co-cristal conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, co-sublimação, co-fusão, ou contactar em solução os compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) com o formador de co-cristal sob condições de cristalização e isolar os cocristais desse modo formados. Os formadores de co-cristal adequados incluem aqueles descritos em WO 2004/078163. Por isso, a invenção também fornece cocristais compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III).
[000152] Como empregado aqui, o termo veículo farmaceuticamente aceitável inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardo de absorção, sais, conservantes, estabilizantes de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, tinturas, e similar(es) e combinações destes, como seria conhecido por aqueles ver
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46/198 sados na técnica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Exceto à medida que qualquer veículo convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.
[000153] O termo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção se refere a uma quantidade do composto da presente invenção que eliciará a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima ou uma atividade de proteína, ou melhorar os sintomas, aliviar as condições, retardar ou atrasar a progressão da doença, ou prevenir uma doença, etc. Em uma modalidade não limitante, o termo uma quantidade terapeuticamente eficaz se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada por PDGFR ou (ii) associada com a atividade de PDGFR, ou (iii) caracterizada pela atividade (normal ou anormal) de PDGFR; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de PDGFR. Em outra modalidade não limitante, o termo uma quantidade terapeuticamente eficaz se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula, ou um tecido, ou um material não biológico, ou um meio, é eficaz para, pelo menos, parcialmente reduzir ou inibir a atividade de PDGFR.
[000154] Como empregado aqui, o termo indivíduo se refere a um animal. Tipicamente o animal é um mamífero. Um indivíduo também se refere a, por exemplo, primatas (por exemplo, humanos, machos ou fêmeas), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixes, pássaros e similar(es). Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um humano.
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47/198 [000155] Como empregado aqui, o termo inibir, inibição ou inibindo se refere à redução ou supressão de uma condição fornecida, sintoma, ou distúrbio, ou doença, ou uma diminuição significante na atividade de referência de um processo ou atividade biológica.
[000156] Como empregado aqui, o termo tratar, tratando ou tratamento de qualquer doença ou distúrbio se refere em uma modalidade, a melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou deter ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos desta). Em outra modalidade tratar, tratando ou tratamento se refere a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que não podem ser discernível pelo paciente. Em ainda outra modalidade, tratar, tratando ou tratamento se refere a modular a doença ou distúrbio, fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modalidade, tratar, tratando ou tratamento se refere a prevenir ou retardar o início ou o desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio.
[000157] Como empregado aqui, um indivíduo está em necessidade de um tratamento se tal indivíduo se beneficiaria biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento.
[000158] Como empregado aqui, o termo um, uma, o/a e termos similares empregados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados abranger igualmente o singular e o plural a não ser que de outra forma indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto.
[000159] Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a não ser que de outra forma indicado aqui ou de outra maneira claramente contradito pelo contexto. O emprego de qualquer um e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, tal como) fornecidos aqui é pretendido meramente melhor
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48/198 esclarecer a invenção e não propor uma limitação sobre o escopo da invenção de outra maneira reivindicada.
[000160] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou similar(es)) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente na configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, (R), (S) ou (R,S). Em certas modalidades, cada átomo assimétrico possui pelo menos 50 % de excesso enantiomérico, pelo menos 60 % de excesso enantiomérico, pelo menos 70 % de excesso enantiomérico, pelo menos 80 % de excesso enantiomérico, pelo menos 90 % de excesso enantiomérico, pelo menos 95 % de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99 % de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S). Os substituintes em átomos com ligações duplas insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis- (Z)- ou trans- (E).
[000161] Consequentemente, como empregado aqui um composto da presente invenção pode ser na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas destes, por exemplo, como substancialmente puros isômeros geométricos (cis ou trans), diaestereômeros, isômeros ópticos (antipodas), racematos ou misturas destes.
[000162] Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separadas na base das diferenças fisicoquímicas dos constituintes, nos isômeros ópticos ou geométricos puros ou substancialmente puros, diaestereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional.
[000163] Quaisquer racematos resultantes de produtos final ou intermediários podem ser resolvidos nas antípodas ópticas por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diaestereoméricos destes, obtidos com uma base ou ácido opticamente ativo, e liberar o composto básico ou acídico opticamente ativo. Em particular, uma
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49/198 porção básica pode desse modo ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em suas antípodas ópticas, por exemplo, por cristalização fracional de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Os produtos racêmicos podem também ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) empregandose um adsorvente quiral.
[000164] Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes para sua cristalização. Os compostos da presente invenção podem naturalmente ou por propósito formar solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo água); portanto, é pretendido que a invenção abranja ambas as formas solvatadas e não-solvatadas. O termo solvato se refere a um complexo molecular de um composto da presente invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis deste) com um ou mais moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são aquelas comumente empregadas na técnica farmacêutica, as quais são conhecidas ser inócuas ao recebedor, por exemplo, água, etanol, e similar(es). O termo hidrato se refere ao complexo onde a molécula de solvente é água.
Exemplos Sintéticos Gerais [000165] Os compostos da invenção podem ser sintetizados pelas rotinas sintéticas gerais abaixo, exemplos específicos dos quais são descritos em mais detalhes nos Exemplos.
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Esquema 1. Método A e A1
Método A1
[000166] No esquema, a formação da ligação de amida é mostrada empregar o Método A ou Método A1. O Método A é um acoplamento de amida. O Método A1 é um acoplamento de TBD. Esta formação de amida introduz a porção R6. X, R1, R1a, R4, R5 e R6 são como definidos aqui.
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Esquema 2. Imidazopiridinas
Método B1
Método B2
[000167] No Esquema 2, a formação da ligação de amida no anilina nitrogênio é mostrada empregar o Método B1 e o Método B2. O Método B1 e o Método B2 são acoplamentos de anilina amida empregando-se cloretos de ácido. Além disso, o Esquema 2 descreve a formação de uma ligação de amida para introduzir a porção de R6 empregando-se o Método A2, o qual é um acoplamento de amida. Um de Y
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52/198 e Y2 é um halogênio, tal como bromo, e um de Y e Y2 é hidrogênio. X, R1, R1a, R4, R5 e R6 são como definidos aqui.
Esquema 3.
[000168] No Esquema 3, a introdução de R2 e/ou R3 é descrita como uma reação de substituição em Y ou Y2 empregando-se o Método C ou Método D. O Método C é uma reação Suzuki para acoplar o grupo arila em R2 ou R3. O Método D é uma reação Negishi para acoplar um grupo alquila em R2 ou R3. R1 não pode ser bromo para esta reação. Um de Y e Y2 é um halogênio, tal como bromo, e um de Y e Y2 é hidrogênio. X, R1, R1a, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos aqui.
[000169] No Esquema 3, a introdução de R2 e/ou R3 é descrita como uma reação de substituição em Y ou Y2 empregando-se o Método C
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53/198 ou Método D. O Método C é uma reação Suzuki para acoplar o grupo arila em R2 ou R3. O Método D é uma reação Negishi para acoplar um grupo alquila em R2 ou R3. R1 não pode ser bromo para esta reação. Um de Y e Y2 é um halogênio, tal como bromo, e um de Y e Y2 é hidrogênio. X, R1, R1a, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos aqui.
Esquema 4. Pirazolopiridinas
Método B1
Método B2
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54/198 [000170] No Esquema 4, a formação da ligação de amida no anilina nitrogênio é mostrada empregar o Método B1 e o Método B2. O Método B1 e o Método B2 são acoplamentos de anilina amida empregando-se cloretos de ácido. Além disso, o Esquema 2 descreve a formação de uma ligação de amida para introduzir a porção R6 empregandose o Método A2, o qual é um acoplamento de amida. Um de Y e Y2 é um halogênio, tal como bromo, e um de Y e Y2 é hidrogênio. X, R1, R1a, R4, R5 e R6 são como definidos aqui.
Esquema 5.
[000171] No Esquema 5, a introdução de R2 e/ou R3 é descrita como uma reação de substituição em Y ou Y2 empregando-se o Método C
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55/198 ou o Método D. O Método C é uma reação Suzuki para acoplar o grupo arila em R2 ou R3. O Método D é uma reação Negishi para acoplar um grupo alquila em R2 ou R3. R1 não pode ser bromo para esta reação. Um de Y e Y2 é um halogênio, tal como bromo, e um de Y e Y2 é hidrogênio. X, R1, R1a, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos aqui.
[000172] No Esquema 6, a introdução do grupo alquila alfa a um grupo éster é descrita empregando-se o Método E, uma adição Grignard, para formar álcool terciário. R1 e R6 são como definidos aqui.
Esquema 7
[000173] No Esquema 7, a introdução de ligação de amida de um grupo éster é descrita empregando-se o Método F. O Método F é uma reação TBD. R1, R6, e R21 são como definidos aqui.
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[000174] No Esquema 8, a introdução da porção alcóxi é descrita empregando-se o método G. O Método G é um deslocamento nucleofílico de um haleto. R’ é C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH, -CO2R18, -NR19R21 ou C1-C4 alcóxi. R1, R6, R18, R19 e R21 são como definidos aqui.
[000175] A invenção também inclui qualquer variante dos presentes processos, nos quais um produto intermediário obtenível em qualquer estágio deste é empregado como material de partida e as etapas remanescentes são realizadas, ou nos quais os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação, ou nos quais os componentes de reação são empregados na forma de seus sais ou material opticamente puro.
[000176] Os compostos da invenção e os intermediários podem também ser convertidos um ao outro de acordo com os métodos geralmente conhecidos por aqueles versados na técnica.
[000177] Dentro do escopo deste texto, apenas um grupo facilmente removível que não é um constituinte do produto final particular desejado dos compostos da presente invenção é designado um grupo de proteção, a não ser que 0 contexto indique de outra forma. A proteção dos grupos funcionais por tais grupos de proteção, os grupos de proteção por si próprios, e suas reações de divagem são descritas, por exemplo, em trabalhos de referência padrão, tais como J. F. W. McOmie, Protective Grupos in Organic Chemistry, Plenum Press,
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Londres e Nova Iorque 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Grupos in Organic Synthesis, Terceira edição, Wiley, Nova Iorque 1999, em The Peptides; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, London e Nova Iorque 1981, em Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4a edição, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides e Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica dos grupos de proteção é que eles podem ser removidos facilmente (isto é, sem a ocorrência de reações secundárias indesejadas), por exemplo, por solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, por clivagem enzimática).
[000178] Os sais dos compostos da presente invenção tendo pelo menos um grupo de formação de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida por aqueles versados na técnica. Por exemplo, os sais dos compostos da presente invenção tendo grupos de ácido podem ser formados, por exemplo, tratando-se os compostos com os compostos de metal, tais como sais de metal de álcali de ácidos carboxílicos orgânicos adequados, por exemplo, o sal de sódio de ácido
2-etilhexanoico, com compostos de metal alcalino terroso ou metal de álcali orgânico, tais como os correspondentes hidróxidos, carbonatos ou carbonatos de hidrogênio, tal como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato ou carbonato de hidrogênio, com os correspondentes compostos de cálcio ou com amônia ou uma amina orgânica adequada, quantidades estoiquiométricas ou apenas um pequeno excesso do agente de formação de sal preferivelmente sendo empregado. Os sais
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58/198 de adição ácidos dos compostos da presente invenção são obtidos de maneira costumeira, por exemplo, tratando-se os compostos com um ácido ou um reagente de permuta de ânion adequado. Os sais internos dos compostos da presente invenção contendo grupos de formação de sal básico e ácido, por exemplo, um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutralização de sais, tais como sais de adição ácidos, ao ponto isoelétrico, por exemplo, com bases fracas, ou pelo tratamento com trocadores de íon. [000179] Os sais podem ser convertidos nos compostos livres de acordo com os métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Os sais de amônio e metal podem ser convertidos, por exemplo, pelo tratamento com ácidos adequados, e sais de adição ácidos, por exemplo, pelo tratamento com um agente básico adequado.
[000180] As misturas dos isômeros obteníveis de acordo com a invenção podem ser separadas de uma maneira conhecida por aqueles versados na técnica nos isômeros individuais; os diaestereoisômeros podem ser separados, por exemplo, particionando entre misturas de solvente polifásicas, recristalização e/ou separação cromatográfica, por exemplo, sobre sílica-gel ou, por exemplo, por cromatografia líquida de média pressão sobre uma coluna de fase reversa, e os racematos podem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes de formação de sal opticamente puros e a separação da mistura de diaestereoisômeros assim obteníveis, por exemplo, por meio de cristalização fracional, ou por cromatografia sobre materiais de coluna opticamente ativos.
[000181] Os intermediários e os produtos finais podem ser preparados e/ou purificados de acordo com métodos padrões, por exemplo, empregando-se métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-)cristalização, e similar(es).
[000182] O seguinte aplica-se em geral a todos os processos menci
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59/198 onados aqui anteriormente e posteriormente.
[000183] Todas as etapas de processo acima mencionadas podem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidas por aqueles versados na técnica, incluindo aquelas especificamente mencionadas, na ausência ou, costumeiramente, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que são inertes voltados para os reagentes empregados e dissolvê-los, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neutralização, por exemplo, trocadores de íon, tal como trocadores de cátion, por exemplo, na forma H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma faixa de temperatura de cerca de -100 °C a cerca de 190 °C, incluindo, por exemplo, de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 150 °C, por exemplo, de -80 a -60 °C, em temperatura ambiente, de -20 a 40 °C ou em temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
[000184] Em todos os estágios das reações, as misturas de isômeros que são formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo, diaestereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer misturas desejadas de isômeros, por exemplo, racematos ou misturas de diaestereoisômeros, por exemplo, analogamente aos métodos descritos sob as etapas de processo adicionais.
[000185] Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequados para qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aqueles especificamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tal como alquila inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo, acetato de etila, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo, dietil éter, ou éteres cíclicos, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbone
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60/198 tos aromáticos líquidos, tal como benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilas, tal como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tal como dimetilformamida ou dimetil acetamida, bases, tais como bases de nitrogênio heterocíclicas, por exemplo, piridina ou M-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanoico inferior, por exemplo, anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tal como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, meticiclo-hexano, ou misturas daqueles solventes, por exemplo, soluções aquosas, a não ser que de outra forma indicado na descrição dos processos. Tais misturas de solvente podem também ser empregadas na preparação, por exemplo, por cromatografia ou separação.
[000186] Os compostos, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de hidratos, ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente empregado para cristalização. Diferentes formas cristalinas podem estar presentes.
[000187] A invenção também se refere àquelas formas do processo no qual um composto obtenível como um Intermediário em qualquer estágio do processo é empregado como material de partida e as etapas de processo remanescentes são realizadas, ou em que um material de partida é formado sob as condições de reação ou é empregado na forma de um derivado, por exemplo, em uma forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e processado também in situ.
[000188] Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes de desidratação, solventes e catalisadores utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção são comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por méto
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61/198 dos de síntese orgânica conhecidos por alguém versado na técnica (Houben-Weyl 4a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).
[000189] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser formulada para rotinas particulares de administração tais como administração oral, administração parenteral, e administração retal, etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas em uma forma sólida (incluindo sem limitação cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios), ou em uma forma líquida (incluindo sem limitação soluções, suspensões ou emulsões). As composições farmacêuticas podem ser submetidas às operações farmacêuticas convencionais tal como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes de lubrificação, ou agentes de tamponamento, bem como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes e tampões, etc.
[000190] Tipicamente, as composições farmacêuticas são feitas em comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;
lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico
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62/198 ou seus sais de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes. [000191] Os comprimidos podem ser revestidos por película ou revestidos entérico de acordo com os métodos conhecidos na técnica. [000192] As composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, lozangos, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos ou pós dispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. As composições pretendidas para o uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração e agentes conservantes a fim de fornecer preparações saborosas e farmaceuticamente elegantes. Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em uma mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos os quais são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes de lubrificação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação sustentada durante um período maior. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. As formulações para o uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que um ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte,
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63/198 por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que um ingrediente ativo é misturado com água ou um méio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
[000193] Certas composições injetáveis são suspensões ou soluções isotônicas aquosas, e os supositórios são vantajosamente preparados de suspensões ou emulsões graxas. Tais composições podem ser esterelizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Tais composições são preparadas de acordo com uma mistura convencional, ou métodos de granulação ou revestimento, respectivamente, e conter cerca de 0,1 a 75%, ou conter cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.
[000194] As composições adequadas para a aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veículo adequado. Os veículos adequados para liberação transdérmica incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com os veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada e pré-determinada durante um período de tempo prolongado, e meios de segurar o dispositivo à pele.
[000195] As composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações vaporizáveis, por exemplo, para liberação por aerossol ou similar(es). Tais sistemas de liberação tópi
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64/198 cos serão em particular apropriados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para o uso profilático em cremes de sol, loções, sprays e similar(es). Eles são desse modo particularmente adaptados para o uso tópico, incluindo cosmético, formulações bem conhecidas na técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de realce de tonicidade, tampões e conservantes.
[000196] Como empregado aqui uma aplicação tópica pode também pertencer a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. Eles podem ser convenientemente liberados na forma de um pó seco (sozinhos, como uma mistura, por exemplo, uma mistura seca com lactose, ou uma partícula de componente misturada, por exemplo, com fosfolipídeos) a partir de um inalador de pó seco ou uma apresentação de spray aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado.
[000197] Onde a forma inalável do ingrediente ativo é uma composição de aerossol, o dispositivo de inalação pode ser um frasconete de aerossol fornecido com uma válvula adaptada para liberar uma dose medida, tal como de 10 a 100 pl, por exemplo, de 25 a 50 pl, da composição, isto é, um dispositivo conhecido como um inalador de dose medida. Tais procedimentos e frasconetes de aerossol adequados para conter dentro deles composições de aerossol sob pressão são bem conhecidos por aqueles versados na técnica de terapia de inalação. Por exemplo, uma composição de aerossol pode ser administrada a partir de um recipiente revestido, por exemplo, como descrito na EP-A0642992. Onde a forma inalável do ingrediente ativo for uma dispersão nebulizável aquosa, orgânica ou aquosa/orgânica, o dispositivo de inalação pode ser um nebulizador conhecido, por exemplo, um nebulizador pneumático convencional tal como um nebulizador de jato de ar, ou um nebulizador ultrassônico, o qual pode conter, por exemplo, de 1
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65/198 a 50 mL, comumente de 1 a 10 mL, da dispersão; ou um nebulizador portátil, algumas vezes referido como um inalador de spray ameno ou de névoa amena, por exemplo, um dispositivo eletronicamente controlado tal como um AERx (Aradigm, US) ou Aerodose (Aerogen), ou um dispositivo mecânico tal como um nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) o qual permite bastantes volumes nebulizados menores, por exemplo, de 10 a 100 pl, do que os nebulizadores convencionais. Onde a forma inalável do ingrediente ativo é a forma particulada finamente dividida, o dispositivo de inalação pode ser, por exemplo, um dispositivo de inalação de pó adaptado para liberar pó seco de uma cápsula ou empola contendo um pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (A) e/ou (B) ou um dispositivo de inalação de pó seco multidose (MDPI) adaptado para liberar, por exemplo, 3-25 mg de pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (A) e/ou (B) por acionamento. A composição em pó seco preferivelmente contém um diluente ou veículo, tal como lactose, e um composto que ajuda a proteger contra a deterioração da performance do produto devido a umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Tais dispositivos de inalação de pó seco adequados incluem os dispositivos descritos em US 3991761 (incluindo o dispositivo AEROLIZER™), WO 05/113042, WO 97/20589 (incluindo o dispositivo CERTIHALER™), WO 97/30743 (incluindo o dispositivo TWISTHALER™) e WO 05/37353 (incluindo o dispositivo GYROHALER™).
[000198] A invenção também inclui (A) um agente da invenção na forma livre, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, na forma inalável; (B) um medicamento inalável compreendendo tal composto na forma inalável junto com um veículo farmaceuticamente aceitável na forma inalável; (C) um produto farmacêutico compreendendo um tal composto na forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação contendo um tal
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66/198 composto na forma inalável.
[000199] As dosagens de agentes da invenção empregados na prática da presente invenção variarão, claro, dependendo, por exemplo, da condição particular a ser tratada, o efeito desejado e o método de administração. Em geral, as dosagens diárias adequadas para administração por inalação são da ordem de 0,0001 a 30 mg/kg, tipicamente de 0,01 a 10 mg por paciente, ao mesmo tempo em que para administração oral, as doses diárias adequadas são da ordem de 0,01 a 100 mg/kg.
[000200] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagens compreendendo os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, uma vez que a água pode facilitar a degradação de certos compostos.
[000201] As composições farmacêuticas anidrosas e as formas de dosagem da invenção podem ser preparadas empregando-se ingredientes contendo umidade baixa ou anidrosos e condições de umidade baixa ou baixa umidade. Uma composição farmacêutica anidrosa pode ser preparada e armazenada tal que sua natureza anidrosa seja mantida. Consequentemente, as composições anidrosas são embaladas empregando-se materiais conhecidos por prevenir a exposição à água tal que eles possam ser incluídos em kits formulários adequados. Exemplos de embalagem adequada incluem, porém não são limitados a, lâminas hermeticamente seladas, plásticos, recipientes de dose única (por exemplo, frasconetes), pacotes de empola e pacotes de tiras.
[000202] A invenção também fornece composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pelo qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo decompor-se-á. Tais agentes, os quais são referidos aqui como estabilizantes, incluem, porém não são limitados a, antioxidantes tal como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal,
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67/198 etc.
[000203] O composto da presente invenção pode ser administrado simultaneamente com, antes ou após, um ou mais outros agentes terapêuticos. O composto da presente invenção pode ser administrado separadamente, pela mesma ou diferente rotina de administração, ou junto na mesma composição farmacêutica como os outros agentes.
[000204] Outro aspecto desta invenção se refere ao fato de que os compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem atividade farmacologicamente benéfica e, portanto, são úteis como farmacêuticos.
[000205] Portanto, de acordo com outro aspecto da invenção, um composto de Fórmula (I), (II) ou (III) é anteriormente descrito como um medicamento. O uso de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) na inibição da atividade biológica mediada pelo receptor de PDGF é novo de per si. Portanto, um composto de Fórmula (I), (II) ou (III) ou o sal farmaceuticamente aceitável deste é um inibidor da atividade biológica mediada pelo receptor de PDGF. Nós particularmente fornecemos um composto de Fórmula (I), (II) ou (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para o tratamento de um distúrbio respiratório.
[000206] De acordo com outro aspecto da invenção, o uso de um composto de Fórmula (I) é anteriormente descrito na fabricação de um medicamento. Mais particularmente, o uso é anteriormente descrito na fabricação de um medicamento para inibir a atividade biológica mediada pelo receptor de PDGF. Outro aspecto da invenção é o uso de um composto de Fórmula (I) na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio respiratório.
[000207] Outro aspecto fornecido aqui são as composições farmacêuticas que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), ou (III), ou um sal farmacêutico deste e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades de
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68/198 tais composições farmacêuticas, a composição farmacêutica é formulada para administração intravenosa, administração intravitrial, administração intramuscular, administração oral, administração retal, administração transdérmica, administração pulmonar, administração por inalação, administração nasal, administração tópica, administração oftálmica ou administração ótica. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas são na forma de um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um líquido, um inalante, uma solução de spray nasal, um supositório, uma solução, uma emulsão, um unguento, colírio ou gota otológica. Em outras modalidades, tais composições farmacêuticas também incluem um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
USO E MÉTODO DE TRATAR [000208] Outro aspecto fornecido aqui é o uso do composto de Fórmula (I), (II) ou (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo inibindo a atividade c-kit e/ou PDGFR cinase, e tal uso inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), (II) ou (III).
