TW202313053A - 吡唑并嘧啶及其作為ｐｄｇｆｒ抑制劑之用途 - Google Patents
吡唑并嘧啶及其作為ｐｄｇｆｒ抑制劑之用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202313053A TW202313053A TW111128291A TW111128291A TW202313053A TW 202313053 A TW202313053 A TW 202313053A TW 111128291 A TW111128291 A TW 111128291A TW 111128291 A TW111128291 A TW 111128291A TW 202313053 A TW202313053 A TW 202313053A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- amino
- optionally substituted
- pyrimidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本揭露係關於式(I)之化合物
Description
本揭露係關於PDGFR抑制劑及其使用方法。
蛋白激酶係催化蛋白質中特定殘基之磷酸化的酶家族。蛋白激酶在控制細胞生長、增生、分化、代謝、細胞凋亡、細胞移動、轉錄、轉譯、及其他信號傳導程序中扮演關鍵角色。蛋白激酶之過度表現或不當表現在許多疾病及病症之發展中扮演重要角色，包括中樞神經系統病症、發炎性病症、代謝病症、自體免疫疾病、心血管疾病、纖維化疾病、移植排斥、癌症、及感染性疾病。
生長因子(grow factor, GF)係人類恆定(homeostasis)之重要調控劑，其涉及維持細胞生長、分化、及增生之間的微妙平衡。因此，GF信號傳導之失調與許多疾病有關，包括腫瘤、免疫、纖維增生、心血管、血管病症、及肺高血壓。GF結合至數種不同的受體，這些受體透過磷酸化活化特定受體來放大信號，導致確認改變增加對ATP之親和力及下游蛋白質之磷酸化，導致數個信號傳導級聯之活化。因此，GF或同源受體的小變化可顯著改變局部信號傳導且對許多疾病的起始及進展具有顯著影響。
血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)係調控細胞生長及分裂之許多GF中之一者。PDGF經由兩種高度特異性之跨膜受體酪胺酸激酶（稱為PDGFR α及PDGFR β）之活化發揮其生物學反應，其可形成三種不同的二聚體受體– αα、ββ、及αβ。此等受體可與具有不同特異性及功效之不同二聚體PDGF配體（PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-CC、PDGF-DD、及PDGF-AB）交互作用。受體藉由配體誘導之二聚化而活化，導致特定酪胺酸殘基上之自磷酸化(autophosphorylation)。PDGFR磷酸化招募含有Tyr(P)結合域之信號傳導蛋白。此等信號傳導蛋白之數者包括Src激酶家族成員、磷脂酶C-y1、PI3K之p38a次單元、GTP酶活化蛋白。受體-信號傳導複合物之形成接著起始各種信號傳導路徑之活化，包括Ras-促分裂原活化蛋白(mitogen activated protein, MAP)激酶路徑、PI3激酶-Akt路徑、PLC-y1、及Src路徑。藉由PDGF活化PDGFRα或PDGFRβ導致蛋白質合成、增生、遷移、防止細胞凋亡、及細胞轉化，其係與包括肺高血壓之數種血管疾病相關的關鍵機制。血小板衍生生長因子(PDGF)及其受體(PDGFR)（包括PDGFRα及PDGFRβ）在腫瘤形成、腫瘤進展、及基質細胞功能之調控中扮演重要角色。已在各種類型的人類腫瘤及惡性疾病中鑑定出PDGFR信號傳導之持續性活化、基因重排、及PDGFR之活化突變。
PDGFR信號傳導與肺高血壓之發展及進展有關。PDGF在EC、SMC、及巨噬細胞中表現且係強的促分裂原及趨化介素。透過PDGFRβ增加之信號傳導導致平滑肌細胞增生，其促成血管重塑之發展。PDGF及PDGF受體（α及β）在患有肺高血壓之人類及動物中上調。臨床前，透過對PDGF受體之非選擇性抑制，證明在實驗誘導之肺高血壓中預防及逆轉血管重塑之功效。臨床上，伊馬替尼(imatinib)（亦稱為Gleevec，一種非選擇性酪胺酸激酶抑制劑，包括PDGF受體）改善患有晚期肺高血壓之患者的運動能力及血液動力學。相反地，達沙替尼(dasatinib)（一種受體酪胺酸激酶抑制劑）與心臟毒性及肺高血壓之發展有關，強調適當激酶選擇性之重要性、及相關的分化概況。
對治療肺高血壓及其他與PDGFR信號傳導有關之病況的額外PDGFR抑制劑存在著需求。
本揭露提供PDGFR抑制劑。
特定而言，本揭露提供式(I)之化合物：
(I)，
或其醫藥上可接受之鹽，其中A係可選地經取代之苯環、可選地經取代之吡啶環、或可選地經取代之含有1至2個各自獨立地係O、N、或S之雜原子的5員雜芳基環；R
1係可選地經取代之C
1-C
6烷基；R
2係可選地經取代之芳基、可選地經取代之雜芳基、可選地經取代之環烷基、可選地經取代之C
1-C
6-烷基-環烷基、或可選地經取代之雜環烷基；Q係N或CH；n係1、2、或3；R
3及R
4各自獨立地係H、C
1-C
6烷基、C
3-C
5環烷基，或，當n係2或3時，附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子可一起形成C
3-C
6環烷基環，且附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子可一起形成羰基(＞C=O)；L係-C(O)NH-、-NHC(O)-、或-NHC(O)NH，其中當n係1且Y係-NR
5R
6時，則L係-NHC(O)-；Y係經取代或未經取代之3至7員環烷基、可選地經取代之4至7員雜環烷基、或-NR
5R
6；且R
5及R
6各自獨立地係可選地經取代之芳基、可選地經取代之雜芳基、可選地經取代之烷基、可選地經取代之環烷基、或可選地經取代之雜環烷基；或R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成可選地經取代之3至12員雜環烷基環、可選地經取代之5至12員橋聯雜環烷基環、可選地經取代之4至12員稠合雜環烷基環系統、或可選地經取代之5至12員螺雜環烷基環系統，其中除了R
5及R
6兩者均附接之該氮原子之外，該3至12員雜環烷基環、5至12員橋聯雜環烷基環、4至12員稠合雜環烷基環系統、或5至12員螺雜環烷基環系統可選地包括1至3個各自獨立地係O、S、或N之其他雜原子。
在一些態樣中，本揭露係關於式(IA)或式(IB)之化合物：
(IA)
(IB)
或其醫藥上可接受之鹽，其中Q
1係N或CH；R
2係可選地經取代之芳基、可選地經取代之雜芳基、可選地經取代之環烷基、可選地經取代之C
1-C
6-烷基-環烷基、或可選地經取代之雜環烷基；Q係N或CH；n係1、2、或3；R
3及R
4各自獨立地係H、C
1-C
6烷基、C
3-C
5環烷基，或，當n係2或3時，附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子可一起形成C
3-C
6環烷基環，且附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子可一起形成羰基(＞C=O)；L係-C(O)NH-、-NHC(O)-、或-NHC(O)NH，其中當n係1且Y係-NR
5R
6時，則L係-NHC(O)-；Y係經取代或未經取代之3至7員環烷基、可選地經取代之4至7員雜環烷基、或-NR
5R
6；且R
5及R
6各自獨立地係可選地經取代之芳基、可選地經取代之雜芳基、可選地經取代之烷基、可選地經取代之環烷基、或可選地經取代之雜環烷基；或R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成可選地經取代之3至12員雜環烷基環、可選地經取代之5至12員橋聯雜環烷基環、可選地經取代之4至12員稠合雜環烷基環系統、或可選地經取代之5至12員螺雜環烷基環系統，其中除了R
5及R
6兩者均附接之該氮原子之外，該3至12員雜環烷基環、5至12員橋聯雜環烷基環、4至12員稠合雜環烷基環系統、或5至12員螺雜環烷基環系統可選地包括1至3個各自獨立地係O、S、或N之其他雜原子；R
7係H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、鹵素、-CN、或C
1-C
4氟烷基；且R
8係H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、鹵素、或C
1-C
4氟烷基。
亦提供包含此類化合物之醫藥組成物及使用此類化合物治療與PDGFR信號傳導有關之病況的方法。
本揭露亦提供式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於作為藥劑之用途。
本揭露進一步提供式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療有需要之對象的與PDGFR信號傳導有關之疾病或病症。
本揭露進一步提供式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療有需要之對象的與PDGFR信號傳導有關之疾病或病症之藥劑之用途。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年7月30日提出申請之美國臨時申請案第63/227,654號及2022年6月22日提出申請之美國臨時申請案第63/354,389號之權益；其等之全部內容以引用方式併入本文中。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語皆具有與本揭露有關之技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。本說明書中所使用之用語僅用於描述特定實施例，且不意欲限制本揭露。
在提供一範圍值的情況下，應理解在該範圍之上限與下限之間的各中間值（至下限單位的十分之一，除非上下文另有明確規定）（諸如在含有數個碳原子之基團的情況下，在此情況下則提供落入該範圍內的各碳原子數）、及任何其他在所述範圍內的所述值或中間值均涵蓋於本揭露之內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地被包括在較小範圍內，亦被涵蓋於本揭露之內，受到所述範圍中任何具體排除的限制。在所述範圍包括一或兩個限制的情況下，排除這些限制中之一或兩者的範圍亦包括在本揭露中。
下列用語係用於描述本揭露。在本文未具體定義用語的情況下，該用語由所屬技術領域中具有通常知識者在上下文中將該用語應用於其在描述本揭露中之用途而給予所屬技術領域公認的含義。
除非上下文另有明確指示，否則如本文及隨附申請專利範圍中所使用，冠詞「一(a/an)」在本文中係用來指一個或多於一個（例如至少一個）該冠詞之語法對象。舉例來說，「一元件(an element)」係指一個元件或超過一個元件。
除非另有指示，否則如本文所使用，用語「化合物(compound)」係指本文所揭示之任何特定化學化合物且包括其互變異構物、光學異構物（鏡像異構物）、及其他立體異構物（非鏡像異構物）、以及醫藥上可接受之鹽及衍生物，當適用時包括其前藥及/或氘化形式。所設想之氘化小分子係在藥物分子中所含有之一或多個氫原子已被氘置換的小分子。所屬技術領域中具有通常知識者應理解，本文所述之分子係大致上如下文所述之穩定化合物。
「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」意指經美國聯邦或州政府的管理機構或美國以外的國家之對應機構核准或可核准的，或在美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他一般公認的藥典中列出之用於動物（例如用於人類）者。
「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指本揭露之化合物的鹽，其為醫藥上可接受者並且具有母化合物所欲的藥理活性。具體而言，所述鹽類是無毒的，並可為無機或有機的酸加成鹽和鹼加成鹽。具體而言，此等鹽包括：(1)酸加成鹽，其藉由無機酸來形成，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及類似物；或以有機酸所形成，例如乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物；或(2)當母化合物中的酸性質子經金屬離子置換時所形成的鹽，例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子；或該酸性質子與有機鹼配位所形成的鹽，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似物。僅用於舉例說明，鹽類可進一步包含鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似物；且當化合物含有鹼性官能性時，無毒的有機或無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、及類似物。
「醫藥上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」係指無毒、具生物耐受性、或生物學上適合用於投予至對象之物質，諸如添加至藥用組成物或用作為媒劑、載劑、或稀釋劑以促進藥劑投予且與其相容之惰性物質。
「溶劑合物(solvate)」係指式(I)之化合物與一或多種溶劑分子之物理性締合。
用語「烷基(alkyl)」當單獨或作為取代基之部分使用時係指在基團中具有1至12個碳原子（「C
1-C
12」）、較佳地1至6個碳原子（「C
1-C
6」）之直鏈或支鏈烴基。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、及類似者。在一些實施例中，烷基係C
1-C
6烷基；在一些實施例中，其係C
1-C
4烷基。
當本文中使用一範圍的碳原子時，例如C
1-C
6，則涵蓋所有範圍、以及個別的碳原子數。例如，「C
1-C
3」包括C
1-C
3、C
1-C
2、C
2-C
3、C
1、C
2、及C
3。
用語「環烷基(cycloalkyl)」當單獨或作為取代基之部分使用時係指具有3至10個碳原子（「C
3-C
10」）、較佳地3至6個碳原子（「C
3-C
6」）之含環狀、非芳族烴基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、茚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[4.1.0]庚基、螺[3.3]庚基、及螺[3.4]辛基。
用語「氟烷基(fluoroalkyl)」當單獨或作為取代基之部分使用時係指其中一或多個氫原子已被一或多個氟原子置換的烷基。氟烷基之實例包括-CF
3、CHF
2、-CH
2F、及類似者。
用語「雜環烷基(heterocycloalkyl)」當單獨或作為取代基之部分使用時係指含有至少一個為O、N、或S之雜原子的任何三至十二員單環、飽和或部分不飽和環。雜環烷基可附接在環之任何雜原子或碳原子上，使得結果為穩定結構。雜環烷基之實例包括但不限於氮
基、氮丙啶基、吖呾基、吡咯啶基、二㗁
基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌
基、哌啶基、二㗁烷基、嗎啉基、二噻
基、硫代嗎啉基、氧雜氮
基、環氧乙烷基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、及類似者。
