JP2014527544A - 肺動脈性高血圧の処置のための二環式ヘテロ環誘導体 - Google Patents

肺動脈性高血圧の処置のための二環式ヘテロ環誘導体 Download PDF

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Abstract

ＰＤＧＦ受容体を介する生物学的活性を阻害するのに有用な、式（Ｉ）［式中、Ａはであり;Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは本明細書中で定義するとおりである］の二環式ヘテロ環誘導体。

Description

本発明は、二環式ヘテロ環誘導体、その製造、その医薬としての使用およびそれを含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明はＰＤＧＦ受容体を介する生物学活性の阻害におけるその使用に関する。
タンパク質キナーゼ群(ＰＫ)は、高度に保存された構造および触媒機能を有する、構造的に関連するホスホリルトランスフェラーゼ群の大きな一団である。タンパク質キナーゼ群は、シグナル伝達経路の酵素要素であり、これは末端ホスフェートのＡＴＰからタンパク質のチロシン、セリンおよび／またはスレオニン残基のヒドロキシ基への伝達を触媒し、したがってリン酸化する基質によりタンパク質チロシンキナーゼ群(ＰＴＫ)およびタンパク質セリン／スレオニンキナーゼ群のファミリーに分類されている。
タンパク質キナーゼ群は細胞増殖および分化の制御に重要な役割を有し、多種多様な細胞シグナル伝達過程の制御を担い、ここで、タンパク質キナーゼ群は増殖因子およびサイトカイン類の産生に至る細胞シグナルのキー・メディエーターである。正常または変異体タンパク質キナーゼ群の過発現または不適切な発現は、アルツハイマーのような中枢神経系障害、関節炎のような炎症性障害、骨粗鬆症のような骨疾患、糖尿病のような代謝障害、血管形成のような血管増殖性障害、リウマチ性関節炎のような自己免疫性疾患、眼疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、血栓症、乾癬、再狭窄、統合失調症、痛覚、移植片拒絶ならびにウイルスおよび真菌感染症のような感染症を含む多くの疾患および障害の発症において顕著な役割を演ずる。
本発明の薬剤はＰＤＧＦＲキナーゼ、Ｃ−Ｋｉｔキナーゼおよび関連する受容体型および非受容体型のチロシンキナーゼの阻害剤として作用する。ＰＤＧＦＲは、増殖因子ＰＤＧＦの、受容体の細胞外部分への結合により活性化する。ＰＤＧＦＲは活性化すると多くの基質タンパク質をリン酸化し、増殖および遊走を含む広範の細胞機能を調節する。ＰＤＧＦＲは間葉系、線維芽細胞、血管平滑筋およびペリサイトを含む多種の細胞に対する、これらの効果を媒介する。
ＰＤＧＦＲキナーゼの阻害は、様々な心血管、肺、組織のリモデリングおよび肥大性障害、多くのがんおよびＰＡＨを含む、ＰＤＧＦが誘導する機能性応答が病因に寄与する他の適応症の処置についての有用な標的であることが期待される。ＰＤＧＦＲ、ＰＤＧＦＲリガンドおよび活性化した、リン酸化ＰＤＧＦＲはＰＡＨ患者およびＰＡＨの動物モデルの病変を含む、増殖している平滑筋細胞に見られる。さらに、チロシンキナーゼ阻害剤Gleevec(登録商標)は、ＰＡＨの処置に臨床的におよびＰＡＨモデルにおいて前臨床的に有効であることが示されている。本発明の薬剤により阻害される他の標的は、ＰＡＨ、喘息および他の適応症における該薬剤の有効性に貢献する場合もある。例えば、Ｃ−Ｋｉｔ阻害は、肥満細胞の枯渇化に寄与し、喘息の前臨床モデルの処置において有益である。
本発明の第一の局面、態様１において、式（Ｉ）
［式中、
Ａは
であり；
Ｒ１は、Ｃ１-Ｃ４アルキル; １つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; ＣＮ; またはハロゲンであり;
Ｒ１ａはＨ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはＣ１-Ｃ４ハロアルキルであり;
ＸはＮまたはＣＨであり;
Ｒ２はＨ;１つ以上のＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルキル; Ｃ１-Ｃ８ハロアルキル;１つ以上のハロゲン、ＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されているＣ２-Ｃ８アルキニル; Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル; -(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル;１つ以上のハロゲン、-ＮＲ９Ｒ１１またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＣＯ２Ｒ１５; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルである; ここで、
該シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよく;
Ｒ３はＨ;１つ以上のＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルキル; Ｃ１-Ｃ８ハロアルキル;１つ以上のハロゲン、ＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１、またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されているＣ２-Ｃ８アルキニル; Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル; -(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル;１つ以上のハロゲン、-ＮＲ９Ｒ１１またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＣＯ２Ｒ１５; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであり;ここで、
該シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよく;
各Ｚａは独立してＯＨ; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール; -Ｏ-Ｃ６アリール;１つ以上のＯＨ、ＣＮまたは-ＮＲ１９ａＲ２１ａで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のＯＨ、-ＣＯ２Ｒ１９ａ、-ＮＲ１９ａＲ２１ａまたはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -ＮＲ１８ａＣ(Ｏ)Ｒ２１ａ; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９ａＲ２１ａ; -ＮＲ１８ａＣ(Ｏ)ＮＲ１９ａＲ２１ａ; -ＮＲ１９ａＲ２１ａ; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８ａ; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９ａ; オキソ; ＣＮ; ＮＯ２; ハロゲンまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルであり;ここで、
該アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４ハロアルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく;
Ｒ４はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはＣ１-Ｃ４ハロアルキルであり;
Ｒ５はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはＣ１-Ｃ４ハロアルキルであり;
Ｒ６は、１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルキル; Ｃ１-Ｃ８ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル;１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルコキシ; -ＮＲ１９Ｒ２１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリル;および-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＣＯ２Ｒ１５から選択され; ここで該-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルは各々１つ以上の１つ以上のＺ置換基により置換されていてもよく;
各Ｚは独立してＯＨ; (Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール; Ｏ-Ｃ６アリール;１つ以上のＯＨ、ＣＮまたは-ＮＲ１９Ｒ２１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル;１つ以上のＯＨ、-ＣＯ２Ｒ１８、-ＮＲ１９Ｒ２１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ; -ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ１９; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１; -ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１; -ＮＲ１９Ｒ２１; (Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９; (Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９; オキソ; ＣＮ; ＮＯ２; ハロゲンおよび(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルから選択され;ここで、
該アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルおよび１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく;
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立してＨ; １つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール; およびハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルから選択されるか; または
Ｒ９およびＲ１１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１０員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに０〜３個含み、該ヘテロシクリルはＯＨ; ハロゲン; フェニル、５〜１０員ヘテロシクリル; Ｃ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル;１つ以上のＯＨまたはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ; およびＣ(Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく;ここで、
該フェニル置換基およびヘテロシクリル置換基はそれ自体Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１-Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく;
Ｒ１５はＨ; Ｃ１-Ｃ８アルキル; Ｃ１-Ｃ８ハロアルキル; Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル; (-Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリル基から選択され;ここで、
該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基はそれぞれ１つ以上のＺ置換基により置換されていてもよく;
Ｒ１８ａは独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルであり;
Ｒ１９ａおよびＲ２１ａはそれぞれ独立してＨ; １つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたはＯＨに置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであるか; または
Ｒ１９ａおよびＲ２１ａはともに、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１０員のヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに０〜３個含み、該ヘテロシクリルはＯＨ; ハロゲン; フェニル; ５〜１０員ヘテロシクリル; Ｃ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; １つ以上のＯＨまたはでＣ１-Ｃ４アルコキシ置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ; および Ｃ(Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく;ここで、
該フェニル置換基およびヘテロシクリル置換基はそれ自体がＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１-Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく;
Ｒ１８は独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルであり;
Ｒ１９およびＲ２１はそれぞれ独立してＨ; １つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであるか; または
Ｒ１９およびＲ２１はともに、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１０員のヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに０〜３個含み、該ヘテロシクリルはＯＨ; ハロゲン; フェニル; ５〜１０員ヘテロシクリル; Ｃ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル;１つ以上のＯＨまたはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく; ここで、
該フェニル置換基およびヘテロシクリル置換基はそれ自体Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１-Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を適用し、適切であれば、単数表現で使用した用語は複数も含み、その逆も同様である。
本明細書中で使用する用語「アルキル」は、２０個までの炭素原子を有する、完全に飽和した分枝鎖または直鎖の炭化水素基をさす。特にことわらない限り、アルキルは１〜８個、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基をさす。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ-ヘキシル、３-メチルヘキシル、２,２-ジメチルペンチル、２,３-ジメチルペンチル、ｎ-ヘプチルまたはｎ-オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する用語「アルコキシ」は、アルキル-Ｏ-をさし、ここでアルキルは本明細書中の上記で定義したとおりである。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２-プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ-、シクロヘキシルオキシ-などが挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、アルコキシ基は約１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書中で使用する用語「ハロアルキル」は、本明細書中で定義する１つ以上のハロ基で置換されている、本明細書中で定義するアルキルをさす。ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。典型的には、ポリハロアルキルは、１２個まで、または１０個まで、または８個まで、または６個まで、または５個まで、または４個まで、または３個まで、または２個までのハロ基を含む。ハロアルキル基の非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子に置き換わっているアルキルをさす。
本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の、単環式、二環式または三環式の、３〜１０個の炭素原子を有する炭化水素基をさす。特に断りのないかぎり、シクロアルキルは３〜１０個の環炭素原子または３〜８個の環炭素原子を有する環状炭化水素基をさす。単環式の炭化水素基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルが挙げられる。二環式の炭化水素基の例としては、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６-ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６-トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチルまたはビシクロ[２.２.２]オクチルが挙げられる。
本明細書中で使用する用語「Ｃ２-８アルキニル」は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含む、２〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基をさす。かかる基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが挙げられる。
用語「アリール」は、環部分に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基をさす。典型的にはアリールは、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式のアリールであり、１つの非芳香族炭化水素環に縮合した１つの芳香族環を含む。非限定的な例としては、フェニル、インダン、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。
本明細書中で使用する用語「アリールオキシ」は、-Ｏ-アリール基および-Ｏ-ヘテロアリール基の両方をさし、ここで、アリールおよびヘテロアリールは本明細書中で定義する通りである。
本明細書中で使用する用語「４〜８員ヘテロシクリル」、「５〜６員ヘテロシクリル」、「３〜１０員ヘテロシクリル」、「３〜１４員ヘテロシクリル」、「４〜１４員ヘテロシクリル」および「５〜１４員ヘテロシクリル」は、それぞれ、４〜８員、５〜６員、３〜１０員、３〜１４員、４〜１４員および５〜１４員の、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される環ヘテロ原子を少なくとも１つ含むヘテロ環をさし、飽和であっても、部分的に飽和であってもまたは不飽和（芳香族性）であってもよい。該ヘテロシクリルは、単環基、縮合環基および架橋基を含む。かかるヘテロシクリルの例としては、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４-ジオキサン、１,４-オキサチアン、インダゾール、キノリン、インダゾール、インドール、８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタン、２,３-ジヒドロベンゾフランまたはチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、ヘテロシクリルのサブセットであり、ここで、「ヘテロアリール」は完全に不飽和（芳香族性）である。かかる基の例は、ピリジンおよびピラジンである。
本明細書中で使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをさす。
本発明の種々の示す態様をここに記載する。各態様において特定した特性を、他の特定した特性と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることは認識される。
態様２:式(Ｉ);
［式中、
Ａは
であり；
Ｒ１はＣ１-Ｃ４アルキル;１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; ＣＮ; またはハロゲンであり;
Ｒ１ａはＨ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはＣ１-Ｃ４ハロアルキルであり;
ＸはＮまたはＣＨであり;
Ｒ２はＨ; １つ以上のＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルキル; Ｃ１-Ｃ８ハロアルキル; １つ以上のハロゲン、ＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルキニル; Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル; -(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル; １つ以上のハロゲン、-ＮＲ９Ｒ１１またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＣＯ２Ｒ１５; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであり;ここで、
該シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよく;
Ｒ３はＨ;１つ以上のＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルキル; Ｃ１-Ｃ８ハロアルキル;１つ以上のハロゲン、ＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されているＣ２-Ｃ８アルキニル; Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル; -(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル;１つ以上のハロゲン、-ＮＲ９Ｒ１１またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＣＯ２Ｒ１５; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであり;ここで、
該シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４ ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基により置換されていてよく;
各Ｚａは独立してＯＨ; (Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール; Ｏ-Ｃ６アリール;１つ以上のＯＨ、ＣＮまたは-ＮＲ１９ａＲ２１ａで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のＯＨ、-ＣＯ２Ｒ１９ａ、-ＮＲ１９ａＲ２１ａまたはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -ＮＲ１８ａＣ(Ｏ)Ｒ２１ａ; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９ａＲ２１ａ; -ＮＲ１８ａＣ(Ｏ)ＮＲ１９ａＲ２１ａ; -ＮＲ１９ａＲ２１ａ; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８ａ; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９ａ; オキソ; ＣＮ; ＮＯ２; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリル;または-Ｏ-(４〜６員ヘテロシクリル)であり;ここで、
該(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール、Ｏ-Ｃ６アリール、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルおよび-Ｏ-(４〜６員ヘテロシクリル)はそれぞれＯＨ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４ハロアルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく;
Ｒ４はＨであり;
Ｒ５はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはＣ１-Ｃ４ハロアルキルであり;
Ｒ６は１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたは-ＮＲ１９Ｒ２１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルキル; Ｃ１-Ｃ８ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル;１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルコキシ; -ＮＲ１９Ｒ２１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;および-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルから選択され;ここで
該-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルは１つ以上のＺ置換基により置換されていてもよく;
各Ｚは独立して、(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール; Ｏ-Ｃ６アリール;１つ以上のＣ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＮ または-ＮＲ１９Ｒ２１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル;１つ以上の-ＮＲ１９Ｒ２１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ; -ＮＲ１９Ｒ２１; (Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９; ＣＮ; ハロゲンおよび(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルから選択され; ここで、
該アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルおよび１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく;
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立してＨ;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール; およびハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルから選択されるか;または
Ｒ９およびＲ１１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１０員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに０〜３個含み、該ヘテロシクリルはＯＨ; ハロゲン; フェニル、５〜１０員ヘテロシクリル; Ｃ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル;１つ以上のＯＨまたはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ;およびＣ(Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく;ここで、
該フェニル置換基およびヘテロシクリル置換基はそれ自体がＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１-Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく;
Ｒ１５はＨ; Ｃ１-Ｃ８アルキル; Ｃ１-Ｃ８ハロアルキル; Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル; (-Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリル基から選択され;ここで、
該Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、(-Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリル基はそれぞれ１つ以上のＺ置換基で置換されていてもよく;
Ｒ１８ａは独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルであり;
Ｒ１９ａおよびＲ２１ａはそれぞれ独立してＨ;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシ、-ＮＲ２２Ｒ２３、またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール; またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであるか; または
Ｒ１９ａおよびＲ２１ａはともに、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１０員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに０〜３個含み、該ヘテロシクリルはＯＨ; ハロゲン; フェニル; ５〜１０員ヘテロシクリル; Ｃ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル;１つ以上のＯＨまたはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ; およびＣ(Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく;ここで、
該フェニル置換基およびヘテロシクリル置換基はそれ自体がＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１-Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく;
Ｒ１８は独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルであり;
Ｒ１９およびＲ２１はそれぞれ独立して、１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ およびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;またはハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよび-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであるか;または
Ｒ１９およびＲ２１はともに、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１０員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに０〜３個含み、該ヘテロシクリルはハロゲン; フェニル; ５〜１０員ヘテロシクリル; Ｃ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく; ここで、
該フェニル置換基およびヘテロシクリル置換基はそれ自体がＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１-Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよく;
Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３： Ｒ１がＣ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ＣＮまたはハロゲンである、態様１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
態様４: Ｒ１がＣ１-Ｃ４アルキルまたはハロゲンである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様５: Ｒ１がメチルまたはハロゲンである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様６: Ｒ１がメチルまたはＦである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様７: Ｒ１ａがＨ、メチルまたはＦ; 特にＲ１ａがＨである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様８: ＸがＮである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様９: ＸがＣＨである、態様１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様１０: Ｒ２がＨ;１つ以上のＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル;１つ以上のハロゲン、ＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されているＣ２-Ｃ６アルキニル; Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; -(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル;１つ以上のハロゲン、-ＮＲ９Ｒ１１またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＣＯ２Ｒ１５; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール; または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであり;ここで、該Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルは１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様１１: Ｒ２がＨ;１つ以上のＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のハロゲン、ＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されているＣ２-Ｃ６アルキニル; Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; -(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル;１つ以上のハロゲン、-ＮＲ９Ｒ１１またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＣＯ２Ｒ１５; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであり;ここで、該Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様１２: Ｒ２がＨ;１つ以上のＯＨまたは-ＮＲ９Ｒ１１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のハロゲン、-ＮＲ９Ｒ１１またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; フェニル;または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり;ここで該フェニルおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様１３: Ｒ２がＨ;１つ以上のＯＨまたは-ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル;１つ以上の-ＮＲ９Ｒ１１またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; Ｆ; Ｂｒ; -(Ｃ１-Ｃ２アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; フェニル;または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員のヘテロシクリルであり;ここで該フェニルおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルがそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様１４: Ｒ２がＨ;１つ以上のＯＨまたは-ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; -ＮＲ９Ｒ１１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ;Ｆ; Ｂｒ; -(Ｃ１-Ｃ２アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; フェニル;または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり;ここで該フェニルおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基により置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様１５: Ｒ２がＨ; １つ以上のＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; -ＮＲ９Ｒ１１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; Ｆ; Ｂｒ; -Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１１; フェニル;または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり;ここで該フェニルおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様１６: Ｒ２がフェニルまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルでありそれぞれが１つ、２つまたは３つのＺａ置換基で置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様１７: Ｒ２がフェニルまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、それぞれが１つ、２つまたは３つのＺａ置換基で置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様１８: Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｂｒ、
である、態様１〜１５のいずれかの態様に記載の式（Ｉ）の化合物。
態様１９: Ｒ３がＨ; １つ以上のＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のハロゲン、ＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシによって置換されているＣ２-Ｃ６アルキニル; Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; -(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル;１つ以上のハロゲン、-ＮＲ９Ｒ１１またはＯＨで置換されていてもよい-Ｃ１-Ｃ４アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＣＯ２Ｒ１５; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール;または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリル;であり、ここで該Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様２０: Ｒ３がＨ; １つ以上のＯＨまたは-ＮＲ９Ｒ１１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル; Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル;１つ以上のハロゲンまたは-ＮＲ９Ｒ１１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１; フェニル;または-５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで該Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよび５〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様２１: Ｒ３がＨ; Ｃ１-Ｃ４アルキル; -Ｃ１-Ｃ４アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; フェニルまたは-５〜６員ヘテロシクリルであり;ここで該フェニルおよび５〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様２２: Ｒ３がＨ; Ｃ１-Ｃ４アルキル; -Ｃ１-Ｃ４アルコキシ; ハロゲンまたは-Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１である、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様２３: Ｒ３がＨである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様２４: Ｒ４がＨである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様２５: Ｒ５がＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはＣ１-Ｃ４ハロアルキルである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様２６: Ｒ５がＨまたはメチルである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様２７: Ｒ５がＨである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様２８: Ｒ４がＨでＲ５がＨである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様２９: Ｒ６がＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル;１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -ＮＲ１９Ｒ２１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであり; ここで該シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺ置換基で置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様３０: Ｒ６が１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル;１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -ＮＲ１９Ｒ２１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１０アリールまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり; ここで該-(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺ置換基で置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様３１: Ｒ６がＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; -(Ｃ０-Ｃ２アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ４アルコキシ; -Ｃ６-Ｃ１０アリールまたは-(Ｃ０-Ｃ２アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり; ここで、該-(Ｃ０-Ｃ２アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ２アルキル)-Ｃ６-Ｃ１０アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ２アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＺ置換基により置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様３２: Ｒ６がＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-シクロヘキシル; フェニルまたは-(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり; ここで該-(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-シクロヘキシル、フェニルおよび-(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＺ置換基により置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様３３: Ｒ６が１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; フェニル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル; テトラヒドロフラン; ピロリジン、-ＣＨ２-ピロリジンまたは-ＣＨ２-ピペリジンであり;ここでフェニル、テトラヒドロフラン、ピロリジン、-ＣＨ２-ピロリジンおよび-ＣＨ２-ピペリジンはそれぞれ１つ以上のＺ置換基により置換されていてもよい、態様１〜３０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様３４: Ｒ６が-(Ｃ０-Ｃ２アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり、１つ、２つまたは３つのＺ置換基で置換されていてもよい、態様１〜３０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様３５: Ｒ６が
である、態様１〜３０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様３６: Ｒ６が