[000209] Outro aspecto fornecido aqui é o uso do composto de Fórmula (I), (II) ou (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo inibindo a atividade c-kit e/ou PDGFR cinase, e tal uso inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), (II) ou (III), em que a doença ou distúrbio é uma doença associada com mastócito, uma doença respiratória, um distúrbio inflamatório, síndrome do intestino irritável (IBS), doença do intestino inflamatório (IBD), um distúrbio autoimune, uma doença metabólica, uma doença de fibrose, uma doença dermatológica, hipertrofia cardíaca, cânceres do pulmão ou outros tecidos nos quais uma isoforma de PDGFR é mutada, hipertensão Arterial Pulmonar (PAH) superexpressa ou ativada ou hipertensão pulmonar primária (PPH). Em outras modalidades deste aspecto, a doença
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69/198 é asma, rinite alérgica, Hipertensão Arterial Pulmonar (PAH), fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose cardíaca, escleroderma, síndrome do intestino irritável (IBS), doença do intestino inflamatório (IBD), urticária, dermatose, diabetes tipo I ou diabetes tipo II.
[000210] Outro aspecto fornecido aqui são os usos para tratar uma doença mediada por uma cinase em um paciente em necessidade deste, e tais usos incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), a cinase é selecionada de ckit, PDGFRD, PDGFRD, p38, BCR-abl e c-FMS e a doenaç é uma doença associada com mastócito, uma doença respiratória, um distúrbio inflamatório, síndrome do intestino irritável (IBS), doença do intestino inflamatório (IBD), um distúrbio autoimune, uma doença metabólica, uma doença de fibrose, uma doença dermatológica, Hipertensão Arterial Pulmonar (PAH) ou hipertensão pulmonar primária (PPH).
[000211] Em certas modalidades deste aspecto, a doença é asma, rinite alérgica, Hipertensão Arterial Pulmonar (PAH), fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose cardíaca, hipertrofia cardíaca, escleroderma, síndrome do intestino irritável (IBS), doença do intestino inflamatório (IBD), uticaria, dermatose, diabetes tipo I ou diabetes tipo II.
[000212] Outro aspecto fornecido aqui é o uso de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio em um paciente onde a modulação de um ckit e/ou PDGFR cinase está envolvida.
[000213] Outro aspecto fornecido aqui inclui métodos para tratar uma doença ou distúrbio onde a modulação de c-kit e/ou PDGFR cinase está envolvida, em que o método inclui administrar a um sistema ou indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas deste, desse modo tratando a doença ou distúrbio. Em tais métodos, o composto de Fórmula (I), (II)
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70/198 ou (III), é um inibidor de c-kit e/ou PDGFR cinases. Em certas modalidades de tais métodos, os métodos incluem administrar o composto a uma célula ou sistema de tecido ou a um humano ou indivíduo animal. Em certas modalidades de tais métodos, a doença ou condição é uma doença metabólica, uma doença fibrótica, hipertrofia cardíaca, uma doença respiratória, uma doença ou distúrbio inflamatório, uma doença dermatológica ou uma doença autoimune. Em certas modalidades de tais métodos, a doença ou condição é asma, rinite alérgica, síndrome do intestino irritável (IBS), doença do intestino inflamatório (IBD), Hipertensão Arterial Pulmonar (PAH), fibrose pulmonar, fibrose do fígado, fibrose cardíaca, escleroderma, urticaria, dermatoses, atopic dermatitis, diabetes tipo I ou diabetes tipo II.
[000214] Em outra modalidade, a doença é selecionada de a uma doença respiratória, um distúrbio inflamatório, síndrome do intestino irritável (IBS), doença do intestino inflamatório (IBD), uma doença de fibrose, Hipertensão Arterial Pulmonar (PAH) e hipertensão pulmonar primária (PPH). Em outras modalidades, a doença é asma, Hipertensão Arterial Pulmonar (PAH), fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose cardíaca, ou hipertrofia cardíaca.
Combinações ou composição farmacêutica [000215] A composição farmacêutica ou combinação da presente invenção pode ser em dose unitária de cerca de 1-1000 mg de ingrediente(s) ativo(s) para um indivíduo de cerca de 50 a 70 kg, ou cerca de 1 a 500 mg ou cerca de 1 a 250 mg ou cerca de 1 a 150 mg ou cerca de 0,5 a 100 mg, ou cerca de 1 a 50 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição farmacêutica, ou as combinações destes, é dependente da espécie do indivíduo, o peso corporal, a idade e a condição individual, o distúrbio ou doença ou a severidade deste sendo tratada. Um médico, clínico ou veterinário de experiência versada pode facilmente determinar a
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71/198 quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessária para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
[000216] As propriedades de dosagem citadas acima são demonstráveis em testes in vitro e in vivo empregando-se mamíferos vantajosamente, por exemplo, camundongos, ratos, cachorros, macacos ou órgãos isolados, tecidos e preparações destes. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, soluções aquosas, e in vivo enteralmente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre cerca de concentrações de 10-3 molar e 10-9 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da rotina de administração, entre cerca de 0,1 a 500 mg/kg, ou entre cerca de 1 a 100 mg/kg.
[000217] A atividade de um composto de acordo com a presente invenção pode ser avaliada pelos seguintes métodos in vitro & in vivo.
Ensaio e uso farmacêutico [000218] Os compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) fornecidos aqui foram ensaiados para medir sua capacidade de inibir PDGFR cinases empregando-se o ensaio apropriado descrito abaixo: a inibição de PDGFR foi avaliada empregando-se a proliferação de célula Rat A10.
Ensaio de proliferação celular Rat A10 [000219] As células Rat A10 (ATCC) foram ressuspensas em DMEM suplementadas com 1% de FBS e 10 ng/mL de recombinante rat PDGF-BB a 20.000 células/mL. As células foram aliquotadas em placas de 384 cavidades a 50 pL/cavidade e incubadas durante 4 horas a 37oC. 0,5 pL de composto teste 3 vezes serialmente diluído em DMSO foi adicionado a cada cavidade. As placas foram retornadas ao incubador durante outras 68 horas. 25 pL de CellTiter-Glo (Promega) foi adicionado a cada cavidade e as placas foram incubadas sobre a
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72/198 bancada durante 15 minutos. A luminescência foi em seguida lida empregando-se uma câmera CLIPR CCD (Molecular Devices).
[000220] Os dados foram analisados empregando-se regressão não linear adaptada às curvas sigmoidais (inclinação variável) empregando-se uma equação logística de parâmetro quatro para gerar os valores IC50 para cada composto.
[000221] Os compostos destes exemplos, aqui abaixo, geralmente possuem valores PDGFR Kb na célula Rat A10 com base no ensaio abaixo 10 μΜ. A Tabela A fornece uma lista de compostos representativos com seus valores IC50.
Tabela A.
Exemplo PDGFR RAT(A10) IC50 /M
1,1 0,009
1,2 0,040
1,4 0,010
1,5 0,004
1,9 0,011
1,10 0,045
1,15 0,007
1,16 0,027
1,19 0,074
1,20 0,013
1,21 0,035
2,1 0,003
2,6 0,016
3,1 0,013
3,2 0,015
3,3 0,01
4,1 0,012
6,1 0,041
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Exemplo PDGFR RAT(A10) IC50 /M
7,3 0,002
7,5 0,008
7.6 0,182
8,1 0,004
8,2 0,008
8,4 0,112
9.0 0,003
9,2 0,011
9,4 0,128
9,13 0,007
9,15 0,002
[000222] Os inibidores de PDGFR, incluindo os compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) são também úteis como agentes co-terapêuticos para o emprego em combinação com segundos agentes, tais como nitratos orgânicos e doadores de NO, tal como nitroprussiato de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isossorbida, dinitrato de isossorbida, molsidomina ou SIN-1, e NO inalacional; os compostos que inibem a degradação de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) e/ou monofosfato de adenosina cíclica (cAMP), tais como inibidores de fosfodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 e/ou 5, especialmente inibidores de PDE 5 tal como sildenafila, vardenafila e tadalafila; independente de NO, porém, estimuladores dependentes de haem de guanilato ciclase, tal como em particular os compostos descritos nos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 e WO 03/095451; ativadores independentes de NO e haem de guanilato ciclase, tal como em particular os compostos descritos nos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 e WO 02/070510; os compostos que inibem elastase neutrofílica humana, tal como sivelestat ou DX-890 (Reltran); os compostos inibindo a cascata de transdução sinal, tal como tirosina cinase
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74/198 e/ou inibidores de serina/treonina cinase, em particular imatinibe, gefitinibe, erlotinibe, sorafenibe e sunitinibe; os compostos influenciando o metabolismo de energia do coração, por exemplo, e preferivelmente etomoxir, dicloroacetato, ranolazina ou trimetazidina; agentes antitrombóticos, por exemplo, e preferivelmente do grupo compreedendo inibidores de agregação de plaquetas, anticoagulantes ou substâncias profibrinolíticas; substâncias ativas para diminuir a pressão sanguínea, por exemplo, e preferivelmente do grupo compreendendo antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina II, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, inibidores de sintase aldosterona, bloqueadores do receptor alfa, bloqueadores do receptor beta, antagonistas do receptor de mineralocorticoide, inibidores de Rhocinase e diuréticos; e/ou substâncias ativas que modificam o metabolismo de lipídeo, por exemplo, e preferivelmente do grupo compreendendo agonistas do receptor de tiróide, inibidores da síntese de colesterol, por exemplo, e preferivelmente inibidores de HMG-CoAreductase ou inibidores de síntese de escaleno, inibidores de ACAT, inibidores de CETP, inibidores de MTP, PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou agonistas de PPAR-delta, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de lipase, adsorvedores de ácido de bílis polimérico, inibidores de reabsorção de ácido de bílis e antagonistas de lipoproteín(a), particularmente no tratamento de PAH ou doenças e distúrbios tais como aqueles mencionados anteriormente, por exemplo, como potenciadores da atividade terapêutica de tais fármacos ou como um método de reduzir a dosagem requerida ou efeitos colaterais potenciais de tais fármacos.
[000223] Em particular, uma modalidade desta invenção é uma combinação farmacêutica compreendendo os compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) e um segundo agente em que um segundo agente é um inibidor de PDEV ou inibidor de endopeptidase neutra.
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75/198 [000224] Os compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) podem ser misturados com um segundo agente em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente ou após a outra substância de fármaco.
[000225] Outras combinações úteis do inibidor de PDGFR com fármacos anti-inflamatórios são aquelas com antagonistas de receptores de quimiocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5, tais como antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D; antagonistas de Takeda, tal como cloreto de M-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-M,M-dimetil-2H-piran-4-aminío (TAK-770); e antagonistas de
CCR-5 descritos na USP 6,166,037 (particularmente as reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente a reivindicação 8), WO 00/66559 (particularmente a reivindicação 9), WO 04/018425 e WO 04/026873.
[000226] Os fármacos anti-inflamatórios adequados incluem esteroides, em particular, glucocorticosteróides, tal como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona, ou esteróides descritos nos WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920; agonistas do receptor de glucocorticóide não esteroidal, tais como aqueles descritos nos DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; antagonistas LTD4, tal como montelukast e zafirlukast; inibidores de PDE4, tal como
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76/198 cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e aqueles descritos nos WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; antagonistas do receptor de adenosina A2B tais como aqueles descritos no WO 02/42298; e agonistas adrenoceptor beta-2, tal como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterol, carmoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e os compostos (na forma livre ou de sal ou solvato) de Fórmula (I) de WO 0075114, o qual documento é incorporado aqui por referência, preferivelmente indacaterol e os sais farmaceuticamente aceitáveis deste, bem como os compostos (na forma livre ou de sal ou solvato) de Fórmula (I) de WO 04/16601, e também os compostos dos EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO
04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO
04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 e WO 04/108676.
[000227] Os fármacos broncodilatadores adequados incluem agentes
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77/198 anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, porém também aqueles descritos nos EP 424021, USP 3,714,357, USP 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 e WO 04/05285.
[000228] Os fármacos anti-inflamatórios e broncodilatadores dual adequados incluem agonista adrenoceptor dual beta-2 /antagonistas muscarínicos tais como aqueles descritos nos USP 2004/0167167, WO 04/74246 e WO 04/74812.
[000229] As substâncias de fármaco antiistamina adequadas incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina, bem como aqueles descritos nos JP 2004107299, WO 03/099807 e WO 04/026841.
[000230] Consequentemente, a invenção inclui como outro aspecto uma combinação do inibidor de PDGFR com agentes que inibem a fosforilação de ALK5 e/ou ALK4 de Smad2 e Smad3.
[000231] Consequentemente, a invenção inclui como outro aspecto, uma combinação de inibidor de PDGFR com segundos agentes que são inibidores de Rho-cinase. Consequentemente, a invenção inclui como outro aspecto, uma combinação de inibidor de PDGFR com os segundo agentes que são antagonistas de TPH1.
[000232] Consequentemente, a invenção inclui como outro aspecto uma combinação de inibidor de PDGFR com segundos agentes que são agonistas do receptor de IP.
[000233] Consequentemente, a invenção inclui como outro aspecto uma combinação do inibidor de PDGFR com segundos agentes que são inibidores de multi-cinase, tal como misilato de imatinibe (Glee
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78/198 vec®) ou nilotinib. As funções de Imatinibe como um inibidor específico de diversas enzimas tirosina cinase. Ocupa o sítio ativo TK, levando a uma diminuição na atividade. As enzimas TK no corpo incluem o receptor de insulina. Imatinibe é específico para o domínio TK no proto-oncogene Abelson, c-kit e PDGF-R (receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas).
[000234] Consequentemente, uma modalidade desta invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo os compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), ou sais farmacêuticos destes, e um segundo agente em que um segundo agente é selecionado de inibidores de fosfodiesterase V (PDEV), tal como sildenafil ou tadalafil; inibidores de endopeptidase neutra tais como inibidores de endopeptidase 1 neutra; os fármacos anti-inflamatórios incluindo os antagonistas dos receptores de quimiocina; esteróides incluindo corticosteróides tais como os corticosteróides de ação longa; agonistas de β2 incluindo agonistas β2 de ação ultralonga; os fármacos broncodilatadores incluindo os agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, tais como os antagonistas muscarínicos de ação longa; os fármacos anti-inflamatórios e broncodilatadores dual incluindo o agonista adrenoceptor beta-2 dual/antagonistas muscarínicos; substâncias de fármaco antiistamina; agonistas receptor de IP, tais como as aqueles descritos em WO2012/007539; agentes que induzem a vasodilatação pulmonar; agentes que são inibidores de triptofan hidroilase 1 (TPH1); inibidores de multi-cinase tais como os inibidores de c-Kit; inibidores de tirosina cinase tal como imatinibe (Gleevec®) ou nilotinibe; inibidores de MAPK (por exemplo p38); inibidores de mTOR (sozinho ou em combinação com os inibidores de PI3K); inibidores de LPA-1; antagonistas de endotelina; diuréticos; bloqueadores do receptor de aldosterona; e bloqueadores do receptor de endotelina.
Formulação e Administração
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79/198 [000235] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer rotina apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de um comprimido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo, intravenosamente; por inalação, por exemplo, no tratamento de doença das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias; intranasalmente, por exemplo, no tratamento de rinite alérgica; topicamente à pele, por exemplo, no tratamento de dermatite atópica; topicamente ao olho, por exemplo, no tratamento de glaucoma; ou retalmente, por exemplo, no tratamento de doença do intestino inflamatório.
[000236] Em um outro aspecto, a invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), (II), ou (III) na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com um veículo, diluente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
[000237] A composição pode conter um agente co-terapêutico tal como um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador, antiistamina ou anti-tussígeno como anteriormente descrito. Tais composições podem ser preparadas empregando-se excipientes ou diluentes convencionais e técnicas conhecidas na técnica galênica. Desse modo, as formas de dosagem podem incluir comprimidos ou cápsulas. As formulações para administração tópica podem tomar a forma de cremes, unguentos, géis ou sistemas de liberação transdérmica, por exemplo, emplastros. As composições para inalação podem compreender aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações em pó seco.
[000238] Quando a composição compreende uma formulação em aerossol, ela preferivelmente contém, por exemplo, um propelente hidrofluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica tal como etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais tensoativos tal como ácido oleico ou trioleato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes
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80/198 de volume, tal como lactose. Quando a composição compreende uma formulação em pó seco, ela preferivelmente contém, por exemplo, o composto de Fórmula (I)-(III) tendo um diâmetro de partícula até 10 microns, opcionalmente junto com um diluente ou veículo, tal como lactose, da distribuição do tamanho de partícula desejado e um composto que ajude a proteger contra a deterioração da performance do produto devido à umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, ela preferivelmente contém, por exemplo, o composto de Fórmula (I), (II) ou (III) dissolvido, ou suspenso, em um veículo contendo água, um cossolvente, tal como etanol ou propileno glicol e um estabilizador, que pode ser um tensoativo.
[000239] Desse modo, a presente invenção também inclui:
[000240] Um composto de Fórmula (I)-(III) na forma inalável, por exemplo, em um aerossol ou outra composição na forma atomizável ou em particulado inalável, por exemplo, micronizado;
um medicamento inalável compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III) na forma inalável;
um produto farmacêutico compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III)) na forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e um dispositivo de inalação contendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III) na forma inalável.
[000241] As dosagens dos compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) empregadas na prátiva da presente invenção variará, claro, dependendo, por exemplo, da condição particular a ser tratada, o efeito desejado e o método de administração. Em geral, as dosagens diárias adequadas para administração por inalação são da ordem de 0,005-10 mg, ao mesmo tempo em que para a administração oral, as doses diárias adequadas são da ordem de 0,05-100 mg.
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81/198 [000242] A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamente rotulados farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula (I), (II) ou (III) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, porém, uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza.
[000243] Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tal como 2H e 3H, carbono, tal como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123I e 125I, nitrogênio, tal como 13N e 15N, oxigênio, tal como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
[000244] A substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, isto é 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, requisitos de dosagem reduzida ou meia-vida in vivo aumentados, e por isso pode ser preferida em algumas circunstâncias.
[000245] Os compostos isotopicamente rotulados de Fórmula (I), (II) ou (III) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nas Preparações e Exemplos acompanhantes empregando-se reagentes isotopicamente rotulados apropriados no lugar do reagente não rotulado previamente empregado.
[000246] Os compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) podem ser preparados pelas reações gerais mostradas nos exemplos aqui.
[000247] Referindo-se aos exemplos que seguem, os compostos das modalidades preferidas são sintetizados empregando-se os métodos descritos aqui, ou outros métodos, os quais são conhecidos na técnica.
[000248] Deve ser entendido que os compostos orgânicos de acordo
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82/198 com as modalidades preferidas podem exibir o fenômeno de tautomerismo. Como as estruturas químicas dentro desta especificação podem apenas representar uma das possíveis formas tautoméricas, deve ser entendido que as modalidades preferidas abrangem qualquer forma tautomérica da estrutura representada.
[000249] É entendido que a invenção não é limitada às modalidades apresentadas aqui para ilustração, porém abrange todas tais formas destas como dentro do escopo da descrição acima
A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos.
Exemplos
Condições gerais:
[000250] Os espectros de massa foram executados em sistemas LCMS empregando-se ionização de eletrovaporização. Estas foram combinações de espectrômetro de Massa Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform ou Waters Acquity UPLC com Espectrômetro de Massa SQD. [M+H]+ se referem a pesos moleculares monoisotópicos.
[000251] Os espectros de RMN foram executados em espectrômetros Bruker AVANCE 400 RMN de acesso aberto empregando-se ICON-RMN. Os espectros foram medidos a 298K e foram referenciados empregando-se o pico de solvente.
[000252] Os seguintes exemplos são pretendidos ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como sendo limitações dela. As temperaturas são fornecidas em graus centígrados. Se não mencionado de outra forma, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e características espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, RMN. As abreviações empregadas são convencionais na técnica. E
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83/198 não definido, os termos possuem seus significados geralmente acei-
tos. Abreviações:
aq. br aquoso amplo
d dupleto
DCM diclorometano
DMF N,N-dimetilformamida
DMAC dimetilacetamida
DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etila
hr hora
HOBt hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alta pressão
LC-MS cromatografia líquida e espectrometria de massa
MeOH metanol
MS espectrometria de massa
m multipleto
min minutos
mL mililitro(s)
m/z relação de massa por carga
RMN ressonância magnética nuclear
ppm PEAX partes por milhão permuta de PE-ânion (por exemplo, colunas Isolute® PE-
AX de Biotage)
Tr = tempo de retenção
RT temperatura ambiente
s singleto
SCX-2 troca de cátion forte (por exemplo, colunas Isolute® SCX-
de Biotage)
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84/198 t tripleto
TEA trietilamina
TBD 2,3,4,6,7,8-hexa-hidro-1H-pirimido[1,2-a]pirimidina
THF tetra-hidrofurano [000253] Referindo-se aos exemplos que seguem, os compostos das modalidades preferidas foram sintetizados empregando-se os métodos descritos aqui, ou outros métodos, os quais são conhecidos na técnica.
[000254] Os vários materiais de partida, intermediários e compostos das modalidades preferidas podem ser isolados e purificados, onde apropriado, empregando-se técnicas convencionais tais como precipitação, filtração, cristalização, evaporação, destilação, e cromatografia. A não ser que de outra forma estabelecido, todos os materiais de partida são obtidos de fornecedores comerciais e empregados sem outra purificação. Os sais podem ser preparados de compostos por procedimentos de formação de sal conhecidos.
[000255] Deve ser entendido que os compostos orgânicos de acordo com as modalidades preferidas podem exibir o fenômeno de tautomerismo. Como as estruturas químicas dentro desta especificação podem apenas representar uma das possíveis formas tautoméricas, deve ser entendido que as modalidades preferidas abrangem qualquer forma tautomérica da estrutura representada.