用語「橋聯雜環烷基環(bridged heterocycloalkyl ring)」係指任何5至12員雜環烷基環系統，其含有至少一個橋聯環。橋聯雜環烷基環之實例包括氮雜雙環[3.1.1]庚烷、氮雜雙環[3.1.1]庚烷、氮雜雙環[2.2.2]辛烷、氮雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜雙環[2.1.1]己烷、氮雜雙環[1.1.1]戊烷、氮雜雙環[1.1.1]戊烷、6-氧雜-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、3-硫雜-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、及類似者。
用語「稠合雜環烷基環系統(fused heterocycloalkyl ring system)」係指與另一環稠合之雜環烷基環。與雜環環(heterocycle ring)稠合之另一環可係另一雜環烷基環、環烷基環、芳基環、或雜芳基環。在一些實施例中，稠合雜環烷基環系統係4至12員稠合雜環烷基環系統。
用語「螺雜環烷基環系統(spiroheterocycloalkyl ring system)」係指經螺環取代之雜環烷基環。螺環可係環烷基環或雜環烷基環。在一些實施例中，螺雜環烷基環系統係5至12員螺雜環烷基環系統。用語「螺環(spirocyclic ring)」係指與另一環共用一個碳原子之環烷基環或雜環烷基環。
用語「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」本身或作為另一取代基之部分意指氟、氯、溴、或碘原子。
用語「芳基(aryl)」當單獨或作為取代基之部分使用時亦指在環中具有6或10個碳原子之單環或雙環芳族烴環結構，其中環中之一或多個碳原子可選地經取代。用語「芳基」亦包括在環中具有6或10個碳原子之單環或雙環芳族烴環結構，其中環中之兩個相鄰碳原子可選地經取代，使得該兩個相鄰碳原子及其等之各別取代基形成環烷基環或雜環烷基環。芳基之非限制性實例包括但不限於苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、及類似者。
用語「雜芳基(heteroaryl)」當單獨或作為取代基之部分使用時係指包括碳原子以及至多四個各自獨立地係氮、氧、或硫之雜原子的單環或雙環芳族環結構。雜芳基環可包括總共5、6、9、或10個環原子。雜芳基部份可未經取代，或環中之一或多個碳原子可經取代。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡
基、嘧啶基、嗒
基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、呋喃基、㗁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、吲唑基、喹㗁啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、噻萘基(thianaphthenyl)、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑。
如本文所使用以描述本文所定義之取代基之用語「可選地經取代(optionally substituted)」或「經取代或未經取代(substituted or unsubstituted)」意指取代基可以但非必須經一或多個合適的官能基或如本文所提供之其他取代基取代。例如，取代基可以可選地經下列中之一或多者取代：鹵基（亦即，-F、-Cl、-Br、-I）、-OH、氰基、-C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6鹵烷基、-C
1-C
6烷氧基、-C
1-C
6鹵烷氧基、-C
1-C
6烷硫基、-C
1-C
6烷基胺基、-NH
2、-NH(C
1-C
6烷基)、-N(C
1-C
-6烷基)
2、-NH(C
1-C
6烷氧基)、-C(O)NHC
1-C
6烷基、-C(O)N(C
1-C
6烷基)
2、-COOH、-C
1-C
6烷基COOH、-C
3-C
6環烷基COOH、-C
1-C
6烷基COOC
1-C
6烷基
、 -C
3-C
6環烷基COOC
1-C
6烷基、-C(O)NH
2、-C
1-C
6烷基CONH
2 、 -C
3-C
6環烷基CONH
2、C
1-C
6烷基CONHC
1-C
6烷基
、C
1-C
6烷基CON(C
1-C
6烷基)
2 、-C(O)C
1-C
6烷基、-C(O)OC
1-C
6烷基、-NHCO(C
1-C
6烷基)、-N(C
1-C
6烷基)C(O)(C
1-C
6烷基)、-S(O)C
1-C
6烷基、-S(O)
2C
1-C
6烷基、側氧基、3至6員雜環烷基、6至12員芳基、或5至12員雜芳基。在一些實施例中，上述可選的取代基之各者本身可選地經一或兩個基團取代。
在一些實施例中，如本文所使用之用語「可選地經取代之(optionally substituted)」或「經取代或未經取代(substituted or unsubstituted)」包括-C
1-C
6烷基-O-C
1-C
6烷基。
如本文所使用，用語「烯基(alkenyl)」係指在基團中具有2至12個碳原子（「C
2-C
12」）、較佳地2至4個碳原子（「C
2-C
4」）之直鏈或支鏈基團，其中該基團包括至少一個碳-碳雙鍵。烯基之實例包括乙烯基（-CH=CH
2；C
2烯基）、烯丙基（-CH
2- CH=CH
2；C
3烯基）、丙烯基（-CH=CHCH
3；C
3烯基）；異丙烯基（-C(CH
3)=CH
2；C
3烯基）、丁烯基（-CH=CHCH
2CH
3；C
4烯基）、二級丁烯基（-C(CH
3)=CHCH
3；C
4烯基）、異丁烯基（-CH=C(CH
3)
2；C
4烯基）、2-丁烯基（-CH
2CH=CHCH
3；C
4烷基）、戊烯基（CH=CHCH
2CH
2CH
3；C
5烯基）、及類似者。
如本文所使用，用語「炔基(alkynyl)」係指在基團中具有1至12個碳原子（「C
1-C
12」）、較佳地1至4個碳原子（「C
2-C
4」）之直鏈或支鏈基團，其中該基團包括至少一個碳-碳參鍵。炔基之實例包括乙炔基（-C≡CH；C
2炔基）；炔丙基（-CH
2-C≡CH；C
3炔基）、丙炔基（-C≡CCH
3；C
3炔基）；丁炔基（-C≡CCH
2CH
3；C
4炔基）、戊炔基（C≡CCH
2CH
2CH
3；C
5炔基）、及類似者。
如本文所使用，用語「烷氧基(alkoxy)」係指藉由單鍵附接至烷基之氧自由基。烷氧基之實例包括甲氧基(-OCH
3)、乙氧基(-OCH
2CH
3)、異丙氧基(-OCH(CH
3)
2)、及類似者。
如本文所使用，用語「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指藉由單鍵附接至鹵烷基之氧自由基。鹵烷氧基之實例包括-OCF
3、-OCH
2CF
3、-OCH(CF
3)
2、及其類似者。
用語「鹵烷基(haloalkyl)」係指其中一或多個氫原子已被一或多個鹵素原子置換的烷基。
用語「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指其中一或多個氫原子已被一或多個鹵素原子置換的烷氧基。
如本文所使用，用語「立體異構物(stereoisomer)」係指具有相同化學組成、但原子或基團在空間中之排列不同的化合物，例如鏡像異構物、非鏡像異構物、或互變異構物。
在整個說明書中使用用語「患者(patient)」或「對象(subject)」以描述動物、較佳地人類或馴養動物，向其提供用根據本揭露之組成物的治療，包括疾病預防性治療。對於治療特定動物（諸如人類患者）特有之病況或疾病狀態，用語患者係指該特定動物，包括馴養動物（諸如狗或貓）或農場動物（諸如馬、牛、綿羊等）。通常，在本揭露中，用語患者係指人類患者，除非在使用該用語的上下文中另有說明或暗示。
用語「有效(effective)」係用於描述當在其預期用途的範圍內使用時，會產生預期結果的化合物、組成物、或組分之量。用語有效包含在本申請案中另有描述或使用的所有其他有效量或有效濃度用語。
在一個實施例中，「治療(treating/treatment)」任何疾病或病症係指改善該疾病或病症（例如，阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展）。在另一實施例中，「治療(treating或treatment)」係指改善至少一種身體參數，可能是個體無法辨別之參數。在又另一實施例中，「治療(treating或treatment)」係指調節疾病或病症，不論該疾病或病症是身體上（例如可辨別症狀之穩定）、生理上（例如身體參數的穩定）、或兩者之疾病或病症。在又另一實施例中，「治療(treating或treatment)」係指延緩疾病或病症的發生。
在一些態樣中，本揭露提供式(I)之化合物：
(I)，
或其醫藥上可接受之鹽，其中A係可選地經取代之苯環、可選地經取代之吡啶環、或可選地經取代之含有1至2個各自獨立地係O、N、或S之雜原子的5員雜芳基環；R
1係可選地經取代之C
1-C
6烷基；R
2係可選地經取代之芳基、可選地經取代之雜芳基、可選地經取代之環烷基、可選地經取代之C
1-C
6-烷基-環烷基、或可選地經取代之雜環烷基；Q係N或CH；n係1、2、或3；R
3及R
4各自獨立地係H、C
1-C
6烷基、C
3-C
5環烷基，或，當n係2或3時，附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子可一起形成C
3-C
6環烷基環，且附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子可一起形成羰基(＞C=O)；L係-C(O)NH-、-NHC(O)-、或-NHC(O)NH，其中當n係1且Y係-NR
5R
6時，則L係-NHC(O)-；Y係經取代或未經取代之3至7員環烷基、可選地經取代之4至7員雜環烷基、或-NR
5R
6；R
5及R
6各自獨立地係可選地經取代之芳基、可選地經取代之雜芳基、可選地經取代之烷基、可選地經取代之環烷基、或可選地經取代之雜環烷基；或R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成可選地經取代之3至12員雜環烷基環、可選地經取代之5至12員橋聯雜環烷基環、可選地經取代之4至12員稠合雜環烷基環系統、或可選地經取代之5至12員螺雜環烷基環系統，其中除了R
5及R
6兩者均附接之該氮原子之外，該3至12員雜環烷基環、5至12員橋聯雜環烷基環、4至12員稠合雜環烷基環系統、或5至12員螺雜環烷基環系統可選地包括1至3個各自獨立地係O、S、或N之其他雜原子。
在一些態樣中，式(I)之化合物中之A係可選地經取代之苯環、可選地經取代之吡啶環、或可選地經取代之含有1至2個各自獨立地係O、N、或S之雜原子的5員雜芳基環。
在一些實施例中，式(I)中之A係可選地經取代之苯環。
在其他實施例中，式(I)中之A係可選地經取代之吡啶環。
在一些實施例中，式(I)中之A係可選地經取代之含有1至2個各自獨立地係O、N、或S之雜原子的5員雜芳基環，諸如例如呋喃、吡咯、噻吩、異㗁唑、㗁唑、吡唑、咪唑、異噻唑、噻唑、及類似者。
在一些實施例中，式(I)中之A係可選地經取代之噻吩。
在一些態樣中，式(I)之化合物中之R
1係可選地經取代之C
1-C
6烷基，諸如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、及類似者。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
1係甲基（亦即，-CH
3）。
在一些態樣中，式(I)之化合物中之R
2係可選地經取代之芳基、可選地經取代之雜芳基、可選地經取代之環烷基、可選地經取代之C
1-C
6-烷基-環烷基、或可選地經取代之雜環烷基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係可選地經取代之芳基，諸如例如苯基、茚基、萘基、1, 2, 3,4-四氫萘基、及類似者。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係經取代之芳基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係未經取代之苯基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係經取代之苯基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係經下列取代之苯基：-C
1-C
6烷基COOH
、 -C
3-C
6環烷基COOH、-C
1-C
6烷基COOC
1-C
6烷基
、 -C
3-C
6環烷基COOC
1-C
6烷基、或-NHCO(C
1-C
6烷基)。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係：
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係可選地經取代之雜芳基，諸如例如可選地經取代之吡啶基、吡咯基、吡
基、嘧啶基、嗒
基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、呋喃基、㗁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、吲唑基、喹㗁啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、噻萘基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑。
在其他實施例中，式(I)之化合物中之R
2係可選地經取代之雜芳基，其係6,7-二氫吡唑并[5,1-b][1,3]㗁
-3-基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係經取代之雜芳基。
在R
2之一些實施例中，經取代之雜芳基係經下列取代：可選地經取代之C
1-C
6烷基，諸如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、及類似者；或可選地經取代之C
3-C
5環烷基，諸如例如環丙基、環丁基、環戊基、及類似者。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之雜芳基係可選地經取代之5員雜芳基。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之5員雜芳基係經下列取代：可選地經取代之C
1-C
6烷基，諸如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、及類似者；或可選地經取代之C
3-C
5環烷基，諸如例如環丙基、環丁基、環戊基、及類似者。
在R
2之其他實施例中，可選地經取代之5員雜芳基係經可選地經取代之3至5員雜環烷基取代，諸如例如環氧乙烷基、氧呾基、或四氫呋喃基。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之5員雜芳基係可選地經取代之吡唑基。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之吡唑基係經下列取代：可選地經取代之C
1-C
6烷基，諸如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、及類似者；或可選地經取代之C
3-C
5環烷基，諸如例如環丙基、環丁基、環戊基、及類似者。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之吡唑基經甲基（亦即-CH
3）取代。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之吡唑基經2-羥乙基（亦即-CH
2CH
2OH）取代。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之吡唑基經2-甲氧基乙基（亦即-CH
2CH
2OCH
3）取代。
在R