である、態様１〜３０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様３７: 各Ｚａが独立してＯＨ; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール; -Ｏ-Ｃ６アリール;１つ以上のＯＨ、ＣＮまたは-ＮＲ１９ａＲ２１ａで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のＯＨ、-ＣＯ２Ｒ１９ａ、-ＮＲ１９ａＲ２１ａまたはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -ＮＲ１８ａＣ(Ｏ)Ｒ２１ａ; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９ａＲ２１ａ; -ＮＲ１８ａＣ(Ｏ)ＮＲ１９ａＲ２１ａ; -ＮＲ１９ａＲ２１ａ; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８ａ; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９ａ; オキソ; ＣＮ; ＮＯ２; ハロゲンまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルであり; ここで、該-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール、-Ｏ-Ｃ６アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４ハロアルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様３８: 各Ｚａが独立してＯＨ;１つ以上のＯＨまたは-ＮＲ１９ａＲ２１ａで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のＯＨ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシまたは-ＮＲ１９ａＲ２１ａで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９ａＲ２１ａ; ＣＮ; ハロゲンまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルであり;ここで、該-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４ハロアルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様３９: 各Ｚａが独立して１つ以上のＯＨまたは-ＮＲ１９ａＲ２１ａで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル; １つ以上のＯＨ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシまたは-ＮＲ１９ａＲ２１ａで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９ａＲ２１ａ; ハロゲンまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルであり;ここで、該-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルはハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはＣ１-Ｃ４ハロアルキルで置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様４０:各Ｚａが独立して１つ以上のＯＨまたは-ＮＲ１９ａＲ２１ａで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキルである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様４１: 各Ｚａが独立してフッ素、臭素、塩素、メチル、メトキシ、-ＣＨ２ＮＨ２、
である、態様１〜３９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様４２: 各Ｚが独立して -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール; -Ｏ-Ｃ６アリール;１つ以上のＣＮまたは-ＮＲ１９Ｒ２１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上の-ＮＲ１９Ｒ２１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -ＮＲ１９Ｒ２１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９; ＣＮ; ハロゲンまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルであり;ここで、該-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール、-Ｏ-Ｃ６アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルはそれぞれハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４ハロアルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様４３: 各Ｚが独立して１つ以上のＮＨ２で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたは-ＮＲ１９Ｒ２１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; ＣＮ; ハロゲンまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルであり; ここで、該-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルはハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４ハロアルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様４４: 各Ｚが独立してＣ１-Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはＣ１-Ｃ４ハロアルキルである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様４５: Ｒ９およびＲ１１がそれぞれ独立してＨ; Ｃ１-Ｃ４アルコキシまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様４６: Ｒ９およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子と一緒になって-５〜６員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに０〜３個含み、該ヘテロシクリルはＯＨ; ハロゲン; フェニル; ５〜１０員ヘテロシクリル; Ｃ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル;１つ以上のＯＨまたはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ;および Ｃ(Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で選択されていてもよく;ここで該フェニル置換基およびヘテロシクリル置換基はそれ自体がＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１-Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい、態様１〜４４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様４７: Ｒ１５がＨ; Ｃ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル; Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル; -(-Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリル基であり; ここで該Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、-(-Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリル基が１つ以上のＺ置換基で置換されていてもよい、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様４８: Ｒ１５がＨまたはＣ１-Ｃ４アルキルである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様４９: Ｒ１８が独立してＨまたはＣ１-Ｃ４アルキルである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様５０: Ｒ１９およびＲ２１がそれぞれ独立して、１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で選択される(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-アリール;またはハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様５１: Ｒ１９およびＲ２１がそれらが結合している窒素原子と一緒になって-５〜６員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに０〜３個含み、該ヘテロシクリルは、ハロゲン; フェニル; ５〜１０員ヘテロシクリル; Ｃ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のＯＨまたはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく;ここで、該フェニル置換基およびヘテロシクリル置換基はそれ自体がＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１-Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい、態様１〜４９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様５２: Ｒ１８ａが独立してＨまたはＣ１-Ｃ４アルキルである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様５３: Ｒ１９ａおよびＲ２１ａがそれぞれ独立してＨ; Ｃ１-Ｃ４アルコキシまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-アリール; またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルである、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様５４: Ｒ１９ａおよびＲ２１ａがそれらが結合している窒素原子と一緒になって-５〜６員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに０〜３個含み、該ヘテロシクリルがＯＨ; ハロゲン; フェニル; ５〜１０員ヘテロシクリル; Ｃ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のＯＨまたはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ;および Ｃ(Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく; ここで、該フェニル置換基およびヘテロシクリル置換基はそれ自体、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１-Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい、態様１〜５２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様５５: 式ＩＩ:
で表される、上記態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物
態様５６:式（ＩＩ）:
［式中、
Ｒ１はＣ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ＣＮまたはハロゲンであり;
Ｒ１ａはＨ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはＣ１-Ｃ４ハロアルキルであり;
ＸはＮまたはＣＨであり;
Ｒ２はＨ;１つ以上のＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のハロゲン、ＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されているＣ２-Ｃ６アルキニル; Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; -(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル;１つ以上のハロゲン、-ＮＲ９Ｒ１１またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＣＯ２Ｒ１５; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであり; ここで、
該Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４ ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよく;
Ｒ６は１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル;１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ; -ＮＲ１９Ｒ２１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１０アリール; または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり; ここで、該-(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺ置換基で置換されていてもよく；
各Ｚａは独立してＯＨ;１つ以上のＯＨまたはＮＨ２で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のＯＨ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシまたは-ＮＲ１９ａＲ２１ａで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９ａＲ２１ａ; ＣＮ; ハロゲンまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルであり; ここで該-ヘテロシクリルは、ハロゲン、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく;
各Ｚは独立して１つ以上のＮＨ２で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたは-ＮＲ１９Ｒ２１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; ＣＮ; ハロゲンまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルであり;ここで該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含み、該ヘテロシクリルはハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４ハロアルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく;
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立してＨ;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよび-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり;
Ｒ１５はＨまたはＣ１-Ｃ４アルキルであり;
Ｒ１９およびＲ２１はそれぞれ独立して１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;またはハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよび-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり;
Ｒ１９ａおよびＲ２１ａはそれぞれ独立してＨ;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-アリール; またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルである。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５７:式（ＩＩＩ）
で表される、態様１〜５４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
態様５８：式（ＩＩＩ）:
［式中、
Ｒ１はＣ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ＣＮまたはハロゲンであり;
Ｒ１ａはＨ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはＣ１-Ｃ４ハロアルキルであり;
ＸはＮまたはＣＨであり;
Ｒ２はＨ;１つ以上のＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のハロゲン、ＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されているＣ２-Ｃ６アルキニル; Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; -(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル;１つ以上のハロゲン、-ＮＲ９Ｒ１１またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＣＯ２Ｒ１５; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであり; ここで、該Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよく;
Ｒ６は１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル;１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -ＮＲ１９Ｒ２１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１０アリールまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり; ここで、該-(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１０アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺ置換基で置換されていてもよく;
各Ｚａは独立してＯＨ; １つ以上のＯＨまたはＮＨ２で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のＯＨ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシまたは-ＮＲ１９ａＲ２１ａで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９ａＲ２１ａ; ＣＮ; ハロゲンまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルであり;ここで、該ヘテロシクリルはハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４ハロアルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく;
各Ｚは独立して１つ以上のＮＨ２で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたは-ＮＲ１９Ｒ２１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; ＣＮ、ハロゲンまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルであり;ここで、該ヘテロシクリルはハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４ハロアルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく;
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立してＨ;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよび-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり;
Ｒ１５はＨまたはＣ１-Ｃ４アルキルであり;
Ｒ１９およびＲ２１はそれぞれ独立して１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール; またはハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよび -Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり;
Ｒ１９ａおよびＲ２１ａはそれぞれ独立してＨ;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-アリール ;またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルである。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５９: Ｘ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、Ｚａ、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ１９が上記態様または下記の実施例のセクションで定義したものである、上記いずれかの態様に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物
態様６０: 以下から選択される、式（Ｉ）の化合物:
Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
７-(３-フルオロ-４-(２-ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
７-ブロモ-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(ベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(４-フルオロ-２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(３-(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
７-(４-(アミノメチル)フェニル)-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシエチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-(２-モルホリノエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-(２-モルホリノエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(６-メトキシピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
１-(２-(４-フルオロ-３-(７-(ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)ベンズアミド)エチル)-２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン;
Ｎ-(５-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシエチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-６-(６-(３-(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン-３-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
１-メチル-４-(２-((６-メチル-５-(７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)ニコチンアミド)メチル)フェニル)ピペラジン;
７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸{５-[２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチル-ピペリジン-１-イル)-エチルカルバモイル]-２-フルオロ-フェニル}-アミド;
Ｎ-(５-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシエチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(３-(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(２-(ピロリジン-１-イル)エトキシ)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(２-ブロモ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(２-ブロモ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-ヒドロキシ-３-メチルブチル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(２-(ピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)エチルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(３-モルホリノプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-３-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(４-メチルピペラジン-１-イル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(５-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
(Ｓ)-Ｎ-(５-(((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(５-(((２-フルオロエチル)アミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
(Ｒ)-Ｎ-(５-(((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(５-(((２-メトキシエチル) (メチル)アミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
(Ｒ)-７-(５-((ｔｅｒｔ-ブチルアミノ)メチル)ピリジン-３-イル)-Ｎ-(５-(((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル) イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(２-(ピロリジン-１-イル)エトキシ)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((２-(ｔｅｒｔ-ブトキシ)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(２-(ピロリジン-１-イル)エトキシ)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-((１-メチルピペリジン-４-イル)オキシ)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(２-ブロモ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(２-ブロモ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-ヒドロキシ-３-メチルブチル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(２-(ピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)エチルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-((１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イル)-６-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(３-モルホリノプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
７-(３-フルオロ-４-(２-フルオロエチルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(３-フルオロ-５-(２-ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
(Ｓ)-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(２-(メトキシメチル)ピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(２-フルオロ-５-((２-(３-プロピルピロリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
(Ｒ)-Ｎ-(２-フルオロ-５-((２-(２-(メトキシメチル)ピロリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((２-(３,５-ジメチルピペリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(２-フルオロ-５-((２-(２,２,６,６-テトラメチルピペリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((２-(ｔｅｒｔ-ブチル(メチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((２-(ブチル (エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-((２-ヒドロキシエチル)カルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
７-(３-フルオロ-４-((１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)-Ｎ-(２-フルオロ-５-((２-(３-プロピルピロリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((２-(３,３-ジメチルモルホリノ)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-((１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
(Ｒ)-７-(３-フルオロ-４-((１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)-Ｎ-(２-フルオロ-５-((２-(２-(メトキシメチル)ピロリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((３,４-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-((２-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((２-(２,２-ジメチルピペリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((２-((２S,３Ｒ)-２,３-ジエチルアゼチジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(((２-ヒドロキシエチル) (メチル)アミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((３,４-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((３,４-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-((３,４-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(５-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
７-(５-((シクロヘキシルアミノ)メチル)ピリジン-３-イル)-Ｎ-(５-((３,４-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド; および
Ｎ-(５-((３,４-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(５-(((２-メトキシエチル) (メチル)アミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩。
態様６１:以下から選択される式（Ｉ）の化合物:
Ｎ-(５-((２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸{５-[２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチル-ピペリジン-１-イル)-エチルカルバモイル]-２-フルオロ-フェニル}-アミド;および
Ｎ-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩。
他の態様において、本発明の個々の化合物は、下記の実施例のセクションに、遊離塩基またはその薬学的に許容される塩として記載されている。
本明細書中で使用する用語「光学異性体」または「立体異性体」は、ある種の本発明の化合物に存在し得る、幾何異性体を含む種々の立体異性配置のいずれかを意味する。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることは当然である。用語「キラル」は、鏡像パートナーと重なり合わない特性を有する分子を意味し、一方、用語「アキラル」は、鏡像パートナーと重なり合う分子をさす。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の一対をさす。エナンチオマーの対の１：１混合物は「ラセミ」混合物である。本用語は、適当なときラセミ混合物をさすために使用する。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓ順位則にしたがい特定できる。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。本明細書中に記載する特定の化合物は１箇所以上の不斉中心または軸を含み、故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。
出発物質および方法の選択によって、本化合物は、可能な異性体の一つの形態でまたはその混合物として、例えば純粋光学異性体または異性体混合物、例えば不斉炭素原子数によってラセミ体およびジアステレオ異性体混合物として存在できる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含む全てのこのような可能な異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用して製造するか、または慣用法を使用して分割しうる。化合物が二重結合を有するとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。本化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性形態もまた包含されることを意図する。
本明細書中で使用する用語「塩」または「塩類」は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩を意味する。「塩類」は、特に「薬学的に許容される塩類」を含む。用語「薬学的に許容される塩類」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および／または塩基塩類を形成できる。
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロロテオフィロネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
塩類を誘導し得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などを含む。
塩類を誘導し得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、L-酒石酸、クエン酸、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸、L-グルタミン酸、馬尿酸、ニコチン酸、アジピン酸、サッカリンなどを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。
塩類を誘導し得る無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属を含む。ある態様において、塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導される；特に適当な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
塩類を誘導し得る有機塩基類は、例えば、第１級、第２級および第３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩類は、塩基性または酸性基から、慣用の化学法により合成できる。一般的に、かかる塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させるか、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実際的であるとき、好ましい。さらなる適切な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-Vch, Weinheim, Germany, 2002に見ることができる。
本明細書中に表す本化合物の任意の式は、非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、本明細書中に記載する式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、フッ素の同位体および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここに定義する種々の同位体標識された化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体または２Ｈおよび１３Ｃのような非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は、代謝試験(１４Ｃで)、反応速度研究(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)のような検出または造影技術または患者の放射性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましいことがある。同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般的に当業者に知られた慣用法によりまたは添付する実施例および製造に記載したものに準じる方法により、先に用いた標識していない反応材に代えて適当な同位体標識した反応材を使用して製造できる。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基とみなす。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義し得る。ここで使用する用語「同位体濃縮係数」は、特定同位体の同位体存在度と天然存在度の比である。本発明の化合物における置換基が重水素であると記されているならば、このような化合物は、各指定された重水素原子について少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体濃縮係数を有する。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されているもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)、(ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できるかもしれない。これらの共結晶は、式(Ｉ)、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の化合物から、既知の共結晶形成法により製造し得る。このような方法は、溶液中で式(Ｉ)、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と共結晶形成剤を、結晶化条件下にて粉砕、加熱、共浸漬、共融解または接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、国際公開第２００４／０７８１６３号に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式(Ｉ)、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含む共結晶を提供する。
本明細書中で使用する用語、「薬学的に許容される担体」は、当業者には公知のとおり、あらゆるおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組み合わせを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。任意の慣用の担体が活性成分と不適合でない限り、治療または医薬組成物におけるその使用が意図される。
本発明の化合物の「治療上有効量」という用語は、対象の生物学的もしくは医学的な応答、例えば、酵素もしくはタンパクタンパク質の活性を低下させるかもしくは阻害するか、または症候を改善するか、症状を軽減させるか、疾患の進行を減速もしくは遅延させるか、または疾患を予防するなどの応答を引き起こす本発明の化合物の量をさす。非限定的な態様の一つにおいて、「治療上有効量」という用語は、対象に投与した場合に、（１）（ｉ）ＰＤＧＦＲを介するまたは（ＩＩ）ＰＤＧＦＲ活性に関連するまたは（ＩＩＩ）ＰＤＧＦＲの（正常または異常な）活性により特徴づけられる、症状、または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防および／または改善するか、または（２）ＰＤＧＦＲの活性を低下または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量をさす。非限定的な他の態様において、用語「治療上有効量」は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に添加した場合に、ＰＤＧＦＲの活性を少なくとも部分的に低下させるかまたは阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
本明細書中で使用する用語「対象」は動物をさす。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
本明細書中で使用する用語「阻害」または「阻害する」は、ある症状、症候または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
本明細書中で使用する用語、任意の疾患または障害を「処置」または「処置する」は、態様の一つにおいて、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、「処置」または「処置する」は、患者により認識し得ないものを含む身体的パラメータの少なくとも１つの軽減または改善をさす。さらに別の態様において、「処置」または「処置する」は、疾患または障害の、身体的(例えば、認識できる症候の安定化)、生理学的(例えば、身体的パラメータの安定化)のいずれか、または両者での調節をさす。さらに別の態様において、「処置」または「処置する」は、疾患または障害の予防または発症または進展または進行の遅延をさす。
本明細書中で使用する場合、対象が生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフの点でこのような処置による利益を得るならば、このような対象は「処置を必要とする」。
本明細書中で使用する、単数表現の用語および本明細書の文脈、特に特許請求の範囲の文脈で使用する類似表現は、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、単数および複数のいずれも包含すると解釈すべきである。
本明細書中に記載する方法は、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の順番で行うことができる。本明細書中に提供する任意のおよび全ての例、または「のような」といった例示用語は単に本発明をより明確にすることを意図するものであり、他に請求しない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物のあらゆる不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和二重結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。
したがって、本明細書中で使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
得られる異性体の混合物はいずれも、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割できる。
生じる最終生成物または中間体のあらゆるラセミ体は、公知の方法により、例えば、光学活性酸または塩基を用いて得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離することにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、本発明の化合物をその光学アンチポードに、例えば光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により分割し得る。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分離できる。
さらに、その塩類を含む本発明の化合物は、その水和物の形態で得ることもでき、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成でき；それ故に、本発明は溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことを意図する。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩類を含む)と１個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。かかる溶媒分子は、受け手に無害であることが公知である、医薬分野で慣用されているもの、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水であるときの本複合体を意味する。
一般合成スキーム
本発明の化合物は、以下の一般的な合成経路により合成しうるものであり、その具体例は実施例により詳細に記載する。
スキーム１．方法ＡおよびＡ１
スキーム中では、アミド結合の形成が方法ＡまたはＡ１を用いて示されている。方法Ａはアミドカップリングである。方法Ａ１はＴＢＤカップリングである。このアミド形成によりＲ６部分が導入される。Ｘ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書中で定義するとおりである。
スキーム２．イミダゾピリジン
スキーム２では、アニリン窒素におけるアミド結合の形成が、方法Ｂ１および方法Ｂ２を用いて示される。方法Ｂ１および方法Ｂ２は酸クロリドを用いたアニリンアミドカップリングである。さらに、スキーム２には、アミドカップリングである方法Ａ２を用いてアミノ結合を形成してＲ６部分を導入することが示されている。ＹおよびＹ２の１つはハロゲン、例えば臭素であり、ＹおよびＹ２の１つは水素である。Ｘ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書中で定義するとおりである。
スキーム３
スキーム３では、Ｒ２および/またはＲ３の導入が、方法Ｃまたは方法Ｄを用いたＹまたはＹ２における置換反応として表されている。方法Ｃは、Ｒ２またはＲ３においてアリール基をカップリングさせる鈴木反応である。方法ＤはＲ２またはＲ３においてアルキル基をカップリングさせる根岸反応である。この反応について、Ｒ１は臭素ではあり得ない。ＹおよびＹ２の１つはハロゲン、例えば臭素であり、ＹおよびＹ２の１つは水素である。Ｘ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書中で定義するとおりである。
スキーム４．ピラゾロピリジン
スキーム４では、アニリン窒素におけるアミド結合の形成が方法Ｂ１および方法Ｂ２を用いて示されている。方法Ｂ１および方法Ｂ２は酸クロリドを用いたアニリンアミドカップリングである。さらにスキーム２には、アミドカップリングである方法Ａ２を用いて、アミド結合を形成してＲ６部分を導入することが示されている。ＹおよびＹ２の１つはハロゲン、例えば臭素であり、ＹおよびＹ２の１つは水素である。Ｘ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書中で定義するとおりである。
スキーム５.