[000256] Se não indicado de outra forma, as condições analíticas de HPLC são como seguem:
Método 2minLC_v001
Coluna Waters BEH C18 100x2,1 mm, 1,7 pm
Temp. de Coluna 50 °C
Eluentes A: H2O, B: acetonitrila, ambos contendo 0,1% de TFA
Taxa de fluxo 0,7 mL/min
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Gradiente 0,25 min 5% de B; 5% a 95% de B em 1,00 min, 0,25 min 95% de B
Método 2minLC_v002
Coluna Waters BEH C18 50x2,1 mm, 1,7 pm
Temperatura de Coluna 50 °C
Eluentes A: H2O, B: MeOH, ambos contendo 0,1% de
TFA
Taxa de fluxo 0,8 mL/min
Gradiente 0,20 min 5% de B; 5% a 95% de B em 1,30 min, 0,25 min 95% de B
Método 2minLC_30_v003
Coluna Waters BEH C18 50x2,1 mm, 1,7 Dm
Temperatura de Coluna 50 °C
Eluentes A: H2O, B: acetonitrila, ambos contendo 0,1% de TFA
Taxa de fluxo 0,8 mL/min
Gradiente 0,25 min 30% de B; 30% a 95% de B em 1,00 min, 0,25 min 95% de B
Método 10minLC_v003
Coluna Waters BEH C18 50x2,1 mm, 1,7 Dm
Temperatura de Coluna 50 °C
Eluentes A: H2O, B: acetonitrila, ambos contendo 0,1% de TFA
Taxa de fluxo 0,8 mL/min
Gradiente 0,20 min 5% de B; 5% a 95% de B em 7,80 min, 1,00 min 95% de B
Método LowpH_v002
Coluna Phenomenex Gemini C18 50x4,6 mm, 3,0 mm
Temperatura de Coluna 50 °C
Eluentes A: H2O, B: MeOH, ambos contendo 0,1% de
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TFA
Taxa de fluxo 1,0 mL/min
Gradiente 5% a 95% de B em 2,0 min, 0,2 min 95% de B
Método A
Columna: Acquity HSS T3 1,8pm 2,1x 50mm at 50°C
Eluente A: água + 0,05 % de ácido fórmico + 3,75 mM de acetato de amônio
Eluente B: acetonitrila + 0,04 % de ácido fórmico
Gradiente: 2% a 98 % de B em 1,4 min - fluxo 1,2 mL/min
Método 10 min LC
Coluna Aglient, Poroshell 120 SB- C18 2,7 pm 3,0x
50mm
Temp. de coluna 30 °C
Eluentes B: H2O, C: acetonitrila, ambos contendo 0,1% de ácido fórmico
Taxa de fluxo 0,8 mL/min
Gradiente 0,50 min 5% C; 5% a 95% C em 6,50 min,
95% a 5% C em 3 minutos.
[000257] Os Exemplos de compostos da presente invenção incluem:
Preparação dos compostos finais
Exemplo 1.1
N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(1 -metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida
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[000258] Etapa 1: 7-Bromo-N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida 3-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-4-fluorobenzoato de metila (Intermediário 1A)(1,08 g, 2,75 mmol), TBD (0,383 g, 2,75 mmol) e (2(4-metilpiperazin-1-il)fenil)metanamina (0,565 g, 2,75 mmol) em tolueno (35 mL) foram aquecidos a 80 °C durante 6 horas. Uma outra porção de TBD (0,06 g, 0,431 mmol) e (2-(4-metilpiperazin-1il)fenil)metanamina (0,100 g, 0,487 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite. TBD (0,06 g, 0,431 mmol) foi adicionado e o aquecimento continuado a 110 °C durante a noite. Tolueno foi removido em vácuo e o sólido resultante foi dividido entre solução de bicarbonato de sódio aquoso e EtOAc. A porção orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio (2 x 50 mL) e concentrada em vácuo. O óleo resultante foi dissolvido em MeOH e purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 - 10% de MeOH em DCM. As frações foram combinadas e o solvente removido em vácuo. O sólido resultante foi recristalizado de EtOAc (50 mL) para fornecer o composto do título;
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LC-MS: Tr = 0,85 min; MS m/z 567,4 {M+H}+; Método
2minLC_v003
1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,3 (1H, s), 9,4 (1H, d),
8,9 (1H, t), 8.6 (1H, s),8,2 (1H, d), 8,1 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,4 (1H, d),
7,35 (1H, d), 7,2 (2H, m), 7,1 (1H, d), 7.0 (1H, t), 4.6 (1H, d), 2,9 (4H, m), 2,4 (3H, t), 2,2 (3H, s).
[000259] Etapa 2: N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000260] Uma mistura compreendendo 7-bromo-N-(2-fluoro-5-(2-(4metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida (etapa 1) (120 mg, 0,212 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (44,2 mg, 0,212 mmol), carbonato de césio (69,1 mg, 0,212 mmol) e aduzido de PdCb(dppf).CH2Cl2 (17,33 mg, 0,021 mmol) em DMF (5 mL) sob N2 foi aquecida a 85 °C durante 2 horas. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água. Um precipitado formou-se o qual foi removido por filtração e descartado. A porção orgânica foi separada e lavada com NaHCO3, água, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 20% de MeOH/DCM e as frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo. O produto foi dissolvido em MeOH e passado através de uma coluna de 1 g de sílica de 2,4,6-trimercaptotriazina sob gravidade. A coluna foi lavada com MeOH e os eluentes combinados foram concentrados em vácuo. O produto foi triturado com THF (1% de MeOH) seguido por éter para fornecer o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,80 min; MS m/z 567 {M+H}+; Método
2minLC_v003
1H RMN (400MHz, MeOD) δ 9.6 (1H, s), 8.6 (1H, s), 8,4
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89/198 (1H, m), 7,9 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7.6 (1H, s), 7,45-7,3 (5H, m), 7,2 (1H, m), 6,7 (1H, s), 4,75 (2H, s), 4,1 (3H, s), 3,4 (4H, s amplo), 3,2 (4H, s amplo), 2,95 (3H, s).
Exemplo 1.2
7-(3-Fluoro-4-(2-hidroxietilcarbamoil)fenil)-N-(2-fluoro-5(2-(4-metilpiperazin-1 -il)benzilcarbamoil)fenil)im idazo[1,2a]piridina-3-carboxamida o
F
HO [000261] Uma mistura compreendendo 7-bromo-N-(2-fluoro-5-(2-(4metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida (Ex 1,1, etapa 1) (120 mg, 0,212 mmol), ácido 3-fluoro-4(2-hidroxietilcarbamoil)fenilborônico (48,2 mg, 0,212 mmol), carbonato de césio (69,1 mg, 0,212 mmol) e aduzido de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (17,33 mg, 0,021 mmol) em DMF (3 mL) sob N2 foi aquecida a 85 °C durante 2 horas. Mais porções de ácido 3-fluoro-4-(2hidroxietilcarbamoil)fenilborônico (48,2 mg, 0,212 mmol), carbonato de césio (69,1 mg, 0,212 mmol) e aduzido de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (17,33 mg, 0,021 mmol) foram adicionados e 0 aquecimento continuado a 100
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90/198 °C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e água e a mistura bifásica foi filtrada. A massa filtrante foi lavada com MeOH e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A purificação do resíduo cru por cromatografia sobre silica eluindo com 0 a 20% de NH3 MeOH/DCM forneceu um sólido bege. O sólido foi triturado com THF/éter e secado em vácuo a 45 °C durante a noite para fornecer 0 composto do título;
LC-MS: Tr = 0,81 min; MS m/z 668/669 {M+H}+; Método 2minLC_v003 av55463 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 9.6 (1H, s), 8.6 (1H, s), 8,4 (1H, d), 8,1 (1H, s), 8.0 (1H, t), 7,8 (3H, m), 7.6 (1H, d), 7,5-7,2 (4H, m), 7,2 (1H, t), 4,7 (2H, s), 3,75 (2H, t), 3.6 (2H, t), 3,1 (4H, s amplo), 3.0 (4H, s amplo), 2,6 (3H, s).
Exemplo 1.3(1) e 1.3(11) [000262] Etapa 1: Exemplo 1.3 (i): 7-Bromo-N-(2-meti 1-5-(2-(4metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida
[000263] 3-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-4metilbenzoato de metila (Intermediário 1B)(400 mg, 1.030 mmol) e TBD (143 mg, 1,030 mmol) em tolueno (10 mL) foi tratado com (2-(4metilpiperazin-1-il)fenil)metanamina (212 mg, 1,030 mmol) e aquecido
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91/198 a 100 °C sob nitrogênio durante a noite. Mais TBD (106 mg, 0,82 mmol) foi adicionado a mistura foi aquecida a 100 °C durante mais 24 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc (50 mL) e solução de bicarbonate de sódio (50 mL). A porção orgânica foi separada e lavada com bicarbonato de sódio (2 x 25 mL), secada (MgSO4), filtrada e evaporada à secura para fornecer um sólido amarelo. A purificação por cromatografia em sílica eluindo com 0 20 % de 2M de Nhh em MeOH / DCM forneceu um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em volume mínimo de EtOAc e iso-hexano triturado para fornecer o composto do título como um sólido branco;
LC-MS: Tr = 0,85 min; MS m/z 561,4 {M+H}+; Método 2minLC_v003
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,1 (s, 1H), 9,4 (d, 1H),
8,9 (t, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (d, 1H),
7,3 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3,1 (t, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H) [000264] Etapa 2 Exemplo 1.3 (ii): 7-(1-Metil-1 H-pirazol-5-il)-N-(2metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida
[000265] Sob nitrogênio, uma mistura compreendendo 7-bromo-N-(2metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2
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a]piridina-3-carboxamida (etapa 1) (77,8 mg, 0,125 mmol), 1-metil-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (51,9 mg, 0,249 mmol) e carbonato de césio (40,6 mg, 0,125 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada com PdCl2(dppf).CH2Cl2 aduzido (50,9 mg, 0,062 mmol) e aquecida a 110 °C durante 1 hora. O solvente foi removido em vácuo e purificação por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 - 20% de 2M de NH3 em MeOH / DCM forneceu um sólido negro. O sólido foi dissolvido em 7M de NH3 em MeOH (12 mL) e passado através de 1 g de cartucho recuperador de Pd. O solvente foi removido em vácuo e o sólido resultante foi secado para produzir o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,98 min; MS m/z 563,5 {M+H}+; Método 2minLC_v003 av55760 1H RMN (400MHz, MeOD) δ 9,5 (1H, d), 8,55 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,7 (1H, dd), 7,55 (1H, s), 7,4 (2H, m), 7,2 (3H, m), 7,1 (1H, t), 6.6 (1H, d), 4,7 (2H, t), 4.0 (3H, s), 3,1 (7H, b), 2,7 (4H, s), 2,4 (3H, s)
Exemplo 1.4
N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida
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[000266] Sob nitrogênio, 7-bromo-N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-
1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Ex 1.1, etapa 1) (120 mg, 0,212 mmol), ácido piridina-3-ilborônico (33,8 mg, 0,212 mmol), trietilamina (0,030 mL, 0,212 mmol), carbonato de césio (69,1 mg, 0,212 mmol) e PdCbídppfyChhCb aduzido (17,33 mg, 0,021 mmol) em DMF (3 mL) foram aquecidos a 85 °C durante a noite. Uma outra porção de carbonato de césio (24,34 mg, 0,075 mmol) e PdCl2(dppf).CH2Cl2 aduzido (6,10 mg, 7,47 pmol) foram adicionados junto ao 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina (34.6 mg, 0,212 mmol) e o aquecimento continuado a 85 °C durante 26 horas. Outra porção de carbonato de césio (24,34 mg, 0,075 mmol) e PdCl2(dppf).CH2Cl2 aduzido (6,10 mg, 7,47 pmol) e 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina (34,6 mg, 0,212 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e água e o produto resultante o qual precipitou foi coletado por filtração. Outro produto foi contido na fase orgânica, o qual foi lavado com NaHCOs saturado, salmoura, secado (MgSO4) e concentrado em vácuo. O resíduo cru foi combinado com o produto precipitado e purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 20% de MeOH/DCM. O só
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94/198 lido resultante foi purificado por LC-MS preparativa eluindo com 0,1% de dietilamina 30 a 70% de acetonitrilo/água. As frações de produto foram divididas entre EtOAc e NaHCOs. A porção orgânica foi separada, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título;
LC-MS: Tr = 1,79/1,81 min; MS m/z 564/565 {M+H}+; Método 10minLC_v003
1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 9,7 (1H, d), 9,1 (1H, d), 8,7 (1H, m), 8.6 (1H, s), 8,4 (1H, m), 8,3 (1H, m), 8,2 (1H, s), 8,1 (1H, s),
7.8 (1H, m), 7,7-7,5 (2H, m), 7,4-7,1 (5H, m), 4,3 (2H, s), 3,1 (4H, m),
2.8 (4H, s amplo), 2,5 (3H, t).
Exemplo 1.5
Clorídrato de N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)im idazo[1,2a]piridina-3-carboxamida
[000267] Etapa________1_: N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a] pirid in a-
3-carboxamida [000268] Uma mistura compreendendo 7-bromo-N-(2-fluoro-5-(2-(4metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida (Ex 1.1, etapa 1) (100 mg, 0,177 mmol) e carbonato de césio (230 mg, 0,707 mmol) em DME (2,5 mL) e água (1 mL) sob niPetição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 119/223
95/198 trogênio foi tratada com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol seguido por PdCb(dppf).CH2Cl2 aduzido (7,22 mg, 8,84 pmol) e aquecida empregando-se radiação de microondas a 100 °C durante 1 hora. Após resfriar à RT, a mistura reacional foi dividida entre água (4 mL) e EtOAc (10 mL)/ MeOH (1mL). A porção orgânica foi separada, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia sobre silica eluindo com 0 a 20% de MeOH em DCM seguida por trituração do sólido resultante com EtOAc forneceuo composto do titulo;
LC-MS: Tr = 0,89 min; MS m/z 567 {M+H}+; Método
2minLC_v003 [000269] Etapa 2: Cloridrato de N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina3-carboxamida
N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina3-carboxamida (etapa 1) (30 mg, 0,053 mmol) em MeOH (2 mL) foi tratada com HCl em éter (0,053 mL, 0,053 mmol) e a solução foi evaporada à secura e secada em vácuo durante a noite para fornecer o composto do titulo;
LC-MS: Tr = 0,82 min; MS m/z 56, [M+H]+; Método
2minLC_v003 [000270] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela
1) foram preparados por métodos similares àqueles do Exemplo 1.1 -
1.5 dos compostos de partida apropriados, as preparações dos quais são detalhadas na seção ‘Preparação dos Intermediários'.
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Tabela 1
Ex. Nome da estrutura [M+H]+/RMN
Tr = 3,16 min; MS
—N J m/z 505,4 [M+H]+;
Método
10minLC_v003
F Η N M / 1H RMN (400 MHz,
DMSO) δ 10,35
0 (1H, s), 9,50 (1H,
d), 9,17 (1H, t), 8.68
í| (1H, s), 8,19 (1H, d), 8.00 (1H, s),
F^^S^ 7,75 (1H, m), 7,56
F (1H, s), 7,42-7,50
N-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2- (3H, m), 7,18 (1H,
fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5- m), 4,48 (2H, d),
1.6 il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida 4.01 (3H, s).
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97/198
1,7
N-(5-(benzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-6-(1metil-1 H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirid ina-3carboxamida
Tr = 0,93 min; MS m/z 469/470/471 {M+H}+; Método 2minLC_v003
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 010,3 (1H, s), 10,0 (1H, s), 9,1 (1H, t), 8.6 (1H, s), 8,2 (1H, m), 7,9 (1H, d), 7,8 (3H, m),
7,5 (1H, t), 7,35 (4H, m), 7,3 (1H, m), 6,7 (1H, s), 4,5 (2H, d), 3,9 (3H, s).
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98/198
1,8
N-(4-fluoro-2-metil-5-(2-(4-metilapiperazin-1il) benzilcarbamoil)fenil)-7-(piridina-3il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
Tr =0,78 min; MS m/z 578,5 [M+H]+; Método 2minLC_v003
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9.60 (1H, s), 8,93 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8,49 (1H, s), 8,18 (1H, d), 7,98 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,57 (3H, m), 7,42 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,22 (1H, d), 7,13 (2H, m), 4,73 (2H, d), 3.05 (4H, m), 2,902,75 (4H, m), 2,48 (3H, s), 2,39 (3H, s).
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99/198
1,9
Tr = 0,92 min; MS
N-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(6-(3(dimetilamino)propóxi)piridina-3-il)imid azo[1,2-a]piridina-3-carboxamida m/z 603.6 {M+H}+; Método 2minLC_v003 1H RMN (400MHz, MeOD) δ 9.6 (1H, s), 8.6 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,4 (1H, dd), 8,2 (1H, dd), 8.0 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,5 (1H, d), 7,4 (1H, d), 4,3 (3H, m), 7.0 (1H, d), 4.6 (2H, s), 4,5 (2H, d), 2,6 (2H, t), 2,3 (6H, s), 2.0 (2H, m)
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100/198
Tr = 1,91min; MS
N-(5-(2-(2,6-cis-dimetilpiperidin-1i l)eti Icarbamoi l)-2-fluorofen i 1)-7-( 1 -metil-1 Hpirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida m/z 518,40 [M+H]+; Método 10minLC_v003 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (1H, s), 10,0 (1/2H, m), 9,5 (1H, d), 9 (1H, t), 8,8 (1H, s), 8,2 (1H, m) 8,1 (1H, s), 7.6 (1H, s), 7,5 (2H, d), 6.6 (1H, s) 4 (3H, s), 3.6 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,3 (2H, m), 3,1 (1H, m), 1,9 (1H, m), 1.6 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,4 (4H, d), 1,3
1,10 (2H, d)
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101/198
1,11
7-(4-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(2-(4metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida
Tr = 0,83 min; MS m/z 592 {M+H}+; Método 2minLC_v003
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 010,3 (broad 1H, s), 9,5 (1H, d), 9.0 (1H, t),
8.7 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,1 (1H, s), 7,9 (2H, d), 7.6 (1H, d), 7,5-7,4 (3H, m), 7,25-7,2 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,1 (1H, t), 4.6 (2H, d),
3.8 (2H, s), 2,9 (4H, s), 2,5 (4H, s), 2,25 (3H, s), 2,1 (2H, s amplo).
Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 126/223
102/198
Tr =Tr = 0,83 min;
MS m/z 578,5,
N-(5-(2-terc-butoxietilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [M+H]+; Método 2minLC_v003
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,25 (1H, s), 9,35 (1H, d), 8.60-8,43 (2H, m), 8,15 (2H, s), 7,97 (1H, s), 7,77 (1H, m), 7.60-7,35 (3H, m), 4,28 (2H, m), 3,55 (4H, m), 3,40 (2H, m), 2,502,80 (8H, m), 1.001,12
1,21 (9H, m).
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103/198
1,13
Tr = 0,96 min; MS m/z 590,5, [M+H]+; Método
N-(5-((5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metila carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-(2morfolinoetil)-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida
2minLC_v003
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,20
(1H, s), 9,38 (1H,
d), 8.61 (2H, m),
8,45 (2H, s), 8,16
(2H, m), 7,98 (1H,
s), 7,79 (1H, m),
7,48-7,37 (2H, m),
4,28 (2H, t), 4.07
(1H, m), 3,57 (4H,
m), 2,76 (2H , t),
2,52 (2H, m), 2,45
(4H, m), 2.02 (1H,
m), 1,70 (3H, m),
1,21 (3H, s), 1,17
(3H, s).
Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 128/223
104/198
1,14
N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(6-metoxipiridina3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
Tr =1.03 min; MS
m/z 594,4, [M+H]+;
Método
2minLC_v003
1H RMN (400 MHz,
DMSO) δ
10,30(1H, s), 9,50
(1H, d), 8,99 (1H, t),
8,76 (1H, s), 8.65
(1H, s), 8,30 (1H,
d), 8,23 (1H, d),
8,17 (1H, s), 7,85
(1H, m), 7.63 (1H,
d), 7,52-7,36 (3H,
m), 7,27 (1H, m),
7.05 (2H, m), 4,58
(2H, d), 3,32 (3H,
s), 2,87 (4H, m),
2,52 (4H, m), 2,23
(3H, s).
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105/198
1,15
N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-6-(1 -metil-1 Hpirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida
Tr = 0,89 min; MS m/z 567/568/569 {M+H}+; Método 2minLC_v003
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,0 (1H, s), 9,9 (1H, m),
9,1 (1H, s), 9.0 (1H, t), 8,9 (1H, s), 8,3 (2H, m), 7,8 (1H, m), 7,7 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,4 (1H, t),
7,3 (2H, m), 7,2 (2H, m), 6.6 (1H, s),
4.6 (2H, d), 4.0 (3H, s), 3.6-3.0 (8H, m),
2,9 (3H, d).
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106/198
1,16
Cloreto de 1-(2-(4-fluoro-3-(7-(piridina-3il)imidazo[1,2-a]pirid ina-3carboxamido)benzamido)etil)-2,6-cisdimetilpiperidínio
Tr = 0,70 min; MS m/z 515{M+H}+; Método 2minLC_v003
1H RMN (400MHz, DMSO) δ 10,71 (1H, s), 10,01 (1H, t), 9,72 (1H, d), 9,33 (1H, s), 9.05 (1H, m), 8,90 (1H, s), 8,85 (1H, d), 8,70 (1H, m), 8,47 (1H, s), 8,23 (1H, m), 7,89 (3H, m), 7,51 (1H, m), 3,55 (2H, m), 3,50-3,33 (2H, m), 1,83 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,40 e 1,30 (6H, 2xd).
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107/198
I Tr = 0,92 min; MS m/z 577{M+H}+;
Método
N 2minLC_v003
1H RMN (400MHz,
MeOD) δ 9.0 (1H,
F I H J s), 837 (1H, s), 8,5
^A. Ji—\x (1H, d), 8,4 (1H, d),
íl Ί ° 8,3 (1H, d), 8,1 (1H, dd), 7,85 (1H, d),
Ο'^^'ΝΗ 7,75 (1H, m), 7,35 (1H, t), 6,95 (1H, d),
4,4 (2H, t), 3.6 (2H, m), 3,5 (2H, m), 2,6
N-(5-(2-terc-butoxietilcarbamoil)-2- (2H, t), 2,3 (6H, s),
fluorofenil)-6-(6-(3- 2.0 (2H, m), 1,25
1,17 (dimetilamino)propóxi)piridina-3il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida (9H, s)
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108/198
1,18
N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1 il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(piridina-3il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
Tr = 0,75 min; MS m/z 560,5 {M+H}+; Método 2minLC_v003
1H RMN (400MHz, MeOD), δ 9,6 (1H, d), 9,0 (1H, d), 8,6 (1H, dd), 8,5 (1H, s), 8,3 (1H, d), 8,05 (1H, s), 7,95 (1H, d), 7,7 (1H, dd), 7,6 (1H, s), 7,55 (1H, dd), 7,4 (1H, d),
7,35 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,1 (1H, t),
4,7 (2H, s), 3.0 (4H,
b), 2,8 (4H, b), 2,5 (3H, s), 2,4 (3H, s).
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109/198
Cloreto de 1-metil-4-(2-((6-metil-5-(7-(1metila -1 H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina3-carbox amido)nicotinamido)metil)fenil)piperazin-1-io
Tr = 0,76 min; MS m/z 564,5 {M+H}+; Método 2minLC_v003
1H RMN (400MHz, MeOD) δ 9.60 (1H, d), 8,85 (1H, d), 8,59 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,91 (1H,
s) , 7,59 (1H, d), 7,39 (2H, m), 7,30 (2H, m), 7,16 (1H,
t) , 6.65 (1H, d), 4,76 (2H, s), 4.04 (3H, s),
3,10 (4H, m), 2,96 (4H, b), 2,66 (3H, s), 2,59 (3H, s)
Exemplo 1.10
N-(5-(2-(2,6-cjs-Djmetjlpjperjdin-1-jl)etjlcarbamojl)-2fluorofenil)-7-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida
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110/198 [000271] O aduzido PdCl2(dppf).CH2Cl2 (39,5 mg, 0,048 mmol) foi adicionado a uma mistura compreendendo 1-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (comercialmente disponível) (212 mg, 1,017 mmol), 7-bromo-N-(5-(2-(2,6-cis-dimetilpiperidin-1il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Intermediário 4C) (500 mg, 0,968 mmol), Cs2CO3 (1262 mg, 3,87 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 mL) e água (4,29 mL). A mistura foi desgaseificada completamente recarregada com nitrogênio (x3). A mistura foi aquecida empregando-se radiação de micro-ondas a 100°C durante 1 hora. A água foi removida por pipeta e a porção orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e carregado seco em sílica. O produto cru foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 20% de MeOH em DCM para fornecer o composto do título. (Ver Tabela 1 para os dados caracterizantes).