2之其他實施例中，可選地經取代之吡唑基經環丙基取代。
在R
2之其他實施例中，可選地經取代之吡唑基係經氧呾基取代。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之吡唑基係1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-5-基、1-環丙基-吡唑-3-基、1-環丙基-吡唑-4-基、1-環丙基-吡唑-5-基、1-(2-羥乙基)-吡唑-3-基、1-(2-羥乙基)-吡唑-4-基、或1-(2-羥乙基)-吡唑-5-基。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之吡唑基係1,5-二甲基-吡唑-4-基、1,3-二甲基-吡唑-4-基、或1,3-二甲基-吡唑-5-基。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之吡唑基係1-(2-甲氧基乙基)-吡唑-4-基。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之吡唑基係1-(氧呾-3-基)-1H-吡唑-4-基。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之5員雜芳基係可選地經取代之咪唑基。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之咪唑基係經下列取代：可選地經取代之C
1-C
6烷基，諸如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、及類似者；或可選地經取代之C
3-C
5環烷基，諸如例如環丙基、環丁基、環戊基、及類似者。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之咪唑基係經甲基（亦即，-CH
3）取代。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之咪唑基係1-甲基-咪唑-4-基。在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係可選地經取代之6員雜芳基。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之6員雜芳基係經下列取代：可選地經取代之C
1-C
6烷基，諸如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、及類似者；或可選地經取代之C
3-C
5環烷基，諸如例如環丙基、環丁基、環戊基、及類似者。
在R
2之其他實施例中，可選地經取代之6員雜芳基係經-OC
1-C
6烷基取代，諸如例如-OCH
3。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之6員雜芳基係可選地經取代之吡啶基。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之吡啶基係經可選地經取代之C
1-C
6烷基取代，諸如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、及類似者；或可選地經取代之C
3-C
5環烷基，諸如例如環丙基、環丁基、環戊基、及類似者。
在R
2之其他實施例中，可選地經取代之吡啶基係經可選地經取代之-OC
1-C
6烷基取代，諸如例如-OCH
3。
在R
2之一些實施例中，可選地經取代之吡啶基係未經取代之吡啶基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係經取代之：吡啶基、吡唑基、嗒
基、或1,2,3-三唑基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係經取代之吡啶基。
在一些具體實施例中，式(I)之化合物中之R
2係經下列取代之吡啶基：-OH、-NH
2、-COOH、-C
1-C
6烷基-COOH
、-C(O)NH
2、-NHCO(C
1-C
6烷基)、或可選地經取代之3至7員雜環烷基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係經-CH
3、或-OCH
3取代之吡啶基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係：
在其他些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係：
或
。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係經取代嗒
基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係：
或
。
所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易見的是，一些經羥基取代之雜環部分可呈互變異構形式存在。本揭露涵蓋所有此類互變異構形式。因此，例如，該等部分可呈以下互變異構體形式存在：
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係經取代之吡唑基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係N-甲基吡唑基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係
。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係經取代之：1,2,3-三唑。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係
。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係未經取代之：嘧啶基、嗒
基、或吡啶基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係未經取代之：嘧啶基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係
。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係未經取代之嗒
基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係
。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係未經取代之吡啶基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係
。
在其他實施例中，式(I)之化合物中之R
2係
。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係可選地經取代之環烷基，諸如例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及類似者。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係可選地經取代之C
1-C
6烷基-環烷基，諸如例如C
6烷基-環烷基、C
5烷基-環烷基、C
4烷基-環烷基、C
3烷基-環烷基、C
2烷基-環烷基、C
1烷基-環烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R
2係
。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係可選地經取代之雜環烷基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係未經取代之雜環烷基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係四氫-2H-噻喃基1,1-二氧化物。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
2係
。
在一些態樣中，式(I)之化合物中之Q係N、或CH。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之Q係N。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之Q係CH。
在一些態樣中，式(I)之化合物中的n係1、2、或3。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之n係1。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之n係2。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之n係3。
在一些態樣中，當式(I)之化合物中的n係1時，L係-NHC(O)-，且當式(I)之化合物中的n係2或3時，L係-C(O)NH-、-NHC(O)-、或-NHC(O)NH。
在式(I)之化合物之一些實施例中，n係2或3，且L係-C(O)NH-。
在式(I)之化合物之一些實施例中，n係2，且L係-C(O)NH-。
在式(I)之化合物之一些實施例中，n係3，且L係-C(O)NH-。
在式(I)之化合物之其他實施例中，n係1，且L係-NHC(O)-。
在式(I)之化合物之其他實施例中，n係2，且L係-NHC(O)-。
在式(I)之化合物之其他實施例中，n係3，且L係-NHC(O)-。
在式(I)之化合物之其他實施例中，n係2或3，且L係-NHC(O)NH-。
在式(I)之化合物之其他實施例中，n係2，且L係-NHC(O)NH-。
在式(I)之化合物之其他實施例中，n係3，且L係-NHC(O)NH-。
在一些態樣中，R
3及R
4各自獨立地係H、C
1-C
6烷基、C
3-C
5環烷基，或，當n係2或3時，附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子可一起形成C
3-C
6環烷基環，且附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子可一起形成羰基(＞C=O)。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
3或R
4係H。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之各R
3及各R
4係H。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
3或R
4係C
1-C
6烷基，諸如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、及類似者。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
3或R
4係C
3-C
5環烷基，諸如例如環丙基、環丁基、環戊基、及類似者。
在一些實施例中，當n係2或3時，附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子一起形成C
3-C
6環烷基環，諸如如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及類似者。
在一些實施例中，當n係2或3時，附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子一起形成羰基(＞C=O)。
在一些實施例中，當n係2或3時，附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子一起形成C
3-C
6環烷基環，且附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子可一起形成羰基(＞C=O)。
在一些實施例中，當n係2或3時，附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子一起形成環丙基環，且附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子可一起形成羰基(＞C=O)。
在一些態樣中，在式(I)之化合物中之Y係經取代或未經取代之3至7員環烷基、可選地經取代之4至7員雜環烷基、或-NR
5R
6。
在一些實施例中，Y係經取代或未經取代之3至7員環烷基，諸如例如經取代或未經取代之：3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、或7員環烷基。
在一些實施例中，Y係環己基。
在一些實施例中，Y係可選地經取代之4至7員雜環烷基，諸如例如4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、或7員雜環烷基。在此類實施例中，4至7員雜環烷基不透過氮原子結合至經R
3、R
4取代之碳原子。
在一些實施例中，Y係-NR
5R
6。
在一些態樣中，式(I)之化合物中的R
5及R
6各自獨立地係可選地經取代之芳基、可選地經取代之雜芳基、可選地經取代之烷基、可選地經取代之環烷基、或可選地經取代之雜環烷基；或R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成可選地經取代之3至12員雜環烷基環、可選地經取代之5至12員橋聯雜環烷基環、可選地經取代之4至12員稠合雜環烷基環系統、或可選地經取代之5至12員螺雜環烷基環系統，其中除了R
5及R
6兩者附接之該氮原子之外，該3至12員雜環烷基環、5至12員橋聯雜環烷基環、4至12員稠合雜環烷基環系統、或5至12員螺雜環烷基環系統可包括1至3個各自獨立地係O、S、或N之其他雜原子。
在一些實施例中，式(I)之化合物中的R
5或R
6係可選地經取代之芳基，諸如例如可選地經取代之苯基、茚基、萘基、或1,2,3,4-四氫萘基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
5或R
6係可選地經取代之雜芳基，諸如例如可選地經取代之吡啶基、吡咯基、吡
基、嘧啶基、嗒
基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、呋喃基、㗁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、吲唑基、喹㗁啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、噻萘基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
5或R
6係可選地經取代之烷基，諸如例如可選地經取代之C
1-C
6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、及類似者。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
5或R
6係-CH
3。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
5或R
6係-CH(CH
3)
2。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
5或R
6係-CH
2CH
2OH。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
5或R
6係-CH
2CH
2CH
2OH。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
5或R
6係-CH
2CH
2OCH
3。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