スキーム５では、Ｒ２および／またはＲ３の導入が、方法Ｃまたは方法Ｄを用いたＹまたはＹ２における置換反応として示されている。方法ＣはＲ２またはＲ３においてアリール基をカップリングさせる鈴木反応である。方法ＤはＲ２またはＲ３においてアルキル基をカップリングさせる根岸反応である。この反応について、Ｒ１は臭素ではあり得ない。ＹおよびＹ２の１つはハロゲン、例えば臭素であり、ＹおよびＹ２の１つは水素である。Ｘ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書中で定義するとおりである。
スキーム６
スキーム６において、グリニャール付加である方法Ｅを用いたアルキル基アルファのエステル基への導入による三級アルコールの形成が示されている。Ｒ１およびＲ６は本明細書中で定義するとおりである。
スキーム７
スキーム７では、エステル基からのアミド基の導入が、方法Ｆを用いて示されている。方法ＦはＴＢＤ反応である。Ｒ１、Ｒ６およびＲ２１は本明細書中で定義するとおりである。
スキーム８
スキーム８では、アルコキシ部の導入が方法Ｇを用いて示されている。方法Ｇはハロゲン化物の求核置換である。Ｒ’は１つ以上のＯＨ、-ＣＯ２Ｒ１８、-ＮＲ１９Ｒ２１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシである。Ｒ１、Ｒ６、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２１は本明細書中で定義するとおりである。
本発明は、さらに任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質をインサイチュで本反応条件下にて形成させるか、反応成分をその塩類または光学的に純粋なアンチポードで使用する、本方法のあらゆる変法をさらに含む。
本発明の化合物および中間体はまた、当該分野で公知の方法により互いに変換できる。
本明細書の範囲内で、文脈上、矛盾しない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない、容易に除去可能な基のみを「保護基」とよぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基自体およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, im "Methoden der Orgsnischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準参考図書に記載されている。保護基の特徴は容易に(すなわち望まない二次反応が起こることなく)、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によりあるいは生理学的条件下(例えば酵素開裂により)除去できることである。
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩類は、当業者に公知の方法で製造し得る。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩類は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩類、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩類または炭酸水素塩類、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量またはわずかに過剰の塩形成剤を使用するのが好ましい。本発明の化合物の酸付加塩類は慣用法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換反応材で処理することにより得られる。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩類は、例えば塩類、例えば酸付加塩類の等電点までの、例えば弱塩基での中和によりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。
塩類は、当業者に公知の方法にしたがい、遊離化合物に変換できる。金属およびアンモニウム塩類を、例えば、適当な酸類および酸付加塩類での処理、例えば、適当な塩基性反応材での処理により変換できる。
本発明により得られる異性体の混合物は、当業者に公知の方法で、個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶および／または、例えばシリカゲル上のクロマトグラフ分割または例えば逆相カラム上の中速液体クロマトグラフィーにより分割でき、ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成剤との塩類の形成と、そうして得られるジアステレオ異性体の混合物の、例えば分別結晶または光学活性カラム物質上のクロマトグラフィーによる分割により分割できる。
中間体および最終生成物は、標準法にしたがい、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して後処理および／または精製できる。
以下は、一般に上記および下記の全ての方法に適用される。
上記方法工程は全て、具体的に記載したものを含む当業者に公知の反応条件下で、例えば、使用する反応材に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下、または習慣的には存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えば、例えばＨ＋形態の、カチオン交換体の非存在下または存在下で、反応および／または反応材の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度を含む、例えば約−１００℃〜約１９０℃の範囲の温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば圧力下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施できる。
反応の全段階で、形成した異性体の混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーにまたは所望の異性体の混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に、例えば「付加的方法工程」として記載した方法に準じて分割できる。
任意の特定反応に適当な溶媒を選択し得る溶媒は、具体的に記載のものか、または記載の方法において特にことわらない限り、例えば水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。このような溶媒混合物を、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理に使用し得る。
本化合物は、その塩類を含み、また水和物の形態で得ることができるか、またはその結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。
種々の結晶形態が存在し得る。
本発明はまた本方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用し、残りの工程を行うかまたは出発物質を本反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形態、例えば保護された形態または塩の形態で使用するか、または本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する方法にも関する。
本発明の化合物を合成するのに用いる全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているか、または、当該分野の通常の技術を有していれば公知の有機合成方法により生成し得る（Houben−Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。
他の態様において、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経口投与、および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(液剤、懸濁剤または乳剤を含むが、これらに限定されない)に整形できる。医薬組成物を慣用の薬務、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は当分野で公知の方法にしたがい、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤またはシロップまたはエリキシルの形態で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で公知の任意の方法にしたがって製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物との混合で含みうる。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために、公知の方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、または有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と適当な担体とを含む。経皮輸送に適した担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を担体と共に含んでもよい貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達システムは、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための経皮適用に特に適する。したがって、それらは当該分野でよく知られた、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
本明細書中で使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達されうる。
活性成分の吸入可能形態がエアロゾル組成物であるとき、吸入デバイスは、定量、例えば１０〜１００μl、例えば２５〜５０μlの組成物を送達するのに適合したバルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量吸入器として公知のデバイスであり得る。好適なかかるエアロゾルバイアルおよびその中にエアロゾル組成物を加圧下にて入れる方法は、吸入治療剤の分野の当業者には公知である。例えば、エアロゾル組成物は、例えば欧州特許第０６４２９９２号明細書に記載の通り、被覆缶から投与し得る。活性成分の吸入可能形態が霧化可能水性、有機または水性／有機分散物である場合、吸入デバイスは公知のネブライザー、例えば、１〜５０ml、一般には１〜１０mlの分散物を含み得る、例えば慣用の空気式(pbeumatic)ネブライザー、例えばエアージェット(airjet)ネブライザー、または超音波ネブライザー；または、慣用のネブライザーよりもはるかに少量の霧化体積、例えば１０〜１００μlを可能にする、ソフトミストまたはソフトスプレー吸入器と呼ばれることもある携帯型ネブライザー、例えば電子制御デバイス、例えばAERx(Aradigm、US)またはAerodose(Aerogen)、または機械的デバイス、例えばRESPIMAT(Boehringer Ingelheim)ネブライザーであり得る。活性成分の吸入可能形態が微粉化粒子形態である場合、吸入デバイスは、例えば、(Ａ)および／または(Ｂ)の一投与量単位を含む乾燥粉末を含むカプセルまたはブリスターから乾燥粉末を送達するのに適合させた乾燥粉末吸入器または、駆動あたり(Ａ)および／または(Ｂ)の一投与量単位を含む、例えば３〜２５mgの乾燥粉末の送達に適合させた多投与量乾燥粉末吸入(ＭＤＰＩ)装置であり得る。乾燥粉末組成物は、好ましくは希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品性能劣化に対する保護を助ける化合、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。好適なかかる乾燥粉末吸入器は、米国特許第３９９１７６１号明細書(AEROLIZERTMデバイスを含む)、国際公開０５／１１３０４２、国際公開第９７／２０５８９号(CERTIHALERTＭデバイスを含む)、国際公開第９７／３０７４３号(TWISTHALERTＭデバイスを含む)および国際公開第０５／３７３５３号(GYROHALERTＭデバイスを含む)に記載されたデバイスを含む。
本発明はまた、(Ａ)吸入可能形態の、遊離形、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の本発明の薬剤；(Ｂ)吸入可能形態のかかる化合物を吸入可能形態の薬学的に許容される担体と共に含む、吸入可能医薬；(Ｃ)吸入可能な形態のかかる化合物を吸入デバイスと共に含む、医薬品；および(Ｄ)吸入可能形態のかかる化合物を含む吸入デバイスも含む。
本発明の実施に際して用いられる本発明の薬剤の投与量は、当然、例えば、処置する特定の症状、望む効果および投与方法によって変わる。一般に、吸入で投与するための好適な１日投与量は０.０００１〜３０mg／kg、典型的に患者あたり０.０１〜１０mgの程度であり、経口投与に好適な１日投与量は、０.０１〜１００mg／kgの程度である。
本水がある種の化合物の分解を促進し得るため、発明はさらに、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように製造および貯蔵し得る。したがって、無水組成物は、適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する公知の物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。本明細書中で「安定化剤」と呼ぶかかる薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物を、１種以上の他の治療剤と同時にまたは前にもしくは後に投与し得る。本発明の化合物を、他の薬剤と別々に、同一または異なる投与経路でまたは同じ医薬組成物で一緒に投与し得る。
本発明の他の局面は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩が有益な薬理活性を有し、そのために医薬として有用であることに関する。
したがって、本発明のさらなる局面によって、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は本明細書中の上記において、医薬として記載されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を、ＰＤＧＦ受容体を介する生物学的活性の阻害に使用することはそれ自体新規のことである。したがって、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＤＧＦ受容体を介する生物学的活性の阻害剤である。出願人らは、特に呼吸障害の処置のための式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる局面によって、式（Ｉ）の化合物を医薬の製造において使用することは本明細書中で上に記載されている。より具体的には、ＰＤＧＦ受容体を介する生物学的活性を阻害するための医薬の製造における該使用が、本明細書中で上述されている。本発明の他の局面は、呼吸障害の処置用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。
本明細書中で提供する他の局面は、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的な塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。このような医薬組成物のある態様において、医薬組成物は静脈内投与、硝子体内(intravitrial)投与、筋肉内投与、経口投与、直腸投与、経皮投与、肺投与、吸入投与、経鼻投与、局所投与、眼投与または耳投与用に製剤される。他の態様において、該医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、液体剤、吸入剤、経鼻スプレー液剤、坐薬、液剤、乳剤、軟膏剤、点眼剤または点耳剤の形であり得る。他の態様において、このような医薬組成物はさらに１種以上の付加的治療剤を含む。
使用および処置方法
本明細書中で提供する他の局面は、Ｃ−ｋｉｔおよび/またはＰＤＧＦＲキナーゼ活性を阻害することによって対象における障害または疾患を処置するための式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であり、かかる使用は治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含む。
本明細書中で提供する他の局面は、Ｃ−ｋｉｔおよび/またはＰＤＧＦＲキナーゼ活性を阻害することによって対象における障害または疾患を処置するための式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であり、かかる使用は治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含み、ここで、
該疾患または障害は、肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、心肥大、ＰＤＧＦＲアイソフォームに変異があるか、過剰発現しているかまたは活性化している肺または他の組織のがん、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）または原発性肺高血圧（ＰＰＨ）である。この局面の他の態様において、疾患は喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である。
本明細書中で提供する他の局面は、処置を必要としている患者におけるキナーゼを介する疾患の処置のための使用であって、該使用は、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含み、キナーゼはｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ｐ３８、ＢＣＲ−Ａｂｌおよびｃ−ＦＭＳから選択され、疾患は肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）または原発性肺高血圧（ＰＰＨ）である。
この局面のある態様において、疾患は喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)、肺線維症、肝線維症、心線維症、心肥大、強皮症、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、蕁麻疹、皮膚症、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である。
本明細書中で提供する他の局面は、患者における、Ｃ−ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦＲキナーゼの調節が関連している、疾患または障害の処置用の医薬の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の使用である。
本明細書中に提供する他の局面は、Ｃ−ｋｉｔおよび/またはＰＤＧＦＲキナーゼの調節が関連する疾患または障害の処置方法であって、該方法は処置を必要とする系または対象に式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容される塩類またはその医薬組成物の有効量を投与し、それにより該疾患または障害を処置することを含む。該方法において、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物はＣ−ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦＲキナーゼの阻害剤である。このような方法の特定の態様において、方法は、本化合物を細胞もしくは組織系またはヒトもしくは動物対象に投与することを含む。このような方法のある態様において、疾患または症状は代謝疾患、線維性疾患、心肥大、呼吸器疾患、炎症性疾患または障害、皮膚疾患または自己免疫性疾患である。このような方法のある態様において、疾患または症状は喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、蕁麻疹、皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である。
他の態様において、疾患は呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、線維症疾患、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）および原発性肺高血圧（ＰＰＨ）から選択される。他の態様において、該疾患は喘息、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心線維症または心肥大である。
医薬組成物および組み合わせ剤
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの活性成分または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの活性成分の単位投与であり得る。化合物、その医薬組成物または組み合わせ剤の治療上有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の症状、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防する、処置するまたは進行を阻止するのに必要な活性成分の各々の有効量を容易に決定できる。
上記投与量特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用して、インビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、水溶液の形態でおよびインビボで経腸的に、非経口的に、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液で適用できる。インビトロでの投与量は、約１０−３〜１０−９モル濃度範囲であり得る。インビボでの治療上有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
本発明の化合物の活性は、次のインビトロおよびインビボ方法で評価できる。
医薬使用およびアッセイ
本明細書中に提供する式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を、下記の適当なアッセイを使用して、ＰＤＧＦＲキナーゼの阻害能を測定するためにアッセイした。ＰＤＧＦＲ阻害はラットＡ１０細胞増殖を用いて評価した。
ラットＡ１０細胞増殖アッセイ
ラットＡ１０細胞(ATCC)を、１％ＦＢＳおよび１０ng／mL組み換えラットＰＤＧＦ−ＢＢ添加ＤＭＥＭに２０,０００細胞／mLで再懸濁した。細胞を３８４ウェルプレートに５０μL／ウェルで等分し、４時間、３７℃でインキュベートした。ＤＭＳＯ中に３倍連続希釈した試験化合物０.５μLを各ウェルに添加した。プレートをインキュベーターにさらに６８時間戻した。CellTiter-Glo(Promega) ２５μLを各ウェルに添加し、プレートをベンチ上で１５分間インキュベートした。次いで発光をCLIPR CCDカメラ(Molecular Devices)を使用して読み取った。
４パラメータロジスティック式を用いたシグモイド (複合法面)曲線に適合した非線形回帰を用いてデータを解析し、各化合物についてのＩＣ５０値を作成した。
本明細書中で後述する実施例の化合物は、一般的にラットＡ１０細胞に基づくアッセイにおいて、１０μMより下のＰＤＧＦＲ Ｋｂ値を有する。表Ａは代表的な化合物の一覧とそのＩＣ５０値を示す。
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含むＰＤＧＦＲ阻害剤はまた、例えば以下に示すような第二の薬剤と組み合わせて用いるための共治療剤として、特にPＡＨまたは本明細書中の上記疾患および障害の処置において、例えば該薬剤の治療活性の増強剤として、または該薬剤の必要な投与および潜在的な副作用を減少させるのに有用である：
有機硝酸塩およびＮＯ-供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ-１ならびに吸入ＮＯ; サイクリックＧＭＰ (ＣＧＭＰ) および／またはサイクリックＡＭＰ (ＣＡＭＰ)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ (ＰＤＥ) １、２、３、４ および／または５阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル; ＮＯ-非依存性だがヘム依存性のグアニル酸シクラーゼの刺激物質、例えば具体的には国際公開第００/０６５６８号、国際公開第００/０６５６９号、国際公開第０２/４２３０１号および国際公開第０３/０９５４５１号に記載の化合物; ＮＯ-およびヘム依存性のグアニル酸シクラーゼの活性剤、例えば具体的には、国際公開第０１/１９３５５号、国際公開第０１/１９７７６号、国際公開第０１/１９７７８号、国際公開第０１/１９７８０号、国際公開第０２/０７０４６２号および国際公開第０２/０７０５１０号に記載の化合物;ヒト好中球エラスターゼを阻害する化合物、例えばシベレスタットまたはDX-890 (Reltran);シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えばチロシンキナーゼおよび／またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害税、具体的にはイマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブ;心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、好ましい例としてはエトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン; 抗血栓薬、好ましい例としては血小板凝集阻害剤、抗凝固薬または線維素溶解促進性物質を含む群からの抗血栓薬; 血圧を低下させるための活性物質、好ましい例としてはカルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、Ｒｈｏ-キナーゼ阻害剤および利尿剤を含む群からの活性物質; および／または脂質代謝を調節する活性物質、好ましい例としては甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、好ましい例としてはＨＭＧ-ＣｏＡ-還元酵素阻害剤もしくはスクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ-アルファ、ＰＰＡＲ-ガンマおよび／またはＰＰＡＲ-デルタ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、多量体胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク(ａ)拮抗薬を含む群からの活性物質。
具体的には本発明の態様の１つは、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と第二薬剤を含む医薬組合せ剤であり、ここで、該第二薬剤はＰＤＥＶ阻害剤または中性エンドペプチダーゼ阻害剤である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は固定の医薬組成物において第二薬剤と混合しても、またはかかる他の薬剤物質と別々に、それよりも前に、同時にまたはそれより後に投与してもよい。
他の抗炎症剤とＰＤＧＥＲ阻害剤との有用な組合せ剤は、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ-１、ＣＣＲ-２、ＣＣＲ-３、ＣＣＲ-４、ＣＣＲ-５、ＣＣＲ-６、ＣＣＲ-７、ＣＣＲ-８、ＣＣＲ-９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５の拮抗薬、特にＣＣＲ-５拮抗薬、例えばSchering-Ploughの拮抗薬であるSC-351125、SCH-55700およびSCH-D; Takedaの拮抗薬、例えば、Ｎ-[[４-[[[６,７-ジヒドロ-２-(４-メチル-フェニル)-５Ｈ-ベンゾ-シクロヘプテン-８-イル]カルボニル]アミノ]フェニル]-メチル]テトラヒドロ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２Ｈ-ピラン-４-アミニウム クロリド (TAK-770); ならびに米国特許第６,１６６,０３７号明細書 (特に請求項１８および１９)、国際公開第００/６６５５８号 (特に請求項８)、国際公開第００/６６５５９号 (特に請求項９)、国際公開第０４/０１８４２５号および国際公開第０４/０２６８７３に号記載のＣＣＲ-５拮抗薬との組合せ剤である。
適当な抗炎症薬はステロイド、具体的には糖質コルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドもしくはフロ酸モメタゾンまたは国際公開第０２/８８１６７号、国際公開第０２/１２２６６号、国際公開第０２/１００８７９号、国際公開第０２/００６７９号 (特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のもの)、国際公開第０３/３５６６８号、国際公開第０３/４８１８１号、国際公開第０３/６２２５９号、国際公開第０３/６４４４５号、国際公開第０３/７２５９２号、国際公開第０４/３９８２７号および国際公開第０４/６６９２０号に記載のステロイド; 非ステロイド性糖質コルチコイド受容体作動薬、例えば独国特許第１０２６１８７４号明細書、国際公開第００/００５３１号、国際公開第０２/１０１４３号、国際公開第０３/８２２８０号、国際公開第０３/８２７８７号、国際公開第０３/８６２９４号、国際公開第０３/１０４１９５号、国際公開第０３/１０１９３２号、国際公開第０４/０５２２９号、国際公開第０４/１８４２９号、国際公開第０４/１９９３５号および国際公開第０４/２６２４８号に記載のもの; ＬＴＤ４拮抗薬、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト; ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo（登録商標） GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID (TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、および国際公開第９２/１９５９４号、国際公開第９３/１９７４９号、国際公開第９３/１９７５０号、国際公開第９３/１９７５１号、国際公開第９８/１８７９６号、国際公開第９９/１６７６６号、国際公開第０１/１３９５３号、国際公開第０３/１０４２０４号、国際公開第０３/１０４２０５号、国際公開第０３/３９５４４号、国際公開第０４/０００８１４号、国際公開第０４/０００８３９号、国際公開第０４/００５２５８号、国際公開第０４/０１８４５０号、国際公開第０４/０１８４５１号、国際公開第０４/０１８４５７号、国際公開第０４/０１８４６５号、国際公開第０４/０１８４３１号、国際公開第０４/０１８４４９号、国際公開第０４/０１８４５０号、国際公開第０４/０１８４５１号、国際公開第０４/０１８４５７号、国際公開第０４/０１８４６５号、国際公開第０４/０１９９４４号、国際公開第０４/０１９９４５号、国際公開第０４/０４５６０７号および国際公開第０４/０３７８０５号に記載のもの; アデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗薬、例えば国際公開第０２/４２２９８号に記載のもの; ならびにベータ-２アドレナリン受容体作動薬、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロールおよび特にホルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩および、引用により本明細書中に包含される文献である国際公開第００７５１１４号の式（Ｉ）の化合物（遊離形態または塩形態または溶媒和物形態）、好ましくはインダカテロールおよびその薬学的に許容される塩、ならびに国際公開第０４/１６６０１号の式（Ｉ）の化合物（遊離形態または塩形態または溶媒和物形態）およびまた、欧州特許第１４４０９６６号明細書、特開平０５−０２５０４５号、国際公開第９３/１８００７号、国際公開第９９/６４０３５号、米国特許第２００２/００５５６５１号明細書、国際公開第０１/４２１９３号、国際公開第０１/８３４６２号、国際公開第０２/６６４２２号、国際公開第０２/７０４９０号、国際公開第０２/７６９３３号、国際公開第０３/２４４３９号、国際公開第０３/４２１６０号、国際公開第０３/４２１６４号、国際公開第０３/７２５３９号、国際公開第０３/９１２０４号、国際公開第０３/９９７６４号、国際公開第０４/１６５７８号、国際公開第０４/２２５４７号、国際公開第０４/３２９２１号、国際公開第０４/３３４１２号、国際公開第０４/３７７６８号、国際公開第０４/３７７７３号、国際公開第０４/３７８０７号、国際公開第０４/３９７６２号、国際公開第０４/３９７６６号、国際公開第０４/４５６１８号、国際公開第０４/４６０８３号、国際公開第０４/８０９６４号、国際公開第０４/１０８７６５号および国際公開第０４/１０８６７６号に記載の化合物である。
適当な気管支拡張性薬剤としては、抗コリン薬または抗ムスカリン薬、具体的には、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびCHF4226 (Chiesi)ならびにグリコピロレートが挙げられるが、欧州特許第４２４０２１号明細書、米国特許第３,７１４,３５７号明細書、米国特許第５,１７１,７４４号明細書、国際公開第０１/０４１１８号、国際公開第０２/００６５２号、国際公開第０２/５１８４１号、国際公開第０２/５３５６４号、国際公開第０３/００８４０号、国際公開第０３/３３４９５号、国際公開第０３/５３９６６号、国際公開第０３/８７０９４号、国際公開第０４/０１８４２２号および国際公開第０４/０５２８５号に記載のものもまた含まれる。
適当な二重抗炎症性および気管支拡張性薬剤としては、二重ベータ-２アドレナリン受容体作動薬/ムスカリン拮抗薬、例えば米国特許第２００４/０１６７１６７号明細書、国際公開第０４/７４２４６号および国際公開第０４/７４８１２号に記載のものが挙げられる。
適当な抗ヒスタミン薬剤物質としては、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン（loratidine）、デスロラタジン（desloratidine）、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン（activastine）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびに特開２００４−１０７２９９号、国際公開第０３/０９９８０７号および国際公開第０４/０２６８４１号に記載のものが挙げられる。
したがって、本発明はさらなる局面として、ＰＤＧＦＲ阻害剤と、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４によるＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３のリン酸化を阻害する薬剤との組合せ剤を含む。
したがって、本発明はさらなる局面として、ＰＤＧＦＲ阻害剤と、Ｒｈｏ-キナーゼ阻害剤である第二薬剤との組合せ剤を含む。したがって、本発明はさらなる局面として、ＰＤＧＦＲ阻害剤とＴＰＨ１拮抗薬である第二薬剤との組合せ剤を含む。
したがって、本発明はさらなる局面として、ＰＤＧＦＲ阻害剤と、ＩＰ受容体作動薬である第二薬剤との組合せ剤を含む。
したがって、本発明はさらなる局面として、ＰＤＧＦＲ阻害剤と、多標的-キナーゼ阻害剤、例えばメシル酸（mysilate）イマチニブ (Gleevec（登録商標）) またはニロチニブである第二薬剤との組合せ剤を含む。イマチニブは多数のチロシンキナーゼ酵素の特異的な阻害剤として機能する。イマチニブはＴＫ活性部位を占有することにより、活性を低下させる。体内のTK酵素としては、インスリン受容体が挙げられる。イマチニブは、Abelson癌原遺伝子である、Ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦ-Ｒ (血小板由来成長因子受容体)のＴＫドメインに特異的である。