[000272] O sal de citrato de N-(5-(2-(2,6-cis-dimetilpiperidin-1il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida foi preparado de acordo com o seguinte procedimento:
[000273] Etapa 1: metil éster de ácido 3-[(7-Bromo-imidazo[1,2a]piridina-3-carbonil)-amino]-4-fluoro-benzoico [000274] À solução do composto ácido 7-bromoimidazo[1,2a]piridina-3-carboxílico (Intermediário A etapa 3) (1,26 Kg, 5,23 mol) em DMAC (15 L) foi adicionado gota a gota SOCl2 (1,86 kg, 15,6 mol) a 10 °C em 30 min. À solução resultante aquecida a 20°C foi adicionado o composto 3-amino-4-fluorobenzoato de metila (884 g, 5,23 mol) em DMAC (3,0 L) durante 30 min. Após a adição, a temperatura de reação foi até 30 °C. HPLC mostrou que a reação foi à conclusão dentro de 5 min. À mistura reacional foi adicionado água (20 L) durante 20 min. A mistura foi filtrada e secada sob vácuo para fornecer o com
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111/198 posto do título como um sólido branco;
1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) δ 3,87 (s, 3 H) 7,57 (dd, J=7,28, 2.01 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J=10,16, 8.66Hz, 1 H) 7,90 (td, J=4,33, 2,38 Hz, 1 H) 8,29 (m, 2H) 8,90 (s, 1 H) 9,43 (d, J=7,53 Hz,1 H) 10,78 (s, 1 H)
Tr = 6,90 min; MS m/z 394.0 {M+H}+; Método 10 min LC [000275] Etapa 2: ácido 4-Fluoro-3-{[7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonil]-amino}-benzoico [000276] Metil éster de ácido 3-[(7-Bromo-imidazo[1,2-a]piridina-3carbonil)-amino]-4-fluoro-benzoico (etapa 1)(1200 g, 3.060 mol), 1metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (comercialmente disponível) (764 g, 3,67 mol), PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (75,0 g, 91,8 mmol) em dioxano (10 L) e Na2CO3 aquoso (2 N, 4,6 L) foram aquecidos ao refluxo durante 6 horas. A mistura reacional foi resfriada a 50 °C e filtrada. O filtrado foi aquecido ao refluxo, ao qual foi adicionado AcOH (600 g, 10,0 mol) foi adicionado gota-a-gota. Durante o curso da adição os sólidos desapareceram da solução para fornecer uma suspensão rosada clara. Após a adição da mistura foi vagarosamente resfriada à TA e filtrada. A massa filtrante foi adicionada dioxano (20 L) seguido por aquecimento ao refluxo para obter uma solução. A solução foi resfriada à TA e filtrada para fornecer o composto do título como um sólido branco;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (s, 3 H) 6.67 (s, 1 H)
7.46 (t, J=9,41 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=7.03 Hz,1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,85 (d, J=2,26 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,28 (d, J=6,27 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H)
9.47 (d, J=7.03Hz, 1 H) 10,35 (s, 1 H).
Tr = 5,40 min; MS m/z 380,1 {M+H}+; Método 10 min LC [000277] Etapa 3: {5-[2-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etilcarbamoil]-2fluoro-fenil}-amida de ácido 7-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2a]piridina-3-carboxílico
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112/198 [000278] O ácido 4-Fluoro-3-{[7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2a]piridina-3-carbonil]-amino}-benzoico (etapa 2) (450 g, 1,19 mol),
EDC*HCl (454,8 g, 2,372 mol) e HOBt (181.6 g, 1,186mol) em DMF (3,2 L) a 25 °C foram agitados durante 1,5 hora. A reação foi monitorada por HPLC. À mistura reacional foi gota a gota adicionado cis 2(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etilamina (222,5 g, 1,423 mol) durante 10 min e a agitação continuada durante 30 min. À mistura reacional foi gota a gota adicionado uma solução aquosa de Na2CO3 (5%, 6 L) durante 120 min e o sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água (5 L). Ao sólido foi adicionado etanol (5 L) seguido por aquecimento a 70 °C para obter uma solução clara. Água (1,5 L) foi gota a gota adicionado a 70 °C e agitado durante 30 min. A solução clara foi vagarosamente resfriada a 25 °C durante 2 horas. O sólido foi filtrado, lavado com etanol (500 mL) e secado sob vácuo a 50°C durante a noite para fornecer o composto do título como um sólido branco;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 - 1,19 (m, 3 H) 1,10 (d, J=6.02 Hz, 6 H) 1,55 (br. s., 1 H) 1,50(d, J=12,30 Hz, 2 H) 2,42 (br. s., 2 H) 2,71 (br. s., 2 H) 3,27 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 4.00(s, 3 H) 6.60 (s, 1H) 7,41 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 7,54 (s, 1 H) 7,77(s, 1 H) 8.00 (s, 1 H)
8,14 (d, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 8.67(s, 1 H) 9,48 (d, 1 H) 10,35 (s, 1 H).
Tr = 4,80 min; MS m/z 518,2 {M+H}+; Método 10 min LC [000279] Etapa 4: ácido cítrico de N-(5-((2-(2,6-cis-Dimetilpiperidin-1il)etil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida (1:1) [000280] {5-[2-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etilcarbamoil]-2-fluoro-fenil}amida de ácido 7-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina-3carboxílico (etapa 3)(480 g) foi suspenso em etanol (2300 mL) em um frasco de quatro gargalos de 5000 mL equipado com termômetro, condensador de refluxo e uma entrada de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 55 °C e a suspensão gradualmente tornou-se clara. Uma solu
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113/198 ção de ácido cítrico (180 g) em acetona (2,4 L) foi adicionada durante 1 hora e a temperatura interna foi controlada a 45-50°C. A solução clara foi agitada a 50°C durante 2 horas. Uma semente de cristal (1 g) foi adicionada ao reator e a temperatura interna foi resfriada a 20°C a uma velocidade de 8°C/h. A mistura foi agitada a 20°C durante 60 horas. O sólido resultante foi filtrado e a massa filtrante foi lavada com acetona (1 L) e secada em vácuo (sob 4 mbar a 55°C) durante 24 horas para fornecer o composto do título;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,46 (m, 3 H) 1,29 (d, J=6.02 Hz, 6 H) 1.65 (s., 1 H) 1,73(d, 2 H) 2,59 (m, 4 H) 3,18 (m, 4 H) 3,53 (d, 2 H) 4.00(s, 3 H) 6.68 (s, 1H) 7,41 (d, 1 H) 7,48 (d, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,80(s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8,20 (d, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 8,90 (s, 1 H) 9,48 (d, 1 H) 10,36 (s, 1 H).
Exemplo 1.20
Cloridrato de {5-[2-(2,6-cis-di metil-piperidin-1-il)etilcarbamoil]-2-fluoro-fenil}-amida de ácido 7-(1-Metil-1H-pirazol4-il)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico
[000281] 7-Bromo-N-(5-(2-(2,6-cis-dimetilpiperidin-1-il)etilcarbamoil)-
2-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Intermediário 4C) (50 mg, 0,097 mmol), ácido 1-metil-1H-pirazol-4-ilborônico (24,38 mg, 0,194 mmol) e carbonato de césio (126 mg, 0,387 mmol) foi dissolvido
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114/198 em DME (215 pl)/água (108 μΙ) para formar uma solução. Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura reacional durante 2 minutos. O aduzido PdCl2(dppf).CH2Cl2 (3,95 mg, 4,84 μmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida empregando-se radiação de micro-ondas a 100°C durante 15 minutos. A água foi removida e a porção orgânica foi carregada seca em sílica. O produto cru foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 20% de 2M de NH3 em MeOH e as frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo. O produto foi dissolvido em MeOH e passado através de 1 g de 2,4,6trimercaptotriazina sílica. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi triturado com éter. O precipitado resultante foi filtrado e secado no forno para fornecer o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,30 min; MS m/z 517{M+H}+; Método
2minLC_v003
1H RMN (400MHz, DMSO) δ 10,4 (1H, s), 10 (1H, d), 9,4 (1H, d), 8,9 (1H, t), 8,7 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,2 (2H, d), 8 (1H, s), 7,85 (1H, m), 7.6 (1H, d), 7,5 (1H, t), 4,2 (2H, q), 3,55 (2H, m), 3,4 (4H, m),
3,3 (2H, m), 3,1 (1H, m) 1,9 (1H, d), 1,7 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,4 (4H, m), 1,3 (2H, d), 1,1 (1H t).
Exemplo 1.21:
6-(1 -Metil-1H-pirazol-5-il)-N-(2-metil-5-(2-(4metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridina-3-carboxamida
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[000282] O composto do título foi preparado do Intermediário 1D e (2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)metanamina analogamente ao Exemplo
1.1 etapa 1;
LC-MS: Tr = 0,66 min; MS m/z 564,7{M+H}+; Método 2 min baixo pH
Exemplo 2.1 N-(5-(2-terc-Butoxietilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(3(dimetilam ino)propóxi) pi rid i n -3-i I )i m idazo[1,2-a]piridina-3carboxamida
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[000283] 7-Bromo-N-(5-(2-terc-butoxietilcarbamoil)-2fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Intermediário 2A) (300 mg, 0,629 mmol), N,N-dimetil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilóxi)propan-1-amina (202 mg, 0,660 mmol) e carbonato de césio (819 mg, 2,51 mmol) foram combinados em 1,2dimetoxietano (7 mL) e água (3 mL). A mistura foi desgaseificada completamente recarregando com nitrogênio e tratada com o aduzido PdCl2(dppf).CH2Cl2 (25,7 mg, 0,031 mmol). A mistura foi novamente uma vez desgaseificada completamente recarregando com nitrogênio e aquecida empregando-se radiação de micro-ondas a 100 °C durante 1 hora. O aquoso foi removido por pipeta e a porção orgânica foi absorvida em sílica e purificada por cromatografia eluindo com 0 a 20% de MeOH em DCM. O sólido resultante foi recristalizado de EtOAc para fornecer o composto do título;
LC-MS: Tr = 2,55 min; MS m/z 577,5, [M+H]+; Método 10minLC_v003
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,25 (1H, s), 9,46 (1H, d), 8,73 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8,55 (1H, t), 8,24 (1H, d), 8,16 (2H, m), 7,80 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7,45 (1H, t), 6,95 (1H, d), 4,36 (2H, t), 3,45 (2H, m), 3,35 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,15 (6H,s), 1,87 (2H, m), 1,16 (9H, s).
Exemplo 2.2 N-(5-((5,5-Djmetjltetra-hjdrofuran-2-jl)metjlcarbamoÍI)-2fluorofenil)-7-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)imidazo[1,2Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 141/223
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a]pjrídjna-3-carboxamjda
[000284] O composto do título foi preparado do comercialmente disponível 1 -metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d ioxaborolan-2-i I) pirid in-2il)piperazina e Intermediário 4E analogamente ao Exemplo 2.1;
LC-MS: Tr = 0,71 min; MS m/z 586/587 {M+H}+; Método 2minLC_v003
Exemplo 2.3: N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-(3(dimetilamino)propil)-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida
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[000285] O composto do título foi preparado do comercialmente disponível N,N-dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 Hpirazol-1-il)propan-1-amina e Intermediário 3A analogamente ao Exemplo 2,1;
LC-MS: Tr = 0,69 min; MS m/z 576/577/578 {M+H}+; Método 2minLC_v003
Exemplo 2,4 N-(5-((5,5-Dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(5-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)metil)piridin-3il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
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119/198
[000286] Etapa 1: N-(5-(((5.5-Dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5-formilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida [000287] O composto do título foi preparado do 5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinaldeído e o Intermediário 4E analogamente ao Exemplo 2.1;
LC-MS: Tr = 0,87 min; MS m/z 516/517/518 {M+H}+; Método 2minLC_v003 [000288] Etapa 2: N-(5-((5,5-Dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)metil)piridin-3il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000289] Uma suspensão de N-(5-(((5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2il)metil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5-formilpiridin-3-il)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida (etapa 1)(98 mg, 0,19 mmol), tetra-hidro-2Hpiran-4-amina (38,4 mg, 0,380 mmol), ácido acético (0,2 mL, 3,49 mmol) e 2-picolina borano (24,16 mg, 0,228 mmol) em MeOH (2 mL) foi aquecida a 50°C durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi redissolvido em 10% de MeOH/EtOAc. A mistura foi lavada com NaHCOs saturado e H2O. A porção orgânica foi secada MgSÜ4 e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia sobre silica eluindo com 0 a 20% de 2M de NH3
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120/198 em MeOH/DCM. As frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado com EtOAc/iso-hexano para fornecer o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,69 min; MS m/z 601/602 {M+H}+; Método 2minLC_v003 [000290] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela
2) foram preparados por um Método similar àquele do Exemplo 2.4 dos compostos de partida apropriados, as preparações dos quais são detalhadas na seção ‘Preparação de Intermediários’ section.
Tabela 2
Ex. Nome da estrutura LC-MS/RMN
N 1 ! HÍ'A
F I
1 H F LCMS: Tr = 0,66
çr O min; MS m/z
563/564 {M+H}+;
Método
2minLC. _v003
(S)-N-(5-(((5,5-Dimetiltetra-hidrofuran-2-
il)metil) carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5-(((2-
fluoroetil) amino)metil)piridin-3-
2,5 il)imidazo[ 1,2-a]piridina-3-carb oxamida
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2,6 ^0 yr O c νΆ 1 H L ;N 0 x/ 7 h (R)-N-(5-(((5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2- il)metil) carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5-(((2metoxietil) (metil)amino)metil)piridin-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida LCMS: Tr = 0,68 min; MS m/z 589 {M+H}+; Método 2minLC_v003
2,7 \/ 1 // VJf H O _ νΆ 1 H L N 0 7 H (R)-7-(5-((terc-butilamino)metil)piridin-3-il)N-(5-(((5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2il)metil)carbamoil)-2-fluorofenil) imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida LCMS: Tr = 0,69 min; MS m/z 573 {M+H}+; Método 2minLC_v003
Exemplo 3.1
Cloridrato de N-(5-(3,4-Djfluorobenzilcarbamojl)-2fluorofenil)-7-(6-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)piridin-3-il)imidazo[1,2Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 146/223
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a]pjrídjna-3-carboxamjda
[000291 ] Etapa 1: 7-(6-Cloropiridin-3-il)-N-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000292] Uma mistura compreendendo 7-bromo-N-(5-(3,4difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida (Intermediário 3A)100 mg, 0,199 mmol), ácido 6cloropiridin-3-ilborônico (31,3 mg, 0,199 mmol) e carbonato de césio (259 mg, 0,795 mmol) em DME (631 pL)/água (31,5 pl_) foi purgada com nitrogênio e tratada com o aduzido de PdCbídppf/ChhCb (8,11 mg, 9,93 pmol). A mistura resultante foi aquecida empregando-se radiação de micro-ondas a 100°C durante 15 minutos. A água foi removida por pipeta e a mistura reacional foi diluída com MeOH. A purificação da mistura por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 20% de 2M de NH3 em MeOH/DCM forneceu 0 composto do título;
LC-MS: Tr = 0,75 min; MS m/z 536 {M+H}+; Método 2minLC_30_v003 [000293] Etapa 2: Cloridrato de N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2fluorofen il)-7-(6-(2-(pirrolid in-1 -il)etóxi) pirid in-3-iI)imidazo[ 1,2a]piridina-3-carboxamida [000294] Uma solução de 2-(pirrolidin-1-il)etanol (30,5 mg, 0,265 mmol) e hidreto de sódio (6,36 mg, 0,265 mmol) em toluene (442 μΙ) foi
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123/198 agitada à TA durante 30 minutos e tratada com 7-(6-cloropiridin-3-il)-N(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida (etapa 1). A mistura reacional foi aquecida a 60°C durante 1 hora e a reação foi saciada com MeOH úmido. A purificação da mistura por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 20% de (2M de NH3 em MeOH)/DCM forneceu um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em MeOH e tratado com 2M de HCl em dietil éter (1eq). O solvente foi removido em vácuo e a purificação do produto cru por cromatografia sobre sílica eluindo com 2M de NH3 em MeOH/TBME forneceu um sólido. O sólido foi novamente tratado com 2M de HCl em dietil éter e concentrado em vácuo para fornecer o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,52min; MS m/z 615 [M+H]+; Método
2minLC_30_v003
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ10,5 (1H, s), 9.6 (1H, s),
8,8 (2H, d) 8,4 (1H, d), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, m), 7,7 (1H, d), 7,45 (1H,
t), 7,4 (1H, m), 7,3 (1H, s), 7,2 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,1 (1H, d), 7(1H, s), 4,7(2H, d), (4,5 (2H, d), 3,3 (4H, m), 3,1 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1,95 (2H, m).
[000295] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela
3) foram preparados por um método similar àquele do Exemplo 3.1 a partir dos compostos de partida apropriados, as preparações dos quais são detalhadas na seção ‘Preparação de Intermediários'.
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Tabela 3
Ex. Nome da estrutura LC-MS/RMN
íY/bv-i LC-MS: Tr = 0,87
U s min; MS m/z 589
[M+H]+; Método
H Oi 2minLC_v003
3,2 N-(5-((2-(terc-Butóxi)etil)carbamoil)-2fluorofenil)-7-(6-(2-(pirrolidin-1 il)etóxi)pirid in-3-il)imidazo[ 1,2-a] pirid ina-3carboxamida
Γ LC-MS: Tr = 0,71
min; MS m/z
601/602 {M+H}+;
Método
r5 2minLC_v003.
3,3 F N^i I H f N çr s c/ήΗ N-(5-(((5,5-dimetilatetra-hidrofuran-2il)metil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-((1metila piperidin-4-il)óxi)piridin-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
Exemplo 4.1
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125/198
Cloridrato de 6-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)-N-(2-metil-5-(2(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-
3-carboxamida
[000296] 6-Bromo-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)pirazolo [1,5-a]piridina-3-carboxamida (169 mg, 0,301 mmol), 5-(1,5-dimetil-2,4-dioxa-3-borabiciclo[3.1,0]hexan-3-il)-1metil-1H-pirazol (75 mg, 0,391 mmol) e carbonato de césio (392 mg, 1,204 mmol) em DME (3209 μΙ_) e água (1284 ul) foram combinados para fornecer uma solução amarela. O aduzido de PdCbídppfj.ChhCb (6,15 mg, 7,52 pmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida empregando-se radiação de micro-ondas a 100°C durante 1 hora. Uma outra porção de aduzido de PdCbídppfj.ChhCb (6,15 mg, 7,52 pmol) foi adicionado e o aquecimento continuado empregando-se radiação de micro-ondas a 100°C durante 1 hora. 5-(1,5-Dimetil-2,4-dioxa-3borabiciclo[3,1.0]hexan-3-il)-1-metil-1H-pirazol (75 mg, 0,391 mmol), aduzido de PdCbídppfj.ChhCb (6,15 mg, 7,52 pmol) e carbonato de césio (392 mg, 1,204 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida empregando-se radiação de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. O produto foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 20% de 2M de NH3 em MeOH/DCM seguido por uma segunda coluna empregando-se 0 a 15% de 2M de NH3 em MeOH/DCM. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH/DCM, filtrado através de um filtro de
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126/198 papel de fibra de vidro e purificado por cromatografia preparativa eluindo com 20 a 50% de MeCN/água (0,1% de TFA). As frações apropriadas foram divididas entre NaHCOs e EtOAc e a porção orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada para fornecer um óleo incolor. HCI (1 equiv.) em dioxano foi adicionado e a trituração com EtOAc/EtOH forneceu o composto do título como um sólido;
LC-MS: Tr = 2,66 min; MS m/z 563/564/565 {M+H}+; Método 10minLC_v003
1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,9 (1H, s), 8,7 (1H, s), 8,4 (1H, d), 7,95 (1H, s), 7,7 (1H, d), 7,65 (1h, d), 7,6 (1H, s), 7,4 (1H, d),
7,35 (1H, d), 7,3 (1H, m), 7,2 (1H, m), 7,1 (1H, t), 6,6 (1H, s), 4,7 (2H, s), 4,0 (3H, s), 3,0 (4H, m), 2,7 (4H, s amplo), 2,45 (6H, d).
Exemplo 5.1
N-(2-Bromo-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[000297] Etapa 1: 3-Amino-4-bromo-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bemzil)benzamida [000298] N1 ,N1-dimetil-N2-((propilimino)metileno)etano-1,2-diamina (0,70 mL, 3,99 mmol) foi adicionado a uma solução agitada / suspensão de ácido 3-amino-4-bromobenzoico (719 mg, 3,33 mmol), (2-(4metilpiperazin-1-il)fenil)metanamina (820 mg, 3,99 mmol) e HOBt (140
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127/198 mg, 1,0 mmol) em DCM seco (20 mL) sob argônio. Após 24 horas, a mistura reacional foi diluída com DCM e lavada várias vezes com água. O solvente foi removido em vácuo e o óleo amarelo resultante foi triturado com DCM/ dietila para fornecer um pó cristalino amarelo;
LCMS: Tr = 0,85 min; MS m/z 403,2 [M+H]+; Método
2minLC_v003
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,48 (1H, d), 6,42 (1H, br s), 7,30 (3H, m), 7,20 (1H, d), 7,14 (1H, t), 6,92 (1H, d), 4,72 (2H, d), 4,23 (2H, br s), 3.02 (4H, br s(, 2,62 (4H, br s), 2,35 (3H, s) [000299] Etapa 2: N-(2-Bromo-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000300] Cloridrato de cloreto de Imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonila (0,97 mg, 4,46 mmol) foi vagarosamente adicionado em porções a uma solução agitada de 3-amino-4-bromo-N-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzil)benzamida (etapa 1)(900 mg, 2,23 mmol) em piridina seca (15 mL). A reação foi agitada à TA durante 18 horas e saciada com água. O solvente removido em vácuo. O resíduo foi tratado com uma pequena quantidade de MeOH para dissolver o material insolúvel em seguida dividido entre NaHCOs aquoso e DCM. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4 e concentrado em vácuo. A mistura de produto cru foi cristalizada de MeOH para fornecer um sólido branco;
LCMS: Tr = 0,78 min; MS m/z 549,2 [M+H]+; Método
2minLC_v003
1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9,52 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,22 (3H, m), 7,10 (1H, t), 4,72 (2H, d), 3,0 (4H, br s), 2,67 (4H, br s), 2,37 (3H, s).
Exemplo 5.2
N-(2-Bromo-5-(2-(4-metilpiperazin-1Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 152/223
128/198 j|)benzjlcarbamojl)fenjl)pjrazolo[1,5-a]pjrídjna-3-carboxamjda [000301] O composto do título foi preparado do 3-amino-4-bromo-N(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzil)benzamida (Ex 5,1, etapa 1) e cloreto de pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonila (comercialmente disponível) analogamente ao Exemplo 5.1;
LCMS: Tr = 2,12 min; MS m/z 547,3, 549,3 [M+H]+; Método LowpH_v002.