5或R
6係CH
2CH
2CH
2OCH
3。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
5或R
6係-CH
2CH
2F。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
5或R
6係可選地經取代之環烷基，諸如例如可選地經取代之C
3-C
6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及類似者。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
5或R
6係環戊基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
5或R
6係環丁基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
5或R
6係可選地經取代之雜環烷基，諸如例如吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、異㗁唑啶基、㗁唑啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、或噻唑啶基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R
5或R
6係四氫哌喃-4-基。
在一些態樣中，式(I)之化合物中之R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成可選地經取代之3至12員雜環烷基環、可選地經取代之5至12員橋聯雜環烷基環；可選地經取代之4至12員稠合雜環烷基環系統、或可選地經取代之5至12員螺雜環烷基環系統，其中除了R
5及R
6兩者均附接之氮原子之外，該3至12員雜環烷基環、5至12員橋聯雜環烷基環、4至12員稠合雜環烷基環系統、及5至12員螺雜環烷基環系統可以可選地包括1至3個各自獨立地係O、S、或N之雜原子。
在一些態樣中，式(I)之化合物中之R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成可選地經取代之3至12員螺雜環烷基環。此類雜環烷基環之非限制性實例包括下列：
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成哌
基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成
氮
基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基，
。
在一些實施例中，可選地經取代之3至12員雜環烷基環係經至少一個C
1-C
6烷基取代，諸如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、及類似者。
在一些實施例中，可選地經取代之3至12員雜環烷基環係經至少一個-CH
3基團取代。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成1-甲基哌
-4-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成吡咯啶-1-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成2,2-二甲基吡咯啶-1-基，
。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成3,3-二甲基吡咯啶-1-基，
。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成3,3-二甲基吖呾-1-基，
。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成3-甲氧基吖呾-1-基，
。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R)-3-甲氧基吖呾-1-基。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S)--3-甲氧基吖呾-1-基。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成2-甲基-吡咯啶-1-基，
。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R)-2-甲基-吡咯啶-1-基。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S)-2-甲基-吡咯啶-1-基。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基，
。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成3-甲基-吡咯啶-1-基，
。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R)-3-甲基-吡咯啶-1-基。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S)-3-甲基-吡咯啶-1-基。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成3-甲氧基-吡咯啶-1-基，
。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成2-甲基-哌啶-1-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R)-2-甲基-哌啶-1-基。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S)-2-甲基-哌啶-1-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成2.6-二甲基-哌啶-1-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R,R)-2.6-二甲基-哌啶-1-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R,S)-2.6-二甲基-哌啶-1-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S,R)-2.6-二甲基-哌啶-1-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S,S)-2.6-二甲基-哌啶-1-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成3,5-二甲基-嗎啉-4-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R,R)-3,5-二甲基-嗎啉-4-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R,S)-3,5-二甲基-嗎啉-4-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S,R)-3,5-二甲基-嗎啉-4-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S,S)-3,5-二甲基-嗎啉-4-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成2,6-二甲基-嗎啉-4-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R,R)-2.6-二甲基-嗎啉-4-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R,S)-2.6-二甲基-嗎啉-4-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S,R)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S,S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成3-乙基-嗎啉-4-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R)-3-乙基-嗎啉-4-基。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S)-3-乙基-嗎啉-4-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成2-乙基-嗎啉-4-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R)-2-乙基-嗎啉-4-基。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S)-2-乙基-嗎啉-4-基。
在一些實施例中，可選地經取代之3至12員雜環烷基環係經至少一個C
1-C
6烷氧基取代，諸如例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基、及類似者。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成4-甲氧基哌啶基，
。
在一些實施例中，可選地經取代之3至12員雜環烷基環係經至少一個鹵素原子取代。在一些實施例中，鹵素原子係-F。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成4,4-二氟哌啶-1-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成3,3-二氟哌啶-1-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成3,3-二氟吖呾-1-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成3,3-二氟吡咯啶-1-基，
。
在一些態樣中，式(I)之化合物中之R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成可選地經取代之5至12員橋聯雜環烷基環。此類橋聯雜環烷基環系統之非限制性實例包括：
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基：
。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基：
。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基，
。
在其他實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基，
。
在一些態樣中，式(I)之化合物中之R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成可選地經取代之5至12員螺雜環烷基環。此類環系統之非限制性實例包括：
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成1-氮雜螺[3.3]庚-1-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成4-氮雜螺[2.4]庚-4-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成5-氮雜螺[3.4]辛-5-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成6-氮雜螺[3.4]辛-6-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成6-氮雜螺[2.5]辛-6-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成4-氮雜螺[2.5]辛-4-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成7-氮雜螺[3.5]壬-7-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成5-氮雜螺[2.4]庚-5-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成2-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成7-氮雜螺[4.4]壬-7-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基，
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基，
。
在一些態樣中，式(I)之化合物中之R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成可選地經取代之4至12員稠合雜環烷基環系統。此類環系統之非限制性實例包括：
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成四氫-1
H,3
H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基：
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R,
R)-四氫-1
H,3
H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S,
R)-四氫-1
H,3
H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
R,
S)-四氫-1
H,3
H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成(
S,
S)-四氫-1
H,3
H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1H)-基：
。
在一些實施例中，R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基：
。
在一些態樣中，式(I)之化合物係式(IA)或式(IB)之化合物：
(IA)
(IB)
或其醫藥上可接受之鹽，其中Q
1係N、或CH；R
7係H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、鹵素、-CN、或C
1-C
4氟烷基；及R
8係H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、鹵素、或C
1-C
4氟烷基，而其他變數係如上述式(I)所述。
在式(IA)或式(IB)之化合物之一些實施例中，R
7係H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、鹵素、-CN、或C
1-C
4氟烷基。
在式(IA)或式(IB)之化合物之一些實施例中，R
7係H。
在式(I)或式(IB)之化合物之一些實施例中，R
7係C
1-C
6烷基，諸如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、及類似者。
在式(IA)或式(IB)之化合物之一些實施例中，R
7係甲基。
在式(IA)或式(IB)之化合物之一些實施例中，R
7係C
3-C
6環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及類似者。