したがって、本発明の態様の１つは式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的な塩と、第二薬剤とを含む医薬組合せ剤を提供し、ここで該第二薬剤は、ホスホジエステラーゼＶ (ＰＤＥＶ) 阻害剤、例えばシルデナフィルもしくはタダラフィル; 中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えば中性エンドペプチダーゼ１阻害剤;ケモカイン受容体の拮抗薬を含む抗炎症薬; コルチコステロイド、例えば長時間作用型コルチコステロイドを含むステロイド;超長時間作用型β２-作動薬を含むβ２-作動薬;抗コリン薬または抗ムスカリン薬、例えば長時間作用型ムスカリン拮抗薬を含む気管支拡張性薬剤; 二重ベータ-２アドレナリン受容体作動薬/ムスカリン拮抗薬を含む二重抗炎症性および気管支拡張性薬剤; 抗ヒスタミン薬剤物質; ＩＰ受容体作動薬、例えば国際公開第２０１２/００７５３９号に記載のもの;肺血管拡張を誘発する薬剤;トリプトファンヒドロキシラーゼ１ (ＴＰＨ１)阻害剤である薬剤; 多標的キナーゼ阻害剤、例えばＣ−ｋｉｔ阻害剤; チロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ (Gleevec（登録商標）) またはニロチニブ; ＭＡＰＫ (例えばｐ３８) 阻害剤; ｍＴＯＲ阻害剤 (単独でまたはＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて); ＬＰＡ-１阻害剤; エンドセリン拮抗薬; 利尿剤; アルドステロン受容体遮断薬; およびエンドセリン受容体遮断薬から選択される。
製剤および投与
本発明の化合物は、任意の適当な経路で、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形で；非経口的に、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；例えば緑内障の処置において眼に局所的に；または例えば炎症性腸疾患の処置において直腸に投与してよい。
さらなる局面において、本発明はまた、遊離または薬学的に許容される塩形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含み、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を共に含んでいてもよい、医薬組成物も提供する。
本組成物は、共治療剤、例えば本明細書中で上に記載した抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン性または鎮咳性薬剤を含んでよい。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス(galenic)分野で公知の技術を用いて製造し得る。それ故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用製剤は、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤または経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
組成物がエアロゾル製剤を構成する場合、それは、好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはそれらの混合物を含み、１種以上の当分野で公知の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタン、および／または１種以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。本組成物が乾燥粉末製剤を構成する場合、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式(Ｉ)〜（ＩＩＩ）の化合物を、場合により所望の粒子径分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品性能劣化に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと共に含む。本組成物が霧化可能製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体に溶解または懸濁した式(Ｉ)、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含む。
したがって、本発明はさらに:
(ａ) 吸入可能な形態、例えばエアロゾルまたは他の微粒化(atomisable) 組成物または吸入可能な微粒子、例えば微粒子化形態の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物;
(ｂ) 吸入可能な形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含む吸入可能な医薬;
(ｃ)吸入可能な形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を吸入デバイスに伴って含む医薬製品; および
(ｄ) 吸入可能な形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含む吸入デバイス
を含む。
本発明の実施に際して用いられる式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の投与量は、当然、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与方式によって変わる。一般に、吸入で投与するための好適な１日投与量は典型的に０.００５〜１０mgの程度であり、経口投与に好適な１日投与量は、０.０５〜１００mgの程度である。
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または原子質量数が通常天然で見られる原子質量または原子質量数と異なる原子で置換された、全ての薬学的に許容される同位体標識された式(Ｉ)、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含む。
本発明の化合物に含むのに適当な同位体の例としては、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば３５Ｓが挙げられる。
重い同位体、たとえば重水素、すなわち、２Ｈでの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し得る故に、ある状況で好ましいことがある。
同位体標識した式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、一般的に当業者に知られた慣用法か、または添付する実施例および製造に記載したものに準じる方法により、先に用いた標識していない反応材に代えて適当な同位体標識した反応材を使用して製造できる。
式(Ｉ)、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書の実施例に示す一般反応により製造し得る。
下記実施例に関して、好ましい態様の化合物は、本明細書に記載する方法を使用して、または、当該分野で知られた他の方法を使用して合成する。
好ましい態様による有機化合物は、互変異性の現象を示し得ることは理解されるべきである。本明細書内の化学構造式は可能な互変異性体形態の一つのみしか示すことができないが、好ましい態様は記載した構造の任意の互変異性形態を包含すると理解されるべきである。
本発明は説明のために本明細書中に示す態様に限定されず、上記開示範囲内に入る全てのこのような形態を包含すると理解されるべきである。
本発明を下記実施例により説明する。
一般的な条件:
質量スペクトルはエレクトロスプレイイオン化を用いてＬＣＭＳシステムで行った。ＬＣＭＳシステムはAgilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometerの組合せか、またはWaters Acquity UPLCとSQD Mass Spectrometerであった。[M+H]+ はモノアイソトピック分子量をさす。
ＮＭＲスペクトルはIＣＯＮ-ＮＭＲを用いてオープンアクセスのBruker AVANCE 400 ＮＭＲ質量分析器で行った。スペクトルは２９８Kで測定し、溶媒ピークを用いて参照した。
以下の実施例は本発明を説明することを意図しており、本発明を限定するものと解釈すべきではない。温度は摂氏で表す。特にことわらない限り、蒸発は全て減圧下、好ましくは約１５mmＨg〜１００mmＨg (＝２０〜１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な解析方法、例えば微量分析および分光特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当該分野で慣用のものである。とくに定義しない限り、用語はその一般的に受け入れられている意味を有する。
下記実施例に関して、好ましい態様の化合物は、本明細書に記載する方法か、または、当該分野で公知の他の方法を用いて合成した。
種々の出発物質、中間体、および好ましい態様の化合物を、適当であれば、慣用法、例えば沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィーを使用して、単離および精製してよい。特にことわらない限り、全ての出発物質を商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用した。塩は、公知の塩形成法により化合物から製造してよい。
好ましい態様による有機化合物は、互変異性の現象を示し得ることは理解されるべきである。本明細書内の化学構造式は可能な互変異性体形態の一つのみしか示すことができないが、好ましい態様は記載した構造の任意の互変異性形態を包含すると理解されるべきである。
特にことわらない限り、分析用ＨＰＬＣの条件は以下のとおりである:
本発明の実施例の化合物は以下を含む：
最終化合物の製造
実施例１.１
Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: ７-ブロモ-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
トルエン (３５ml)中のメチル ３-(７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-４-フルオロベンゾエート (中間体１Ａ)(１.０８g、２.７５mmol)、ＴＢＤ (０.３８３g、２.７５mmol) および (２-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル)メタンアミン (０.５６５g、２.７５mmol) を８０℃に６時間加熱した。ＴＢＤ (０.０６g、０.４３１mmol)および(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル)メタンアミン (０.１００g、０.４８７mmol)をさらに添加し、該混合物を８０℃にて一晩加熱した。ＴＢＤ (０.０６g、０.４３１mmol)を添加し、加熱を１１０℃にて一晩続けた。トルエンを真空除去し、生じた固体を炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機部分を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し (２ x ５０ml)、真空濃縮した。生じた油状物をＭｅＯＨに溶解させ、シリカクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜１０% ＭｅＯＨで溶出して精製した。画分を合わせ、溶媒を真空除去した。生じた固体をＥｔＯＡｃ (５０ml)から再結晶させ、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.85分; MS m/Z 567.4 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ10.3 (1H, s), 9.4 (1H, d), 8.9 (1H, t), 8.6 (1H, s),8.2 (1H, d), 8.1 (1H, s), 7.8 (1H, m), 7.4 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.2 (2H, m), 7.1 (1H, d), 7.0 (1H, t), 4.6 (1H, d), 2.9 (4H, m), 2.4 (3H, t), 2.2 (3H, s).
工程２:Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
ＤＭＦ (５ml)中に７-ブロモ-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (工程１) (１２０mg、０.２１２mmol)、１-メチル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール (４４.２mg、０.２１２mmol)、炭酸セシウム (６９.１mg、０.２１２mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (１７.３３mg、０.０２１mmol) を含む混合物を、Ｎ２下にて８５℃で２時間加熱した。室温に冷却後、該反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。形成した沈殿を濾過により取り除き廃棄した。有機部分を分離し、ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ＭｅＯＨ/ＤＣＭで溶出して精製し、生成物の画分を合わせて真空濃縮した。該生成物をＭｅＯＨに溶解させ、重力下で２,４,６-トリメルカプトトリアジンシリカカラム１gに通した。該カラムをＭｅＯＨで洗浄し、合わせた溶出液を真空濃縮した。生成物をＴＨＦ (１% ＭｅＯＨ)、次いでエーテルで粉砕し、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.80分; MS m/Z 567 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.6 (1H, s), 8.6 (1H, s), 8.4 (1H, m), 7.9 (1H, s), 7.8 (1H, m), 7.6 (1H, s), 7.45-7.3 (5H, m), 7.2 (1H, m), 6.7 (1H, s), 4.75 (2H, s), 4.1 (3H, s), 3.4 (4H, s ブロード), 3.2 (4H, s ブロード), 2.95 (3H, s).
実施例１.２
７-(３-フルオロ-４-(２-ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
ＤＭＦ (３ml)中に７-ブロモ-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル) フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (実施例１.１、工程１) (１２０mg、０.２１２mmol)、３-フルオロ-４-(２-ヒドロキシエチルカルバモイル) フェニルボロン酸 (４８.２mg、０.２１２mmol)、炭酸セシウム (６９.１mg、０.２１２mmol) およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (１７.３３mg、０.０２１mmol)を含む混合物をＮ２下で、８５℃にて２時間加熱した。３-フルオロ-４-(２-ヒドロキシエチルカルバモイル) フェニルボロン酸 (４８.２mg、０.２１２mmol)、炭酸セシウム (６９.１mg、０.２１２mmol) およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (１７.３３mg、０.０２１mmol) をさらに添加し、加熱を１００℃にて一晩続けた。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、二相の混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ＮＨ３ ＭｅＯＨ/ＤＣＭで溶出して精製し、ベージュ色の固体を得た。該固体をＴＨＦ/エーテルで粉砕し、４５℃で一晩真空乾燥させ、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.81分; MS m/Z 668/669 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
av55463 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.6 (1H, s), 8.6 (1H, s), 8.4 (1H, d), 8.1 (1H, s), 8.0 (1H, t), 7.8 (3H, m), 7.6 (1H, d), 7.5-7.2 (4H, m), 7.2 (1H, t), 4.7 (2H, s), 3.75 (2H, t), 3.6 (2H, t), 3.1 (4H, s ブロード), 3.0 (4H, s ブロード), 2.6 (3H, s).
実施例１.３(ｉ) および１.３（ｉｉ）
工程１: 実施例１.３(ｉ): ７-ブロモ-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
トルエン (１０ml)中のメチル ３-(７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-４-メチルベンゾエート (中間体１Ｂ)(４００mg、１.０３０mmol) およびＴＢＤ (１４３mg、１.０３０mmol) を (２-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル)メタンアミン (２１２mg、１.０３０mmol) で処理し、窒素下、１００℃にて一晩加熱した。ＴＢＤ (１０６mg、０.８２mmol)をさらに添加し、該混合物を１００℃にてさらに２４時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ (５０ml) と炭酸水素ナトリウム溶液 (５０ml)の間で分配した。有機部分を分離し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し (２x２５ml)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過して蒸発乾固させ、黄色固体を得た。シリカクロマトグラフィーで、０〜２０ % ２M ＭｅＯＨ中ＮＨ３/ ＤＣＭで溶出して精製し、無色の油状物を得た。該油状物を最小体積のＥｔＯＡｃに溶解させ、イソヘキサンで粉砕し、表題化合物を白色固体として得た;
LC-MS: Rt 0.85分; MS m/Z 561.4 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.1 (s, 1H), 9.4 (d, 1H), 8.9 (t, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.1 (t, 4H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
工程２ 実施例１.３（ｉｉ）: ７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
窒素下にて、ＤＭＦ (１ml)中に７-ブロモ-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (工程１) (７７.８mg、０.１２５mmol)、１-メチル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール (５１.９mg、０.２４９mmol)および炭酸セシウム (４０.６mg、０.１２５mmol)を含む混合物をＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (５０.９mg、０.０６２mmol)で処理し、１１０℃にて１時間加熱した。溶媒を真空除去し、シリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ２M ＭｅＯＨ中ＮＨ３/ ＤＣＭで溶出して精製し、黒色固体を得た。該固体を７M ＭｅＯＨ (１２ml)中ＮＨ３に溶解させ、Ｐｄスカベンジャーカートリッジ１gに通した。溶媒を真空除去し、生じた固体を乾燥させて表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.98分; MS m/Z 563.5 {M+H}+;方法 2minLC_v003
av55760 1H NMR (400MHz, MeOD) δ9.5 (1H, d), 8.55 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.8 (1H, s), 7.7 (1H, dd), 7.55 (1H, s), 7.4 (2H, m), 7.2 (3H, m), 7.1 (1H, t), 6.6 (1H, d), 4.7 (2H, t), 4.0 (3H, s), 3.1 (7H, b), 2.7 (4H, s), 2.4 (3H, s)
実施例１.４
Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
窒素下にて、ＤＭＦ (３ml)中の７-ブロモ-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (実施例１.１、工程１) (１２０mg、０.２１２mmol)、ピリジン-３-イルボロン酸 (３３.８mg、０.２１２mmol)、トリエチルアミン (０.０３０ml、０.２１２mmol)、炭酸セシウム (６９.１mg、０.２１２mmol) およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１７.３３mg、０.０２１mmol) を８５℃にて一晩加熱した。炭酸セシウム (２４.３４mg、０.０７５mmol) およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (６.１０mg、７.４７μmol)をさらに３-(１,３,２-ジオキサボリナン-２-イル)ピリジン (３４.６mg、０.２１２mmol)とともに添加し、８５℃にて２６時間加熱を続けた。炭酸セシウム (２４.３４mg、０.０７５mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (６.１０mg、７.４７μmol) および３-(１,３,２-ジオキサボリナン-２-イル)ピリジン (３４.６mg、０.２１２mmol)をさらに添加した。該反応液を１００℃にて２時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、沈殿した、生じた生成物を濾過により回収した。さらに、有機層に含まれる生成物を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ (ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。粗製残渣を沈殿した生成物と合わせ、シリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ＭｅＯＨ/ＤＣＭで溶出して精製した。生じた固体を分取ＬＣ-ＭＳで、０.１% ジエチルアミン ３０〜７０% アセトニトリル/水で溶出して精製した。生成物の画分をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機部分を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 1.79/1.81分; MS m/Z 564/565 {M+H}+; 方法 10minLC_v003
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.7 (1H, d), 9.1 (1H, d), 8.7 (1H, m), 8.6 (1H, s), 8.4 (1H, m), 8.3 (1H, m), 8.2 (1H, s), 8.1 (1H, s), 7.8 (1H, m), 7.7-7.5 (2H, m), 7.4-7.1 (5H, m), 4.3 (2H, s), 3.1 (4H, m), 2.8 (4H, s ブロード), 2.5 (3H, t).
実施例１.５
Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド 塩酸塩
工程１: Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
ＤＭＥ (２.５ml)および水 (１ml)の中に、７-ブロモ-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (実施例１.１、工程１) (１００mg、０.１７７mmol) および炭酸セシウム (２３０mg、０.７０７mmol)を含む混合物を窒素下で１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール、次いでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (７.２２mg、８.８４μmol)で処理し、１００℃にて１時間マイクロ波照射を用いて加熱した。室温に冷却後、該反応混合物を水 (４ml) とＥｔＯＡｃ (１０ml)/ ＭｅＯＨ (１ml)の間で分配した。有機部分を分離し、乾燥させ (ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出して精製し、次いで生じた固体をＥｔＯＡｃで粉砕し、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.89分; MS m/Z 567 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
工程２: Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド 塩酸塩
ＭｅＯＨ (２ml)中のＮ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (工程１) (３０mg、０.０５３mmol) をエーテル中のＨＣｌ (０.０５３ml、０.０５３mmol) で処理し、該溶液を蒸発乾固させ、一晩真空濃縮して表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.82分; MS m/Z 56, [M+H]+; 方法 2minLC_v003
以下の表(表１)に示す実施例の化合物は適当な出発化合物から実施例１.１〜１.５と同様の方法により製造し、その製造は「中間体の製造」のセクションにて詳述する。
実施例１.１０
Ｎ-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (３９.５mg、０.０４８mmol)を、１,２-ジメトキシエタン (１０ml)および水 (４.２９ml)中に１-メチル-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール (市販) (２１２mg、１.０１７mmol)、７-ブロモ-Ｎ-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (中間体４Ｃ) (５００mg、０.９６８mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３ (１２６２mg、３.８７mmol) を含む混合物に添加した。該混合物を完全に脱気して窒素で再び満たした(x３)。該混合物を１００℃にて１時間、マイクロ波照射を用いて加熱した。水をピペットで除き、有機部分を真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、シリカにドライロードした。粗製生成物をシリカクロマトグラフィーで、０〜２０%ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出して精製し、表題化合物を得た(特性データについては表１を参照のこと)。
Ｎ-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミドのクエン酸塩を以下の手法にしたがって製造した:
工程１: ３-[(７-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボニル)-アミノ]-４-フルオロ-安息香酸 メチルエステル
化合物７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (中間体Ａ 工程３) (１.２６Kg、５.２３mol)のＤＭＡＣ (１５L)中溶液に、ＳＯＣｌ２ (１.８６kg、１５.６mol)を１０℃にて３０分間で滴下した。生じた混合物を２０℃に加温し、ＤＭＡＣ (３.０L)中の化合物メチル ３-アミノ-４-フルオロベンゾエート (８８４g、５.２３mol)を３０分間かけて添加した。添加後、反応温度は３０℃まで上昇した。ＨＰＬＣにより、該反応は５分以内に完了したことが示された。該反応混合物に、水(２０L)を２０分間かけて添加した。該混合物を濾過して真空乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3 H) 7.57 (dd, J=7.28, 2.01 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=10.16, 8.66Hz, 1 H) 7.90 (td, J=4.33, 2.38 Hz, 1 H) 8.29 (m, 2H) 8.90 (s, 1 H) 9.43 (d, J=7.53 Hz,1 H) 10.78 (s, 1 H)
Rt 6.90分; MS m/Z 394.0 {M+H}+;方法 10 min LC
工程２: ４-フルオロ-３-{[７-(２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボニル]-アミノ}-安息香酸
ジオキサン (１０L) およびＮａ２ＣＯ３ (２N、４.６L)水溶液中の３-[(７-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボニル)-アミノ]-４-フルオロ-安息香酸 メチルエステル (工程１)(１２００g、３.０６０mol)、１-メチル-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール (市販) (７６４g、３.６７mol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２ (７５.０g、９１.８mmol)を加熱して６時間還流させた。該反応混合物を５０℃に冷却して濾過した。該濾液を加熱還流し、そこにＡｃＯＨ (６００g、１０.０mol) を滴下した。添加工程の間に、溶液から固体が生じ、淡桃色のスラリーが得られた。添加後、該混合物をゆっくりと室温に冷却して濾過した。濾過ケーキにジオキサン (２０L)を添加した後、加熱還流により溶液を得た。該溶液を室温に冷却して濾過し、表題化合物を白色固体として得た;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (s, 3 H) 6.67 (s, 1 H) 7.46 (t, J=9.41Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.03 Hz,1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.85 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.28 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 9.47 (d, J=7.03Hz, 1 H) 10.35 (s, 1 H).
Rt 5.40分; MS m/Z 380.1 {M+H}+; 方法 10 min LC
工程３: ７-(２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸{５-[２-(２,６-ジメチル-ピペリジン-１-イル)-エチルカルバモイル]-２-フルオロ-フェニル}-アミド
ＤＭＦ (３.２L)中の４-フルオロ-３-{[７-(２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボニル]-アミノ}-安息香酸 (工程２) (４５０g、１.１９mol)、ＥＤＣ・ＨＣｌ (４５４.８g、２.３７２mol)およびＨＯＢｔ (１８１.６g、１.１８６mol) を２５℃にて１.５時間撹拌した。該反応をＨＰＬＣによりモニターした。該反応混合物に、ｃｉｓ ２-(２,６-ジメチル-ピペリジン-１-イル)-エチルアミン (２２２.５g、１.４２３mol) を１０分間かけて滴下し、３０分間撹拌を続けた。該反応混合物に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液 (５%、６L)を１２０分間かけて滴下し、生じた固体を濾過により回収し、水(５L)で洗浄した。該固体に、エタノール (５L) を添加した後、７０℃に加熱して透明な溶液を得た。水(１.５L)を７０℃にて滴下し、３０分間撹拌した。透明な溶液を２時間かけてゆっくりと２５℃に冷却した。該固体を濾過して、エタノール(５００mL)で洗浄し、真空下、５０℃にて一晩乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03-1.19 (m, 3 H) 1.10 (d, J=6.02 Hz, 6 H) 1.55 (br. s., 1 H) 1.50(d, J=12.30 Hz, 2 H) 2.42 (br. s., 2 H) 2.71 (br. s., 2 H) 3.27 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 4.00(s, 3 H) 6.60 (s, 1H) 7.41 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 7.77(s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.14 (d, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.67(s, 1 H) 9.48 (d, 1 H) 10.35 (s, 1 H).
Rt 4.80分; MS m/Z 518.2 {M+H}+; 方法 10min LC
工程４: Ｎ-(５-((２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド クエン酸 (１:１)
７-(２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 {５-[２-(２,６-ジメチル-ピペリジン-１-イル)-エチルカルバモイル]-２-フルオロ-フェニル}-アミド (工程３)(４８０g)を、温度計、還流冷却器および窒素入口を備えた５０００ml 四つ口フラスコ内で、エタノール (２３００ml)に懸濁した。該混合物を５５℃に加熱し、該懸濁液は徐々に透明になった。クエン酸 (１８０g)のアセトン (２.４L)中溶液を１時間かけて添加し、内部温度を４５〜５０℃に調節した。透明溶液を５０℃にて２時間撹拌した。結晶種 (１g)を反応器に添加し、内部温度を８℃/時間の速度で２０℃に冷却した。該混合物を２０℃にて６０時間撹拌した。生じた固体を濾過し、濾過ケーキをアセトン (１L)で洗浄し、２４時間真空乾燥させ (４mbar、５５℃)、表題化合物を得た;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (m, 3 H) 1.29 (d, J=6.02 Hz, 6 H) 1.65 (s., 1 H) 1.73(d, 2 H) 2.59 (m, 4 H) 3.18 (m, 4 H) 3.53 (d, 2 H) 4.00(s, 3 H) 6.68 (s, 1H) 7.41 (d, 1 H) 7.48 (d, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.80(s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.20 (d, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H) 9.48 (d, 1 H) 10.36 (s, 1 H).