1H RMN (500MHz, d6-DMSO) δ 9,90 (1H, s), 9.05 (1H, t), 8,85 (1H , d), 8,79 (1 H,s), 8,22 (1 H,d), 8,14 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,74 (1H, dd), 7,54 (1H, m), 7,23 (2H, m), 7,13 (2H, m), 7,05 (1H, m), 4,57 (2H, d), 2,87 (4H, m), 2,50 (4H, m), 2,23 (3H, s).
Exemplo 6.1
N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3hidróxi-3-metila butiI)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
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[000302] Etapa 1: 3-(3-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)propanoato de etila [000303] 7-Bromo-N-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Intermediário 3A)(1 g, 1,987 mmol), Pd2(dba)3 (0,091 g, 0,099 mmol) e tetrafluoroborato de tritertbutilfosfônio (0,058 g, 0,199 mmol) foram combinados em THF(60 mL) sob nitrogênio e a mistura foi desgaseificada completamente recarregando com nitrogênio (x3). Brometo de (3-Etóxi-3oxopropil)zinco(ll) (19,87 mL, 9,93 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 100 minutos. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi absorvida em sílica e a purificação por cromatografia eluindo com 0 a 6% de MeOH em DCM forneceu um óleo amarelo o qual foi triturado com EtOAc para fornecer o composto do título;
LCMS: Tr = 0,99 min; MS m/z 525 [M+H]+; Método 2minLC_v003
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130/198 [000304] Etapa 2: N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7(3-hidróxi-3-metila butil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000305] 3-(3-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2fluorofenilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)propanoato de etila (etapa 1)(50 mg, 0,095 mmol) foi suspenso em éter seco e resfriado a 0 °C. Brometo de metilmagnésio (0,318 mL, 3,0M em éter, 0,953 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada e deixada aquecer em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi dividida entre 10% de ácido cítrico aquoso e EtOAc. Os orgânicos foram separados, secados (MgSO4), filtrados e evaporados à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM para fornecer o produto título;
LCMS: Tr = 0,97 min; MS m/z 511,4 [M+H]+; Método 2minLC_v003
1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9,45 (2H, d), 9.08 (1H, t), 8,45 (1H, s), 8,35 (1H, d), 7,75 (1H, m), 7,55 (1H, s), 7,15-7,38 (3H, m),
7,10 (1H, d), 4,58 (2H, s), 2,88 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,30 (6H, s).
Exemplo 7.1
Cloridrato de N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-(2-(piperidin-1il)etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
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131/198 [000306] Etapa 1: 4-(3-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-fluorobenzoato de metila 7Bromo-N-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Intermediário 3A)(500 mg, 0,993 mmol), 2fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (306 mg, 1,093 mmol) e carbonato de césio (1295 mg, 3,97 mmol) em água (2 mL) / DME (5 mL) foram misturados para fornecer uma suspensão. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e o aduzido de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (40,6 mg, 0,050 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida empregando-se radiação de micro-ondas a 100°C durante 1 hora dividida entre EtOAc e água. A porção orgânica foi separada, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O produto cru foi triturado com MeOH/dietil éter para fornecer o composto do título;
LCMS: Tr = 1,09 min; MS m/z 567.[M+H]+; Método
2minLC_v003 [000307] Etapa 2: N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7(3-fluoro-4-(2-(piperidin-1-il)etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida [000308] 4-(3-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-fluorobenzoato de metila (etapa 1)(50 mg, 0,087 mmol), 2-piperidin-1-il-etilamina ( 0,260 mmol), e TBD (12,07 mg, 0,087 mmol) em THF (289 pl) foram aquecidos a 70°C durante 2 dias. A mistura foi diluída com água (4 mL) e extraída com DCM empregando-se um separador de fases. A porção orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DMSO. A purificação do produto cru foi realizada por LC-MS preparativa. As frações resultantes foram carregadas em um cartucho SCX-2 (MeOH) Isolute® préumedecido e lavadas com MeOH. O produto foi eluído com 7M de amônia em MeOH. O resíduo resultante foi tratado com 2M de HCl (em EtOH, 1 equiv) e concentrado em vácuo para fornecer o composto
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132/198 do título como um sal de cloridrato;
LS-MS: Tr = 3,79 min; MS m/z 673 [M+H]+; Método 10minLC_v003
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,1 (1H, s), 9(1 H, bs), 8.6(1 H, d), 8,4(1 H, s), 8,2(2H, m), 7,9-7,7 (3H, m), 7.6(1 H, s), 7,4(2H, m), 7,2(1 H, m), 4,5(2H, d), 3,4(2H, m), 3,2(2H, s), 2,4(4H, m), 1,5 (4H, m) 1,4(2H, m).
Exemplo 7.2
Cloridrato de N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4il)etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[000309] O composto do título foi preparado analogamente ao Exemplo 7.1 empregando-se amina apropriada na etapa 2. O sal de cloridrato foi obtido tratando-se N-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4il)etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida com 2M de HCI (em dietil éter) e removendo o solvente em vácuo;
LC-MS: Tr = 3,49 min; MS m/z 674 [M+H]+; Método 10minLC_v003
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,1 (1H, s) 8,4(2H, m), 8,25(2H, m), 7,9(1 H, d), 7,8(1 H, d), 7,7(1 H, t), 7.65(2H, d), 7,4(3H, m),
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7,2(1 H, m), 4,5 (2Η, d), 3,8 (2H, Μ), 3,3 (3H, m) 3,15 (1H, s), 1.6 (3H, m), 1,5 (2H, m), 1,1(2H, m).
Exemplo 7.3
N-(5-((2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1 -il)etil)carbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3 carboxamida [000310] Etapa
il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)benzoico [000311] Uma mistura compreendendo 3-(7-bromoimidazo[1,2a]piridina-3-carboxamido)-4-fluorobenzoato de metila (Intermediário 1A) (5,41 g, 13,79 mmol), ácido 1-metil-1_H-pirazol-4-ilborônico (1,911 g, 15,17 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (1,127 g, 1,379 mmol) e carbonato de césio (13,48 g, 41,4 mmol) em DME (100 mL) e água (10 mL) foi aquecida a 100°C durante 4 horas. 3 equivalentes de carbonato de sódio foram adicionados e a mistura foi aquecida a 100°C durante 6 horas. Outros 3 equivalentes de carbonato de sódio foram adicionados e a reação foi aquecida a 100°C durante a noite.
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134/198 [000312] A mistura reacional foi resfriada a 50°C e filtrada através de filtro de papel de fibra de vidro. O filtrado foi acidificado a pH 3 e deixado resfriar à temperatura ambiente. Um precipitado marrom formouse o qual foi coletado por filtração a vácuo e secado a 45°C para fornecer o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,68 min; MS m/z 380/381 {M+H}+; Método
2minLC_v003.
[000313] Etapa 2: N-(5-((2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)etil)carbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida [000314] Uma solução de ácido 4-fluoro-3-(7-(1-metil-1H-pirazol-4il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)benzoico (etapa 1) (6,31 g, 16,63 mmol), 2-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)etanamina (2,84 g, 19,96 mmol) e trietilamina (6,96 mL, 49,9 mmol) em DMF (36,9 mL) e EtOAc (2 mL) foi tratada gota a gota com ®T3P (anidrido propilfosfônico) (50% de peso/peso em EtOAc) (15,88 g, 24,95 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA durante 16 horas e diluída com 10% de MeOH/EtOAc (62,7 mL). A mistura foi lavada com 0,5 M de LiCl, H2O e NaHCOs saturado. A camada aquosa foi novamente extraída com 10% de MeOH EtOAc (62,7 mL) (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O sólido resultante foi triturado com EtOAc e secado a 45°C para fornecer o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,59 min; MS m/z 504/505/506 {M+H}+; Método 2minLC_v003 [000315] Outra purificação foi realizada carregando-se o produto em 2 colunas pré-lavadas de 10 g Isolute SCX-2 e lavando completamente com MeOH. O produto foi eluído com 2N de NH3 em MeOH para fornecer uma solução marrom a qual foi triturada com EtOAc para o composto do título;
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1H RMN (400MHz), CD3OD) δ 9,4 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,3 (1H, m), 8,2 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,4 (1H, m),
7,3 (1H, t), 4.0 (3H, s), 3,5 (2H, m), 2,9 (2H, t), 2,7 (2H, t), 1,8 (2H, m),
1,7 (2H, m), 1,0 (6H, s).
Exemplo 7.4 N-(5-(2-(2,2-Djmetilpjrroljdjn-1-jl)etjlcarbamojl)-2fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[000316] Etapa 1: 7-Bromo-N-(5-(2-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000317] Ácido 3-(7-Bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-4fluorobenzoico (preparado por hidrólise de 3-(7-bromoimidazo[1,2a]piridina-3-carboxamido)-4-fluorobenzoato de metila (Intermediário 1A) empregando-se NaOH) (700 mg, 1,851 mmol), 2-(2,2dimetilpirrolidin-1 -il)etanamina (290 mg, 2.036 mmol) e trietilamina (0,774 mL, 5,55 mmol) foram dissolvidos em EtOAc (7,284 mL) e DMF
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136/198 (1,28mL) para fornecer uma solução amarela. ®T3P (anidrido propilfosfônico) (1,620 mL, 2,036 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com 0,5M de LiCl em H2O e NaHCO3 saturado. A porção orgânica foi secada MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com EtOAc/iso-hexano para fornecer o composto do título como um sólido branco;
LC-MS: Tr = 0,67 min; MS m/z 503/504/505 {M+H}+; Método 2minLC_v003 [000318] Etapa 2: 4-(3-(5-(2-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2fluorofenilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-fluorobenzoato de metila [000319] O composto do título foi preparado do ácido 4(metoxicarbonil)fenilborônico e 7-bromo-N-(5-(2-(2,2-dimetilpirrolidin-1il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (etapa 1) analogamente ao Exemplo 7.3 etapa 1;
LC-MS: Tr = 0,75 min; MS m/z 576/577 [M+H]+; Método
2minLC_v003 [000320] Etapa 3: Ácido 4-(3-(5-(2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2-fluorofenilacarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-fluorobenzoico [000321] Uma mistura compreendendo 4-(3-(5-(2-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2-fluorofenilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7il)-2-fluorobenzoato de metila (etapa 2) (409 mg, 0,711 mmol) e hidróxido de sódio (142 mg, 3,55 mmol) em MeOH (5 mL) foi aquecida a 60oC durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em água e ajustado ao pH 5 empregando-se 1M de HCl. O precipitado sólido foi coletado por filtração e secado a 45oC. A porção aquosa foi concentrada em vácuo e o resíduo foi sonicado em 5% de MeOH em DCM. A suspensão resultante
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137/198 foi filtrada e o filtrado foi combinado com o precipitado sólido da primeira filtração. O produto combinado foi evaporado à secura e secado a 45oC no forno a vácuo.
LC-MS: Tr = 0,68 min; MS m/z 562/563 {M+H}+; Método 2minLC_v003 [000322] Etapa 4: N-(5-(2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-((1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000323] O composto do título foi preparado do (1R,2R)-2aminociclo-hexanol e ácido 4-(3-(5-(2-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2-fluorofenilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2fluorobenzoico (etapa 3) analogamente ao Exemplo 7.3 etapa 2;
LC-MS: Tr = 0,70 min; MS m/z 659/660 {M+H}+; Método 2minLC_v003
Exemplo 7.5 N-(5-(2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
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OH
UN
[000324] O composto do título foi preparado analogamente ao Exemplo 7.4 de ácido 4-(3-(5-(2-(2,2-dimetilpirrolidin-1 -il)etilcarbamoil)-
2-fluorofenilcarbamoil)imidazo[1,2-a] piridin-7-il)-2-fluorobenzoico (etapa 3) e 2-amino-2-metilpropan-1-ol;
LC-MS: Tr = 0,69 min; MS m/z 633/634/635 [M+H]+; Método 2minLC_v003.
Exemplo 7.6 N-(5-(2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2metilpiridin-3-il)-6-(3-fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2ilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida
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[000325] Etapas 1, 2 e 3: Ácido 4-(3-(5-(2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1 il)etilcarbamoil)-2-metilpiridin-3-ilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2fluorobenzoico [000326] O composto do título foi preparado do Intermediário 1E analogamente ao Exemplo 7.4 etapas 1,2 e 3;
LC-MS: Tr = 0,72 min; MS m/z 559 {M+H}+; Método 2 min baixo pHv01.
[000327] Etapa 4: N-(5-(2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1 -il)etilcarbamoil)-2metilpiridin-3-il)-6-(3-fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2ilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida [000328] Uma solução de 2-amino-2-metilpropan-1-ol (12,64 mg, 0,142 mmol), ácido 4-(3-(5-(2-(2,2-dimetilpirrolidin-1 -il)etilcarbamoil)-2metilpiridin-3-ilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-fluorobenzoico (72 mg, 0,129 mmol) e trietilamina (0,054 mL, 0,387 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com HATU (53,9 mg, 0,142 mmol) e DMF (1 mL). Após agitar em TA durante 3 horas, a mistura reacional foi diluída com DCM e lavada com NaHCOs saturado e H2O. A porção orgânica foi separada, secada MgSÜ4 e concentrada em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica eluindo com 0 a 25% de 2M de NH3 em MeOH/DCM. As frações de produto foram combinadas e concentradas para fornecer um óleo alaranjado 0 qual foi triturado com EtOAc/hexano para fornecer um sólido marrom-claro.
LC-MS: Tr = 0,74 min; MS m/z 630/631/632 {M+H}+; Método 2 min baixo pHv01
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Exemplo 8.1
Cloridrato de N-(5-(3,4-Djfluorobenzilcarbamojl)-2fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-(3morfolinopropilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida
[000329] Etapa 1: Ácido 4-(3-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2fluorofenilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-fluorobenzoico [000330] Uma solução de 4-(3-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2fluorofenilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-fluorobenzoato de metila (Exemplo 7,1, step 1) (497 mg, 0,862 mmol) e 2M de NaOH (4311 μΙ_, 8,62 mmol) em MeOH (2874 μΙ_) foi agitada à TA durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi acidificado com 2M de HCI ao pH 2 e extraído com DCM. Os extratos orgânicos foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer o composto do título;
LCMS: Tr = 0,66 min; MS m/z 563 [M+H]+; Método 2minLC_30_v003 [000331] Etapa 2: Cloridrato de N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-(3-morfolino propilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida
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141/198 [000332] Uma mistura compreendendo o ácido 4-(3-(5-(3,4difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenilacarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7il)-2-fluorobenzoico (100 mg, 0,178 mmol), 3-morfolinopropan-1-amina (51,3 mg, 0,356 mmol), HATU (74,4 mg, 0,196 mmol) e base de Hunig (34,2 pL, 0,196 mmol) em THF (593 pL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre água e DCM. A porção orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 20% de 2M de NH3 em Metanol em TBME. O sólido resultante foi tratado com 2M de HCl em dietil éter e concentrado em vácuo para fornecer o composto do título;
LCMS: Tr = 3.09min; MS m/z 688 [M+H]+; Método
10minLC_v003
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,5(1H, s), 10,4(1H, bs), 9,5(1H, d), 9,2(1H, t), 8,8(1H, s), 8.6(1H, bs), 8,3(1H, s), 8,2(1H, d), 7,9(1H, d) 7,8(1H, m), 7,7(1H, d), 7,5(1H, m)m 7,4(1H, m) 7,2(1H, m) 4,5(2H, d), 4(2H, d), 3,75(2H, t), 3,45(4H, m), 3,1(4H, m) 2(2H, m).
Exemplo 8.2 N-(5-(2-(2,6-cjs-Djmetjlpjperjdjn-1-jl)etjlcarbamoÍl)-2fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2jlcarbamojl)fenjl)jmjdazo[1,2-a]pjrjdjna-3-carboxamjda
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[000333] Etapa 1: Ácido 4-(3-(5-(2-(2,6-cis-Dimetilpiperidin-1il)etilcarbamoil)-2-fluorofenila carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2fluorobenzoico [000334] O composto do título foi preparado do 7-bromo-N-(5-(2-(2,6cis-dimetilpiperidin-1-il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida (Intermediário 4C) e o ácido 3-fluoro-4(metoxicarbonil)fenilborônico analogamente ao Exemplo 1.20;
LCMS: Tr = 0,50 min; MS m/z 294 [M+H]+; Método 2 min baixo pH [000335] Etapa 2: N-(5-(2-(2,6-cis-D imeti I pi perid in-1 -i l)eti Icarbamoi I)2-fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000336] O composto do título foi preparado do ácido 4-(3-(5-(2-(2,6cis-dimetilpiperidin-1 -il)etilcarbamoil)-2fluorofenilacarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-fluorobenzoico (etapa 1) e 2-amino-2-metilpropan-1-ol analogamente ao Exemplo 8.1, etapa 2;
LCMS: Tr = 0,73 min; MS m/z 647 [M+H]+; Método 2 min
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143/198 baixo pH
Exemplo 8.3
7-(3-Fluoro-4-(2-fluoroetilcarbamoil)fenil)-N-(2-fluoro-5(2-(4-metilpiperazin-1 -il)benzilcarbamoil)fenil)im idazo[1,2a]piridina-3-carboxamida
[000337] Etapa 1: 2-fluoro-4-(3-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1 il)benzilcarbamoil)fenilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)benzoato de metila [000338] O composto do título é preparado de 7-Bromo-N-(2-fluoro-
5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-
3-carboxamida (Exemplo 1.1 etapa 1) e o ácido 3-fluoro-4(metoxicarbonil)fenilborônico analogamente ao Exemplo 1.1 etapa 2;
LC-MS: Tr = 0,79 min; MS m/z 639/640 {M+H}+; Método 2minLC_v003 [000339] Etapas 2 e 3: 7-(3-Fluoro-4-(2-fluoroetilcarbamoil)fenil)-N(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida
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144/198 [000340] O composto do título foi preparado do 2-fluoro-4-(3-(2fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)benzoato de metila (etapa) e 2-fluoroetanamina analogamente ao Exemplo 8.1 etapas 1 e 2;
LC-MS: Tr = 0,74 min; MS m/z 670/671 {M+H}+; Método 2minLC_v003
Exemplo 8.4
N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(3-fluoro-5-(2-hidroxi etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[000341] O composto do título foi preparado do 7-bromo-N-(2-fluoro-
5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina3-carboxamida (Exemplo 1.1 etapa 1 e 2-aminoetanol analogamente ao Exemplo 8.2 etapas 1 e 2;
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145/198
LC-MS: Tr = 0,71 min; MS m/z 668/669/670 [M+H]+; Método 2minLC_v003.
Exemplo 9.0
N-(5-(2-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2meti I pi rid i n-3-i I )-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida
[000342] Etapa 1: 5-(6-bromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamido)-
6-metilnicotinato de metila [000343] O ácido 6-Bromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilico (7,71 g, 32,0 mmol) em tolueno (80 mL) foi tratado com cloreto de tionila (18,67 mL, 256 mmol) e foi aquecido a 110 °C durante 6 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi tratado com piridina (80 mL), 5-amino-6-metilnicotinato de metila (4,25 g, 25,6 mmol) e peneiras moleculares secadas no forno. A mistura reacional foi agitada em RT durante a noite e em seguida tratada com MeOH (250 mL). A suspensão resultante foi removida por filtração. O filtrado foi triturado com metanol e o sólido produzido foi isolado para fornecer o composto do título;
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146/198
LCMS: Tr = 0,91 min; MS m/z 391,4 [M+H]+; Método 2 min baixo pH [000344] Etapa 2: ácido 6-Metil-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamido)nicotínico 5-(6-bromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamido)-6-metilnicotinato de metila (etapa 1) (7 g, 17,99 mmol), 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (4,49 g, 21,58 mmol) e carbonato de césio (23,44 g, 71,9 mmol) foram agitados em 1,2-dimetoxietano (60 mL) e água (25.00 mL). A mistura foi desgaseificada completamente recarregando com nitrogênio. Aduzido de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,350 g, 0,429 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada completamente recarregando com nitrogênio, a mistura foi agitada a 100 oC durante 7 horas e em seguida resfriada a 50°C e filtrada através de papel de fibra de vidro. O filtrado foi acidificado a pH 5 pela adição de 2M de HCl e filtrado. O resíduo de espuma foi dissolvido em DCM/MeOH (1:1) e azeotropado com tolueno (x2). O sólido resultante foi secado em um forno a vácuo para fornecer o composto do título;
LCMS: Tr = 0,69 min; MS m/z 377,5 [M+H]+; Método 2 min baixo pH [000345] Etapa 3: N-(5-(2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida [000346] Ácido 6-Metil-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamido)nicotínico (6,6 g, 1,1 equiv) e 2-(2,2dimetilpirrolidin-1-il)etanamina (2,397 g, 11,14 mmol) foram combinados em DMF (100 mL) e tratados com DIPEA (8,34 mL, 47,7 mmol) seguido por HATU (4,44 g, 11,67 mmol). Após agitação à TA durante 90 minutos, a mistura foi dividida entre água (1 L) e EtOAc (750 mL). A suspensão resultante foi removida por filtração e a porção orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso, 0,5M de cloreto de lítio,
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147/198 salmoura, secada MgSÜ4, filtrada e evaporada à secura. A purificação por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 20% de 2M de NH3 em MeOH/TBME forneceu o resíduo o qual foi recristalizado de acetona para fornecer o composto do título;
LCMS: Tr = 0,61 min; MS m/z 501 [M+H]+; Método 2 min baixo pH
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,75 (1H, s), 9,15 (1H, s), 8,75 (2H, m), 8,58 (1H, t), 8,32 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,21 (1H, d), 8.07 (1H, s), 7,82 (1H, d), 3,89 (3H, s), 3,34 (4H, m), 2,76 (2H, t), 2,56 (3H,
s), 1,69 (2H, m), 1,53 (2H, m) 0,92 (6H, s) [000347] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela
4) foram preparados por métodos similares àqueles do Exemplo 9 dos compostos de partida apropriados, as preparações dos quais são detalhadas aqui na seção ‘Preparação de Intermediários'.