在式(IA)或式(IB)之化合物之一些實施例中，R
7係鹵素，諸如例如-F、-Cl、-Br、或-I。
在一些實施例中，R
7係-F。
在式(IA)或式(IB)之化合物之一些實施例中，R
7係-CN。
在式(IA)或式(IB)之化合物之一些實施例中，R
7係-C
1-C
4氟烷基，諸如例如C
4氟烷基、C
3氟烷基、C
2氟烷基、C
1氟烷基、及類似者。在一些實施例中，R
7係-CF
3。
在式(IA)或式(IB)之化合物之一些實施例中，R
8係H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、鹵素、或C
1-C
4氟烷基。
在式(IA)或式(IB)之化合物之一些實施例中，R
8係H。
在式(I)或式(IB)之化合物之一些實施例中，R
8係C
1-C
6烷基，諸如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、及類似者。
在式(IA)或式(IB)之化合物之一些實施例中，R
8係甲基，亦即，-CH
3。
在式(IA)或式(IB)之化合物之一些實施例中，R
8係C
3-C
6環烷基，諸如例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及類似者。
在式(IA)或式(IB)之化合物之一些實施例中，R
8係鹵素，諸如例如-F、-Cl、-Br、或-I。
在一些實施例中，R
8係-F。
在式(IA)或式(IB)之化合物之一些實施例中，R
8係-C
1-C
4氟烷基，諸如例如C
4氟烷基、C
3氟烷基、C
2氟烷基、C
1氟烷基、及類似者。在一些實施例中，R
8係-CF
3。
在一些實施例中，式(I)之化合物係式(IA)之化合物。
在式(IA)之化合物之一些實施例中，Q
1係N。
在式(IA)之化合物之其他實施例中，Q
1係CH。
在一些態樣中，式(IA)之化合物係式(IA-1)之化合物：
(IA-1)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數係如上述式(I)及式(IA)之化合物所述。
在一些態樣中，式(IA)之化合物係式(IA-1-1)之化合物：
(IA-1-1)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數係如上述式(I)及式(IA-1)之化合物所述。
在一些態樣中，式(IA)之化合物係式(IA-1-2)之化合物：
(IA-1-2)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數係如上述式(I)及式(IA-1)之化合物所述。
在一些態樣中，式(IA)之化合物係式(IA-1-3)之化合物：
(IA-1-3)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數係如上述式(I)及式(IA-1)之化合物所述。
在一些態樣中，式(IA)之化合物係式(IA-2)之化合物：
(IA-2)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數係如上述式(I)及式(IA)之化合物所述。
在式(IA-2)之化合物之一些實施例中，R
7係-CH
3或-F。
在一些實施例中，式(IA-2)之化合物係式(IA-2-1)之化合物：
(IA-2-1)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數係如上述式(I)及式(IA-2)之化合物所述。
在一些實施例中，式(IA-2)之化合物係式(IA-2-2)之化合物：
(IA-2-2)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數係如上述式(I)及式(IA-2)之化合物所述。
在一些實施例中，式(IA-2)之化合物係式(IA-2-3)之化合物：
(IA-2-3)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數係如上述式(I)及式(IA-2)之化合物所述。
在一些實施例中，式(I)之化合物係式(IB)之化合物。
在一些態樣中，式(IB)之化合物係式IB-1之化合物：
(IB-1)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數係如上述式(I)及式(IB)之化合物所述。
在一些實施例中，式(IB)之化合物係式(IB-1-1)之化合物：
(IB-1-1)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數係如上述式(I)及式(IB-1)之化合物所述。
在一些實施例中，式(IB)之化合物係式(IB-1-2)之化合物：
(IB-1-2)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數係如上述式(I)及式(IB-1)之化合物所述。
在一些實施例中，式(IB)之化合物係式(IB-1-3)之化合物：
(IB-1-3)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數係如上述式(I)及式(IB-1)之化合物所述。
在一些態樣中，本揭露係關於以下鑑定為實例1至122之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭露係關於以下鑑定為實例123至163之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文對式(I)之參照涵蓋本文所揭示之式之任何亞屬（例如式(IA)、(IA-1)、(IA-1-1)、(IA-1-2)、(IA-1-3)、(IA-2)、(IA-2-1)、(IA-2-2)、(IA-2-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-1-1)、(IB-1-2)、(IB-1-3)）。
本揭露亦設想式(I)之化合物之立體異構物。因此，本揭露涵蓋本文所揭示或請求保護之任何化合物的所有立體異構物及構造異構物，包括所有鏡像異構物及非鏡像異構物。
式(I)之化合物或之醫藥上可接受之鹽及溶劑合物亦在本揭露之範疇內。
本揭露亦設想式(I)之化合物之同位素變體。
醫藥組成物及投予之方法
本標的醫藥組成物一般係調配成提供治療有效量的作為活性成分之本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物、或衍生物。在一些實施例中，醫藥組成物含有本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑（包括惰性固體稀釋劑及填料）、稀釋劑（包括無菌水溶液及各種有機溶劑）、滲透增強劑、增溶劑、及佐劑。
本標的醫藥組成物可單獨或與一或多種其他藥劑組合投予，該其他藥劑一般亦以醫藥組成物之形式投予。當所欲時，可將本發明之一或多種化合物及（多種）其他藥劑混合成製劑，或可將其等調配成單獨的製劑以單獨或同時組合使用。
在一些實施例中，在本發明之醫藥組成物中所提供之一或多種化合物之濃度係小於100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、或0.0001%（或係由以上任兩個數所定義且包括該任兩個數之範圍內之數）w/w、w/v、或v/v。
在一些實施例中，本發明之一或多種化合物之濃度係大於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、1.25%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、或0.0001%（或係由以上任兩個數所定義且包括該任兩個數之範圍內之數）w/w、w/v、或v/v。
在一些實施例中，本發明之一或多種化合物之濃度係在大約0.0001%至大約50%、大約0.001%至大約40%、大約0.01%至大約30%、大約0.02%至大約29%、大約0.03%至大約28%、大約0.04%至大約27%、大約0.05%至大約26%、大約0.06%至大約25%、大約0.07%至大約24%、大約0.08%至大約23%、大約0.09%至大約22%、大約0.1%至大約21%、大約0.2%至大約20%、大約0.3%至大約19%、大約0.4%至大約18%、大約0.5%至大約17%、大約0.6%至大約16%、大約0.7%至大約15%、大約0.8%至大約14%、大約0.9%至大約12%、大約1%至大約10% w/w、w/v、或v/v之範圍內。
在一些實施例中，本發明之一或多種化合物之濃度係在大約0.001%至大約10%、大約0.01%至大約5%、大約0.02%至大約4.5%、大約0.03%至大約4%、大約0.04%至大約3.5%、大約0.05%至大約3%、大約0.06%至大約2.5%、大約0.07%至大約2%、大約0.08%至大約1.5%、大約0.09%至大約1%、大約0.1%至大約0.9% w/w、w/v、或v/v之範圍內。
在一些實施例中，本發明之一或多種化合物之量係等於或小於10 g、9.5 g、9.0 g、8.5 g、8.0 g、7.5 g、7.0 g、6.5 g、6.0 g、5.5 g、5.0 g、4.5 g、4.0 g、3.5 g、3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65 g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1 g、0.09 g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g、或0.0001 g（或係以上任兩個數所定義且包括該任兩個數的範圍內之數）。
在一些實施例中，本發明之一或多種化合物之量係多於0.0001 g、0.0002 g、0.0003 g、0.0004 g、0.0005 g、0.0006 g、0.0007 g、0.0008 g、0.0009 g、0.001 g、0.0015 g、0.002 g、0.0025 g、0.003 g、0.0035 g、0.004 g、0.0045 g、0.005 g、0.0055 g、0.006 g、0.0065 g、0.007 g、0.0075 g、0.008 g、0.0085 g、0.009 g、0.0095 g、0.01 g、0.015 g、0.02 g、0.025 g、0.03 g、0.035 g、0.04 g、0.045 g、0.05 g、0.055 g、0.06 g、0.065 g、0.07 g、0.075 g、0.08 g、0.085 g、0.09 g、0.095 g、0.1 g、0.15 g、0.2 g、0.25 g、0.3 g、0.35 g、0.4 g、0.45 g、0.5 g、0.55 g、0.6 g、0.65 g、0.7 g、0.75 g、0.8 g、0.85 g、0.9 g、0.95 g、1 g、1.5 g、2 g、2.5、3 g、3.5、4 g、4.5 g、5 g、5.5 g、6 g、6.5g、7 g、7.5g、8 g、8.5 g、9 g、9.5 g、或10 g（或係以上任兩個數所定義且包括該任兩個數之範圍內之數）。
在一些實施例中，本發明之一或多種化合物之量係在0.0001至10 g、0.0005至9 g、0.001至8 g、0.005至7 g、0.01至6 g、0.05至5 g、0.1至4 g、0.5至4 g、或1至3 g之範圍內。
在一些實施例中，根據本發明之化合物在廣泛劑量範圍內有效。例如，在成年人類之治療中，每天0.01至1000 mg、0.5至100 mg、1至50 mg、及每天5至40 mg之劑量係可使用的劑量之實例。例示性劑量係每天10至30 mg。確切劑量將取決於投予途徑、投予的化合物之形式、待治療之對象、待治療之對象之體重、及主治醫師之偏好及經驗。
除非另有說明，否則本文所述之化合物之量係以游離鹼為基礎來闡述。亦即，該量指示排除例如溶劑（諸如溶劑合物中的溶劑）或相對離子（諸如醫藥上可接受之鹽中的相對離子）的所投予化合物之量。
以下所述者係非限制性例示性醫藥組成物及用於製備該醫藥組成物之方法。
用於口服投予之醫藥組成物。
在一些實施例中，本發明提供一種用於口服投予之醫藥組成物，其含有本發明之化合物、及適用於口服投予之醫藥賦形劑。
在一些實施例中，本發明提供一種用於口服投予之固體醫藥組成物，其含有：(i)有效量的本發明之化合物；可選地(ii)有效量的第二藥劑；及(iii)適用於口服投予之醫藥賦形劑。在一些實施例中，組成物進一步含有：(iv)有效量的第三藥劑。
在一些實施例中，醫藥組成物可係適用於口服攝取之液體醫藥組成物。適用於口服投予之本發明之醫藥組成物可以下列呈現：離散劑型（諸如膠囊、扁囊劑(cachet)、或錠劑）、或液體或氣溶膠噴霧（其各自含有呈粉末或顆粒之預定量的活性成分）、溶液、或於水性或非水性液體中之懸浮液、水包油乳液、或油包水液體乳液。此類劑型可藉由任何藥劑學方法製備，但所有方法皆包括使活性成分與載劑締合的步驟，其構成一或多種必需的成分。通常，組成物係藉由將活性成分與液體載劑、或細分固體載劑、或兩者均勻且緊密地混合，接著若有需要則將產物塑形成所欲的呈現來製備。例如，錠劑可藉由壓製或模製可選地與一或多種輔助成分一起製備。壓製錠劑可藉由在合適的機器中將活性成分壓縮成自由流動的形式（諸如粉末或顆粒），可選地與賦形劑（諸如但不限於黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、及/或表面活性、或分散劑）混合來製備。模製錠劑可藉由在合適的機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉狀化合物之混合物來製造。
本發明進一步涵蓋包含活性成分的無水醫藥組成物及劑型，因為水可促進一些化合物之降解。例如，在所屬醫藥技術領域中可添加水（例如，5%）作為模擬長期儲存之手段，以判定諸如儲存壽命或配方隨時間之穩定性等特徵。本發明之無水醫藥組成物及劑型可使用無水或含低水分之成分及低水分或低濕度條件製備。若預期在製造、包裝、及/或儲存期間會與水分及/或濕度大量接觸，則可使含有乳糖的本發明之醫藥組成物及劑型無水。可製備無水醫藥組成物並儲存使其得以維持無水性質。因此，可使用已知防止暴露於水的材料包裝無水組成物，使得彼等可包括在合適的配方套組中。合適的包裝之實例包括但不限於氣密密封箔、塑膠或類似者、單位劑量容器、泡殼包裝(blister pack)、及條形包裝(strip pack)。
可根據習知醫藥調製技術將活性成分與醫藥載劑組合於緊密混合物中。載劑可採取各式各樣的形式，取決於投予所需之製劑形式。在製備口服劑型之組成物時，在口服液體製劑（諸如懸浮液、溶液、及酏劑）或氣溶膠的情況下，可採用任何常用醫藥介質作為載劑，諸如例如水、二醇、油、醇、調味劑、保存劑、著色劑、及類似者；或在口服固體製劑的情況下，可使用載劑，諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、及崩解劑，在一些實施例中，未使用乳糖。例如，就固體口服製劑而言，合適的載劑包括粉劑、膠囊、及錠劑。如果需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技術塗佈。
適用於醫藥組成物及劑型中的黏合劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或其他澱粉、明膠、天然及合成膠（諸如阿拉伯膠）、藻酸鈉、藻酸、其他藻酸鹽、粉狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物（例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉）、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預糊化澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、及其混合物。