実施例１.２０
７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 {５-[２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチル-ピペリジン-１-イル)-エチルカルバモイル]-２-フルオロ-フェニル}-アミド 塩酸塩
７-ブロモ-Ｎ-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (中間体４Ｃ) (５０mg、０.０９７mmol)、１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルボロン酸 (２４.３８mg、０.１９４mmol) および炭酸セシウム (１２６mg、０.３８７mmol) をＤＭＥ (２１５μl)/水 (１０８μl)に溶解させ、溶液を形成させた。該反応混合物を通して２分間窒素を泡立てた。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (３.９５mg、４.８４μmol)を添加し、１００℃にて１５分間、マイクロ波照射を用いて該混合物を加熱した。水を除き、有機部分をシリカにドライロードした。粗製生成物をシリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ２M ＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出して精製し、生成物画分を合わせて真空濃縮した。生成物をＭｅＯＨに溶解させ、２,４,６-トリメルカプトトリアジンシリカ１gに通した。溶媒を真空除去し、残渣をエーテルで粉砕した。生じた沈殿を濾過し、オーブンで乾燥させて表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.30分; MS m/Z 517{M+H}+; 方法 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.4 (1H, s), 10 (1H, d), 9.4 (1H, d), 8.9 (1H, t), 8.7 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.2 (2H, d), 8 (1H, s), 7.85 (1H, m), 7.6 (1H, d), 7.5 (1H, t), 4.2 (2H, q), 3.55 (2H, m), 3.4 (4H, m), 3.3 (2H, m), 3.1 (1H, m) 1.9 (1H, d), 1.7 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.4 (4H, m), 1.3 (2H, d), 1.1 (1H t).
実施例１.２１:
６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-３-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物を、中間体１Ｄおよび(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル)から実施例１.１ 工程１に準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.66分; MS m/Z 564.7{M+H}+; 方法 2minLowpH
実施例２.１
Ｎ-(５-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシエチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(３-(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
７-ブロモ-Ｎ-(５-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシエチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (中間体２Ａ) (３００mg、０.６２９mmol)、Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-(５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イルオキシ)プロパン-１-アミン (２０２mg、０.６６０mmol)および炭酸セシウム (８１９mg、２.５１mmol) を１,２-ジメトキシエタン (７ml) および水 (３ml)の中で合わせた。該混合物を完全に脱気し、窒素で再び満たし、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (２５.７mg、０.０３１mmol)で処理した。該混合物を再度完全に脱気し、窒素で再び満たし、マイクロ波照射を用いて、１００℃にて１時間加熱した。水性部分をピペットで取り除き、有機部分をシリカに吸収させ、クロマトグラフィーで、０〜２０% ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出して精製した。生じた固体をＥｔＯＡｃから再結晶させ、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 2.55分; MS m/Z 577.5, [M+H]+; 方法 10minLC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (1H, s), 9.46 (1H, d), 8.73 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.55 (1H, t), 8.24 (1H, d), 8.16 (2H, m), 7.80 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7.45 (1H, t), 6.95 (1H, d), 4.36 (2H, t), 3.45 (2H, m), 3.35 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.15 (6H,s), 1.87 (2H, m), 1.16 (9H, s).
実施例２.２
Ｎ-(５-((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(４-メチルピペラジン-１-イル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物を市販の１-メチル-４-(５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジンおよび中間体４Ｅから実施例２.１に準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.71分; MS m/Z 586/587 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
実施例２.３:
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物を、市販のＮ,Ｎ-ジメチル-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-１-アミンおよび中間体３Ａから実施例２.１に準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.69分; MS m/Z 576/577/578 {M+H}+;方法 2minLC_v003
実施例２.４
Ｎ-(５-((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(５-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: Ｎ-(５-(((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(５-ホルミルピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物を５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ニコチンアルデヒドおよび中間体４Ｅから、実施例２.１に準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.87分; MS m/Z 516/517/518 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
工程２: Ｎ-(５-((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(５-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
Ｎ-(５-(((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(５-ホルミルピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (工程１)(９８mg、０.１９mmol)、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-アミン (３８.４mg、０.３８０mmol)、酢酸 (０.２ml、３.４９mmol) および２-ピコリンボラン(２４.１６mg、０.２２８mmol)のＭｅＯＨ (２ml)中の懸濁液を５０℃にて３時間加熱した。該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を１０% ＭｅＯＨ/ＥｔＯＡｃに再溶解させた。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ２M ＭｅＯＨ中ＮＨ３/ＤＣＭで溶出して精製した。生成物の画分を合わせ、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ/イソ−ヘキサンで粉砕し、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.69分; MS m/Z 601/602 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
以下の表(表２)に示す実施例の化合物は適当な出発化合物から実施例２.４と同様の方法により製造し、その製造は「中間体の製造」のセクションにて詳述する。
実施例３.１
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(２-(ピロリジン-１-イル)エトキシ)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド 塩酸塩
工程１: ７-(６-クロロピリジン-３-イル)-Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
ＤＭＥ (６３１μl)/水 (３１.５μl)中に７-ブロモ-Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (中間体３Ａ)１００mg、０.１９９mmol)、６-クロロピリジン-３-イルボロン酸 (３１.３mg、０.１９９mmol)および炭酸セシウム (２５９mg、０.７９５mmol) を含む混合物を窒素でパージし、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (８.１１mg、９.９３μmol)で処理した。生じた混合物を、マイクロ波照射を用いて、１００℃にて１５分間加熱した。水をピペットで除き、該反応混合物をＭｅＯＨで希釈した。該混合物をシリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ２M ＭｅＯＨ中ＮＨ３/ＤＣＭで溶出して精製し、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.75分; MS m/Z 536 {M+H}+; 方法 2minLC_30_v003
工程２: Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(２-(ピロリジン-１-イル)エトキシ)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド 塩酸塩
２-(ピロリジン-１-イル)エタノール (３０.５mg、０.２６５mmol)および水素化ナトリウム (６.３６mg、０.２６５mmol)のトルエン (４４２μl)中溶液を室温で３０分間撹拌し、７-(６-クロロピリジン-３-イル)-Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (工程１)で処理した。該反応混合物を６０℃にて１時間加熱し、該反応を含水ＭｅＯＨでクエンチした。該混合物をシリカクロマトグラフィーで、０〜２０% (２M ＭｅＯＨ中ＮＨ３)/ＤＣＭで溶出して精製し、黄色固体を得た。該固体をＭｅＯＨに溶解させ、２Mジエチルエーテル中ＨＣｌ (１当量)で処理した。該溶媒を真空除去し、粗製生成物をシリカクロマトグラフィーで、２M ＭｅＯＨ中ＮＨ３ /ＴＭＢＥで溶出して精製し、固体を得た。該固体を再び２M ジエチルエーテル中ＨＣｌで処理し、真空濃縮して表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.52分; MS m/Z 615 [M+H]+;方法 2minLC_30_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.5 (1H, s), 9.6 (1H, s), 8.8 (2H, d) 8.4 (1H, d), 8.2 (1H, d), 7.9 (1H, m), 7.7 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.4 (1H, m), 7.3 (1H, s), 7.2 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.1 (1H, d), 7(1H, s), 4.7(2H, d), (4.5 (2H, d), 3.3 (4H, m), 3.1 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.95 (2H, m).
以下の表(表３)に示す実施例の化合物は適当な出発化合物から実施例３.１と同様の方法により製造し、その製造は「中間体の製造」のセクションにて詳述する。
実施例４.１
６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド 塩酸塩
ＤＭＥ (３２０９μL)および水 (１２８４μl)中で、６-ブロモ-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (１６９mg、０.３０１mmol)、５-(１,５-ジメチル-２,４-ジオキサ-３-ボラビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール (７５mg、０.３９１mmol)および炭酸セシウム (３９２mg、１.２０４mmol)を合わせて黄色溶液を得た。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (６.１５mg、７.５２μmol) を添加し、マイクロ波照射を用いて１００℃にて１時間該混合物を加熱した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (６.１５mg、７.５２μmol) をさらに添加し、マイクロ波照射を用いて１００℃にて１時間加熱を続けた。５-(１,５-ジメチル-２,４-ジオキサ-３-ボラビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール (７５mg、０.３９１mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (６.１５mg、７.５２μmol)および炭酸セシウム (３９２mg、１.２０４mmol)を添加した。マイクロ波照射を用いて１００℃にて２時間該混合物を加熱した。生成物をシリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ２M ＭｅＯＨ中ＮＨ３/ＤＣＭで溶出して精製した後、０〜１５% ２M ＭｅＯＨ中ＮＨ３/ＤＣＭを用いて二回目のカラムで精製をした。生じた残渣をＭｅＯＨ/ＤＣＭに溶解させてガラス繊維濾紙で濾過し、分取クロマトグラフィーで、２０〜５０% ＭｅＣＮ/水 (０.１% ＴＦＡ)で溶出して精製した。適当な画分をＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配し、有機部分を乾燥させ (ＭｇＳＯ４)、濃縮して無色の油状物を得た。ジオキサン中のＨＣｌ (１当量)を添加し、ＥｔＯＡｃ/ＥｔＯＨで粉砕して表題化合物を固体として得た;
LC-MS: Rt 2.66分; MS m/Z 563/564/565 {M+H}+; 方法 10minLC_v003
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.9 (1H, s), 8.7 (1H, s), 8.4 (1H, d), 7.95 (1H, s), 7.7 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.6 (1H, s), 7.4 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.3 (1H, m), 7.2 (1H, m), 7.1 (1H, t), 6.6 (1H, s), 4.7 (2H, s), 4.0 (3H, s), 3.0 (4H, m), 2.7 (4H, s ブロード), 2.45 (6H, d).
実施例５.１
Ｎ-(２-ブロモ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: ３-アミノ-４-ブロモ-Ｎ-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジル)ベンズアミド
３-アミノ-４-ブロモ安息香酸 (７１９mg、３.３３mmol)、(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル)メタンアミン (８２０mg、３.９９mmol)およびＨＯＢｔ (１４０mg、１.０mmol) の無水ＤＣＭ (２０ml)中の溶液／懸濁液に、撹拌しながらＮ１,Ｎ１-ジメチル-Ｎ２-((プロピルイミノ)メチレン)エタン-１,２-ジアミン (０.７０ml、３.９９mmol) をアルゴン下で添加した。２４時間後、該反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で数回洗浄した。溶媒を真空除去し、生じた黄色油状物をＤＣＭ/ジエチルで粉砕し、黄色の結晶性粉末を得た;
LCMS: Rt 0.85分; MS m/Z 403.2 [M+H]+; 方法 2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (1H, d), 6.42 (1H, br s), 7.30 (3H, m), 7.20 (1H, d), 7.14 (1H, t), 6.92 (1H, d), 4.72 (2H, d), 4.23 (2H, br s), 3.02 (4H, br s(, 2.62 (4H, br s), 2.35 (3H, s)
工程２: Ｎ-(２-ブロモ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 塩酸塩 (０.９７mg、４.４６mmol)を、３-アミノ-４-ブロモ-Ｎ-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジル)ベンズアミド (工程１)(９００mg、２.２３mmol) の無水ピリジン(１５ml)溶液に撹拌しながら、数回に分けてゆっくりと添加した。該反応液を室温にて１８時間撹拌し、水でクエンチした。溶媒を真空除去した。残渣を不溶解性物質を溶解させるために少量のＭｅＯＨで処理した後、ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物の混合物をＭｅＯＨから結晶化させ、白色固体を得た;
LCMS: Rt 0.78分; MS m/Z 549.2 [M+H]+; 方法 2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.52 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.22 (3H, m), 7.10 (1H, t), 4.72 (2H, d), 3.0 (4H, br s), 2.67 (4H, br s), 2.37 (3H, s).
実施例５.２
Ｎ-(２-ブロモ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物を３-アミノ-４-ブロモ-Ｎ-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジル)ベンズアミド (実施例５.１、工程１) およびピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボニルクロリド (市販)から、実施例５.１に準じて製造した;
LCMS: Rt 2.12分; MS m/Z 547.3, 549.3 [M+H]+; 方法 LowpH_v002.
1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ 9.90 (1H, s), 9.05 (1H, t), 8.85 (1H , d), 8.79 (1H,s), 8.22 (1H,d), 8.14 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.54 (1H, m), 7.23 (2H, m), 7.13 (2H, m), 7.05 (1H, m), 4.57 (2H, d), 2.87 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.23 (3H, s).
実施例６.１
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-ヒドロキシ-３-メチルブチル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: エチル ３-(３-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)プロパノアート
ＴＨＦ(６０ml)中で、７-ブロモ-Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (中間体３Ａ)(１g、１.９８７mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３ (０.０９１g、０.０９９mmol)およびトリｔｅｒｔブチルホスホニウム テトラフルオロボレート (０.０５８g、０.１９９mmol) を、窒素下にて合わせ、該混合物を完全に脱気し、窒素で再び満たした(x３)。(３-エトキシ-３-オキソプロピル)亜鉛（ＩＩ） ブロミド (１９.８７ml、９.９３mmol) を添加し、該混合物を６０℃にて１００分間加熱した。室温に冷却後、該混合物をシリカに吸収させ、クロマトグラフィーで、０〜６% ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出して精製し、黄色油状物を得、これをＥｔＯＡｃで粉砕して表題化合物を得た;
LCMS: Rt 0.99分; MS m/Z 525 [M+H]+; 方法 2minLC_v003
工程２: Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-ヒドロキシ-３-メチルブチル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
エチル ３-(３-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)プロパノアート (工程１)(５０mg、０.０９５mmol) を無水エーテルに懸濁し、０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド (０.３１８ml、エーテル中３.０M、０.９５３mmol)を添加して該混合物を撹拌し、１６時間かけて室温に加温した。該混合物を１０% クエン酸水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機物を分離し、乾燥させ (ＭｇＳＯ４)、濾過して蒸発乾固させた。残渣をシリカクロマトグラフィーで、０〜１０% ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出して精製し、表題化合物を得た;
LCMS: Rt 0.97分; MS m/Z 511.4 [M+H]+;方法 2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.45 (2H, d), 9.08 (1H, t), 8.45 (1H, s), 8.35 (1H, d), 7.75 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.15-7.38 (3H, m), 7.10 (1H, d), 4.58 (2H, s), 2.88 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.30 (6H, s).
実施例７.１
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(２-(ピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド 塩酸塩
工程１: メチル ４-(３-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)-２-フルオロベンゾエート
水 (２ml) /ＤＭＥ (５ml)中で７-ブロモ-Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (中間体３Ａ)(５００mg、０.９９３mmol)、メチル ２-フルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンゾエート (３０６mg、１.０９３mmol) および炭酸セシウム (１２９５mg、３.９７mmol) を混合し、懸濁液を得た。該混合物を窒素で脱気し、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (４０.６mg、０.０５０mmol) を添加した。該反応混合物を、マイクロ波照射を用いて１００℃にて１時間加熱し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機部分を分離して乾燥させ (ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。粗製生成物をＭｅＯＨ/ジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物を得た;
LCMS: Rt 1.09 分; MS m/Z 567.[M+H]+; 方法 2minLC_v003
工程２:Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(２-(ピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
ＴＨＦ (２８９μl)中のメチル ４-(３-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)-２-フルオロベンゾエート (工程１)(５０mg、０.０８７mmol)、２-ピペリジン-１-イル-エチルアミン (０.２６０mmol)およびＴＢＤ (１２.０７mg、０.０８７mmol) を７０℃にて２日間加熱した。該混合物を水 (４ml)で希釈し、フェーズセパレーターを用いてＤＣＭで抽出した。有機部分を真空濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解させた。粗製生成物の精製を分取ＬＣ-ＭＳにより行った。得られた画分をプリウェット(ＭｅＯＨ) Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗浄した。生成物を７M ＭｅＯＨ中アンモニアで溶出した。生じた残渣を２M ＨＣｌ (ＥｔＯＨ中、１当量)で処理し、真空濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得た;
LS-MS: Rt 3.79分; MS m/Z 673 [M+H]+; 方法 10minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.1(1H, s), 9(1H, bs), 8.6(1H, d), 8.4(1H, s), 8.2(2H, m), 7.9-7.7 (3H, m), 7.6(1H, s), 7.4(2H, m), 7.2(1H, m), 4.5(2H, d), 3.4(2H, m), 3.2(2H, s), 2.4(4H, m), 1.5 (4H, m) 1.4(2H, m).
実施例７.２
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)エチルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド 塩酸塩
表題化合物を工程２の適当なアミンを用いて、実施例７に準じて製造した。Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)エチルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミドを２M ＨＣｌ (ジエチルエーテル中)で処理し、溶媒を真空除去することより塩酸塩を得た;
LC-MS: Rt 3.49分; MS m/Z 674 [M+H]+; 方法 10minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.1 (1H, s) 8.4(2H, m), 8.25(2H, m), 7.9(1H, d), 7.8(1H, d), 7.7(1H, t), 7.65(2H, d), 7.4(3H, m), 7.2(1H, m), 4.5 (2H, d), 3.8 (2H, M), 3.3 (3H, m) 3.15 (1H, s), 1.6 (3H, m), 1.5 (2H, m), 1.1(2H, m).
実施例７.３
Ｎ-(５-((２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: ４-フルオロ-３-(７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)安息香酸
ＤＭＥ (１００ml)および水 (１０ml)中にメチル ３-(７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-４-フルオロベンゾエート (中間体１Ａ)(５.４１g、１３.７９mmol)、１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルボロン酸 (１.９１１g、１５.１７mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ (１.１２７g、１.３７９mmol)および炭酸セシウム (１３.４８g、４１.４mmol) を含む混合物を１００℃にて４時間加熱した。炭酸ナトリウム３当量を添加し、該混合物を１００℃にて６時間加熱した。炭酸ナトリウムをさらに３当量添加し、該反応液を１００℃で一晩加熱した。
該反応混合物を５０℃に冷却し、ガラス繊維濾紙で濾過した。濾液を酸性化させてｐＨ３にし、室温まで冷却させた。褐色の沈殿物が形成し、真空濾過によりこれを回収し、４５℃で乾燥させて表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.68分; MS m/Z 380/381 {M+H}+; 方法 2minLC_v003.
工程２: Ｎ-(５-((２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
４-フルオロ-３-(７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)安息香酸 (工程１)(６.３１g、１６.６３mmol)、２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エタンアミン (２.８４g、１９.９６mmol)およびトリエチルアミン (６.９６ml、４９.９mmol) のＤＭＦ (３６.９ml)およびＥｔＯＡｃ (２ml)中溶液をＴ３Ｐ（登録商標） (プロピルホスホン酸無水物) (５０% w/w、ＥｔＯＡｃ中) (１５.８８g、２４.９５mmol)で滴下処理した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌し、１０% ＭｅＯＨ/ＥｔＯＡｃ (６２.７ml)で希釈した。該混合物を０.５M ＬｉＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和 ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を１０% ＭｅＯＨ ＥｔＯＡｃ (６２.７ml)で逆抽出した (３ x １００ml)。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。生じた固体をＥｔＯＡｃで粉砕し、４５℃で乾燥させて表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.59分; MS m/Z 504/505/506 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
生成物を予洗したIsolute SCX-2カラム１０g２つにロードしてＭｅＯＨで洗浄することでさらに精製した。生成物を２N ＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出し、褐色溶液を得、これをＥｔＯＡｃで粉砕して表題化合物を得た;
1H NMR (400MHz), CD3OD) δ 9.4 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.3 (1H, m), 8.2 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.8 (1H, m), 7.4 (1H, m), 7.3 (1H, t), 4.0 (3H, s), 3.5 (2H, m), 2.9 (2H, t), 2.7 (2H, t), 1.8 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.0 (6H, s).
実施例７.４
Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-((１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: ７-ブロモ-Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
３-(７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-４-フルオロ安息香酸 (ＮａＯＨを用いてメチル ３-(７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-４-フルオロベンゾエート (中間体１Ａ) の加水分解により製造) (７００mg、１.８５１mmol)、２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エタンアミン (２９０mg、２.０３６mmol)およびトリエチルアミン (０.７７４ml、５.５５mmol) をＥｔＯＡｃ (７.２８４ml)およびＤＭＦ (１.２８ml)に溶解させ、黄色溶液を得た。Ｔ３Ｐ （登録商標）(プロピルホスホン酸無水物) (１.６２０ml、２.０３６mmol)を添加して該混合物を室温で９０分間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５M Ｈ２Ｏ中ＬｉＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ/イソ−ヘキサンで粉砕し、表題化合物を白色固体として得た;
LC-MS: Rt 0.67分; MS m/Z 503/504/505 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
工程２: メチル ４-(３-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)-２-フルオロベンゾエート
表題化合物を４-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸および７-ブロモ-Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル) イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (工程１) から実施例７.３ 工程１に準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.75 分; MS m/Z 576/577 [M+H]+; 方法 2minLC_v003
工程３: ４-(３-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)-２-フルオロ安息香酸
ＭｅＯＨ (５ml)中にメチル ４-(３-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)-２-フルオロベンゾエート (工程２)(４０９mg、０.７１１mmol)および水酸化ナトリウム (１４２mg、３.５５mmol) を含む混合物を６０℃にて一晩加熱した。該反応混合物を真空下で濃縮し、生じた残渣を水に溶解させ、１M ＨＣｌを用いてｐＨ５に調整した。固体沈殿物を濾過により回収し、４５℃で乾燥させた。水性部分を真空濃縮し、残渣を５% ＤＣＭ中ＭｅＯＨの中で超音波処理した。生じた懸濁液を濾過し、濾液を最初の濾過から得た固体沈殿物と合わせた。合わせた生成物を蒸発乾固させ、真空オーブン内で４５℃にて乾燥させた。
LC-MS: Rt 0.68分; MS m/Z 562/563 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
工程４: Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-((１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物を(１Ｒ,２Ｒ)-２-アミノシクロヘキサノールおよび４-(３-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)-２-フルオロ安息香酸 (工程３) から実施例７.３ 工程２に準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.70分; MS m/Z 659/660 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
実施例７.５
Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物を４-(３-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)-２-フルオロ安息香酸 (工程３) および２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オールから、実施例７.４に準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.69分; MS m/Z 633/634/635 [M+H]+; 方法 2minLC_v003.