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Tabela 4
Ex. Nome da estrutura [M+H]+/RMN
9,1 Μ Π F V. MN^^O N (S)-N-(2-Fluoro-5-(2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1i l)eti lacarbamoi l)fen i 1)-7-( 1 -metil-1 H-pirazol-4il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida Tr = 0,59 min; MS m/z 520 [M+H]+; Método 2 min baixo pHv01
9,2 F r-N I H ÍK O^NH N-(2-Fluoro-5-((2-(3-propilpirrolidin-1- i l)eti l)carbamoi l)fen i 1)-7-( 1 -metil-1 H-pirazol-4- il)imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxamida Tr= 2,40mins: MS m/z 516,5[M+H]+ Método 10 min baixo pHv01
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9,3 €ΤΝΗ (R)-N-(2-Fluoro-5-((2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1i l)eti l)carbamoi l)fen i 1)-7-( 1 -metil-1 H-pirazol-4il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida Tr = 0,57 min; MS m/z 520/521 [M+H]+; Método 2 min baixo pHv01
9,4 ÓAA (Χ^ΝΗ N-(5-((2-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)etil)carbamoil)- 2-fluorofenil)-7-(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida Tr = 2,36min: MS m/z 516 [M+H]+ Método 10 min baixo pHv01
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9,5 F Á/tA- CT^NH Sal de cloridrato de N-(2-fluoro-5-((2-(2,2,6,6tetrameti I pi perid in-1 -i l)eti l)carbamoi l)fen i 1)-7-( 1 metil-1 H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a] pirid ina-3carboxamida LCMS: Tr = 0,81 min; MS m/z 546,4 [M+H]+; Método 2 min baixo PH
9.6 1 ° N-N I H Sal de cloridrato de N-(5-((2-(tercbutil(metil)amino)etil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7(1-metil-1 H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida LCMS: Tr = 0,75 min; MS m/z 492,3 [M+H]+; Método 2minLC_v003
Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 175/223
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LCMS: Tr = 0,59 min; MS m/z 501/502/503 {M+H}+; Método 2minLC_v003
19 η Ί MJ Cr NH χΝχΖ
9,7 Sal de cloridrato de N-(5-((2-(2,2dimetilpirrolidin-1 -il)etil)carbamoil)-2-metilpiridin3-il)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5a]piridina-3-carboxamida
O F HCl JL N' Vil H LJL^ F c HM^0 LCMS: Tr = 0,66 min; MS m/z 607/608 {M+H}+; Método 2minLC_v003
Hi\r '0
9,8 N-(5-((2-(butil(etil)amino)etil)carbamoil)-2-fluoro fenil)-7-(3-fluoro-4-((2-hidroxietil)carb amoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
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9,9
LCMS: Tr = 0,79 min; MS m/z 648.6 [M+H]+; Método 2 min baixo
PH
Int 6B e Int 8A
7-(3-fluoro-4-((1-hidróxi-2-metilpropan-2il)carbamoil)fenil)-N-(2-fluoro-5-((2-(3propilpirrolidin-1 - il)etil)carbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida
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Η0·χ/ °y.NH
LCMS: Tr =
fyF 0,74 min; MS m/z 650,6
[M+H]+; Méto-
o do 2 min baixo
PH
9,10 t H L ,N H N-(5-((2-(3,3-dimetilmorfolino)etil)carbamoil)-2fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-((1-hidróxi-2metilpropan-2-il)carbamoil)fenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida
H0— LCMS: Tr =
°^NH 0,75 min; MS
ry m/z 648,7 [M+H]+; Méto-
o do 2 min baixo PH
9,11 F , I H / N ° ι/νΆ LJ J N ^^0 H (R)-7-(3-fluoro-4-((1-hidróxi-2-metilpropan-2il)carbamoil)fenil)-N-(2-fluoro-5-((2-(2(metoximetil)pirrolidin-l -i l)eti 1) carba- moil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
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154/198
LCMS: Tr = 0,74 min; MS m/z 616,6 [M+H]+; Método 2 min baixo
PH
N-(5-((3,4-Difluorobenzil)carbamoil)-2fluorofenil)-7-(6-((2(dimetilamino)etil)carbamoil)piridin-3
9,12 il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 179/223
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LCMS: Tr = 0,66 min; MS m/z 515,7 [M+H]+; Método 2 min baixo pH
9,13
N-(5-((2-(2,2-Dimetilpiperidin-1 -il)etil)carbamoil)2-metilpiridin-3-il)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida
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LC-MS: Tr = 0,62 min; MS m/z 515,7 {M+H}+; Método 2minLC_v003
N-(5-((2-(2,6-dimetil piperidin-1 -il)etil) carbamoi l)-2-meti I pirid in-3-i 1)-6-( 1 -metil-1H-
9,14 pirazol-4-il)pirazolo[ 1,5-a]piridina-3-carboxamida
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157/198
LC-MS: Tr = 0,66 min; MS m/z 518,5 [M+H]+; Método 2 min baixo pHv01
N-(5-((2-((2S,3R)-2,3-dietilazetidin-1-il)etil) car- bamoil)-2-fluorofenil)-7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-
9,15 il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
Exemplo 10.1:
N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6(((2-hidroxietil) (metil)amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2
a]piridina-3-carboxamida
Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 182/223
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[000348] Etapa 1: N-(5-(3.4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7(6-formilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000349] Uma mistura compreendendo 7-bromo-N-(5-(3,4difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida (Intermediário 3A)(2,7 g, 5,36 mmol), 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinaldeído (1,375 g, 5,90 mmol) e carbonato de césio (6,99 g, 21,46 mmol) em DME (30 mL) e água (3 mL) foi tratada com aduzido de PdCbídppfj.ChhCb (0,219 g, 0,268 mmol). A mistura foi colocada sob nitrogênio e aquecida a 100°C du
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159/198 rante 1 hora. A mistura resultante foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em 10% de trifluoroetanol/CHCh. Os orgânicos foram lavados com água e NaHCO3 e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia sobre sílica eluindo com 0-30% de 2M de NH3 em MeOH/DCM forneceu o produto título;
LC-MS: Tr = 0,67 min; MS m/z 530/531 {M+H}+; Método
2minLC_v003 [000350] Etapa 2: N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7(6-(((2-hidroxi etil)(metil)amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina3-carboxamida [000351] Uma suspensão de N-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(6-formilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (etapa 1)(100 mg, 0,189 mmol), 2-(metilamino)etanol (70,9 mg, 0,944 mmol) e peneiras molceulares em EtOH (2 mL) foi aquecida a 70oC durante a noite. A mistura foi resfriada a 0oC e tratada com boroidreto de sódio (7,15 mg, 0,189 mmol). A mistura foi deixada aquecer em temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A suspensão resultante foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A porção orgânica foi separada, lavada com NaHCO3, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia preparativa eluindo com 25-50% de 0,1% de TFA acetonitrila/água forneceu frações que foram combinadas e diluídas com NaHCO3 e 5% de trifluoroetanol/DCM. Os orgânicos foram separados, secados e concentrados em vácuo para fornecer um sólido branco. O sólido foi triturado com
EtOH/éter para fornecer o composto do título como um sólido branco;
LC-MS: Tr = 0,74 min; MS m/z 589/590/591 {M+H}+; Método 2minLC_v003
Exemplo 10.2 N-(5-((3,4-difluorobenzil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 184/223
160/198 ((metila (phenetil)amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3 carboxamida
[000352] O composto do título foi preparado analogamente ao Exemplo 10.1 da amina apropriada na etapa 2;
LC-MS: Tr = 0,83 min; MS m/z 649/650 {M+H}+; Método 2minLC_v003.
[000353] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela
5) foram preparados por métodos similares àqueles do Exemplo 10 dos compostos de partida apropriados, as preparações dos quais são detalhadas aqui na seção ‘Preparação de Intermediários’.
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161/198
Tabela 5
Ex. Nome da estrutura [M+H]+/RMN
10,2 1 _.n ó rS . νΆ í H L / ΗΝ^θ F N-(5-((3,4-Difluorobenzil)carbamoil)-2- fluorofenil)-7-(6- ((metil(fenetil)amino)metil)piridin-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida LC-MS: Tr= 0,83 min; MS m/z 649/650 {M+H}+; Método 2minLC_v003.
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162/198
N
H íl tTT F θ NH LCMS: Tr = 0,71
θ min; MS m/z
F F 544,5 [M+H]+;
N-(5-((3,4-Difluorobenzil)carbamoil)-2- Método A
10,3 fluorofenil)-7-(5-((metilamino)metil)piridin-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
h (| Ί (ΓΤ F 0 Qs\~^ NH O LCMS: Tr = 0,80
min; MS m/z
F F 612,6 [M+H]+;
7-(5-((Ciclo-hexilamino)metil)piridin-3-il)-N-(5- Método A
10,4 ((3,4-difluorobenzil)carbamoil)-2-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
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163/198
LCMS: Tr = 0,74 min; MS m/z 602,6 [M+H]+;
fluorofenil)-7-(5-(((2-metoxietil) (me- Método A
10,5 til)amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida
Preparação de Intermediários
Intermediário 1A 3-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3carboxamido)-4-fluorobenzoato de metila
[000354] Etapa 1: (Z)-2-cloro-1-etóxi-3-oxoprop-1-en-1-olato de potássio [000355] Uma suspensão resfriada (0°C) de 2-cloroacetato de etila
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164/198 (17,47 mL, 163 mmol) e formiato de etila (13,18 mL, 163 mmol) em éter (250 mL) foi tratada vagarosamente (durante 3 horas) com 2metilpropan-2-olato de potássio (18,31 g, 163 mmol) mantendo a temperatura abaixo de 5°C. A mistura foi concentrada em vácuo e o sólido resultante foi lavado com éter e secado (47 C em um forno a vácuo) para fornecer o composto do título;
1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 8,95 (1H, s), 3,9 (2H, q),
1,1 (3H, t).
[000356] Etapa 2: 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de metila [000357] Uma solução de 4-bromopiridin-2-amina (10 g, 57,8 mmol) e (Z)-2-cloro-1-etóxi-3-oxoprop-1-en-1-olato de potássio (etapa 1)(23,4 g, 124 mmol) em etanol (200 mL) foi resfriada a 5°C. Ácido sulfúrico (7,70 mL, 144 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação aquecida ao refluxo a 90°C durante 3 horas. A mistura foi resfriada à TA e TEA (20,03 mL, 144 mmol) foi vagarosamente adicionado e o aquecimento continuado a 90°C durante 18 horas. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o sólido foi dividido entre EtOAc e 2M de HCl aquoso. A camada aquosa foi basificada (NaOH, pelotas sólidas) e extraída empregando-se EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para fornecer o composto do título;
1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 9,1 (1H, d), 8,3 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,4 (1H, d), 4,4 (2H, q), 1,4 (3H, t) [000358] Etapa 3: 7-Bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico [000359] 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (etapa
2)(30,81 g, 114 mmol) em MeOH (172 mL) foi tratada com 2M de NaOH (172 mL, 343 mmol) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 40 minutos. O solvente volátil foi removido em vácuo e o material cru foi tratado com 2M de solução de bissulfato de sódio para ajustar o pH a
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6-7. O sólido resultante foi coletado por filtração e adicionado à água (400 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 90°C durante 1 hora. Após resfriar em temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada e secada em um forno a vácuo a 40°C para fornecer o produto título;
LC-MS: Tr = 0,59 min; MS m/z 243,1 {M+H}+; Método
2minLC_v003 [000360] Etapa 4: 3-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)4-fluorobenzoato de metila [000361] Uma mistura compreendendo o ácido 7-bromoimidazo[1,2a]piridina-3-carboxílico (etapa 3)(1,8 g, aproximadamente 7,47 mmol) e cloreto de tionila (10 mL, 137 mmol) sob N2 foi aquecida ao refluxo durante 1,5 hora. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e azeotropada com tolueno. 3-amino-4-fluorobenzoato de metila (1,263 g,
7,47 mmol) (pré-secado a 45°C) foi adicionado seguido por piridina e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com H2O. O sólido resultante foi coletado por filtração. O filtrado foi secado (MgSO4) e concentrado em vácuo e triturado com éter para fornecer o sólido cremoso. Os sólidos foram combinados e secados a 45°C para fornecer o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,97 min; MS m/z 392 {M+H}+; Método
2minLC_v003
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,3 (1H, s), 9,4 (1H, d),
8.6 (1H, s), 8,3 (1H, m), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, m), 7,5 (1H, t), 7,4 (1H, d),
3,9 (3H, s).
Intermediário 1B 3-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3carboxamido)-4-metilbenzoato de metila
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166/198
[000362] Uma mistura compreendendo o ácido 7-bromoimidazo[1,2a]piridina-3-carboxílico (Intermediário 1A etapa 3) (750 mg, 3,11 mmol) e cloreto de tionila (5 mL, 68,5 mmol) sob N2 foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e azeotropada com tolueno. 3-amino-4-metilbenzoato de metila (514 mg, 3,11 mmol) (pré-secado a 45°C) foi adicionado seguido por piridina (5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCOs saturado, salmoura, H2O, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia sobre sílica eluindo com 50-100% de EtOAc em iso-hexano forneceu 0 composto do título como um sólido alaranjado;
LC-MS: Tr = 0,94 min; MS m/z 390/391/392 {M+H}+; Método 2minLC_v003
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,0 (1H, s), 9,4 (1H, d),
8.6 (1H, s), 8,2 (1H, d), 8.0 (1H, d), 7,8 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,3 (1H, d),
3,9 (3H, s), 2,4 (3H, s).
Intermediário 1C
5-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-6-
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167/198 meti I nicotinate de metila
[000363] Etapa 1: 2-cloro-6-metil-5-nitronicotinato de metila [000364] A uma suspensão do ácido 6-metil-5-nitro-2-oxo-1,2diidropiridina-3-carboxílico (comercialmente disponível) (12,5 g, 63,1 mmol) em clorobenzeno (210 mL) foi adicionado DMF (2,442 mL, 31,5 mmol) seguido por POCh (23,52 mL, 252 mmol). A mistura foi aquecida a 133 °C durante 1 hora. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi resfriado em um banho de gelo, tratado com MeOH (200 mL, 4944 mmol) e agitado em RT durante 16 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dividido entre água (300 mL) e EtOAc (300 mL). Os orgânicos foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido cristalino vermelho;
LC-MS: Tr = 1,10 min; MS m/z 230,9 {M+H}+; Método 2minLC_v003 [000365] Etapa 2: 5-amino-6-metilnicotinato de metila [000366] 2-cloro-6-metil-5-nitronicotinato de metila (etapa 1)(6,9 g,
29,9 mmol) foi adicionado a uma suspensão de formiato de amônio
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168/198 (18,87 g, 299 mmol) e 10% de Pd(Carbono)(0,522 g, 0,491 mmol) em MeOH (330 mL) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite® (material de filtro) e lavada completamente com MeOH. O solvente foi removido em vácuo e o produto cru foi triturado com EtOAc para fornecer um sólido alaranjado. A purificação por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano forneceu o produto título.
[000367] Etapa 3: 5-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-
6-metilnicotinato de metila [000368] O composto do título foi preparado do ácido 7bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Intermediário 1A, etapa 3) e
5-amino-6-metilnicotinato de metila (etapa 2) analogamente ao Intermediário 1A;
1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ 10,21 (1H, s), 9,40 (1H, J=7,4, d), 8,83 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,13 (1H, J=1.6, d),
7,35 (1H, J=2.0,7,4, dd), 3,89 (3H, s), 2,58 (3H, s)
Intermediário 1D
6-metil-5-(6-(1 -metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5a]piridina-3-carboxamido)nicotinato de metila
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[000369] Etapa 1: 6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxilato de etila [000370] Uma mistura compreendendo 6-bromopirazolo[1,5a]piridina-3-carboxilato de etila (1,5 g, 5,57 mmol), 1 -metil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,218 g, 5,85 mmol), carbonato de césio (7,26 g, 22,30 mmol) e aduzido de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (91 mg, 0,111 mmol) em DME (10 mL) e água (4.00 mL) foi aquecida empregando-se radiação de micro-ondas a 70 °C durante 1 hora. Mais aduzido de PdCbídppf/ChhCb (91 mg, 0,111 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 1 hora.
1-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,218 g, 5,85 mmol) e aduzido de PdCbídppf/ChhCb (91 mg, 0,111 mmol) foram adicionados e o aquecimento continuado a 100 °C durante 3 horas. A mistura foi diluída com 10% de MeOH em EtOAc (200 mL) e lavada com NaHCOs saturado. O solvente orgânico foi removido sob vácuo e azeotropado com tolueno. O sólido resultante foi carregado em sílica e purificado por cromatografia eluindo com 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano para fornecer o composto do título;
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LC-MS: Tr = 0,92 min; MS m/z 271,4 {M+H}+; Método 2 min baixo pH [000371] Etapa 2: ácido 6-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5a]piridina-3-carboxílico [000372] O composto do título foi preparado de 6-(1-metil-1H-pirazol-
5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etila analogamente ao Intermediário 1A etapa 3;
LC-MS: Tr = 0,72 min; MS m/z 243,3 {M+H}+; Método 2 min baixo pH [000373] Etapa 3: 6-metil-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5a]piridina-3-carboxamido)nicotinato de metila [000374] Ácido 6-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxílico (etapa 2) foi dissolvido em piridina (5 mL, 61,8 mmol) e 6metilnicotinato (247 mg, 1,486 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com NaHCOs aquoso saturado (200 mL). A porção aquosa foi novamente extraída com EtOAc (100 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secados MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o sólido amarelo. A purificação do sólido por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 20% de 2M de NH3 em MeOH / TBME forneceu o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,83 min; MS m/z 391,3 {M+H}+; Método 2 min baixo pH
Intermediário 1E
Ácido 5-(6-Bromopirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamido)-6-metilnicotínico
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[000375] Uma solução de 5-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3carboxamido)-6-metilnicotinato de metila (Intermediário 1C) (1 g, 2,57 mmol) e hidróxido de sódio (1,028 g, 25,7 mmol) em MeOH (20 mL) foi aquecida a 50°C durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em água. O pH foi ajustado ao pH 4 pela adição de 1N de HCI e o sólido resultante foi coletado por filtração e secado a 45°C para fornecer o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,82 min; MS m/z 376/377 {M+H}+; Método 2 min baixo pHv01
Intermediário 2A
7-Bromo-N-(5-(2-terc-butoxietilcarbamoil)-2fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
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172/198 [000376] Etapa 1: 3-Amino-N-(2-terc-butoxietil)-4-fluorobenzamida [000377] Uma mistura compreendendo 2-terc-butoxietanamina (1,2 g, 5,12 mmol, 50% w/w) e 3-amino-4-fluorobenzoato de metila (0,866 g, 5,12 mmol) em THF (10 mL) foi tratada com TBD (0,713 g, 5,12 mmol) e aquecida a 90 °C durante 16 horas. Após resfriar em temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A porção orgânica foi separada e lavada com 10% de ácido cítrico aquoso (x 2), NaHCO3 (sat. aq), salmoura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. A purificação do produto cru por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano forneceu o composto do título como um óleo claro;
LC-MS: Tr = 1,09 min; MS m/z 255 [M+H]+; Método
2minLC_v003 [000378] Etapa 2: 7-Bromo-N-(5-(2-terc-butoxietilcarbamoil)-2fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000379] O ácido 6-Bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (comercialmente disponível)(1024 mg, 4,25 mmol) foi suspenso em tolueno (30 mL) e cloreto de tionila (1,550 mL, 21,23 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 110 °C durante 3 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo resultante foi tratado com uma solução de 3-amino-N-(2-terc-butoxietil)-4-fluorobenzamida (etapa 1) (900 mg,
3,54 mmol) em piridina (10 mL). Peneiras moleculares foram adicionadas, a mistura foi agitada à TA durante 16 horas. Em um frasco separado, o ácido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico 640 mg, 2,65 mmol) em tolueno (30 mL) foi tratado com cloreto de tionila (0,969 mL, 13,27 mmol) a 110 °C durante 3 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo sólido foi adicionado à mistura reacional no frasco original. A agitação continuada durante 3 dias. A mistura foi derramada em MeOH e a suspensão resultante foi removida por filtração. O filtrado foi azeotropado com tolueno para fornecer um sólido, o qual
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173/198 foi triturado com MeOH para fornecer o produto. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (2% de MeOH) e lavado com água. A porção orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para fornecer um sólido que foi triturado com EtOAc para fornecer o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,96 min; MS m/z 477 (479); 423 (421) [M+H]+; Método 2minLC_v003
Intermediário 20
7-Bromo-N-(4-fluoro-2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil) imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[000380] Etapa 1: Ácido 2-Fluoro-4-metil-5-nitrobenzoico [000381] O ácido 2-Fluoro-4-metilbenzoico (1 g, 6,49 mmol) em H2SO4 (19 mL, 356 mmol) foi resfriado a 0 °C em um banho de água salgada gelada e tratado gota a gota com uma mistura de H2SO4 (0,763 mL, 14,31 mmol) e ácido nítrico (0,65 mL, 14,54 mmol) durante 10 minutos. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 3 horas e derramada em gelo/água (200 mL) e agitada durante mais uma hora. A suspensão resultante foi coletada por filtração, secada em vácuo e
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174/198 coletada em EtOH, azeotropando à secura para fornecer o composto do título.
[000382] Etapa 2: Ácido 5-Amino-2-fluoro-4-metilbenzoico [000383] O ácido 2-Fluoro-4-metil-5-nitrobenzoico (900 mg, 4,52 mmol) em MeOH (70 mL) foi tratado com formiato de amônio 1(425 mg, 22,60 mmol) e Pd (Carbono) (144 mg, 1,356 mmol). A mistura foi desgaseificada completamente recarregando com nitrogênio e aquecida a 60 °C durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de sílica e lavada com MeOH. O filtrado foi passado através de resina SCX-2 (30 g 0,67 mmol /g) eluindo com MeOH (250 mL) seguido por 2M de amônia em MeOH (250 mL). As lavagens de amônia/MeOH foram evaporadas à secura e o resíduo cru resultante foi purificado por recristalização de MeOH para fornecer o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,53 min; MS m/z 170 {M+H}+; Método
10minLC_v003 [000384] Etapa 3: 5-Amino-2-fluoro-4-metil-N-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzil)benzamida [000385] Uma mistura compreendendo (2-(4-metilpiperazin-1il)fenil)metanamina (413 mg, 2,010 mmol) e ácido 5-amino-2-fluoro-4metilbenzoico (etapa 2)(340 mg, 2.010 mmol) em DMF (3 mL) foi tratada com DIPEA (0,351 mL, 2,010 mmol) seguido por HATU (764 mg, 2.010 mmol) e agitado a 25 °C durante 24 horas. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. A porção orgânica foi lavada com NaHCOs aquoso saturado, 0,5 M de LiCl e salmoura (cada qual novamente extraído com EtOAc). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas à secura para fornecer um óleo rosado. A purificação por cromatografia sobre sílica eluindo com 0- 20% de MeOH em DCM forneceu o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,73 min; MS m/z 357 {M+H}+; Método
2minLC_v003
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175/198 [000386] Etapa 4: 7-Bromo-N-(4-fluoro-2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-
1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000387] O composto do título foi preparado do 5-amino-2-fluoro-4metil-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzil)benzamida (etapa 3) analogamente ao 7-bromo-N-(5-(2-terc-butoxietilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Intermediário 2a etapa 2);
LC-MS: Tr = 0,91 min; MS m/z 579,4/582,4 {M+H}+; Método 2minLC_v003
Intermediário 2D
6-Bromo-N-(5-(2-terc-butoxietilcarbamoil)-2fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida
[000388] O composto do título foi preparado analogamente ao Intermediário 2a substituindo-se o ácido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3carboxílico (etapa 2) com o ácido 6-bromopirazolo[1,5-a]piridina-3carboxílico (comercialmente disponível);
LC-MS: Tr = 1,13 min; MS m/z 477,1 {M+H}+; Método 2minLC_v003.
Intermediário 3A
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7-Bromo-N-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2- fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
[000389] Etapa 1: 3-Amino-N-(3,4-difluorobenzil)-4-fluorobenzamida [000390] Uma mistura compreendendo 3-amino-4-fluorobenzoato de metila (2 g, 11,82 mmol), (3,4-difluorofenil)metanamina (2,54 g, 17,74 mmol) e TBD (1,646 g, 11,82 mmol) em THF (39,4 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi purificada por cromatografia sobre silica eluindo com 0 a 20% de 2M de NH3 em MeOH/DCM para fornecer 0 composto do título.