適用於本文所揭示之醫藥組成物及劑型中的填料之實例包括但不限於滑石、碳酸鈣（例如顆粒或粉末）、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑(dextrate)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預糊化澱粉、及其混合物。
崩解劑可用於本發明之組成物中以提供當暴露於水性環境時崩解之錠劑。過多崩解劑可能會產生在瓶中崩解之錠劑。過少可能不足以發生崩解，且可能因此改變（多種）活性成分從劑型中釋放的速率及程度。因此，可使用不會過少也不會過多而有害地改變（多種）活性成分之釋放的足量崩解劑，以形成本文所揭示之化合物的劑型。所使用之崩解劑之量可基於配方類型及投予模式而變化，且所屬技術領域中具有通常知識者可容易地辨別。約0.5至約15重量百分比的崩解劑、或約1至約5重量百分比的崩解劑可用於醫藥組成物中。可用以形成本發明之醫藥組成物及劑型之崩解劑包括但不限於洋菜、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚克立林鉀、乙醇酸澱粉鈉、馬鈴薯或樹薯澱粉、其他澱粉、預糊化澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻素、其他纖維素、膠、或其混合物。
可用以形成本發明之醫藥組成物及劑型之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油（例如花生油、棉花籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及大豆油）、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜、或其混合物。額外潤滑劑包括例如syloid矽膠、合成二氧化矽之凝結氣溶膠、或其混合物。可選地以少於醫藥組成物之約1重量百分比的量添加潤滑劑。
當需要水性懸浮液及/或酏劑用於口服投予時，其中之活性成分可與各種甜味劑或調味劑、著色物質或染料組合，且若為所欲，可與乳化劑及/或懸浮劑與稀釋劑（諸如水、乙醇、丙二醇、甘油、及其各種組合）一起組合。
錠劑可未經塗佈或藉由已知技術塗佈以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，並藉以在較長期間內提供持續作用。例如，可採用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用之配方亦可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣、或高嶺土；或以軟明膠膠囊呈現，其中活性成分係與水或油介質混合，例如花生油、液體石蠟、或橄欖油。
可用以形成本發明之醫藥組成物及劑型之界面活性劑包括但不限於親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑、及其混合物。亦即，可採用親水性界面活性劑之混合物，可採用親脂質界面活性劑之混合物，或可採用至少一種親水性界面活性劑及至少一種親脂性界面活性劑之混合物。
合適的親水性界面活性劑通常可具有至少10之HLB值，而合適的親脂質界面活性劑通常可具有約10或小於約10之HLB值。用以表徵非離子性兩親化合物之相對親水性及疏水性之經驗參數係親水-親脂平衡（「HLB」值）。具有較低HLB值之界面活性劑係較親脂性或疏水性的，且在油中具有較大的溶解度，而具有較高HLB值之界面活性劑則係較親水性的，且在水溶液中具有較大的溶解度。
親水性界面活性劑通常被認為是HLB值大於約10的化合物、以及HLB標度通常不適用的陰離子、陽離子、或兩性離子化合物。類似地，脂質性（亦即疏水性）界面活性劑係HLB值等於或小於約10的化合物。然而，界面活性劑之HLB值僅係一般用於調配工業、醫藥、及化妝品乳液的粗略指南。
親水性界面活性劑可係離子性或非離子性。合適的離子性界面活性劑包括但不限於烷基銨鹽；夫西地酸(fusidic acid)鹽；胺基酸、寡肽、及多肽之脂肪酸衍生物；胺基酸、寡肽、及多肽之甘油酯衍生物；卵磷脂及氫化卵磷脂；溶血卵磷脂及氫化溶血卵磷脂；磷脂質及其衍生物；溶血磷脂質及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉(sodium docusate)；醯基乳醯乳酸鹽(acyl lactylate)；單甘油酯及二甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；琥珀醯化單甘油酯及二甘油酯；單甘油酯及二甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。
在前述基團中，離子性界面活性劑包括（以舉例的方式）：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂質、溶血磷脂質、及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉(sodium docusate)；醯基乳酸酯；單甘油酯及二甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；琥珀醯化單甘油酯及二甘油酯；單甘油酯及二甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。
離子性界面活性劑可係下列之離子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸之乳醯乳酸酯、硬脂醯-2-乳醯乳酸酯、硬脂醯乳醯乳酸酯、琥珀醯化單甘油酯、單/二甘油酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單/二甘油酯之檸檬酸酯、膽醯肌胺酸(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉荳蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亞麻油酸酯、次亞麻油酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四基硫酸酯(teracecyl sulfate)、多庫酯、月桂醯肉鹼、棕櫚醯肉鹼、肉荳蔻醯肉鹼、及其鹽及混合物。
親水性非離子性界面活性劑可包含但不限於烷基葡萄糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫代葡萄糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯(macrogolglyceride)；聚氧化烯烷基醚，諸如聚氧乙烯烷基醚；聚氧化烯烷基酚，諸如聚氧乙烯烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，諸如聚氧乙烯脂肪酸單酯及聚氧乙烯脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯山梨醇酐脂肪酸酯，諸如聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯；多元醇與由下列所組成之群組中之至少一個成員之親水性轉酯化產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸、及固醇；聚氧乙烯固醇、其衍生物及類似物；聚氧乙基化(polyoxyethylated)維生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；以及上述者之混合物；聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯及多元醇與由下列所組成之群組中之至少一個成員之親水性轉酯化產物：三酸甘油酯、植物油、及氫化植物油。多元醇可係甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、新戊四醇、或醣。
其他親水性非離子性界面活性劑包括但不限於PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-60氫化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨醇油酸酯、PEG-80山梨醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂醚、POE-23月桂醚、POE-10油醚、POE-20油醚、POE-20硬脂醚、生育酚PEG- 100琥珀酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油-10-油酸酯(polyglyceryl-10-oleate)、Tween 40、Tween 60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG 10100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列、及帕洛沙姆(poloxamer)。
合適的親脂性界面活性劑包括（僅以舉例的方式）：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙醯化甘油脂肪酸酯；低級醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；山梨醇酐脂肪酸酯；聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯；固醇及固醇衍生物；聚氧乙基化固醇及固醇衍生物；聚氧乙烯烷基醚；糖酯；糖醚；單甘油酯及二甘油酯之乳酸衍生物；多元醇與由下列所組成之群組中之至少一個成員之疏水性轉酯化產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸、及固醇；油溶性維生素/維生素衍生物；及其混合物。在此群組中，較佳的親脂性界面活性劑包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、及其混合物，或係多元醇與由下列所組成之群組中之至少一個成員之疏水性轉酯化產物：植物油、氫化植物油、及三酸甘油酯。
在一個實施例中，組成物可包括增溶劑，以確保本發明之化合物之良好增溶及/或溶解，並最小化本發明之化合物之沉澱。此對於非口服使用之組成物（例如用於注射之組成物）可係特別重要的。亦可添加增溶劑以增加親水性藥物及/或其他組分（諸如界面活性劑）之溶解度，或將組成物維持為穩定或均勻的溶液或分散液。
合適的增溶劑之實例包括但不限於下列：醇及多元醇，諸如乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其異構物、甘油、新戊四醇、山梨醇、甘露醇、還氧二元醇(transcutol)、異山梨醇二甲醚、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素及其他纖維素衍生物、環糊精及環糊精衍生物；具有約200至約6000之平均分子量的聚乙二醇之醚，諸如四氫呋喃甲醇PEG醚（四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)）或甲氧基PEG；醯胺及其他含氮化合物，諸如2-吡咯啶酮、2-哌啶酮、ε-己內醯胺、N-烷基吡咯啶酮、N-羥基烷基吡咯啶酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內醯胺、二甲基乙醯胺、及聚乙烯吡咯啶酮；酯，諸如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己內酯及其異構物、δ-戊內酯及其異構物，β-丁內酯及其異構物；及其他所屬技術領域中已知的增溶劑，諸如二甲基乙醯胺、異山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯啶酮、單辛精(monooctanoin)、二乙二醇單乙醚、及水。
亦可使用增溶劑之混合物。實例包括但不限於三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙基醚、丙二醇、及異山梨醇二甲醚。特別較佳的增溶劑包括山梨醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、四氫呋喃聚乙二醇醚、及丙二醇。
可包括的增溶劑之量並無特別限制。給定增溶劑之量可限於生物可接受之量，其可由所屬技術領域中具有通常知識者容易地判定。在一些情況下，包括遠超過生物可接受之量的增溶劑可係有利的（例如以最大化藥物之濃度），其中在將組成物提供至對象之前使用習知技術（諸如蒸餾或蒸發）移除過量增溶劑。因此，若存在，則以藥物及其他賦形劑之組合重量計，增溶劑可係10重量%、25重量%o、50重量%)、100重量%o、或至多約200重量%＞之重量比。若有需要，則亦可使用非常少量的增溶劑，諸如5%＞、2%＞、1%)、或甚至更少。一般而言，增溶劑可以約1重量%＞至約100重量%、更一般地約5重量%＞至約25重量%＞之量存在。
組成物可進一步包括一或多種醫藥上可接受之添加劑及賦形劑。此類添加劑及賦形劑包括但不限於防黏劑、抗發泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、保存劑、螯合劑、黏度調節劑、張力調節劑(tonicifier)、調味劑、著色劑、氣味劑、遮光劑(opacifier)、懸浮劑、黏合劑、填料、塑化劑、潤滑劑、及其混合物。
此外，可將酸或鹼併入組成物中以促進加工、以增強穩定性、或其他原因。醫藥上可接受之鹼的實例包括胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鋁鎂、合成矽酸鋁、合成水方解石、氫氧化鋁鎂、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺、三甲胺、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)、及類似者。亦合適者係醫藥學上可接受之酸之鹽的鹼，該等酸諸如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷烴磺酸(alkanesulfonic acid)、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、丁烯二酸、葡萄糖酸、氫醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、草酸、對溴苯磺酸(para-bromophenylsulfonic acid)、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、單寧酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸、及其類似物。亦可使用多質子酸之鹽，諸如磷酸鈉、磷酸氫二鈉、及磷酸二氫鈉。當鹼係鹽時，陽離子可係任何合宜且醫藥上可接受之陽離子，諸如銨、鹼金屬、鹼土金屬、及類似者。實例可包括但不限於鈉、鉀、鋰、鎂、鈣、及銨。
合適的酸係醫藥上可接受之有機或無機酸。合適的無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸、及類似者。合適的有機酸之實例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷烴磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、丁烯二酸、葡萄糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、單寧酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸、及其類似物。
用於注射之醫藥組成物。