実施例７.６
Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イル)-６-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１、２ および３: ４-(３-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イルカルバモイル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-６-イル)-２-フルオロ安息香酸
表題化合物を中間体１Ｅから実施例７.４ 工程１、２および３に準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.72分; MS m/Z 559 {M+H}+; 方法 2minLowpHv01.
工程４: Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イル)-６-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オール (１２.６４mg、０.１４２mmol)、４-(３-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イルカルバモイル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-６-イル)-２-フルオロ安息香酸 (７２mg、０.１２９mmol)およびトリエチルアミン (０.０５４ml、０.３８７mmol)のＤＣＭ (５ml)中溶液をＨＡＴＵ (５３.９mg、０.１４２mmol)およびＤＭＦ (１ml)で処理した。室温で３時間撹拌した後、該反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。有機部分を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーで、０〜２５% ２M ＭｅＯＨ中ＮＨ３/ＤＣＭで溶出して精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮して橙色の油状物を得、これをＥｔＯＡｃ/ヘキサンで粉砕し、淡褐色の固体を得た。
LC-MS: Rt 0.74分; MS m/Z 630/631/632 {M+H}+; 方法 2minLowpHv01
実施例８.１
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(３-モルホリノプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド 塩酸塩
工程１: ４-(３-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)-２-フルオロ安息香酸
メチル ４-(３-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)-２-フルオロベンゾエート (実施例７.１、工程１) (４９７mg、０.８６２mmol)および２M ＮａＯＨ (４３１１μL、８.６２mmol)の ＭｅＯＨ (２８７４μL) 中溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を２M ＨＣｌで酸性化してｐＨ２にし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して表題化合物を得た;
LCMS: Rt 0.66分; MS m/Z 563 [M+H]+; 方法 2minLC_30_v003
工程２: Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(３-モルホリノプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド 塩酸塩
ＴＨＦ (５９３μl)中に４-(３-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル カルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)-２-フルオロ安息香酸 (１００mg、０.１７８mmol)、３-モルホリノプロパン-１-アミン (５１.３mg、０.３５６mmol)、ＨＡＴＵ (７４.４mg、０.１９６mmol)およびヒューニッヒ塩基(３４.２μl、０.１９６mmol)を含む混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水とＤＣＭの間で分配した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで、ＴＭＢＥ中の０〜２０%２Mメタノール中ＮＨ３で溶出して精製した。生じた固体を２M ジエチルエーテル中ＨＣｌで処理し、真空濃縮して表題化合物を得た;
LCMS: Rt 3.09分; MS m/Z 688 [M+H]+; 方法 10minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.5(1H, s), 10.4(1H, bs), 9.5(1H, d), 9.2(1H, t), 8.8(1H, s), 8.6(1H, bs), 8.3(1H, s), 8.2(1H, d), 7.9(1H, d) 7.8(1H, m), 7.7(1H, d), 7.5(1H, m)m 7.4(1H, m) 7.2(1H, m) 4.5(2H, d), 4(2H, d), 3.75(2H, t), 3.45(4H, m), 3.1(4H, m) 2(2H, m).
実施例８.２
Ｎ-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: ４-(３-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)-２-フルオロ安息香酸
表題化合物を７-ブロモ-Ｎ-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (中間体４Ｃ)および３-フルオロ-４-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸から実施例１.２０に準じて製造した;
LCMS: Rt 0.50分; MS m/Z 294 [M+H]+; 方法 2minLowpH
工程２: Ｎ-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物を４-(３-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)-２-フルオロ安息香酸 (工程１) および２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オールから実施例８.１、工程２に準じて製造した;
LCMS: Rt 0.73分; MS m/Z 647 [M+H]+; 方法 2minLowpH
実施例８.３
７-(３-フルオロ-４-(２-フルオロエチルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: メチル ２-フルオロ-４-(３-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)ベンゾエート
表題化合物は、７-ブロモ-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (実施例１.１ 工程１)および３-フルオロ-４-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸から実施例１.１工程２に準じて製造する;
LC-MS: Rt 0.79分; MS m/Z 639/640 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
工程２および３: ７-(３-フルオロ-４-(２-フルオロエチルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物をメチル ２-フルオロ-４-(３-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)ベンゾエート (工程１)および２-フルオロエタンアミンから実施例８.１、工程１および２に準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.74分; MS m/Z 670/671 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
実施例８.４
Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(３-フルオロ-５-(２-ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物を７-ブロモ-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (実施例１.１、工程１) および２-アミノエタノール から実施例８.２、工程１および２に準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.71分; MS m/Z 668/669/670 [M+H]+; 方法 2minLC_v003.
実施例９.０
Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: メチル ５-(６-ブロモピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-６-メチルニコチネート
トルエン (８０ml)中の６-ブロモピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (７.７１g、３２.０mmol)を塩化チオニル(１８.６７ml、２５６mmol) で処理し、１１０℃に６時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をピリジン (８０ml)、メチル ５-アミノ-６-メチルニコチネート (４.２５g、２５.６mmol) およびオーブン乾燥させたモレキュラーシーブで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ＭｅＯＨ (２５０ml)で処理した。生じた懸濁液を濾過により除いた。濾液をメタノールで粉砕し、生成した固体を単離して表題化合物を得た;
LCMS: Rt 0.91分; MS m/Z 391.4 [M+H]+; 方法 2minLowpH
工程２: ６-メチル-５-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)ニコチン酸
１,２-ジメトキシエタン (６０ml)および水 (２５.００ml)の中で、メチル ５-(６-ブロモピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-６-メチルニコチネート (工程１) (７g、１７.９９mmol)、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール (４.４９g、２１.５８mmol) および炭酸セシウム (２３.４４g、７１.９mmol) を撹拌した。該混合物を完全に脱気し、窒素で再び満たした。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (０.３５０g、０.４２９mmol) を添加し、該混合物を完全に脱気して、窒素で再び満たした。該混合物を１００℃にて７時間撹拌した後、５０℃に冷却し、ガラス繊維濾紙で濾過した。濾液を２M ＨＣｌを添加することによって酸性化してｐＨ５にし、濾過した。泡沫性の残渣をＤＣＭ/ＭｅＯＨ (１:１)に溶解させ、トルエンと共沸混合した(ｘ２)。生じた固体を真空オーブン内で乾燥させ、表題化合物を得た;
LCMS: Rt 0.69分; MS m/Z 377.5 [M+H]+; 方法 2minLowpH
工程３: Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
ＤＭＦ (１００ml)中で６-メチル-５-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)ニコチン酸 (６.６g、１.１ 当量)および２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エタンアミン (２.３９７g、１１.１４mmol) を合わせ、ＤＩＰＥＡ (８.３４ml、４７.７mmol)、次いでＨＡＴＵ (４.４４g、１１.６７mmol)で処理した。室温で９０分間撹拌した後、該混合物を水 (１L)とＥｔＯＡｃ (７５０ml)の間で分配した。生じた懸濁液を濾過により取り除き、有機部分を炭酸水素ナトリウム水溶液、０.５M 塩化リチウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ２M ＭｅＯＨ中ＮＨ３/ＴＭＢＥで溶出して精製して残渣を得、これをアセトンから再結晶させて表題化合物を得た;
LCMS: Rt 0.61分; MS m/Z 501 [M+H]+; 方法 2minLowpH
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.75 (1H, s), 9.15 (1H, s), 8.75 (2H, m), 8.58 (1H, t), 8.32 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.07 (1H, s), 7.82 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.34 (4H, m), 2.76 (2H, t), 2.56 (3H, s), 1.69 (2H, m), 1.53 (2H, m) 0.92 (6H, s)
以下の表(表４)に示す実施例の化合物は適当な出発化合物から実施例９と同様の方法により製造し、その製造は「中間体の製造」のセクションにて詳述する。
実施例１０.１:
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(((２-ヒドロキシエチル) (メチル)アミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-ホルミルピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
ＤＭＥ (３０ml)および水 (３ml)中に７-ブロモ-Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (中間体３Ａ)(２.７g、５.３６mmol)、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピコリンアルデヒド (１.３７５g、５.９０mmol)および炭酸セシウム (６.９９g、２１.４６mmol) を含む混合物をＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (０.２１９g、０.２６８mmol)で処理した。該混合物を窒素下におき、１００℃で１時間加熱した。生じた混合物を真空濃縮し、残渣を１０% トリフルオロエタノール/ＣＨＣｌ３に溶解させた。有機物を水およびＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーで、０〜３０% ２M ＭｅＯＨ中 ＮＨ３/ＤＣＭで溶出して精製し、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.67 分; MS m/Z 530/531 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
工程２: Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(((２-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-ホルミルピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (工程１)(１００mg、０.１８９mmol)、２-(メチルアミノ)エタノール (７０.９mg、０.９４４mmol) およびモレキュラーシーブのＥｔＯＨ (２ml)中の懸濁液を７０℃にて一晩加熱した。該混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (７.１５mg、０.１８９mmol)で処理した。該混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。生じた懸濁液を濾過により取り除き、該濾液を真空濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機部分を分離し、ＮａＨＣＯ３で洗浄して乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィーで、２５〜５０% ０.１% ＴＦＡ アセトニトリル/水で溶出して精製し、画分を合わせＮａＨＣＯ３および５% トリフルオロエタノール/ＤＣＭで希釈した。有機物を分離し、乾燥させて真空濃縮し、白色固体を得た。該固体をＥｔＯＨ/エーテルで粉砕し、表題化合物を白色固体として得た ;
LC-MS: Rt 0.74 分; MS m/Z 589/590/591 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
実施例１０.２
Ｎ-(５-((３,４-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物は実施例１０.１に準じて工程２の適当なアミンから製造した;
LC-MS: Rt 0.83分; MS m/Z 649/650 {M+H}+; 方法 2minLC_v003.
以下の表(表５)に示す実施例の化合物は適当な出発化合物から実施例１０と同様の方法により製造し、その製造は「中間体の製造」のセクションにて詳述する。
中間体の製造
中間体１Ａ メチル ３-(７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-４-フルオロベンゾエート
工程１: カリウム (Ｚ)-２-クロロ-１-エトキシ-３-オキソプロパ-１-エン-１-オレアート
冷却した (０℃)エチル ２-クロロアセテート (１７.４７ml、１６３mmol)およびギ酸エチル (１３.１８ml、１６３mmol) のエーテル (２５０ml)中の懸濁液を、温度を５℃より低く保ちながらカリウム ２-メチルプロパン-２-オレアート (１８.３１g、１６３mmol)でゆっくりと(３時間かけて)処理した。該混合物を真空濃縮し、生じた固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて (４７℃、真空オーブン内)、表題化合物を得た;
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.95 (1H, s), 3.9 (2H, q), 1.1 (3H, t).
工程２: エチル ７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキシレート
４-ブロモピリジン-２-アミン (１０g、５７.８mmol) および カリウム (Ｚ)-２-クロロ-１-エトキシ-３-オキソプロパ-１-エン-１-オレアート (工程１)(２３.４ g、１２４mmol)のエタノール (２００ml)中の溶液を、５℃に冷却した。硫酸 (７.７０ml、１４４mmol)を滴下し、該反応液を９０℃にて３時間加熱還流させた。該混合物を室温に冷却し、ＴＥＡ (２０.０３ml、１４４mmol) をゆっくりと添加し、９０℃にて１８時間加熱を続けた。室温に冷却後、該混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃと２M ＨＣｌ水溶液の間で分配した。水層を塩基性化 (ＮａＯＨ、固形ペレット) し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して表題化合物を得た;
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.1 (1H, d), 8.3 (1H, s), 8.2 (1H, s), 7.4 (1H, d), 4.4 (2H, q), 1.4 (3H, t)
工程３: ７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキシ
ＭｅＯＨ (１７２ml)中のエチル ７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキシレート (工程２)(３０.８１g、１１４mmol) を２M ＮａＯＨ (１７２ml、３４３mmol)で処理し、該混合物を６０℃にて４０分間加熱した。揮発性の溶媒を真空除去し、粗製物質を２M 硫酸水素ナトリウム溶液で処理してｐＨを６〜７に調整した。生じた固体を濾過により回収し、水(４００ml)に添加した。該混合物を撹拌し、９０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、該懸濁液を濾過し、真空オーブン内で４０℃にて乾燥させ、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.59分; MS m/Z 243.1 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
工程４: メチル ３-(７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-４-フルオロベンゾエート
７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (工程３)(１.８g、約７.４７mmol) および塩化チオニル (１０ml、１３７mmol) を含む混合物をＮ２下で１.５時間加熱還流した。該反応混合物を真空濃縮し、トルエンと共沸混合した。メチル ３-アミノ-４-フルオロベンゾエート (１.２６３g、７.４７mmol) (４５℃にてプレドライ)、次いでピリジンを添加して該混合物をＮ２下、室温にて一晩撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。生じた固体を濾過により回収した。該濾液を乾燥させ (ＭｇＳＯ４)、真空濃縮し、エーテルで粉砕してクリーム状の固体を得た。該固体を合わせて４５℃にて乾燥させ、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.97分; MS m/Z 392 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (1H, s), 9.4 (1H, d), 8.6 (1H, s), 8.3 (1H, m), 8.2 (1H, s), 7.9 (1H, m), 7.5 (1H, t), 7.4 (1H, d), 3.9 (3H, s).
中間体１Ｂ メチル ３-(７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-４-メチルベンゾエート
７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (中間体１Ａ 工程３) (７５０mg、３.１１mmol) および塩化チオニル (５ml、６８.５mmol) を含む混合物をＮ２下で２時間加熱還流した。該混合物を真空濃縮し、トルエンと共沸混合した。メチル ３-アミノ-４-メチルベンゾエート (５１４mg、３.１１mmol) (４５℃にてプレドライ)、次いでピリジン (５ml)を添加して該混合物をＮ２下、室温にて一晩撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン、Ｈ２Ｏで洗浄して乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーで、５０〜１００%イソ−ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出て精製しし、表題化合物を橙色の固体として得た;
LC-MS: Rt 0.94分; MS m/Z 390/391/392 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.0 (1H, s), 9.4 (1H, d), 8.6 (1H, s), 8.2 (1H, d), 8.0 (1H, d), 7.8 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.3 (1H, d), 3.9 (3H, s), 2.4 (3H, s).
中間体１Ｃ
メチル ５-(７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-６-メチルニコチネート
工程１: メチル ２-クロロ-６-メチル-５-ニトロニコチネート
６-メチル-５-ニトロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸 (市販)(１２.５g、６３.１mmol) のクロロベンゼン (２１０ml)中懸濁液に、ＤＭＦ (２.４４２ml、３１.５mmol)、次いでＰＯＣｌ３ (２３.５２ml、２５２mmol)を添加した。該混合物を１３３℃にて１時間加熱した。室温に冷却後、該混合物を真空濃縮した。残渣を氷浴で冷却し、ＭｅＯＨ (２００ml、４９４４mmol) で処理して室温で１６時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、残渣を水 (３００ml)とＥｔＯＡｃ (３００ml)の間で分配した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して表題化合物を赤色結晶性固体として得た;
LC-MS: Rt 1.10分; MS m/Z 230.9 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
工程２: メチル ５-アミノ-６-メチルニコチネート
メチル ２-クロロ-６-メチル-５-ニトロニコチネート (工程１)(６.９g、２９.９mmol)を、ギ酸アンモニウム (１８.８７g、２９９mmol)および １０% Ｐｄ(炭素)(０.５２２g、０.４９１mmol) のＭｅＯＨ (３３０ml)中懸濁液に添加し、 該混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却後、該混合物をCelite（登録商標） (filter material) で濾過し、ＭｅＯＨで徹底的に洗浄した。溶媒を真空除去し、粗製生成物をＥｔＯＡｃで粉砕して橙色の固体を得た。シリカクロマトグラフィーで、０〜１００%イソ−ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題生成物を得た；
工程３: メチル ５-(７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-６-メチルニコチネート
表題化合物を７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (中間体１Ａ、工程３)およびメチル ５-アミノ-６-メチルニコチネート (工程２)から、中間体１Ａに準じて製造した;
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.21 (1H, s), 9.40 (1H, J=7.4, d), 8.83 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.13 (1H, J=1.6, d), 7.35 (1H, J=2.0,7.4, dd), 3.89 (3H, s), 2.58 (3H, s)
中間体１Ｄ
メチル ６-メチル-５-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)ニコチネート
工程１: エチル ６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキシレート
ＤＭＥ (１０ml)および水 (４.００ml)中に、エチル ６-ブロモピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキシレート (１.５g、５.５７mmol)、１-メチル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール (１.２１８g、５.８５mmol)、炭酸セシウム (７.２６g、２２.３０mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (９１mg、０.１１１mmol)を含む混合物を、マイクロ波照射を用いて７０℃にて１時間加熱した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (９１mg、０.１１１mmol) をさらに添加して、該混合物を８０℃にて１時間加熱した。１-メチル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール (１.２１８g、５.８５mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (９１mg、０.１１１mmol) を添加し、１００℃にて３時間加熱を続けた。該混合物を１０% ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ (２００ml)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機溶媒を真空下で除き、トルエンと共沸混合した。生じた固体をシリカにロードし、クロマトグラフィーで、０〜１００% イソ−ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.92分; MS m/Z 271.4 {M+H}+; 方法 2minLowpH
工程２: ６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボン酸
表題化合物は、エチル ６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキシレートから中間体１Ａ、工程３に準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.72分; MS m/Z 243.3 {M+H}+; 方法 2minLowpH
工程３: メチル ６-メチル-５-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)ニコチネート
６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (工程２)をピリジン (５ml、６１.８mmol)に溶解させ、６-メチルニコチネート (２４７mg、１.４８６mmol)を添加した。該反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ (２００ml)で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(２００ml)で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃ (１００ml)で逆抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮し、黄色固体を得た。該固体をシリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ２M ＭｅＯＨ中ＮＨ３ / ＴＭＢＥで溶出して精製し、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.83分; MS m/Z 391.3 {M+H}+; 方法 2minLowpH
中間体１Ｅ
５-(６-ブロモピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-６-メチルニコチン酸
メチル ５-(７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-６-メチルニコチネート (中間体１Ｃ)(１g、２.５７mmol)および水酸化ナトリウム (１.０２８g、２５.７mmol)のＭｅＯＨ (２０ml)中溶液を５０℃にて一晩加熱した。該混合物を真空濃縮し、残渣を水に溶解させた。１N ＨＣｌを添加してｐＨを４に調整し、生じた固体を濾過により回収し、４５℃で乾燥させて表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.82分; MS m/Z 376/377 {M+H}+; 方法 2minLowpHv01
中間体２Ａ
７-ブロモ-Ｎ-(５-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシエチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: ３-アミノ-Ｎ-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシエチル)-４-フルオロベンズアミド
ＴＨＦ (１０ml)中に２-ｔｅｒｔ-ブトキシエタンアミン (１.２g、５.１２mmol、５０%w/w) およびメチル ３-アミノ-４-フルオロベンゾエート (０.８６６g、５.１２mmol) を含む混合物をＴＢＤ (０.７１３g、５.１２mmol)で処理し、９０℃にて１６時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機部分を分離し、１０% クエン酸水溶液 (x ２)、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)、ブラインで洗浄して乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィーで、０〜１００% イソ−ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物を透明な油状物として得た;
LC-MS: Rt １.０９分; MS m/Z ２５５ [M+H]+; 方法 2minLC_v００３
工程２: ７-ブロモ-Ｎ-(５-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシエチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
６-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (市販)(１０２４mg、４.２５mmol) をトルエン (３０ml)中に懸濁し、塩化チオニル (１.５５０ml、２１.２３mmol)を添加した。該混合物を１１０℃にて３時間加熱した。溶媒を真空除去し、生じた残渣を３-アミノ-Ｎ-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシエチル)-４-フルオロベンズアミド (工程１) (９００mg、３.５４mmol) のピリジン (１０ml)中溶液で処理した。モレキュラーシーブを添加し、該混合物を室温にて１６時間撹拌した。別のフラスコで、トルエン中(３０ml)の６-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (６４０mg、２.６５mmol) を、塩化チオニル (０.９６９ml、１３.２７mmol) で１１０℃にて３時間処理した。溶媒を真空除去し、固体残渣を元々のフラスコ中の反応混合物に添加した。３日間撹拌を続けた。該混合物をＭｅＯＨに注ぎ入れ、生じた懸濁液を濾過により取り除いた。濾液をトルエンと共沸混合して固体を得、これをＭｅＯＨで粉砕して生成物を得た。濾液を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ (２% ＭｅＯＨ)に溶解させ、水で洗浄した。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して固体を得、これをＥｔＯＡｃで粉砕して表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.96分; MS m/Z 477(479); 423(421) [M+H]+; 方法 2minLC_v003
中間体２Ｃ
７-ブロモ-Ｎ-(４-フルオロ-２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: ２-フルオロ-４-メチル-５-ニトロ安息香酸
Ｈ２ＳＯ４ (１９ml、３５６mmol)中の２-フルオロ-４-メチル安息香酸 (１g、６.４９mmol)を氷塩水浴中で０℃に冷却し、Ｈ２ＳＯ４ (０.７６３ml、１４.３１mmol) および硝酸(０.６５ml、１４.５４mmol)の混合物を１０分間かけて滴下処理した。該反応混合物を０℃にて３時間撹拌し、氷／水 (２００ml)に注ぎ入れ、さらに１時間撹拌した。生じた懸濁液を濾過により回収し、真空乾燥してＥｔＯＨ中に回収し、共沸混合により乾固させ、表題化合物を得た。
工程２: ５-アミノ-２-フルオロ-４-メチル安息香酸
ＭｅＯＨ (７０ml)中の２-フルオロ-４-メチル-５-ニトロ安息香酸 (９００mg、４.５２mmol)をギ酸アンモニウム１(４２５mg、２２.６０mmol)およびＰｄ (炭素) (１４４mg、１.３５６mmol)で処理した。該混合物を完全に脱気して窒素で再び満たし、６０℃で２時間加熱した。該混合物をシリカで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液をSCX-2樹脂 (３０g、０.６７mmol/g) に通してＭｅＯＨ (２５０ml)、次いで２M ＭｅＯＨ (２５０ml)中アンモニアで溶出した。該アンモニア/ＭｅＯＨ染液を蒸発乾固させ、生じた粗製残渣をＭｅＯＨから再結晶させて精製し、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.53分; MS m/Z 170 {M+H}+; 方法 10minLC_v003
工程３: ５-アミノ-２-フルオロ-４-メチル-Ｎ-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジル)ベンズアミド
ＤＭＦ (３ml)中に(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル)メタンアミン (４１３mg、２.０１０mmol)および５-アミノ-２-フルオロ-４-メチル安息香酸 (工程２)(３４０mg、２.０１０mmol)を含む混合物をＤＩＰＥＡ(０.３５１ml、２.０１０mmol)、次いでＨＡＴＵ (７６４mg、２.０１０mmol)で処理し、２５℃にて２４時間撹拌した。該混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機部分をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、０.５M ＬｉＣｌおよびブラインで洗浄した(それぞれＥｔＯＡｃで逆抽出した)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過して蒸発乾固させ、桃色の油状物を得た。シリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出して精製し、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.73分; MS m/Z 357 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
工程４: ７-ブロモ-Ｎ-(４-フルオロ-２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物を５-アミノ-２-フルオロ-４-メチル-Ｎ-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジル)ベンズアミド (工程３) から、７-ブロモ-Ｎ-(５-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシエチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (中間体２ａ、工程２)に準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.91分; MS m/Z 579.4/582.4 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
中間体２Ｄ
６-ブロモ-Ｎ-(５-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシエチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物を中間体２Ａに準じて、６-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (工程２)を６-ブロモピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (市販)に置きかえて製造した;
LC-MS: Rt 1.13分; MS m/Z 477.1 {M+H}+; 方法 2minLC_v003.