[000391 ] Etapa 2: 7-Bromo-N-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000392] Uma mistura compreendendo 0 ácido 7-bromoimidazo[1,2a]piridina-3-carboxílico (Intermediário 1A etapa 3) (1,4 g, 5,81 mmol) e cloreto de tionila (8,48 mL, 116 mmol) foi aquecida a 100°C durante 1,5 hora. A mistura foi concentrada em vácuo. 3-Amino-N-(3,4difluorobenzil)-4-fluorobenzamida (etapa 1) (1,4 g, 5.00 mmol) e piridina (16,65 mL) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada à TA durante 1 hora. EtOAc e MeOH foram adicionados e a mistura foi filtrada. O sólido branco foi secado para fornecer 0 composto do título;
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LC-MS: Tr = 0,74 min; MS m/z 503 {M+H}+; Método 2minLC_30_v003
Intermediário 4A 6-Bromo-N-(2-metil-5-(2-(4metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida
[000393] Etapa 1: 3-Amino-4-metil-N-(2-(4-metilpiperazin-1 -iI)benziI)benzamida [000394] Uma solução de 3-amino-4-metilbenzoato de metila (comercialmente disponível) (1,609 g, 9,74 mmol), TBD (2,3,4,6,7,8hexaidro-1H-pirimido[1,2-a]pirimidina) (0,678 g, 4,87 mmol) e (2-(4metilpiperazin-1-il)fenil)metanamina (comercialmente disponível) (2 g, 9,74 mmol) em tolueno (30 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCOs saturado e água. A porção orgânica foi separada, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com um gradiente de 0 a 20% de 2M de NH3 em MeOH/DCM para fornecer 0 composto do título;
LC-MS: Tr = 0,64-0,8 min; MS m/z 339{M+H}+; Método
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2minLC_v003
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8.6 (1H, t), 7,25-6,95 (7H, m), 5.0 (2H, s), 4,5 (2H, d), 2,9 (4H, m), (4H, m), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s).
[000395] Etapa 2: 6-Bromo-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)pirazolo [1,5-a]piridina-3-carboxamida [000396] Uma mistura compreendendo o ácido 6-bromopirazolo[1,5a]piridina-3-carboxílico (comercialmente disponível)(196 mg, 0,813 mmol) e cloreto de tionila (2 mL, 27,4 mmol) foi aquecida a 60°C durante 1 hora e concentrada em vácuo. A esta foi adicionado 3-amino-4metil-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzil)benzamida (etapa 1) (220 mg, 0,651 mmol) e piridina (5 mL). A reação foi agitada sob nitrogênio a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com 10% de MeOH em EtOAc e lavada com água, NaHCO3 saturado, salmoura e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 20% de 2M de NH3 em MeOH/DCM para fornecer o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,95 min; MS m/z 561/563/564 {M+H}+; Método 2minLC_v003
Intermediário 4B
N-(5-(Benzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-6-iodoimidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida
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[000397] Etapa 1: Ácido 6-lodoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico
O composto do título foi preparado do 5-iodopiridin-2-amina analogamente ao ácido 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Intermediário 1A etapa 2 e etapa 3);
LC-MS: Tr = 1,07 min; MS m/z 317 [M+H]+; Método 2minLC_v003 [000398] Etapa 2: 3-Amino-N-benzil-4-fluorobenzamida [000399] O composto do título foi preparado do 3-amino-4fluorobenzoato de metila, benzilamina e 2,3,4,6,7,8-hexaidro-1Hpirimido[1,2-a]pirimidina analogamente ao 3-amino-4-metil-N-(2-(4metilpiperazin-1-il)benzil)benzamida (Intermediário 4a, etapa 1);
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,9 (1H, t), 7,4-7,2 (6H, m), 7.0 (2H, d), 5,3 (2H, s), 4,5 (2H, d).
[000400] Etapa 3: N-(5-(Benzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-6-iodoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000401] O composto do título foi preparado do ácido 6iodoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (etapa 1) e 3-amino-N-benzilPetição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 204/223
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4-fluorobenzamida (etapa 2) analogamente 6-bromo-N-(2-metil-5-(2-(4metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida (Intermediário 4A);
LC-MS: Tr = 0,99 min; MS m/z 515/516/517 {M+H}+; Método 2minLC_v003
Intermediário 4C
7-Bromo-N-(5-(2-(2,6-cis-dimetilpiperidin-1- il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
Br [000402] Etapa 1: 3-Am ino-N-(2-(2,6-cis-d imeti I p i perid in-1 -i l)eti l)-4fluorobenzamida [000403] Uma mistura compreendendo cloreto de 2-(2,6-cisdimetilpiperidin-1-il)etanamínio (4 g, 20,75 mmol) e 3-amino-4fluorobenzoato de metila (3,51 g, 20,75 mmol) em THF (50 mL) foi tratada com TBD (2,89 g, 20,75 mmol) e agitada a 80°C durante 16 horas. Uma outra porção de 3-amino-4-fluorobenzoato de metila (1 g) e TBD (0,5 g) foram adicionados e o aquecimento continuado durante 24 horas. A mistura resultante foi dividida entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso. A mistura foi extraída uma vez com acetato de etila e uma vez com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas à secura. A purifiPetição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 205/223
181/198 cação do resíduo por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 20% de MeOH em DCM forneceu o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,71 min; MS m/z 294 {M+H}+; Método
2minLC_v003.
[000404] Etapa 2: 7-Bromo-N-(5-(2-(2,6-cis-dimetilpiperidin-1-il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000405] Ácido 7-Bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Intermediário 1A etapa 3) (1,150 g, 4,77 mmol) foi suspenso em tolueno (10 mL) e tratado com cloreto de tionila (1,045 mL, 14,32 mmol). A mistura foi a 100°C durante 2 horas. O solvente foi removido em vácuo e o sólido foi adicionado a uma solução agitada de 3-amino-N-(2-(2,6-cisdimetila piperidin-1-il)etil)-4-fluorobenzamida (1,4 g, 4,77 mmol) em piridina seca (5 mL) contendo peneiras moleculares secadas no forno. A mistura foi agitada à TA sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e a purificação do produto cru por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 20% de MeOH em DCM forneceu o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,82 min; MS m/z 516{M+H}+; Método
2minLC_v003
Intermediário 4D
6-Bromo-N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida
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[000406] O composto do título foi preparado analogamente ao Intermediário 4A dos compostos de partida apropriados;
LC-MS: Tr = 0,95 min; MS m/z 565/568/569 {M+H}+; Método 2minLC_v003
Intermediário 4E
7-Bromo-N-(5-((5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2il)metilcarbamoil)-2-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridina-3-
[000407] Etapa 1: 5-(Azidometil)-2,2-dimetiltetra-hidrofurano [000408] O 5-(Bromometil)-2,2-dimetiltetra-hidrofurano (36 g, 186 mmol) em DMF (300 mL) foi tratado com azida de sódio sólida (12,73
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183/198 g, 196 mmol) e aquecido a 90 °C durante 4 horas. A mistura foi deixada resfriar à TA e dividida entre água (1,5 l) e éter (2 x 500 mL). A camada de éter foi separada e lavada com (0,5M ) LiCl ( 500 mL), secada MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o composto do título; [000409] Etapa 2: (5,5-Dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metanamina [000410] 5-(Azidometil)-2,2-dimetiltetra-hidrofurano (22 g, 142 mmol) em THF (500 mL) foi tratado com Trifenilfosfina (39,0 g, 149 mmol) e agitado durante 5 minutos. Água (50,0 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante 4 horas. A mistura foi passada através de resina Isolute® SCX-2 (200 g 0,67 mmol /g) eluindo com MeOH (500 mL), DMSO (100 mL), 20% de MeOH:DCM (500 mL), MeOH (500 mL) seguido por 7M de amônia em MeOH (500 mL). A camada de amônia foi evaporada à secura para fornecer o composto do título.
LC-MS: Tr = 0,63 min; MS m/z 243 [M+H]+; Método
2minLC_v002_low mass [000411] Etapa 3-4: 7-Bromo-N-(5-((5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2il)metilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000412] O composto do título foi preparado do (5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metan amina (etapa 2) e 3-amino-4-fluorobenzoato de metila analogamente ao Intermediário 4A etapas 1 e 2;
LC-MS: Tr = 0,96 min; MS m/z 491 [M+H]+; Método
2minLC_v003
Intermediário 4F {5-[((S)-5,5-dimetil-tetra-hidro-furan-2-ilmetil)carbamoil]-2-fluoro-fenil}-amida de ácido 7-bromo-imidazo[1,2a]piridina-3-carboxílico
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[000413] O composto do título foi preparado analogamente ao Intermediário 4E substituindo-se (5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2il)metanamina (etapa 3) com (S)-(5,5-dimetiltetra-hidrofurano-2il)metanamina;
LCMS Tr = 0,87 min; MS m/z 491/492 [M+H]+; Método 2minLC_v003
Intermediário 5A
Ácido 4-Fluoro-3-(imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamidojbenzoico
[000414] Etapa 1: Cloreto de lmidazo[1,2-a]piridina-3-carbonila [000415] Uma suspensão de ácido imidazo[1,2-a]piridina-3carboxílico (5,270 g, 32,5 mmol) em DCM (200 mL) foi tratada com cloreto de oxalila (3,13 mL, 35,8 mmol) seguido pela adição de DMF
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185/198 (0,252 mL, 3,25 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante a noite. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título como um sal de cloridrato;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (1H, d), 8,77 (1H, s), 7,99 (2H, m), 7,56 (1H, t).
[000416] Etapa 2: 4-fluoro-3-(imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)benzoato de metila [000417] Uma solução de 3-amino-4-fluorobenzoato de metila (5 g,
29,6 mmol) em piridina (200 mL) foi tratada com cloreto de imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonila. HCl (etapa 1)(6,43 g, 29,6 mmol) e a mistura foi agitada em TA durante 2 dias. A mistura foi derramada em água (30 mL) e uma pequena exoterma foi observada. Após resfriar em temperatura ambiente, o precipitado resultante foi filtrado e secado em um forno a vácuo para fornecer o composto do título;
LC-MS: Tr = 0,81 min; MS m/z 314,2 {M+H}+; Método
2minLC_v003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (1H, s), 9,44 (1H, d), 8.63 (1H s), 8,34 (1H, dd), 7,83 (1H, m), 7,78 (1H, d), 7,54 (1H, m),
7,48 (1H, m), 7,20 (1H, t), 3,90 (3H, s).
[000418] Etapa 3: ácido 4-Fluoro-3-(imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)benzoico [000419] Uma suspensão de 4-fluoro-3-(imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamido)benzoato de metila (etapa 1) (7,2 g, 22,98 mmol) em água (30 mL), THF (45,0 mL) e MeOH (15.00 mL) foi tratada com monoidrato de hidróxido de lítio (4,82 g, 115 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante a noite e concentrada em vácuo para remover THF e MeOH. A mistura resultante foi acidificada com 2M de HCl para produzir um sólido que foi coletado por filtração e lavado com éter (3 x). O sólido branco foi secado no forno a vácuo a 50°C para fornecer o composto do título como um sal de cloridrato;
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LC-MS: Tr = 0,71 min; MS m/z 300,2 {M+H}+; Método 2minLC_v003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,21 (1H, br s), 10,68 (1H, s), 9.60 (1H, s), 8,94 (1H, s), 8,29 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 7,86 (2H, m), 7,47 (2H, m).
Intermediário 6A (S)-2-(2-(Metoximetil)pirrolidin-1-il)etanamina
NH2
[000420] Etapa 1: 2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)etilcarbamato de (S)-terc-Butila [000421] Uma suspensão compreendendo (S)-2-(metoximetil)pirrolidina (1 g, 8,68 mmol), 2-bromoetilcarbamato de terc-butila (1,946 g, 8,68 mmol), trietilamina (1,210 mL, 8,68 mmol) e carbonato de potássio (1,200 g, 8.68 mmol) em MeCN (10 mL) foi aquecida a 85°C durante a noite. A mistura resultante foi filtrada e lavada com MeCN. A purificação do produto cru por cromatografia sobre sílica eluindo com 0-5% de MeOH em DCM forneceu o composto do título como um óleo incolor;
1H RMN (400MHz), DMSO-d6) δ 3,3 (1H, s), 3,25 (3H, s),
3,15 (1H, m), 3.0 (2H, m), 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,3 (1H, m), 2,15 (1H, q), 1,8 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1,45 (1H, m), 1,4 (9H, s).
[000422] Etapa 2: (S)-2-(2-(Metoximetil)pirrolidin-1-il)etanamina [000423] Uma solução de 2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1il)etilcarbamato de (S)-terc-butila (etapa 1)(1,89 g, 7,32 mmol) e em
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MeOH (5 mL) e tratada com 2M de HCI em MeOH (10 equivalentes) em temperatura ambiente durante o fim de semana. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título;
1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 3,45 (1H, m), 3,25 (1H, m),
3,1 (1H, m), 2,9 (1H, m), 2,8 (2H, m), 2,6 (1H, m), 2,5 (3H, s), 2,4 (1H, m), 2,2 (1H, m), 0,8 (1H, m), 1,7 (2H, m), 1.6 (1H, m).
[000424] Os intermediários da seguinte tabela (Tabela 6) foram preparados por um método similar àquele do Intermediário 6a a partir dos compostos de partida apropriados comercialmente disponíveis.
Tabela 6
Int. Estrutura Nome [M+H]+/RMN
6B nh2 2-(3propilpirrolidin-1 il)etanamina 1H RMN (400MHz, MeOD)õ 3,5 (2H, t), 2,9 (1H, t), 2,75 (3H, m), 2,55 (1H, m), 2 (3H, m), 1,4 (4H, m), 1 (3H, t)
6C NH? (S)-2-(2-(metoxi metil) pirrolidin-1il)etanamina 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 3,4 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,5 (1H, m), 2,9 (1H, m), 2,8 (2H, m), 2,6 (1H, m), 2,4 (1H, m), 2,2 (1H, q), 1,9 (1H, m), 1,7 (2H, m), 1.6 (1H, m).
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6C NH^ (R)-2-(2-(metoxi metil)pirrolidin-1 il)etanamina 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 3,45 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,1 (1H, m), 2,9 (1H, m), 2,8 (2H, m), 2,6 (1H, m), 2,5 (3H, s), 2,4 (1H, m), 2,2 (1H, m), 0,8 (1H, m), 1,7 (2H, m), 1.6 (1H, m).
O
6D (2-(terc-butil(metil) amino)etanamina trifluoroacetato H RMN (400MHz), DMSO) δ 8,15 (3H, br), 3.60 (1H, m), 3,30 (2H, m), 3.07 (1H, m), 2,76 (3H, s), 1,34 (9H, s),
6E nh2 2-(2,2dimetilapiper idin1-il)etanamina 1H RMN (400MHz), CD3OD) δ 3,75-3,42 (4H, m), 3,17 (2H, m), 1,87 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,550,82 (6H, m),
Intermediário 7A
Cloreto de 3-(5-Carbóxi-2-fluorofenilcarbamoil)-7-(1metil-1 H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a] pi ridí n-1 -Io
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[000425] O composto do título foi preparado analogamente ao ácido 6-metil-5-(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] pirid i na-3carboxamido)nicotínico (Exemplo 9.0 etapa 2) de 3-(7bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-4-fluorobenzoato de metila (Intermediário 1A) e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-
2-il)-1 H-pirazol seguido pro hidrólise do éster de metila resultante empregando-se hidróxido de sódio;
LC-MS: Tr = 0,77 min; MS m/z 380 [M+HJ+; Método 2minLC_v003
Intermediário 7B
Ácido 6-Meti I -5-(6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5a]piridina-3-carboxamido) nicotínico
[000426] O composto do título foi preparado analogamente ao ácido 6-metil-5-(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] pirid i na-3carboxamido)nicotínico (Exemplo 9.0 etapa 2) do Intermediário 1C e 1metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol seguido
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190/198 pela hidrólise do éster de metila resultante empregando-se hidróxido de sódio;
LC-MS: Tr = 0,69 min; MS m/z 377/378 [M+H]+; Método 2minLC_v003
Intermediário 8A
Ácido 4-Fluoro-3-(7-(3-fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-
2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)benzoico
[000427] Etapas 1 e 2: 7-(3-Fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2ilcarbamoil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(1-hidróxi-2-metilpropan-2ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida [000428] O composto do título foi analogamente ao Exemplo 9.0 etapas 2 e 3 do Intermediário 1A e ácido 4-borono-2-fluorobenzoico ana
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191/198 logamente ao Exemplo 9 etapa 2;
[000429] ácido 4-(3-(5-Carbóxi-2-fluorofenilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridina-7-il)-2-fluorobenzoico (etapa 1) e 2-amino-2-metilpropan-1-ol;
LC-MS: Tr = 0,91 min; MS m/z 580,4 [M+H]+; Método 2 min baixo pHvO1 [000430] Etapa 2: ácido 4-Fluoro-3-(7-(3-fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilcarbamoil)fenil) imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)bemzoico [000431] 7-(3-Fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilcarbamoil)fenil)-N(2-fluoro-5-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida (etapa 1)(590 mg, 1,129 mmol) em 1,2dimetoxietano (10 mL) e água (10,00 mL) foi tratado com hidróxido de sódio (181 mg, 4,52 mmol) e aquecido a 60°C durante 1 hora. Após resfriar em temperatura ambiente, o pH da mistura foi ajustado a pH 5 empregando-se 2M de HCI (2,2 mL). O solvente foi removido em vácuo e o produto cru resultante foi triturado com água para fornecer o composto do título;
LCMS: Tr = 0,92 min; MS m/z 509,4 [M+H]+; Método 2 min baixo pH
Intermediário 9A (S)-(5,5-Dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metanamina
[000432] Etapa 1: (S)-2-((5,5-Dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metil)issoindolina-1,3-diona
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Ο
[000433] A uma solução agitada de (S)-(5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2il)metanol (14 g, 108 mmol) e PPh3 (33,8 g, 129 mmol) em THF (140 mL) sob N2 foi adicionado ftalimida (17,40 g, 118 mmol) para fornecer uma suspensão. A mistura foi resfriada a 8°C e DIAD (27,2 mL, 140 mmol) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos mantendo T interna < 10°C. A suspensão branca resultante foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). Os orgânicos foram lavados com NaHCOs saturado (100 mL), salmoura (100 mL) e secados (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 20% de EtOAc/iso-hexano forneceu 0 composto do título como um sólido cristalino branco;
LC-MS: Tr = 1,02 min; MS m/z 260 [M+H]+; Método 2 min baixo pH [000434] Etapa 2: Cloridrato de (S)-(5,5-Dimetiltetra-hidrofuran-2il)metanamina [000435] Uma solução de (S)-2-((5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2il)metil)isoindolina-1,3-diona (etapa 1) (21,9 g, 84 mmol) em EtOH (440 mL) foi agitada a 60 °C sob N2 e hidrato de hidrazina (4,51 mL, 93 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60 °C durante a noite e em seguida deixada resfriar à ΤΑ. 2M de HCI (60 mL) foi adicionado gota a gota para ajustar 0 pH ao pH 1. A suspensão foi filtrada lavando com EtOH (50 mL) e 0 filtrado foi concentrado em vácuo a um volume de aproximadamente 50 mL.
[000436] A mistura foi filtrada e lavada completamente com TBME
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193/198 (20 mL) e água (20 mL). O filtrado foi lavado com TBME (100 mL) e a fase orgânica foi extraída com 2M de HCI (50 mL). As camadas aquosas acídicas foram combinadas e basificadas ao pH 10 com 2M de NaOH (~70 mL). Esta mistura foi extraída com TBME (3 x 200 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL) e secadas (MgSO4) e filtradas. 4M de HCI em dioxano (21 mL, 84 mmol) foi adicionado vagarosamente e a solução resultante foi em seguida concentrada em vácuo para produzir um óleo amarelo. O óleo foi triturado com dietil éter para fornecer o composto do título como um sólido amarelo-claro;
LC-MS: Tr = 0,57 min; MS m/z 164,1 [M+HJ+; Método 2 min baixo pH
Intermediário 9B
Cloreto de (R)-(5,5-Dimetiltetra-hidrofuran-2iljmetanamínio
[000437] Etapa 1: 4-metilbenzenossulfonato de (R)-(5,5-Dimetiltetrahidrofuran-2-il)metila [000438] (R)-(5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metanol (referência Bull chem Soc Japan Vol. 45, N° 3, pp. 916-921, 1972 J Yoshimura e outro(s) p921) (6,7 g, 51,5 mmol) em piridina (50 mL) foi tratada com Tosil-CI (9,81 g, 51,5 mmol) em temperatura ambiente e agitado durante 72 horas. O solvente foi removido por evaporação e azeotropando com tolueno. A mistura foi em seguida dividida entre acetato de etila e 10% de ácido cítrico aquoso. Os orgânicos foram lavados com salmoura e o aquoso foi novamente extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas MgSO4, filtradas e
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194/198 evaporadas à secura para fornecer um óleo escuro de 4metilbenzenossulfonato de (R)-(5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metila;
1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,85 (2H, d), 7,36 (2H, d), 4,17 (1H, m), 3,98 (2H, d), 2,47 (3H, s), 2.07 (1H, m), 1,85-1,70 (3H, m), 1,18 (6H, s).
[000439] Etapa 2: (R)-5-(Azidometil)-2,2-dimetiltetra-hidrofurano [000440] 4-metilbenzenossulfonato de (R)-(5,5-Dimetiltetrahidrofuran-2-il)metila (etapa 1) (12,8 g, 45.0 mmol) em DMF (50 mL) foi tratado com azida de sódio (3,80 g, 58,5 mmol) em RT durante a noite em seguida aquecido a 70°C durante 3 horas. A azida de sódio (3,80 g, 58,5 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 100°C durante 3 horas, deixada resfriar à TA. A mistura foi diluída com água e acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com 0,5 M de cloreto de lítio em água e as camadas orgânicas foram secadas MgSO4, filtradas e evaporadas à secura para fornecer o composto do título;
1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 4,17 (1H, m), 3,49 (1H, dd), 3,20 (1H, dd), 2.05 (1H, m), 1,85-1,75 (3H, m), 1,30 (3H, s) 1,23 (3H, s) [000441] Etapa 3: Cloreto de (R)-(5,5-Dimetiltetra-hidrofuran-2il)metanamínio [000442] (R)-5-(Azidometil)-2,2-dimetiltetra-hidrofurano (etapa
2)(6,98 g, 45 mmol) em tetra-hidrofurano (175 mL) e água (35.0 mL) foi tratado com trifenilfosfina (12,98 g, 49,5 mmol) e agitado à TA durante 20 minutos em seguida aquecido a 80 °C durante 4 horas. A resina sólida Isolute® SCX foi adicionado e agitado em RT durante 1 hora. A resina SCX-2 foi lavada com 7M de amônia em MeOH (1 L). A camada de amônia foi evaporada à secura com um banho de água fria e vácuo > 80 mbar. O resíduo oleoso foi tratado com 2N de HCl (aq) e o precipitado sólido foi removido por filtração. A porção aquosa foi lavada com acetato de etila e DCM (contendo 10% de trifluoroetanol.). O
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195/198 aquoso foi basificado pela adição de 2N de NaOH (aq) e foi extraído com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas MgSO4, filtradas e tratadas com excesso de HCI em dioxano antes de serem evaporadas à secura para fornecer o composto do título;
1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 4,17 (1H, m), 3.09 (1H, dd), 2,87 (1H, dd), 2,19 (1H, m), 1,95-1,70 (3H, m), 1,31 (3H, s) 1,27 (3H, s).