在一些實施例中，本發明提供一種用於注射之醫藥組成物，其含有本發明之化合物及適用於注射之醫藥賦形劑。組成物中之藥劑之組分及量如本文所述。
可併入本發明之新穎組成物以用於藉由注射投予之形式包括水性或油性懸浮液、或乳液，與芝麻油、玉米油、棉花籽油、或花生油，以及酏劑、甘露醇、右旋糖、或無菌水溶液，及類似的醫藥媒劑。
鹽水中之水溶液亦習知用於注射。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇、及其類似者（及其合適的混合物）、環糊精衍生物、及植物油。適當流動性可例如藉由使用塗層（諸如卵磷脂）、以在分散液的情況下維持所需粒徑，並藉由使用界面活性劑來維持。預防微生物之作用可藉由各種抗細菌及抗真菌劑，例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞、及類似物來實現。
無菌可注射溶液係藉由將所需量的本發明之化合物與根據需要的以上列舉之各種其他成分一起併入合適溶劑中，接著過濾滅菌來製備。通常，分散液係藉由將各種經滅菌之活性成分併入無菌媒劑中來製備，該無菌媒劑含有基本分散介質及來自以上所列舉者所需的其他成分。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑的情況下，某些所欲製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產出活性成分加上來自其先前經無菌過濾之溶液的任何額外所欲成分之粉劑。
用於局部（例如經皮）遞送之醫藥組成物。
在一些實施例中，本發明提供一種用於經皮遞送之醫藥組成物，其含有本發明之化合物及適用於經皮遞送之醫藥賦形劑。
本發明之組成物可調配成適用於局部(local)或局部(topical)投予之固體、半固體或液體形式之製劑，諸如凝膠、水溶性凍膠、乳膏、洗液、懸浮液、泡沫液、粉劑、漿液、軟膏、溶液、油、膏、栓劑、噴霧、乳液、鹽水溶液、基於二甲亞碸(DMSO)之溶液。通常，具有較高密度之載劑能夠提供長時間暴露於活性成分的區域。相比之下，溶液配方可使活性成分更直接暴露於所選區域。
醫藥組成物亦可包含合適的固相或凝膠相載劑或賦形劑，其係允許增加治療性分子滲透或協助遞送治療性分子穿過皮膚角質層滲透屏障的化合物。有許多在局部配方所屬技術領域中受過訓練的人員已知的此等滲透增強分子。
此類載劑及賦形劑之實例包括但不限於保濕劑（例如脲）、二醇（例如丙二醇）、醇（例如乙醇）、脂肪酸（例如油酸）、界面活性劑（例如肉豆蔻酸異丙酯及月桂基硫酸鈉）、吡咯啶酮、甘油單月桂酸酯、亞碸、萜（例如薄荷醇）、胺、醯胺、烷烴、烷醇、水、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠、及聚合物（諸如聚乙二醇）。
用於本發明方法之另一例示性配方採用經皮遞送裝置（「貼片」）。此類經皮貼片可用以在具有或不具有另一藥劑的情況下，以受控量提供本發明之化合物的連續或不連續輸注。
用於遞送藥劑之經皮貼片的構造及使用係所屬技術領域中熟知的。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號、及第5,001,139號。此類貼片可經建構以用於連續、脈衝、或依需求(on demand)遞送藥劑。
用於吸入之醫藥組成物。
用於吸入或吹入之組成物包括於醫藥學上可接受之水溶液或有機溶劑、或其混合物中之溶液及懸浮液、及粉劑。液體或固體組成物可含有如上所述之合適的醫藥上可接受之賦形劑。較佳地，組成物係藉由口服或鼻呼吸途徑投予以用於局部或全身性作用。較佳地醫藥上可接受之溶劑中之組成物可藉由使用惰性氣體霧化。經霧化之溶液可直接自霧化裝置吸入，或霧化裝置可附接至面罩帳、或間歇正壓呼吸器。溶液、懸浮液、或粉末組成物可較佳地從以適當方式遞送配方之裝置口服或經鼻投予。
用於吸入之組成物可以乾粉（單獨或作為混合物，例如與乳糖的乾摻合物，或例如與磷脂質的混合組分粒子）從乾粉吸入器遞送，或以氣溶膠噴霧在使用或不使用合適推進劑的情況下從加壓的容器、泵、噴霧器(spray)、噴霧器(atomizer)、或霧化器遞送。此類裝置係於例如WO2013030802中提及。
在活性成分之可吸入形式係氣溶膠組成物之情況下，吸入裝置可係具備適於遞送計量劑量之閥的氣溶膠小瓶，亦即計量劑量吸入器。在活性成分之可吸入形式係可霧化水性、有機、或水性/有機分散液之情況下，吸入裝置可係霧化器（諸如噴氣式霧化器或超音波霧化器）、或手持式霧化器（有時稱為緩釋型氣霧或緩釋型噴霧吸入器）、或允許霧化體積遠小於習知霧化器的機械裝置。此類裝置係於例如WO2013030802中提及。
在活性成分之可吸入形式係細分顆粒形式之情況下，吸入裝置可係例如適於從含有乾粉（包含劑量單位）的膠囊或泡殼中遞送乾粉之乾粉吸入裝置、或適於在致動時遞送包含劑量單位的乾粉之多劑量乾粉吸入(multidose dry powder inhalation, MDPI)裝置。乾粉組成物較佳地含有稀釋劑或載劑（諸如乳糖）及有助於保護產品性能免於因水分而劣化之化合物（例如硬脂酸鎂）。乾粉吸入裝置係於例如WO2013030802中提及。
因此，在一些實施例中，本發明亦包括(A)可吸入形式之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽；(B)可吸入藥劑，其包含可吸入形式之化合物連同可吸入形式之醫藥上可接受之載劑；(C)醫藥產品，其包含與吸入裝置結合的可吸入形式之此類化合物；及(D)含有此類可吸入形式之化合物的吸入裝置。
其他醫藥組成物。
醫藥組成物亦可由本文所述之組成物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑製備，該一或多種醫藥上可接受之賦形劑適用於舌下、經頰、直腸、骨內、眼內、鼻內、硬膜外、或脊椎內投予。用於此類醫藥組成物之製劑係所屬技術領域中熟知的。參見例如Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002；Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg；Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000；Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)；其等全文皆以全文引用方式併入本文中。
本發明之化合物或醫藥組成物之投予可藉由能夠將化合物遞送至作用部位之任何方法進行。此等方法包括口服途徑、十二指腸內途徑、腸胃外注射（包括靜脈內、動脈內、皮下、肌內、血管內、腹膜內、或輸注）、局部（例如經皮施用）、直腸投予、藉由導管或支架經由局部遞送、或透過吸入。化合物亦可脂肪內(intraadiposally)或鞘內投予。
所投予之化合物之量將取決於受治療之對象、病症或病況之嚴重性、投予速率、化合物之動向(disposition)、及處方醫師之酌情決定。然而，有效劑量係在每天每公斤體重約0.001至約100 mg、較佳地約1至約35 mg/kg/天之範圍內，其係單次或分次劑量。對於70 kg人類而言，這相當於約0.05至7 g/天、較佳地約0.05至約2.5 g/天。在一些情況下，低於上述範圍下限之劑量水平可能綽綽有餘，而在其他情況下，可採用更大的劑量而不造成任何有害的副作用，例如藉由將此類較大劑量分成數個小劑量以供全天投予。
在一些實施例中，本發明之化合物係以單次劑量投予。
一般而言，此類投予將藉由注射（例如靜脈內注射），以快速引入藥劑。然而，可適當地使用其他途徑。本發明之化合物之單次劑量亦可用於治療急性病況。
在一些實施例中，本發明之化合物係以多次劑量投予。給藥可係每天約一次、兩次、三次、四次、五次、六次、或多於六次。給藥可係約每個月一次、每兩週一次、每週一次、或每隔一天一次。在另一實施例中，本發明之化合物及另一藥劑係每天約一次至每天約6次一起投予。在另一實施例中，持續投予本發明之化合物及藥劑少於約7天。在又另一實施例中，持續投予多於約6、10、14、28天、兩個月、六個月、或一年。在一些情況下，只要需要即可實現並維持連續給藥。
只要需要，可繼續投予本發明之化合物。在一些實施例中，本發明之化合物係投予多於1、2、3、4、5、6、7、14、或28天。在一些實施例中，本發明之化合物係投予少於28、14、7、6、5、4、3、2、或1天。在一些實施例中，本發明之化合物在持續的基礎上長期投予，例如用於治療慢性效應。
有效量的本發明之化合物可以單次劑量或多次劑量、藉由具有類似效用之藥劑的任何可接受投予模式投予，包括直腸、經頰、鼻內、及經皮途徑，藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、腸胃外、肌內、皮下、口服、局部，或作為吸入劑。
本發明之組成物亦可經由經浸漬或塗佈之裝置（諸如例如支架或插入動脈之圓柱形聚合物）遞送。此投予方法可例如幫助預防或改善在諸如氣球血管成形術之處置後的再狹窄。不受理論束縛下，本發明之化合物可減緩或抑制促成再狹窄之平滑肌細胞在動脈壁中的遷移及增生。本發明之化合物可例如藉由從支架的支柱、從支架移植物(stent graft)、從移植物、或從支架的覆膜或鞘局部遞送來投予。在一些實施例中，本發明之化合物係與基質混合。此類基質可係聚合基質，且可用於將化合物黏合至支架。適用於此類用途之聚合基質包括例如基於內酯之聚酯或共聚酯（諸如聚乳酸、聚己內酯乙交酯(polycaprolactonglycolide)、聚原酸酯、聚酐、聚胺基酸、多醣、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物（例如PEO-PLLA）；聚二甲基矽氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基於丙烯酸酯之聚合物或共聚物（例如聚甲基甲基丙烯酸羥乙酯、聚乙烯吡咯啶酮）、氟化聚合物（諸如聚四氟乙烯及纖維素酯）。合適的基質可係不會降解的或可隨時間降解，釋放出一或多種化合物。本發明之化合物可藉由各種方法施加至支架的表面，諸如浸塗/旋塗、噴塗、浸塗、及/或刷塗。可在溶劑中施加化合物，且可使溶劑蒸發，因而在支架上形成化合物之層。替代地，化合物可位於支架或移植物的本體中，例如在微通道或微孔中。當植入時，化合物從支架的本體中擴散出來以接觸動脈壁。此類支架可藉由將製造成含有此類微孔或微孔通道的支架浸入本發明之化合物於合適溶劑中之溶液中、接著將溶劑蒸發來製備。可經由額外的簡短溶劑洗滌來移除支架表面上的過量藥物。在又其他實施例中，本發明之化合物可共價鍵聯至支架或移植物。可使用共價鍵聯，其在體內降解，導致本發明之化合物之釋放。任何生物不穩定的鍵聯皆可用於此目的，諸如酯、醯胺、或酐鍵聯。本發明之化合物可額外地自血管成形術期間所使用之氣球中血管內投予。亦可經由心包或經由本發明之配方之動脈外膜(advential)施用來執行化合物的血管外投予以減少再狹窄。
可如所述使用之各種支架裝置係揭示於例如下列參考文獻中，其等皆特此以引用方式併入：美國專利第5451233號；美國專利第5040548號；美國專利第5061273號；美國專利第5496346號；美國專利第5292331號；美國專利第5674278號；美國專利第3657744號；美國專利第4739762號；美國專利第5195984號；美國專利第5292331號；美國專利第5674278號；美國專利第5879382號；美國專利第6344053號。
本發明之化合物可以劑量投予。所屬技術領域中已知，由於化合物藥物動力學中之對象間變異，給藥方案之個別化對於最佳療法係必需的。本發明之化合物之給藥可鑒於本揭露藉由常規實驗發現。
當本發明之化合物係在包含一或多種藥劑之組成物中投予、且該藥劑的半衰期比本發明之化合物短時，可相應調整該藥劑及本發明之化合物的單位劑型。
本標的醫藥組成物可例如呈適用於口服投予之形式，如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、持續釋放配方、溶液、懸浮液；呈適用於腸胃外注射之形式，如無菌溶液、懸浮液、或乳液；呈適用於局部投予之形式，如軟膏或乳膏；或呈適用於直腸投予之形式，如栓劑。醫藥組成物可呈適用於單次投予精確劑量之單位劑型。醫藥組成物將包括習知醫藥載劑或賦形劑及根據本發明之化合物作為活性成分。此外，其可包括其他藥物或藥劑、載劑、佐劑等。
例示性腸胃外投予形式包括活性化合物在無菌水溶液（例如丙二醇水溶液或右旋糖溶液）中之溶液或懸浮液。若需要，可適當地緩衝此類劑型。
使用方法
該方法一般包含向對象投予治療有效量的本發明之化合物。化合物之標的組合之治療有效量可取決於預期應用（體外或體內）、或受治療之對象及疾病病況（例如對象之重量及年齡）、疾病病況之嚴重性、投予之方式、及類似者而變化，其等可由所屬技術領域中具有通常知識者容易地判定。該用語亦適用於將在目標細胞中誘導特定反應（例如目標蛋白質的增生降低或活性下調）之劑量。具體劑量將取決於所選擇之具體化合物、待遵循之給藥方案、是否與其他化合物組合投予、投予時機、投予之組織、及攜帶其之實體遞送系統而變化。
本揭露亦關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象與PDGFR信號傳導有關之疾病或病症的方法。此等方法係藉由向對象投予有效治療該疾病或病症之量的本揭露之化合物來完成。
在一些態樣中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係肺高血壓(PH)。
應理解本文提及使用本文所揭示之一或多種化合物（例如式(I)之化合物）治療之方法（例如治療有需要之對象的與PDGFR信號傳導有關之疾病或病症之方法）亦應解釋為提及：其一或多種化合物（例如式(I)之化合物）用於治療之方法（例如，治療有需要之對象的與PDGFR信號傳導有關之疾病或病症之方法）；及/或其一或多種化合物（例如式(I)之化合物）於製造用於治療病理病況（例如，其中有需要之對象的與PDGFR信號傳導有關之疾病或病症）之藥劑之用途。
因此，在其他態樣中，本揭露係關於式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療有需要之對象的與PDGFR信號傳導有關之疾病或病症。在一些實施例中，疾病或病症係肺高血壓(pulmonary hypertension, PH)。在其他實施例中，肺高血壓係肺動脈高血壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)；心臟衰竭繼發PH；肺疾病及/或缺氧繼發PH；由肺動脈阻塞引起之PH；或由未知或罕見疾病引起之PH。在進一步實施例中，肺高血壓係肺動脈高血壓(PAH)。
在進一步實施例中，本揭露係關於式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療有需要之對象的與PDGFR信號傳導有關之疾病或病症之藥劑之用途。在一些實施例中，疾病或病症係肺高血壓(PH)。在其他實施例中，肺高血壓係肺動脈高血壓(PAH)；心臟衰竭繼發PH；肺疾病及/或缺氧繼發PH；由肺動脈阻塞引起之PH；或由未知或罕見疾病引起之PH。在進一步實施例中，肺高血壓係肺動脈高血壓(PAH)。
在一些實施例中，肺高血壓係：肺動脈高血壓(PAH)（WHO PH第1組）；心臟衰竭繼發PH（WHO PH第2組）；肺疾病及/或缺氧繼發PH（WHO PH第3組）；由肺動脈阻塞引起之PH（WHO第4組）；或由未知或罕見疾病引起之PH（WHO PH第5組）。
在一些實施例中，PAH（WHO PH第1組）係特發性PAH、具有血管反應度之PAH、遺傳性PAH、藥物及毒素誘導之PAH、與結締組織疾病相關之PAH、與HIV感染相關之PAH、與門脈高血壓相關之PAH、與先天性心臟病相關之PAH、與血吸蟲病相關之PAH、鈣通道阻斷劑長期反應者之PAH、具有明顯靜脈/微血管侵犯徵象之PAH；新生兒症候群之持續性PH；或全身性硬化症相關之PAH (SSc-PAH)。
在一些實施例中，心臟衰竭繼發PH（WHO PH第2組）係由正常射出分率心臟衰竭引起之PH、由低射出分率心臟衰竭、瓣膜性心臟病、或先天性微血管後阻塞性病變引起之PH。