中間体３Ａ
７-ブロモ-Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: ３-アミノ-Ｎ-(３,４-ジフルオロベンジル)-４-フルオロベンズアミド
ＴＨＦ (３９.４ml)中にメチル ３-アミノ-４-フルオロベンゾエート (２g、１１.８２mmol)、(３,４-ジフルオロフェニル)メタンアミン (２.５４g、１７.７４mmol) およびＴＢＤ (１.６４６g、１１.８２mmol) を含む混合物を８０℃にて一晩加熱した。室温に冷却後、該混合物をシリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ２M ＭｅＯＨ中ＮＨ３/ＤＣＭで溶出して精製して、表題化合物を得た。
工程２: ７-ブロモ-Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (中間体１Ａ、工程３) (１.４g、５.８１mmol) および塩化チオニル (８.４８ml、１１６mmol) を含む混合物を１００℃にて１.５時間加熱した。該混合物を真空濃縮した。３-アミノ-Ｎ-(３,４-ジフルオロベンジル)-４-フルオロベンズアミド (工程１) (１.４g、５.００mmol)およびピリジン (１６.６５ml)を添加し、生じた懸濁液を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを添加して、該混合物を濾過した。白色固体を乾燥させて表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.74分; MS m/Z 503 {M+H}+; 方法 2minLC_30_v003
中間体４Ａ ６-ブロモ-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: ３-アミノ-４-メチル-Ｎ-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジル)ベンズアミド
メチル ３-アミノ-４-メチルベンゾエート (市販) (１.６０９g、９.７４mmol)、ＴＢＤ (２,３,４,６,７,８-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピリミド[１,２-ａ]ピリミジン) (０.６７８g、４.８７mmol) および(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル)メタンアミン (市販) (２g、９.７４mmol) のトルエン (３０ml)中溶液を一晩加熱還流した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機部分を分離して乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。生成物をシリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ２M ＭｅＯＨ中ＮＨ３/ＤＣＭの濃度勾配で溶出して精製し、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.64-0.8分; MS m/Z 339{M+H}+; 方法 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.6 (1H, t), 7.25-6.95 (7H, m), 5.0 (2H, s), 4.5 (2H, d), 2.9 (4H, m), (4H, m), 2.2 (3H, s), 2.1 (3H, s).
工程２: ６-ブロモ-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ [１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
６-ブロモピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (市販の)(１９６mg、０.８１３mmol)および塩化チオニル (２ml、２７.４mmol) を含む混合物を６０℃にて１時間加熱し、 真空濃縮した。ここに、３-アミノ-４-メチル-Ｎ-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジル)ベンズアミド (工程１) (２２０mg、０.６５１mmol) およびピリジン (５ml)を添加した。該反応液を窒素下、室温にて２時間撹拌した。該混合物を１０%ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ２M ＭｅＯＨ中ＮＨ３/ＤＣＭで溶出して精製し、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.95分; MS m/Z 561/563/564 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
中間体４Ｂ
Ｎ-(５-(ベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-６-ヨードイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: ６-ヨードイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸
表題化合物は５-ヨードピリジン-２-アミンから、７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (中間体１Ａ、工程２および工程３)に準じて製造した;
LC-MS: Rt 1.07分; MS m/Z 317 [M+H]+; 方法 2minLC_v003
工程２: ３-アミノ-Ｎ-ベンジル-４-フルオロベンズアミド
表題化合物は、メチル ３-アミノ-４-フルオロベンゾエート、ベンジルアミンおよび２,３,４,６,７,８-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピリミド[１,２-ａ]ピリミジンから、３-アミノ-４-メチル-Ｎ-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジル)ベンズアミド (中間体４Ａ、工程１)に準じて製造した;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.9 (1H, t), 7.4-7.2 (6H, m), 7.0 (2H, d), 5.3 (2H, s), 4.5 (2H, d).
工程３: Ｎ-(５-(ベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-６-ヨードイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物は、６-ヨードイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (工程１) および３-アミノ-Ｎ-ベンジル-４-フルオロベンズアミド (工程２)から、６-ブロモ-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (中間体４Ａ)に準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.99分; MS m/Z 515/516/517 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
中間体４Ｃ
７-ブロモ-Ｎ-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: ３-アミノ-Ｎ-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチル)-４-フルオロベンズアミド
ＴＨＦ (５０ml)中に２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エタンアミニウム クロリド (４g、２０.７５mmol) およびメチル ３-アミノ-４-フルオロベンゾエート (３.５１g、２０.７５mmol) を含む混合物をＴＢＤ (２.８９g、２０.７５mmol)で処理し、８０℃にて１６時間撹拌した。メチル ３-アミノ-４-フルオロ ベンゾエート (１g) およびＴＢＤ (０.５g)をさらに添加し、２４時間加熱を続けた。生じた混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。該混合物を酢酸エチルで１回、およびクロロホルムで１回抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過して蒸発乾固させた。残渣をシリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出して精製して、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.71分; MS m/Z 294 {M+H}+; 方法 2minLC_v003.
工程２: ７-ブロモ-Ｎ-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (中間体１Ａ、工程３) (１.１５０g、４.７７mmol)をトルエン (１０ml)中に懸濁し、塩化チオニル (１.０４５ml、１４.３２mmol)で処理した。該混合物を１００℃にて２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、該固体をオーブン乾燥させたモレキュラーシーブを含む、３-アミノ-Ｎ-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチル)-４-フルオロベンズアミド (１.４g、４.７７mmol) の無水ピリジン (５ml)中溶液に撹拌しながら添加した。該混合物を室温、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、粗製生成物をシリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出して精製し、表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.82 分; MS m/Z 516{M+H}+; 方法 2minLC_v003
中間体４Ｄ
６-ブロモ-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物は、適切な出発化合物から、中間体４Ａに準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.95分; MS m/Z 565/568/569 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
中間体４Ｅ
７-ブロモ-Ｎ-(５-((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
工程１: ５-(アジドメチル)-２,２-ジメチルテトラヒドロフラン
ＤＭＦ (３００ml)中の５-(ブロモメチル)-２,２-ジメチルテトラヒドロフラン (３６g、１８６mmol)を固体アジ化ナトリウム (１２.７３g、１９６mmol) で処理し、９０℃にて４時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水(１.５l)とエーテル (２ x ５００ml)の間で分配した。エーテル層を分離し、(０.５M) ＬｉＣｌ (５００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させ、表題化合物を得た;
工程２: (５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メタンアミン
ＴＨＦ (５００ml)中の５-(アジドメチル)-２,２-ジメチルテトラヒドロフラン (２２g、１４２mmol)を、トリフェニルホスフィン (３９.０g、１４９mmol)で処理し、５分間撹拌した。水 (５０.０ml) を添加し、該反応混合物を８０℃にて４時間加熱した。該混合物をIsolute（登録商標）SCX-2樹脂 (２００g、０.６７mmol/g)に通し、ＭｅＯＨ(５００ml)、ＤＭＳＯ (１００ml)、２０% ＭｅＯＨ:ＤＣＭ (５００ml)、ＭｅＯＨ (５００ml) 次いで７M ＭｅＯＨ(５００ml)中アンモニアで溶出した。アンモニア層を蒸発乾固させ、表題化合物を得た；
LC-MS: Rt 0.63分; MS m/Z 243 [M+H]+; 方法 2minLC_v002_low mass
工程３〜４: ７-ブロモ-Ｎ-(５-((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物は、(５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メタンアミン (工程２) およびメチル ３-アミノ-４-フルオロベンゾエートから、中間体４Ａ、工程１および２に準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.96分; MS m/Z 491 [M+H]+; 方法 2minLC_v003
中間体４Ｆ
７-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 {５-[((Ｓ)-５,５-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-２-イルメチル)-カルバモイル]-２-フルオロ-フェニル}-アミド
表題化合物は中間体４Ｅに準じて、(５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メタンアミン (工程３)を(Ｓ)-(５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メタンアミンに置きかえて製造した;
LCMS Rt 0.87分; MS m/Z 491/492 [M+H]+; 方法 2minLC_v003
中間体５Ａ
４-フルオロ-３-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)安息香酸
工程１: イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボニル クロリド
イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸 (５.２７０g、３２.５mmol)のＤＣＭ (２００ml)中の懸濁液を、塩化オキサリル(３.１３ml、３５.８mmol) で処理し、次いでＤＭＦ (０.２５２ml、３.２５mmol)を添加した。該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、表題化合物を塩酸塩として得た;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (1H, d), 8.77 (1H, s), 7.99 (2H, m), 7.56 (1H, t).
工程２: メチル ４-フルオロ-３-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)ベンゾエート
メチル ３-アミノ-４-フルオロベンゾエート (５g、２９.６mmol)のピリジン (２００ml)中の溶液を、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボニル クロリド.ＨＣｌ (工程１)(６.４３g、２９.６mmol)で処理し、該混合物を室温で２日間撹拌した。該混合物を水 (３０ml) に注ぎ入れると、わずかに発熱が見られた。室温に冷却後、生じた沈殿を濾過し、真空オーブンで乾燥させて表題化合物を得た;
LC-MS: Rt 0.81分; MS m/Z 314.2 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (1H, s), 9.44 (1H, d), 8.63 (1H s), 8.34 (1H, dd), 7.83 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.54 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.20 (1H, t), 3.90 (3H, s).
工程３: ４-フルオロ-３-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)安息香酸
メチル ４-フルオロ-３-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)ベンゾエート (工程１) (７.２g、２２.９８mmol)の水 (３０ml)、ＴＨＦ (４５.０ml)およびＭｅＯＨ (１５.００ml) 中の懸濁液を、水酸化リチウム一水和物 (４.８２g、１１５mmol)で処理した。該反応混合物を室温にて一晩撹拌し、真空濃縮してＴＨＦおよびＭｅＯＨを除いた。生じた混合物を２M ＨＣｌで酸性化して固体を得、これを濾過により回収し、エーテル (３ x)で洗浄した。該白色固体を真空オーブン内で５０℃にて乾燥させ、表題化合物を塩酸塩として得た;
LC-MS: Rt 0.71分; MS m/Z 300.2 {M+H}+; 方法 2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (1H, br s), 10.68 (1H, s), 9.60 (1H, s), 8.94 (1H, s), 8.29 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 7.86 (2H, m), 7.47 (2H, m).
中間体６Ａ
(Ｓ)-２-(２-(メトキシメチル)ピロリジン-１-イル)エタンアミン
工程１: (Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-(メトキシメチル)ピロリジン-１-イル)エチルカルバメート
(Ｓ)-２-(メトキシメチル)ピロリジン (１g、８.６８mmol)、ｔｅｒｔ-ブチル ２-ブロモエチルカルバメート (１.９４６g、８.６８mmol)、トリエチルアミン (１.２１０ml、８.６８mmol) および炭酸カリウム(１.２００g、８.６８mmol) を含むＭｅＣＮ (１０ml)中の懸濁液を８５℃で一晩加熱した。生じた混合物を濾過して、ＭｅＣＮで洗浄した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィーで、０〜５% ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出して精製し、表題化合物を無色の油状物として得た;
1H NMR (400MHz), DMSO-d6) δ 3.3 (1H, s), 3.25 (3H, s), 3.15 (1H, m), 3.0 (2H, m), 2.9 (1H, m), 2.8 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.3 (1H, m), 2.15 (1H, q), 1.8 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1.45 (1H, m), 1.4 (9H, s).
工程２: (Ｓ)-２-(２-(メトキシメチル)ピロリジン-１-イル)エタンアミン
(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ２-(２-(メトキシメチル)ピロリジン-１-イル)エチルカルバメート (工程１)(１.８９g、７.３２mmol)のＭｅＯＨ (５ml) 中溶液を２M ＭｅＯＨ中ＨＣｌ (１０当量)で、室温にて週末の間処理した。溶媒を真空除去し、表題化合物を得た;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.45 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.1 (1H, m), 2.9 (1H, m), 2.8 (2H, m), 2.6 (1H, m), 2.5 (3H, s), 2.4 (1H, m), 2.2 (1H, m), 0.8 (1H, m), 1.7 (2H, m), 1.6 (1H, m).
以下の表(表６)に示す中間体は、適当な市販の出発化合物から中間体６Ａに順ずる方法により製造した。
中間体７Ａ
３-(５-カルボキシ-２-フルオロフェニルカルバモイル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-１-イウム クロリド
表題化合物は、メチル ３-(７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-４-フルオロベンゾエート (中間体１Ａ)および１-メチル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールから６-メチル-５-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)ニコチン酸 (実施例９.０ 工程２)に準じて、次いで生じたメチルエステルを、水酸化ナトリウムを用いて加水分解して製造した;
LC-MS: Rt 0.77分; MS m/Z 380 [M+H]+; 方法 2minLC_v003
中間体７Ｂ
６-メチル-５-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド) ニコチン酸
表題化合物は、中間体１Ｃおよび１-メチル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールから６-メチル-５-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)ニコチン酸 (実施例９.０ 工程２)に準じて、次いで生じたメチルエステルを、水酸化ナトリウムを用いて加水分解して製造した;
LC-MS: Rt 0.69分; MS m/Z 377/378 [M+H]+; 方法 2minLC_v003
中間体８Ａ
４-フルオロ-３-(７-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)安息香酸
工程１および２: ７-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-(２-フルオロ-５-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物は実施例９.０、工程２および３に準じて、
(１)実施例９、工程２に準じて中間体１Ａおよび４-ボロノ-２-フルオロ安息香酸;
(２)４-(３-(５-カルボキシ-２-フルオロフェニルカルバモイル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル)-２-フルオロ安息香酸 (工程１)および２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オールから製造した;
LC-MS: Rt 0.91分; MS m/Z 580.4 [M+H]+; 方法 2minLowpHv01
工程２: ４-フルオロ-３-(７-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)安息香酸
１,２-ジメトキシエタン (１０ml)および水 (１０.００ml)中の７-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-(２-フルオロ-５-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド (工程１)(５９０mg、１.１２９mmol) を水酸化ナトリウム (１８１mg、４.５２mmol)で処理し、６０℃に１時間加温した。室温に冷却後、該混合物のｐＨを、２M ＨＣｌ (２.２ml)を用いてｐＨ５に調整した。溶媒を真空除去し、生じた粗製生成物を水で粉砕し、表題化合物を得た;
LCMS: Rt 0.92分; MS m/Z 509.4 [M+H]+; 方法 2minLowpH
中間体９Ａ
(Ｓ)-(５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メタンアミン
工程１: (Ｓ)-２-((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチル)イソインドリン-１,３-ジオン
(Ｓ)-(５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メタノール (１４g、１０８mmol) およびＰＰｈ３ (３３.８g、１２９mmol)のＴＨＦ (１４０ml)中の溶液にＮ２下で、撹拌しながらフタルイミド (１７.４０g、１１８mmol)を添加して懸濁液を得た。該混合物を８℃に冷却し、内部温度を＜１０℃に保ちながら、ＤＩＡＤ (２７.２ml、１４０mmol)を３０分間かけて滴下した。生じた白色スラリーを水 (１００ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ (１００ml)で抽出した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３ (１００ml)、ブライン (１００ml)で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ４)させて減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィーで、０〜２０% ＥｔＯＡｃ/イソ−ヘキサンで溶出して精製し、表題化合物を白色の結晶性固体として得た;
LC-MS: Rt 1.02分; MS m/Z 260 [M+H]+; 方法 2minLowpH
工程２: (Ｓ)-(５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メタンアミン 塩酸塩
(Ｓ)-２-((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチル)イソインドリン-１,３-ジオン (工程１) (２１.９g、８４mmol) のＥｔＯＨ (４４０ml)中溶液を、６０℃にてＮ２下で撹拌し、ヒドラジン水和物(４.５１ml、９３mmol) を添加した。該混合物を６０℃にて一晩撹拌した後、室温に冷却した。２M ＨＣｌ (６０ml)を滴下してｐＨ１に調整した。スラリーをＥｔＯＨ (５０ml)で洗浄濾過し、濾液を体積が約５０mlになるまで真空濃縮した。
該混合物を濾過し、ＴＭＢＥ (２０ml)および水 (２０ml)で徹底的に洗浄した。濾液をＴＭＢＥ (１００ml)で洗浄し、有機相を２M ＨＣｌ (５０ml)で抽出した。酸性の水層を合わせ、２M ＮａＯＨ (約７０ml)で塩基性化してｐＨ１０にした。この混合物をＴＭＢＥ (３ x ２００ml) で抽出し、合わせた有機層をブライン (２００ml) で洗浄して乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過した。４M ジオキサン (２１ml、８４mmol)中ＨＣｌをゆっくりと添加した後、生じた溶液を真空濃縮して黄色油状物を得た。該油状物をジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物を淡黄色固体として得た;
LC-MS: Rt 0.57 分; MS m/Z 164.1 [M+H]+; 方法 2minLowpH
中間体９Ｂ
(Ｒ)-(５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メタンアミニウム クロリド
工程１: (Ｒ)-(５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチル ４-メチルベンゼンスルホネート
ピリジン (５０ml)中の(Ｒ)-(５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メタノール (Bull chem Soc Japan Vol. 45, No. 3, pp. 916-921, 1972 J Yoshimura et.al p921を参照のこと) (６.７g、５１.５mmol)を室温にてトシル-Ｃｌ (９.８１g、５１.５mmol)で処理し、７２時間撹拌した。該溶媒を蒸発により取り除き、トルエンと共沸混合した。その後、該混合物を酢酸エチルと１０%クエン酸水溶液の間で分配した。有機物をブラインで洗浄し、水性部分を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させ、(Ｒ)-(５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチル ４-メチルベンゼンスルホネートの暗色油状物を得た;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (2H, d), 7.36 (2H, d), 4.17 (1H, m), 3.98 (2H, d), 2.47 (3H, s), 2.07 (1H, m), 1.85-1.70 (3H, m), 1.18 (6H, s).
工程２: (Ｒ)-５-(アジドメチル)-２,２-ジメチルテトラヒドロフラン
ＤＭＦ (５０ml) 中の(Ｒ)-(５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチル ４-メチルベンゼンスルホネート (工程１) (１２.８g、４５.０mmol) を、室温にて一晩アジ化ナトリウム (３.８０g、５８.５mmol) で処理した後、３時間７０℃に加温した。アジ化ナトリウム (３.８０g、５８.５mmol)を添加し、該混合物を１００℃に３時間加温し、室温に冷却した。該混合物を水および酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を０.５M塩化リチウム水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させて表題化合物を得た;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.17 (1H, m), 3.49 (1H, dd), 3.20 (1H, dd), 2.05 (1H, m), 1.85-1.75 (3H, m), 1.30 (3H, s) 1.23 (3H, s)
工程３: (Ｒ)-(５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メタンアミニウム クロリド
テトラヒドロフラン (１７５ml)および水 (３５.０ml)中の(Ｒ)-５-(アジドメチル)-２,２-ジメチルテトラヒドロフラン (工程２)(６.９８g、４５mmol)をトリフェニルホスフィン (１２.９８g、４９.５mmol)で処理し、室温で２０分間撹拌した後、８０℃に４時間加温した。固体Isolute（登録商標）SCX樹脂を添加し、室温で１時間撹拌した。該SCX-2樹脂を７M ＭｅＯＨ (１L)中アンモニアで洗浄した。該アンモニア層を冷水浴および＞８０mbarの真空で蒸発乾固させた。該油状残渣を２N ＨＣｌ (水溶液)で処理し、固体沈殿物を濾過により取り除いた。水性部分を酢酸エチルおよびＤＣＭ (１０% トリフルオロエタノールを含む)で洗浄した。水性部分を２N ＮａＯＨ (水溶液)の添加により塩基性化し、酢酸エチルで抽出した (x３)。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して過剰のジオキサン中ＨＣｌで処理した後、蒸発乾固させて表題化合物を得た;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.17 (1H, m), 3.09 (1H, dd), 2.87 (1H, dd), 2.19 (1H, m), 1.95-1.70 (3H, m), 1.31 (3H, s) 1.27 (3H, s).