Intermediário 90 (S)-7-Bromo-N-(5-((5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2il)metilcarbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida
Br
[000443] O composto do título foi preparado do cloreto de (R)-(5,5dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metanamínio (Intermediário 9B) e ácido 3(7-Bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-4-fluorobenzoico (preparado por hidrólise de 3-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3
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196/198 carboxamido)-4-fluorobenzoato de metila (Intermediário 1A) empregando-se NaOH) analogamente ao Exemplo 7.4 etapa 1;
LC-MS: Tr = 0,97 min; MS m/z 489/491,2 {M+H}+; Método 2 min baixo pH
Intermediário 9D:
2-((2RS,3SR)-2,3-Dietilazetidin-1-il)etanamina
[000444] Etapa 1: Cloreto de (2RS,3RS)-2,3-Dietil-4-oxoazetidina-1sulfonila
[000445] Clorosulfonilisocianato (5,17 mL, 59,4 mmol) em DCM (12 mL) foi agitado a 25 °C e tratado gota a gota com (E)-hex-3-eno (7,39 mL, 59,4 mmol) em DCM (6 mL). A mistura foi agitada à TA durante 72 horas. A mistura reacional foi aquecida durante 6 horas a 40°C, antes de ser derramada em gelo. A mistura foi extraída com DCM (3 x 100 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com água (x1), secados MgSÜ4 e evaporados à secura para fornecer o composto do título;
1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,95 (1H, dt), 3.09 (1H, dt), 2,21 (1H, m), 1,85 (3H, m), 1,11 (3H, t), 1,05 (3H, t).
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197/198 [000446] Etapa 2: (3RS,4RS)-3,4-Dietilazetidin-2-ona [000447] Cloreto de (2RS,3RS)-2,3-Dietil-4-oxoazetidina-1-sulfonila (etapa 1) (3,2 g, 14,18 mmol) em acetona (7 mL) foi tratada com tiofenol (2,92 mL, 28,4 mmol) e resfriada a -30 °C. Piridina (1,376 mL, 17.01 mmol) em acetona (2,55 mL) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos, mantendo a temperatura por volta de -30 °C. Após agitar durante 30 minutos, água (10 mL) foi adicionado vagarosamente e a mistura foi filtrada. O filtrado foi extraído com dietil éter (5 x 25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas MgSO4, filtradas e evaporadas à secura (óleo incolor 2,3 g). A purificação por cromatografia sobre sílica eluindo com iso-hexano seguido por dietil éter forneceu o composto do título;
1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,36 (1H, dt), 2,71 (1H, dt), 1,81 (1H, m), 1,72-1,55 (3H, m), 1,03 (3H, t), 0,95 (3H, t).
[000448] Etapa 3: 2-((2RS,3RS)-2,3-Dietil-4-oxoazetidin-1-il)acetonitrila (3RS,4RS)-3,4-dietilazetidin-2-ona (etapa 2)(100 mg, 0,786 mmol) em THF seco (5 mL) foi resfriada a -78 °C e foi tratada com bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,786 mL, 0,786 mmol) [1M em THF]. A solução foi deixada aquecer a 0 °C em seguida resfriada a 0°C antes de adicionar bromoacetonitrila (0,060 mL, 0,865 mmol). A mistura foi deixada aquecer em temperatura ambiente durante a noite. 10% de ácido cítrico aquoso (30 mL) foi adicionado e a mistura foi extraía com éter (4 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas MgSO4, filtradas e evaporadas à secura. A purificação por cromatografia sobre sílica eluindo com 0 a 100% de Et2O em iso-hexano forneceu o composto do título;
1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 4,21 (1H, d), 3,99 (1H, d), 3,32 (1H, dt), 2,71 (1H, dt), 1,81 (1H, m), 1,72-1,55 (3H, m), 1,03 (3H, t), 0,95 (3H, t).
[000449] Etapa 4: Cloridrato de 2-((2RS,3SR)-2,3-Dietilazetidin-1
Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 222/223
198/198 il)etanamina [000450] AICI3 (3,37 g, 25,3 mmol) em éter seco (140 mL) foi adicionado a uma suspensão agitada de 1M de LAlH4 em éter (25,3 mL, 25,3 mmol) em éter (140 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos e após resfriar à TA a mistura foi transferida por cânula em uma solução de 2-((2RS,3RS)-2,3-dietil-4-oxoazetidin-1-il)acetonitrila (etapa 3) (1,4 g, 8,42 mmol) em éter seco (50 mL). A agitação foi continuada em RT durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada a 0°C e sal de Rochelle (aq 50 mL) foi adicionado. A mistura foi deixada agitar em RT durante 24 horas. O aquoso foi separado e a camada de éter foi retida. O aquoso foi agitado com 10% de trifluoroetanol/DCM (250 mL) durante 3 horas em seguida as camadas foram separadas e a aquosa foi também agitada com 10% de trifluoroetanol/DCM {250 mL} durante mais 2 horas. O aquoso remanescente foi extraído com 10% de trifluoroetanol/DCM (x3). As camadas orgânicas combinadas foram tratadas com 1M de HCl em metanol e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título;
1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 4,55 (1H, dd), 4,33 (1H, t), 4,12 (1H, dd), 3,87 (1H, m), 3,72-3,46 (3H, m), 2,56 (1H, m), 2,16-1,91 (2H, m), 1,71 (2H, m),1,05 (3H, t), 0,90 (3H, t).
[000451] A partir dos antecedentes será apreciado que, embora as modalidades específicas tenham sido descritas aqui com propósitos de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem desviar do espírito e escopo da invenção. Consequentemente, a invenção não é limitada exceto pelas reivindicações anexas.

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula (I)
    R
    (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na qual
    R1 é C1-C4 alquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; CN; ou halogênio;
    R1a é H, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila;
    X é N ou CH;
    R2 é H; C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; C1-C8 haloalquila; C2-C8 alquinila substituída por um ou mais halogênio, OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi;
    C3-C10 cicloalquila; -(C1-C4 alquil)-C3-C8 cicloalquila; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -NR9R11 ou OH; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)-NR9R11; -(C0-C4 alquil)-CO2R15; -(C0-C4 alquil)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 alquil)-C6-C14 arila; ou -(C0-C4 alquil) heterociclila de 3 a 14 membros; em que a cicloalquila, -(C0-C4 alquil)
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  2. 2/18
    C6-Ci4 arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais Za substituintes;
    R3 é H; C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; C1-C8 haloalquila; C2-C8 alquinila substituída por um ou mais halogênio, OH, -NR9R11, ou C1-C4 alcóxi; C3-C10 cicloalquila; -(C1-C4 alquil)-C3-C8 cicloalquila; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -NR9R11 ou OH; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)-NR9R11; -(C0-C4 alquil)-CO2R15; -(C0-C4 alquil)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 alquil)-C6-C14 arila; ou -(C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros; em que a cicloalquila, -(C0-C4 alquil)C6-C14 arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes;
    cada Za é independentemente OH; (C0-C4 alquil)-C6 arila;
    O-C6 arila; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH, CN ou -NR19aR21a; C1-C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH, -CO2R19a, -NR19aR21a ou C1-C4 alcóxi; NR18aC(O)R21a; -C(O)NR19aR21a; -NR18aC(O)NR19aR21a; -NR19aR21a; (C0-C4 alquil)-C(O)OR18a; -(C0-C4 alquil)-C(O)R19a; oxo; CN; NO2; halo gênio; -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros; ou -O (heterociclila de 4 a 6 membros); em que a (C0-C4 alquil)-C6 arila, O-C6 arila, -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros e -O-(heterociclila de 4 a 6 membros) são cada qual opcionalmente substituída por OH, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;
    R4 é H;
    R5 é H, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila;
    R6 é selecionado de C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi ou -NR19R21; C1-C8 haloalquila; -(C0C4alquil)-C3-C8cicloalquila; C1-C8alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; -NR19R21; -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila;
    Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 5/223
  3. 3/18 e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros; em que a -(CoC4alquil)-C3-C8cicloalquila, -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila e -(C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Z substituintes;
    cada Z é independentemente selecionado de (C0-C4 alquil)C6 arila; O-C6 arila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C6 alcóxi, CN ou -NR19R21; C1-C6 haloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais -NR19R21 ou C1-C4 alcóxi; NR19R21; (C0-C4 alquil)-C(O)R19; CN; halogênio e (C0-C4 alquil)heterociclila de 4 a 6 membros; e em que a arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila e C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;
    R9 e R11 são cada qual independentemente selecionado de H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi ou OH; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6 cicloalquila; (C0-C4 alquil)- C6-C14arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e (C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)CiC6 alquila; ou
    R9 e R11 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila de 5 a 10 membros, a qual heterociclila inclui de 0 a 3 outros heteroátomos selecionados de N, O e S, a heterociclila sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; fenila, heterociclila de 5 a 10 membros; C1-C6 alquila; C1-C6 haloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OC1-C6alquila; em que a fenila e os grupos substituintes de heterociclila são por si próprios opcionalmente substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalqui
    Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 6/223
  4. 4/18 la ou C1-C6 alcóxi;
    R15 é selecionado de H; C1-C8 alquila; C1-C8 haloalquila; C3C10 cicloalquila; (-C1-C4alquil)-C3-C8 cicloalquila; -(C0-C4 alquil)-C6C14arila e -(C0-C4 alquil)-grupo de heterociclila de 3 a 14 membros; em que a C3-C10 cicloalquila, (-C1-C4alquil)-C3-C8 cicloalquila, -(C0-C4 alquil)-C6-C14arila e -(C0-C4 alquil)-grupo de heterociclila de 3 a 14 membross são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Z substituintes;
    R18a é independentemente H ou C1-C6 alquila;
    R19a e R21a são cada qual independentemente H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi,NR22R23', ou OH; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila; (C0-C4 alquil)-C6-C14arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionadoss de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou (C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila; ou
    R19a e R21a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila de 5 a 10 membros, a qual heterociclila inclui de 0 a 3 outros heteroátomos selecionados de N, O e S, a heterociclila sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; fenila; heterociclila de 5 a 10 membros; C1-C6 alquila; C1-C6 haloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OC1-C6alquila; em que a fenila e os grupos substituintes de heterociclila são por si próprios opcionalmente substituída por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi;
    R18 é independentemente H ou C1-C6 alquila;
    R19 e R21 são cada qual independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi; C1-C6 haloal
    Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 7/223
  5. 5/18 quila; -(Co-Cialquil)-C3-C6cicloalquila; -(C0-C4 alquil)-C6-Ci4arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros, opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, C1-C6 alquila e -C(O)C1-C6 alquila; ou
    R19 e R21 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila de 5 a 10 membros, a qual heterociclila inclui de 0 a 3 outros heteroátomos selecionados de N, O e S, a heterociclila sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halogênio; fenila; heterociclila de 5 a 10 membros; C1-C6 alquila; C1-C6 haloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais C1-C4 alcóxi e C(O)OC1-C6alquila; em que a fenila e os grupos substituintes de heterociclila são por si próprios opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila e C1-C6 alcóxi; e
    R22 e R23 são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    R5 é H;
    R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi; fenila; C1-C4 haloalquila; tetra-hidrofurano; pirrolidina, -CH2-pirrolidina ou -CH2-piperidina; em que fenila, tetrahidrofurano, pirrolidina, -CH2-pirrolidina e -CH2-piperidina são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Z substituintes;
    cada Z é independentemente C1-C4 alcóxi, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que:
    R2 é H; C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou
    Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 8/223
  6. 6/18 mais OH, -NR9R11or C1-C4 alcóxi; C1-C8 haloalquila; C2-C8 alquinila substituída por um ou mais halogênio, OH, -NR9R11 ou C1-C4 alcóxi; C3-C10 cicloalquila; -(C1-C4 alquil)-C3-C8 cicloalquila; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -NR9R11 ou OH; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)-NR9R11; -(C0-C4 alquil)-CO2R15; -(C0-C4 alquil)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 alquil)-C6-C14 arila; ou -(C0-C4 alquil)heterociclila de 3 a 14 membros; em que a cicloalquila, -(C0-C4 alquil)C6-C14 arila e -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes;
    R3 é H;
    R9 e R11 são cada qual independentemente H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi ou OH; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila; (C0-C4 alquil)- C6-C14 arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou (C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)Ci-C6 alquila;
    Za é independentemente OH; (C0-C4 alquil)-C6 arila; O-C6 arila; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH, CN ou -NR19aR21a; C1-C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH, -CO2R19a, -NR19aR21a ou C1-C4 alcóxi; NR18aC(O)R
    21a; ;
    -C(O)NR19aR
    21a; ;
    -NR18aC(O)NR19aR
    21a; ; NR19aR21a; (C0C4 alquil)-C(O)OR18a; (C0-C4 alquil)-C(O)R19a; oxo; CN; NO2; halogênio;
    ou (C0-C4 alquil)-heterociclila de 4 a 6 membros; em que a arila e a he terociclila são cada qual opcionalmente substituída por halogênio, C1C4 alquila, C1-C4 haloalquila ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;
    R18a é independentemente H ou C1-C6 alquila;
    R19a e R21a são cada qual independentemente H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi ou OH;
    Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 9/223
  7. 7/18
    Ci-C6 haloalquila; -(Co-Cialquil)-C3-C6cicloalquila; -(C0-C4 alquil)- C6C14 opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou (C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)Ci-C6 alquila; ou
    R19a e R21a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila de 5 a 10 membros, a qual heterociclila inclui de 0 a 3 outros heteroátomos selecionados de N, O e S, a heterociclila sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de OH; halogênio; fenila; heterociclila de 5 a 10 membros; C1-C6 alquila; C1-C6 haloalquila; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH ou C1-C4 alcóxi; ou C(O)OC1-C6alquila; em que a fenila e os grupos substituintes de heterociclila são por si próprios opcionalmente substituída por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi.
    4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que:
    R2 é H; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH ou -NR9R11; C1-C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -NR9R11 ou OH; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)-NR9R11; -(C0-C4 alquil)-C(O)NR9R11; fenila; ou (C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros; em que a fenila e -(C0-C4 alquil)-5 a 6 heterociclila são cada qual opcionalmente substituída por um ou mais Za substituintes;
    R3 é H;
    R9 e R11 são cada qual independentemente H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi ou OH; C1-C6 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila; (C0-C4 alquil)- C6-C14 opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou (C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6
    Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 10/223
  8. 8/18 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)Ci-C6 alquila;
    cada Za é independentemente OH; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais OH ou -NR19aR21a; C1-C4 haloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais OH, C1-C4 alcóxi ou -NR19aR21a; -C(O)NR19aR21a; CN; halogênio ou -(C0-C4 alquil)heterociclila de 4 a 6 membros; em que a heterociclila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;
    R19a e R21a são cada qual independentemente H; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais C1-C4 alcóxi ou OH; C1-C4 haloalquila; -(C0-C1alquil)-C3-C6cicloalquila;- (C0-C4 alquil)- C6C14 opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; ou -(C0-C4 alquil)-heterociclila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)Ci-C6 alquila.
    5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que:
    R1 é flúor ou metila;
    R1a é H;
    R2 é H, F, Br,
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  9. 9/18
    l , ou I
    R3 é H;
    R4 é H;
    R5 é H;
    R6 é
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  10. 10/18
    6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
    N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-
    3-carboxamida;
    7-(3-Fluoro-4-(2-hidroxietilcarbamoil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(2(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    7-Bromo-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    7-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-
    1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-
    3-carboxamida;
    N-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-metil1H-pirazol-5-il) imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-(benzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3il)imid azo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(4-fluoro-2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    N-(5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(3(dimetila amino) propóxi) piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    N-(5-(2-(2,6-cis-dimetilpiperidin-1-il)etilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 13/223
  11. 11/18 carboxamida;
    7-(4-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-(2-terc-butoxietilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-(2morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-((5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)imidazo [1,2-a]piridina3-carboxamida;
    N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)7-(6-metoxi piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)-
    6- (1-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
    1 -(2-(4-fluoro-3-(7-(piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamido)benzamido)etil)-2,6-cis-dimetilpiperidina;
    N-(5-(2-terc-butoxietilcarbamoil)-2-fluorofenil)-6-(6-(3(dimetilamino) propóxi)piridina-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida;
    N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)-
    7- (piridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    1 -metil-4-(2-((6-metil-5-(7-(1-metil-1H-pirazol-5il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbox amido)nicotina mido)metil)fenil)piperazina;
    {5-[2-(2,6-cis-dimetil-piperidin-1-il)-etilcarbamoil]-2-fluorofenil}-amida de ácido 7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina3-carboxílico;
    N-(5-(2-terc-Butoxietilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(3(dimetilamino)propóxi)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(2(pirrolidin-1-il)etóxi) piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    6-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazinPetição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 14/223
  12. 12/18
    1-il)benzilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(2-Bromo-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(2-Bromo-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-hidróxi-
    3- metila butil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoro-
    4- (2-(piperidin-1-il)etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoro-
    4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-
    3- carboxamida;
    N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoro-
    4- (3-morfolino propilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida;
    6-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-
    1- il)benzilcarbamoil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-((5,5-Dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina3-carboxamida;
    N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-(3(dimetila amino)propil)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    N-(5-((5,5-Dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(5-((tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)metil)piridin-3il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    (S)-N-(5-(((5,5-Dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metil)carbamoil)-
    2- fluorofenil)-7-(5-(((2-fluoroetil)amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida;
    Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 15/223
  13. 13/18 (R)-N-(5-(((5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metil)carbamoil)-
    2- fluorofenil)-7-(5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)piridin-3il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    (R)-7-(5-((terc-butilamino)metil)piridin-3-il)-N-(5-(((5,5dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metil)carbamoil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(2(pirrolidin-1-il)etóxi) piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-((2-(terc-Butóxi)etil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(2(pirrolidin-1-il)etóxi)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-(((5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2-il)metil)carbamoil)-2fluorofenil)-7-(6-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin-3-il)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida;
    6-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)-N-(2-metil-5-(2-(4-metilpiperazin1-il)benzilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(2-Bromo-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(2-Bromo-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-hidróxi-
    3- metila butil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoro-
    4- (2-(piperidin-1-il)etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoro4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-
    3-carboxamida;
    N-(5-((2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)etil)carbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 16/223
  14. 14/18
    N-(5-(2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)7-(3-fluoro-4-((1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-(2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)7-(3-fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-(2-(2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2-metilpiridin-
    3- il)-6-(3-fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2ilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3-fluoro-
    4- (3-morfolino propilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida;
    N-(5-(2-(2,6-cis-Dimetilpiperidin-1-il)etilcarbamoil)-2fluorofenil)-7-(3-fluoro-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    7-(3-Fluoro-4-(2-fluoroetilcarbamoil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(2(4-metilpiperazin-1-il)benzilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    N-(2-Fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1il)benzilcarbamoil)fenil)-7-(3-fluoro-5-(2-hidroxi etilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-(2-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)etilcarbamoil)-2-metilpiridin3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
    (S)-N-(2-Fluoro-5-(2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)etila carbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    N-(2-Fluoro-5-((2-(3-propilpirrolidin-1-il)etil)carbamoil)fenil)7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    (R)-N-(2-Fluoro-5-((2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)etil) carbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 17/223
  15. 15/18 carboxamida;
    N-(5-((2-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)etil)carbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    N-(2-fluoro-5-((2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1il)etil)carbamoil)fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    N-(5-((2-(terc-butil(metil)amino)etil)carbamoil)-2-fluorofenil)7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-((2-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)etil)carbamoil)-2metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida;
    N-(5-((2-(butil (etil)amino)etil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(3fluoro-4-((2-hidroxi etil)carbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    7-(3-fluoro-4-((1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil)fenil)N-(2-fluoro-5-((2-(3-propilpirrolidin-1-il)etil)carbamoil)fenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-((2-(3,3-dimetilmorfolino)etil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7(3-fluoro-4-((1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil)fenil)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida;
    (R)-7-(3-fluoro-4-((1-hidróxi-2-metilpropan-2il)carbamoil)fenil)-N-(2-fluoro-5-((2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1il)etil)carbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    N-(5-((3,4-Difluorobenzil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-((2(dimetilamino)etil)carbamoil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    N-(5-((2-(2,2-Dimetilpiperidin-1-il)etil)carbamoil)-2metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida;
    Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 18/223
  16. 16/18
    N-(5-((2-(2,6-cis-Dimetilpiperidin-1-il)etil)carbamoil)-2metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida;
    N-(5-((2-((2S,3R)-2,3-dietilazetidin-1-il)etil)carbamoil)-2fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    N-(5-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6-(((2hidroxietil) (metil)amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    N-(5-((3,4-difluorobenzil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6((metila (phenetil)amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    N-(5-((3,4-Difluorobenzil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(6((metil(phenetil)amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    N-(5-((3,4-Difluorobenzil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5((metilamino) metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida;
    7-(5-((Ciclo-hexilamino)metil)piridin-3-il)-N-(5-((3,4difluorobenzil) carba moil)-2-fluoro fenil) imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida; e
    N-(5-((3,4-Difluorobenzil)carbamoil)-2-fluorofenil)-7-(5-(((2metoxietil) (metil)amino)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
    7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é N.
    8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é fenila ou heterociclo com 5 ou 6 membros, cada um substituído opcionalmente por um, dois ou três substitutos Za.
    9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza
    Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 19/223
  17. 17/18 do pelo fato de que R6 é -(Co-C2-alquil)-heterociclilo com 5 a 6 membros, substituído opcionalmente por um, dois ou três substitutos Z.
    10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que cada Z é independentemente C1-C4 alcóxi, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila.
    11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
    N-(5-(5-((2-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)etil)carbamoil)-2fluorfenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável, {5-[2-(2,6-cis-dimetil-piperidina-1-il)-etilcarbamoil]-2-fluorfenil}-amida de ácido 7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina3-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes produtos,
    N-(5-((2-(2,2-dimetilpirrolidina-1-il)etil)carbamoil)-2metilpiridina-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou
    N-(5-(5-(5-(2,6-cis-Dimetilpiperidin-1-il)etilcarbamoil)-2fluorfenil)-7-(3-fluor-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-(5-(5-(2-(2,6-cis-dimetilpiperidin-1- il)etilcarbamoil)-2-fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxamida, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
    13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-(5-(5-(2-(2,2-dimetilpirrolidina-1il)etilcarbamoil)-2-metilpiridina-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
    Petição 870190083671, de 27/08/2019, pág. 20/223
  18. 18/18
    14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:
    uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
    15. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:
    uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um segundo agente ativo.
    16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
    17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença mediada pelo receptor de PDGF.
    18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é o distúrbio ou doença é selecionado dentre asma, hipertensão arterial pulmonar (PAH), fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose cardíaca, hipertrofia cardíaca, doença respiratória, inflamação, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória intestinal (IBD), hipertensão pulmonar primária (PPH), rinite alérgica, esclerodermia, urticária, dermatoses, dermatite atópica, diabetes tipo I ou diabetes tipo II.
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