中間体９Ｃ
(Ｓ)-７-ブロモ-Ｎ-(５-((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド
表題化合物は、(Ｒ)-(５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メタンアミニウム クロリド(中間体９Ｂ)および３-(７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-４-フルオロ 安息香酸 (メチル ３-(７-ブロモイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)-４-フルオロベンゾエート (中間体１Ａ) を、ＮａＯＨを用いて加水分解することにより製造) から、実施例７.４ 工程１に準じて製造した;
LC-MS: Rt 0.97分; MS m/Z 489/491.2 {M+H}+; 方法 2minLowpH
中間体９Ｄ:
２-((２ＲＳ,３ＳＲ)-２,３-ジエチルアゼチジン-１-イル)エタンアミン
工程１: (２ＲＳ,３ＲＳ)-２,３-ジエチル-４-オキソアゼチジン-１-スルホニル クロリド
ＤＣＭ (１２ml)中のクロロスルホニルイソシアナート (５.１７ml、５９.４mmol) を２５℃にて撹拌し、ＤＣＭ (６ml) 中の(Ｅ)-ヘキサ-３-エン (７.３９ml、５９.４mmol)で滴下処理した。該混合物を室温にて７２時間撹拌した。該反応混合物を４０℃にて６時間かけて加熱した後、氷上に注いだ。該混合物をＤＣＭで抽出し(３ x １００ml)、有機層を合わせて水で洗浄し (x１)、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固させ、表題化合物を得た;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (1H, dt), 3.09 (1H, dt), 2.21 (1H, m), 1.85 (3H, m), 1.11 (3H, t), 1.05 (3H, t).
工程２: (３ＲＳ,４ＲＳ)-３,４-ジエチルアゼチジン-２-オン
アセトン (７ml)中の(２ＲＳ,３ＲＳ)-２,３-ジエチル-４-オキソアゼチジン-１-スルホニル クロリド (工程１) (３.２g、１４.１８mmol) をチオフェノール (２.９２ml、２８.４mmol)で処理し、-３０℃に冷却した。温度を約-３０℃に保ちながら、アセトン (２.５５ml)中のピリジン (１.３７６ml、１７.０１mmol) を３０分間かけて滴下した。３０分間撹拌した後、水 (１０ml)をゆっくりと添加して、該混合物を濾過した。濾液をジエチルエーテル (５ x ２５ml)で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた(無色の油状物２.３g)。シリカクロマトグラフィーで、イソ−ヘキサン、次いでジエチルエーテルで溶出して精製して、表題化合物を得た;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 3.36 (1H, dt), 2.71 (1H, dt), 1.81 (1H, m), 1.72-1.55 (3H, m), 1.03 (3H, t), 0.95 (3H, t).
工程３: ２-((２ＲＳ,３ＲＳ)-２,３-ジエチル-４-オキソアゼチジン-１-イル)アセトニトリル
無水ＴＨＦ (５ml)中の(３ＲＳ,４ＲＳ)-３,４-ジエチルアゼチジン-２-オン (工程２)(１００mg、０.７８６mmol) を-７８℃に冷却し、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド (０.７８６ml、０.７８６mmol) [１M、ＴＨＦ中]で処理した。該溶液を０℃に加温した後、再び０℃に冷却し、その後、ブロモアセトニトリル (０.０６０ml、０.８６５mmol)を添加した。該混合物を一晩室温に加温した。１０%クエン酸水溶液 (３０ml) を添加し、該混合物をエーテルで抽出した(４ x ４０ml)。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーで、０〜１００% イソ−ヘキサン中Ｅｔ２Ｏで溶出して精製して、表題化合物を得た;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.21 (1H, d), 3.99 (1H, d), 3.32 (1H, dt), 2.71 (1H, dt), 1.81 (1H, m), 1.72-1.55 (3H, m), 1.03 (3H, t), 0.95 (3H, t).
工程４: ２-((２ＲＳ,３ＳＲ)-２,３-ジエチルアゼチジン-１-イル)エタンアミン 塩酸塩
無水エーテル (１４０ml)中のＡｌＣｌ３ (３.３７g、２５.３mmol)を、スラリー化した１M エーテル (２５.３ml、２５.３mmol)中ＬＡｌＨ４の、エーテル (１４０ml)中の懸濁液に撹拌しながら添加した。 該混合物を３０分間加熱還流して室温に冷却後、該混合物をカニューレで２-((２ＲＳ,３ＲＳ)-２,３-ジエチル-４-オキソアゼチジン-１-イル)アセトニトリル (工程３) (１.４g、８.４２mmol) の無水エーテル (５０ml)中溶液の中に移した。撹拌を室温で１６時間続けた。該反応混合物を０℃に冷却し、ロッシェル塩(水溶液 ５０ml)を添加した。該混合物を室温で２４時間撹拌した。水層を分離し、エーテル層を保持した。水層を１０% トリフルオロエタノール/ＤＣＭ (２５０ml)とともに３時間撹拌した後、層を分離して水層をさらに１０% トリフルオロエタノール/ＤＣＭ {２５０ml} とともにさらに２時間撹拌した。残存している水層を１０% トリフルオロエタノール/ＤＣＭで抽出した(x３)。有機層を合わせ、１M メタノール中ＨＣｌで処理し、真空濃縮して表題化合物を得た;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.55 (1H, dd), 4.33 (1H, t), 4.12 (1H, dd), 3.87 (1H, m), 3.72-3.46 (3H, m), 2.56 (1H, m), 2.16-1.91 (2H, m), 1.71 (2H, m),1.05 (3H, t), 0.90 (3H, t).
上述の内容から、本明細書には本発明の特定の態様が説明のために記載されているが、本発明の精神と範囲から逸脱していなければ種々の変更を行って良いことは理解し得ることである。したがって、本発明は、添付する請求項に限定されるものではない。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）
    ［式中、
    Ａは
    であり；
    Ｒ１はＣ１-Ｃ４アルキル;１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; ＣＮ;またはハロゲンであり;
    Ｒ１ａはＨ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはＣ１-Ｃ４ハロアルキルであり;
    ＸはＮまたはＣＨであり;
    Ｒ２はＨ;１つ以上のＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１もしくはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルキル; Ｃ１-Ｃ８ハロアルキル;１つ以上のハロゲン、ＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されているＣ２-Ｃ８アルキニル; Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル; -(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル;１つ以上のハロゲン、-ＮＲ９Ｒ１１またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＣＯ２Ｒ１５; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであり; ここで、
    該シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよく;
    Ｒ３はＨ;１つ以上のＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルキル; Ｃ１-Ｃ８ハロアルキル;１つ以上のハロゲン、ＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されているＣ２-Ｃ８アルキニル; Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル; -(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル;１つ以上のハロゲン、-ＮＲ９Ｒ１１またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＣＯ２Ｒ１５; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであり;ここで、
    該シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよく;
    各Ｚａは独立してＯＨ; (Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール; Ｏ-Ｃ６アリール;１つ以上のＯＨ、ＣＮまたは-ＮＲ１９ａＲ２１ａで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル; １つ以上のＯＨ、-ＣＯ２Ｒ１９ａ、-ＮＲ１９ａＲ２１ａまたはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -ＮＲ１８ａＣ(Ｏ)Ｒ２１ａ; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９ａＲ２１ａ; -ＮＲ１８ａＣ(Ｏ)ＮＲ１９ａＲ２１ａ; -ＮＲ１９ａＲ２１ａ; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８ａ; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９ａ; オキソ; ＣＮ; ＮＯ２; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリル;またはＯ-(４〜６員ヘテロシクリル)であり;ここで、該(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール、Ｏ-Ｃ６アリール、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルおよびＯ-(４〜６員ヘテロシクリル) はそれぞれＯＨ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４ハロアルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてよく;
    Ｒ４はＨであり;
    Ｒ５はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはＣ１-Ｃ４ハロアルキルであり;
    Ｒ６は１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたは-ＮＲ１９Ｒ２１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルキル; Ｃ１-Ｃ８ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル;１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルコキシ; -ＮＲ１９Ｒ２１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;および-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルから選択され; ここで、
    該-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺ置換基で置換されていてもよく;
    各Ｚは独立して、(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール; Ｏ-Ｃ６アリール;１つ以上のＣ１-Ｃ６アルコキシ、ＣＮまたは-ＮＲ１９Ｒ２１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル;１つ以上の-ＮＲ１９Ｒ２１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ; -ＮＲ１９Ｒ２１; (Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９; ＣＮ; ハロゲンおよび(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルから選択され; ここで、該アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルおよび１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく;
    Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立してＨ;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;およびハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルから選択されるか; または
    Ｒ９およびＲ１１はともに、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１０員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに０〜３個含み、該ヘテロシクリルはＯＨ; ハロゲン; フェニル、５〜１０員ヘテロシクリル; Ｃ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル;１つ以上のＯＨまたはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ;およびＣ(Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく;ここで、
    該フェニル置換基およびヘテロシクリル置換基はそれ自体Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１-Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく;
    Ｒ１５はＨ; Ｃ１-Ｃ８アルキル; Ｃ１-Ｃ８ハロアルキル; Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル; (-Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリル基から選択され; ここで、
    該Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、(-Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリル基はそれぞれ１つ以上のＺ置換基で置換されていてもよく;
    Ｒ１８ａは独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルであり;
    Ｒ１９ａおよびＲ２１ａはそれぞれ独立してＨ;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシ、-ＮＲ２２Ｒ２３またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであるか; または
    Ｒ１９ａおよびＲ２１ａはともにそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１０員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに０〜３個含み、該ヘテロシクリルはＯＨ; ハロゲン; フェニル; ５〜１０員ヘテロシクリル; Ｃ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル;１つ以上のＯＨまたはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ;およびＣ(Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく; ここで、
    該フェニル置換基およびヘテロシクリル置換基はそれ自体Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１-Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく;
    Ｒ１８は独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルであり;
    Ｒ１９およびＲ２１はそれぞれ独立して１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;またはハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよび-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであるか;または
    Ｒ１９およびＲ２１はともにそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１０員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに０〜３個含み、該ヘテロシクリルはハロゲン; フェニル; ５〜１０員ヘテロシクリル; Ｃ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく; ここで、
    該フェニル置換基およびヘテロシクリル置換基はそれ自体Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１-Ｃ６アルコキシから選択される置換基により置換されていてもよく;
    Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。］
    で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ５がＨであり;
    Ｒ６がＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルコキシ; -Ｃ６-Ｃ１０アリール;または-(Ｃ０-Ｃ２アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり; ここで、該-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、-Ｃ６-Ｃ１０アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ２アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺ置換基で置換されていてもよく;
    各Ｚが独立して-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール; -Ｏ-Ｃ６アリール;１つ以上のＣＮまたは-ＮＲ１９Ｒ２１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上の-ＮＲ１９Ｒ２１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -ＮＲ１９Ｒ２１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９; ＣＮ; ハロゲンまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルから選択され; ここで、該-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール、-Ｏ-Ｃ６アリールおよび／または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルはそれぞれハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく;
    Ｒ１８が独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルであり;
    Ｒ１９およびＲ２１がそれぞれ独立して、１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-アリール; またはハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであるか; または
    Ｒ１９およびＲ２１がそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１０員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに０〜３個含み、該ヘテロシクリルはハロゲン; フェニル; ５〜１０員ヘテロシクリル; Ｃ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; １つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ;またはＣ(Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく; ここで該フェニル置換基およびヘテロシクリル置換基はそれ自体Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１-Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ５がＨであり;
    Ｒ６がＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; -(Ｃ０-Ｃ２アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ４アルコキシ; -Ｃ６-Ｃ１０アリールまたは-(Ｃ０-Ｃ２アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり; ここで、該-(Ｃ０-Ｃ２アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ２アルキル)-Ｃ６-Ｃ１０アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ２アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺ置換基で置換されていてもよく;
    各Ｚが独立して１つ以上のＮＨ２で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたは-ＮＲ１９Ｒ２１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; ＣＮ; ハロゲンまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルであり; ここで、該-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルはハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく;
    Ｒ１９およびＲ２１はそれぞれ独立してＨ; １つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-アリール;またはハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルである、
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ５がＨであり;
    Ｒ６が１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; フェニル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル; テトラヒドロフラン; ピロリジン、-ＣＨ２-ピロリジンまたは-ＣＨ２-ピペリジンであり; ここで、該フェニル、テトラヒドロフラン、ピロリジン、-ＣＨ２-ピロリジンおよび-ＣＨ２-ピペリジンはそれぞれ１つ以上のＺ置換基で置換されていてもよく;
    各Ｚが独立してＣ１-Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはＣ１-Ｃ４ハロアルキルである、
    請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ２がＨ;１つ以上のＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルキル; Ｃ１-Ｃ８ハロアルキル;１つ以上のハロゲン、ＯＨ、-ＮＲ９Ｒ１１またはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されているＣ２-Ｃ８アルキニル; Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル; -(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル; １つ以上のハロゲン、-ＮＲ９Ｒ１１またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＣＯ２Ｒ１５; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール; または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルであり; ここで、該シクロアルキル、-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリールおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-３〜１４員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよく;
    Ｒ３がＨであり;
    Ｒ９およびＲ１１がそれぞれ独立してＨ; １つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４アリール;またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり;
    Ｚａが独立してＯＨ; (Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６アリール; Ｏ-Ｃ６アリール; １つ以上のＯＨ、ＣＮまたは-ＮＲ１９ａＲ２１ａで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル; １つ以上のＯＨ、-ＣＯ２Ｒ１９ａ、-ＮＲ１９ａＲ２１ａまたはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -ＮＲ１８ａＣ(Ｏ)Ｒ２１ａ; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９ａＲ２１ａ; -ＮＲ１８ａＣ(Ｏ)ＮＲ１９ａＲ２１ａ; -ＮＲ１９ａＲ２１ａ; (Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８ａ; (Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)Ｒ１９ａ; オキソ; ＣＮ; ＮＯ２; ハロゲン; または(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルであり; 該アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４ハロアルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく;
    Ｒ１８ａが独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルであり;
    Ｒ１９ａおよびＲ２１ａがそれぞれ独立してＨ;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル;Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４; またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであるか; または
    Ｒ１９ａおよびＲ２１ａが、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１０員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに０〜３個含み、該ヘテロシクリルはＯＨ; ハロゲン; フェニル; ５〜１０員ヘテロシクリル; Ｃ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル;１つ以上のＯＨまたはＣ１-Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ; またはＣ(Ｏ)ＯＣ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく; ここで、該フェニル置換基およびヘテロシクリル置換基はそれ自体Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１-Ｃ６アルコキシによって置換されていてもよい、
    請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ２がＨ; １つ以上のＯＨまたは-ＮＲ９Ｒ１１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル; １つ以上のハロゲン、-ＮＲ９Ｒ１１またはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; ＯＨ; ＣＮ; ハロゲン; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; フェニル; または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり; ここで、該フェニルおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよく;
    Ｒ３がＨであり;
    Ｒ９およびＲ１１がそれぞれ独立してＨ; １つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４;またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり;
    各Ｚａが独立してＯＨ; １つ以上のＯＨまたは-ＮＲ１９ａＲ２１ａで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のＯＨ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシまたは-ＮＲ１９ａＲ２１ａで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９ａＲ２１ａ; ＣＮ; ハロゲンまたは-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルであり; ここで、該ヘテロシクリルはハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４ハロアルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシにより置換されていてもよく;
    Ｒ１９ａおよびＲ２１ａがそれぞれ独立してＨ; １つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-Ｃ６-Ｃ１４; またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルである、
    請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ２がＨ; １つ以上のＯＨもしくは-ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; -ＮＲ９Ｒ１１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; Ｆ; Ｂｒ; -(Ｃ１-Ｃ２アルキル)-ＮＲ９Ｒ１１; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１１; フェニル; または-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり; ここで、該フェニルおよび-(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルはそれぞれ１つ以上のＺａ置換基で置換されていてもよく;
    Ｒ３がＨであり;
    Ｚａが独立して、１つ以上のＯＨもしくは-ＮＲ１９ａＲ２１ａで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル;１つ以上のＯＨ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシもしくは-ＮＲ１９Ｒ２１で置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルコキシ; -Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１; ハロゲン;または(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-４〜６員ヘテロシクリルであり;ここで、該ヘテロシクリルはハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキルまたはＣ１-Ｃ４ハロアルキルで置換されていてもよく;
    Ｒ９およびＲ１１がそれぞれ独立してＨ;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシもしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル; Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-アリール;またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルであり;
    Ｒ１９ａおよびＲ２１ａがそれぞれ独立してＨ;１つ以上のＣ１-Ｃ４アルコキシもしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ４アルキル; Ｃ１-Ｃ４ハロアルキル; -(Ｃ０-Ｃ１アルキル)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル; Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-アリール; またはハロゲン、オキソ、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい(Ｃ０-Ｃ４アルキル)-５〜６員ヘテロシクリルである、
    請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ１がフッ素またはメチルであり;
    Ｒ１ａがＨであり;
    Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｂｒ、
    であり;
    Ｒ３がＨであり;
    Ｒ４がＨであり;
    Ｒ５がＨであり;
    Ｒ６が
    である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物:
    Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    ７-(３-フルオロ-４-(２-ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    ７-ブロモ-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    ７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(ベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(４-フルオロ-２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(３-(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    ７-(４-(アミノメチル)フェニル)-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシエチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-(２-モルホリノエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-(２-モルホリノエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(６-メトキシピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    １-(２-(４-フルオロ-３-(７-(ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)ベンズアミド)エチル)-２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン;
    Ｎ-(５-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシエチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-６-(６-(３-(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン-３-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    １-メチル-４-(２-((６-メチル-５-(７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド)ニコチンアミド)メチル)フェニル)ピペラジン;
    ７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボン酸{５-[２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチル-ピペリジン-１-イル)-エチルカルバモイル]-２-フルオロ-フェニル}-アミド;
    Ｎ-(５-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシエチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(３-(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(２-(ピロリジン-１-イル)エトキシ)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    ６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(２-ブロモ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(２-ブロモ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-ヒドロキシ-３-メチルブチル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(２-(ピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)エチルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(３-モルホリノプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    ６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-３-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(４-メチルピペラジン-１-イル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(５-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    (Ｓ)-Ｎ-(５-(((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(５-(((２-フルオロエチル)アミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    (Ｒ)-Ｎ-(５-(((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(５-(((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    (Ｒ)-７-(５-((ｔｅｒｔ-ブチルアミノ)メチル)ピリジン-３-イル)-Ｎ-(５-(((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(２-(ピロリジン-１-イル)エトキシ)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((２-(ｔｅｒｔ-ブトキシ)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(２-(ピロリジン-１-イル)エトキシ)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(((５,５-ジメチルテトラヒドロフラン-２-イル)メチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-((１-メチルピペリジン-４-イル)オキシ)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    ６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-Ｎ-(２-メチル-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(２-ブロモ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(２-ブロモ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-ヒドロキシ-３-メチルブチル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(２-(ピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)エチルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-((１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イル)-６-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(３-モルホリノプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    ７-(３-フルオロ-４-(２-フルオロエチルカルバモイル)フェニル)-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンジルカルバモイル)フェニル)-７-(３-フルオロ-５-(２-ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    (Ｓ)-Ｎ-(２-フルオロ-５-(２-(２-(メトキシメチル)ピロリジン-１-イル)エチルカルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(２-フルオロ-５-((２-(３-プロピルピロリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    (Ｒ)-Ｎ-(２-フルオロ-５-((２-(２-(メトキシメチル)ピロリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((２-(３,５-ジメチルピペリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(２-フルオロ-５-((２-(２,２,６,６-テトラメチルピペリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((２-(ｔｅｒｔ-ブチル(メチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((２-(２,２-ジメチルピロリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((２-(ブチル(エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-((２-ヒドロキシエチル)カルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    ７-(３-フルオロ-４-((１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)-Ｎ-(２-フルオロ-５-((２-(３-プロピルピロリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((２-(３,３-ジメチルモルホリノ)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(３-フルオロ-４-((１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    (Ｒ)-７-(３-フルオロ-４-((１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)-Ｎ-(２-フルオロ-５-((２-(２-(メトキシメチル)ピロリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((３,４-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-((２-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((２-(２,２-ジメチルピペリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((２-(２,６-ｃｉｓ-ジメチルピペリジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-メチルピリジン-３-イル)-６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((２-((２S,３Ｒ)-２,３-ジエチルアゼチジン-１-イル)エチル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-(３,４-ジフルオロベンジルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-(((２-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((３,４-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((３,４-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(６-((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    Ｎ-(５-((３,４-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(５-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    ７-(５-((シクロヘキシルアミノ)メチル)ピリジン-３-イル)-Ｎ-(５-((３,４-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド; および
    Ｎ-(５-((３,４-ジフルオロベンジル)カルバモイル)-２-フルオロフェニル)-７-(５-(((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-３-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-カルボキサミド;
    またはその薬学的に許容される塩。
  10. 治療上有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  11. 治療上有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と第二有効薬剤とを含む、医薬組成物。
  12. 医薬として用いるための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. ＰＤＧＦ受容体の介在する障害または疾患の処置に用いるための請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 肺動脈性高血圧の処置に用いるための、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. ＰＤＧＦ受容体を介する障害または疾患の処置用医薬の製造に使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合またはその薬学的に許容される塩。
  16. ＰＤＧＦ受容体を介する障害または疾患の処置のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  17. 肺動脈性高血圧の処置のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  18. 処置を必要としている対象における肺動脈性高血圧の処置方法であって、処置を必要としている該対象に治療上有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置方法。
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