在一些實施例中，肺疾病及/或缺氧繼發PH（WHO PH第3組）係由阻塞性肺疾病引起之PH、由侷限性肺疾病引起之PH、由具有混合侷限性/阻塞性模式之其他肺疾病引起之PH、由無肺疾病的缺氧引起之PH、由發育性肺病症引起之PH。
在一些實施例中，由阻塞性肺疾病引起之PH係由慢性阻塞性肺疾病(COPD)引起之PH。
在一些實施例中，由侷限性肺病引起之PH係由間質性肺病(ILD)引起之PH。
在一些實施例中，由間質性肺病(ILD)引起之PH係由特發性肺纖維化(IPF)引起之PH。
在一些實施例中，由肺動脈阻塞引起之PH（WHO第4組）係慢性血栓性PH (chronic thromboembolic PH, CTEPH)或由其他肺動脈阻塞引起之PH。
在一些實施例中，由未知或罕見疾病引起之PH（WHO PH第5組）係由血液病症引起之PH、由全身性病症引起之PH、由其他病症引起之PH、或由複雜先天性心臟病引起之PH。
在一些態樣中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係呼吸道疾病。
在一些實施例中，呼吸疾病係氣喘。
在一些態樣中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係纖維化疾病。
在一些實施例中，該纖維化疾病係肺纖維化、心臟纖維化、或肝纖維化。
在一些實施例中，纖維化疾病係肺纖維化。
在一些實施例中，肺纖維化係間質性肺病。
在一些實施例中，間質性肺病係特發性肺纖維化。
在一些實施例中，間質性肺病係類風濕性關節炎相關之間質性肺病。
在一些實施例中，間質性肺病係全身性硬化症相關之間質性肺病。
在一些實施例中，間質性肺病係結締組織疾病相關之間質性肺病。
在一些實施例中，間質性肺病係非特異性間質性肺炎。
在一些實施例中，間質性肺病係不可歸類之間質性肺病。
在一些實施例中，間質性肺病係過敏性肺炎。
在一些實施例中，間質性肺病係類肉瘤病。
在一些實施例中，間質性肺病係非特發性肺纖維化間質性肺病。
在一些態樣中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係皮膚性疾病。
在一些實施例中，皮膚性疾病或病症係異位性皮膚炎、硬皮症、或蕁麻疹。
在一些態樣中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係發炎性疾病或病症。
在一些實施例中，發炎性疾病或病症係過敏性鼻炎、腸激躁症(IBS)；或發炎性腸病(IBD)。
在一些態樣中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係自體免疫病症。
在一些態樣中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係代謝性疾病。
在一些態樣中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係血管再狹窄；年齡相關性黃斑變性(AMD)；腸激躁症(IBS)；發炎性腸病(IBD)；肥胖細胞相關疾病；第I型糖尿病或第II型糖尿病。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係肺動脈高血壓(PAH)。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係心臟衰竭繼發PH（WHO PH第2組）。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係由正常射出分率心臟衰竭引起之PH。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係由低射出分率心臟衰竭引起之PH。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係瓣膜性心臟病。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係先天性微血管後阻塞性病變。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係肺疾病及/或缺氧繼發PH（WHO PH第3組）。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係由肺動脈阻塞引起之PH（WHO第4組）。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係慢性血栓性PH (CTEPH)。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係由未知或罕見疾病引起之PH（WHO PH第5組）。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係特發性PAH。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係與結締組織疾病相關之PAH。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係全身性硬化症相關之PAH (systemic sclerosis-associated PAH, SSc-PAH)。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係間質性肺病(ILD)繼發PH。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係慢性阻塞性肺疾病(COPD)繼發PH。
在其他實施例中，本揭露係關於使用本文所述之化合物治療有需要之對象的疾病或病症之方法，其中疾病或病症係特發性肺纖維化(IPF)繼發PH。
在根據本揭露之治療方法中，向罹患或經診斷有該疾病或病症之對象投予有效量的根據本揭露之藥劑。「有效量(effective amount)」意指一量或劑量，其足以在需要該指定疾病或病症之治療的患者中大致上帶來所欲治療效益。本揭露之化合物之有效量或劑量可藉由常規方法（諸如模型實驗、劑量增量研究、或臨床試驗），及藉由考量常規因素（例如投予或藥物遞送的模式或途徑、化合物藥物動力學、疾病或病症的嚴重性及病程、對象先前或進行中的療法、對象的健康狀況及對藥物的反應、及主治醫師的判斷）來確定。劑量實例係介於每天每公斤對象體重自約0.001至約200 mg化合物之範圍內，較佳地為約0.05至100 mg/kg/天，或約1至35 mg/kg/天；以單次劑量單位或分次劑量單位（例如BID、TID、QID）。對於70公斤的人來說，合適劑量之例示範圍係自約0.05至約7 g/天，或約0.2至約2.5 g/天。
此外，本揭露之化合物可與額外的活性成分組合使用以治療上述疾病或病症。其他活性成分可與本揭露之化合物分開共投，或將該藥劑包括在根據本揭露之醫藥組成物之中。該組合可用於增加療效（例如，藉由於該組合中包括增強根據本揭露之活性劑之效力或有效性之化合物）、降低一或多種副作用、或降低根據本揭露之活性劑之所需劑量。
態樣
態樣1：一種式(I)之化合物：
(I)，
或其醫藥上可接受之鹽，其中
A係可選地經取代之苯環、可選地經取代之吡啶環、或可選地經取代之含有1至2個各自獨立地係O、N、或S之雜原子的5員雜芳基環；
R
1係可選地經取代之C
1-C
6烷基；
R
2係可選地經取代之芳基、可選地經取代之雜芳基、可選地經取代之環烷基、可選地經取代之C
1-C
6-烷基-環烷基、或可選地經取代之雜環烷基；
Q係N或CH；
n係1、2、或3；
R
3及R
4各自獨立地係H、C
1-C
6烷基、C
3-C
5環烷基，
或，當n係2或3時，附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子可一起形成C
3-C
6環烷基環，且附接至相同碳原子之一個R
3及一個R
4與該碳原子可一起形成羰基(＞C=O)；
L係-C(O)NH-、-NHC(O)-、或-NHC(O)NH，其中當n係1且Y係-NR
5R
6時，則L係-NHC(O)-；
Y係經取代或未經取代之3至7員環烷基、可選地經取代之4至7員雜環烷基、或-NR
5R
6；
R
5及R
6各自獨立地係可選地經取代之芳基、可選地經取代之雜芳基、可選地經取代之烷基、可選地經取代之環烷基、或可選地經取代之雜環烷基；或R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成可選地經取代之3至12員雜環烷基環、可選地經取代之5至12員橋聯雜環烷基環、可選地經取代之4至12員稠合雜環烷基環系統、或可選地經取代之5至12員螺雜環烷基環系統，其中除了R
5及R
6兩者均附接之該氮原子之外，該3至12員雜環烷基環、5至12員橋聯雜環烷基環、4至12員稠合雜環烷基環系統、或5至12員螺雜環烷基環系統可選地包括1至3個各自獨立地係O、S、或N之其他雜原子。
態樣2：如請求項1所述之化合物，其中式(I)之化合物係式(IA)或式(IB)之化合物：
(IA)
(IB)
或其醫藥上可接受之鹽，
其中
Q
1係N或CH；
R
7係H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、鹵素、-CN、或C
1-C
4氟烷基；及
R
8係H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、鹵素、或C
1-C
4氟烷基。
態樣3：如態樣1或態樣2所述之化合物，其中Q係N。
態樣4：如態樣2或態樣3所述之化合物，其中該化合物係式(IA)之化合物。
態樣5：如態樣4所述之化合物，其中Q
1係N。
態樣6：如態樣4所述之化合物，其中Q
1係CH。
態樣7：如態樣2至6中任一者所述之化合物，其中R
7係鹵素、或C
1-C
6烷基。
態樣8：如態樣2至7中任一者所述之化合物，其中R
8係H。
態樣9：如態樣4所述之化合物，其中式IA之化合物係式IA-1之化合物：
(IA-1)
態樣10：如態樣4所述之化合物，其中式IA之化合物係式IA-2之化合物：
(IA-2)
其中R
7係-CH
3或-F。
態樣11：如態樣2所述之化合物，其中該化合物係式(IB)之化合物。
態樣12：如態樣11所述之化合物，其中式IB之化合物係式IB-1之化合物：
(IB-1)。
態樣13：如態樣1至12中任一者所述之化合物，其中R
2係未經取代之雜芳基。
態樣14：如態樣1至12中任一者所述之化合物，其中R
8係雜環烷基。
態樣15：如態樣1至12中任一者所述之化合物，其中R
2係經取代之芳基。
態樣16：如態樣1至12中任一者所述之化合物，其中R
2係經取代之雜芳基。
態樣17：如前述態樣中任一者所述之化合物，其中L係-NHC(O)-。
態樣18：如態樣1至16中任一者所述之化合物，其中L係-C(O)NH-。
態樣19：如態樣1至16中任一者所述之化合物，其中L係-NHC(O)NH-。
態樣20：如態樣1至19中任一者所述之化合物，其中n=1。
態樣21：如態樣1至19中任一者所述之化合物，其中n=2。
態樣22：如態樣1至19中任一者所述之化合物，其中n係3。
態樣23：如前述態樣中任一者所述之化合物，其中R
3及R
4各自係H。
態樣24：如前述態樣中任一者所述之化合物，其中R
3及R
4與其等均附接之碳原子一起形成C
3-C
6環烷基環。
態樣25：如前述態樣中任一者所述之化合物，其中R
3及R
4與其等均附接之碳原子一起形成羰基(＞C=O)。
態樣26：如前述態樣中任一者所述之化合物，其中Y係經取代或未經取代之3至7員環烷基。
態樣27：如前述態樣中任一者所述之化合物，其中Y係-NR
5R
6。
態樣28：如態樣27所述之化合物，其中R
5及R
6各自係可選地經取代之C
1-C
6烷基。
態樣29：如態樣27所述之化合物，其中R
5係可選地經取代之C
1-C
6烷基及R
6係可選地經取代之環烷基、或可選地經取代之雜環烷基。
態樣30：如態樣27所述之化合物，其中R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成可選地經取代之3至12員雜環烷基環。
態樣31：如態樣27所述之化合物，其中R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成可選地經取代之5至12員橋聯雜環烷基環。
態樣32：如態樣27所述之化合物，其中R
5及R
6與其等均附接之氮原子一起形成可選地經取代之5至12員螺雜環烷基環。
態樣33：如態樣27所述之化合物，其中R
5及R
4與其等均附接之氮原子一起形成可選地經取代之4至12員稠合雜環烷基環系統。
態樣34：一種醫藥組成物，其包含如態樣1至33中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑。
態樣35：一種治療有需要之對象的與PDGFR信號傳導有關之疾病或病症之方法，其包含向該對象投予有效治療該疾病或病症之量的如態樣1至33中任一者所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
態樣36：如態樣35所述之方法，其中該疾病或病症係肺高血壓(PH)。
態樣37：如態樣36所述之方法，其中該肺高血壓係肺動脈高血壓(PAH)；心臟衰竭繼發PH；肺疾病及/或缺氧繼發PH；由肺動脈阻塞引起之PH；或由未知或罕見疾病引起之PH。
態樣38：如態樣37所述之方法，其中該肺高血壓係肺動脈高血壓(PAH)。
本發明中之式
I之化合物可根據所屬技術領域中具有通常知識者通用的合成方法來合成。以下的反應方案僅意在代表本發明的實例，絕無意圖作為本發明之限制。
方案1顯示關鍵中間物
A之合成。在室溫下將2,4-二氯嘧啶-5-羰醯氯(
A-1)用化合物
A-2於適當溶劑（諸如二氯甲烷）中處理，以給出化合物
A-3，將其用肼(
A-4)於溶劑（諸如THF）中及鹼（諸如三乙胺）處理，以產出化合物
A-5，將化合物
A-5與PCl
5於甲苯中回流，以產生關鍵中間物
A。
方案2顯示關鍵中間物
B之合成。在室溫下將2,4-二氯嘧啶-5-羰醯氯(
A-1)用胺基噻吩酯(aminothiophene ester)
B-1於適當溶劑（諸如二氯甲烷）中處理，以給出化合物
B-2，將其用肼(
A-4)於溶劑（諸如THF）中及鹼（諸如三乙胺）處理，以產出化合物
B-3，然後將化合物
B-3與PCl
5於甲苯中回流，以產生關鍵中間物
B。
方案3說明關鍵中間物
C之合成。在室溫下將2,4-二氯嘧啶-5-羰醯氯(
A-1)用硝基化合物
C-1於適當溶劑（諸如二氯甲烷）中處理，以給出化合物
C-2，將其用肼(
A-4)於溶劑（諸如THF）中及鹼（諸如三乙胺）處理，以產出化合物
C-3，然後將化合物
C-3與PCl
5於甲苯中回流，以產生關鍵中間物
C。
方案4顯示式
IA之合成，其中L = CONH，Q
1= N。將關鍵中間物
A與胺(
I-1)在配體（諸如Brettphos）、催化劑（諸如Brettphos-Pd-G3）、鹼（諸如Cs
2CO
3）存在下於溶劑（諸如二㗁烷）中偶合，以產出化合物
I-2，然後將化合物
I-2用胺(
I-3)、Al(CH
3)
3於二氯甲烷中處理，以生成式
IA。替代地，首先將關鍵中間物
A用胺(
I-3)、Al(CH
3)
3於二氯甲烷中處理，以給出化合物
I-5，替代地，首先將關鍵中間物
A在鹼（諸如NaOH）存在下於溶劑（諸如乙醇-水）中水解成酸
I-4，接著將其與胺(
I-3)在HATU及DIEA存在下於DMF中偶合，以給出化合物
I-5。然後將化合物
I-5與胺(
I-1)在配體（諸如Brettphos）、催化劑（諸如Brettphos-Pd-G3）、鹼（諸如Cs
2CO
3）存在下於溶劑（諸如二㗁烷）中偶合，以產生式
IA。
方案5顯示式
IB之合成，其中L = CONH。將關鍵中間物
B與胺(
I-1)在配體（諸如Brettphos）、催化劑（諸如Brettphos-Pd-G3）、鹼（諸如Cs
2CO
3）存在下於溶劑（諸如二㗁烷）中偶合，以產出化合物
I-6，然後將化合物
I-6用胺(
I-3)、Al(CH
3)
3於二氯甲烷中處理，以生成式
IB。替代地，首先將關鍵中間物
B用胺(
I-3)、Al(CH
3)
3於二氯甲烷中處理，以給出化合物
I-7，然後將其與胺(
I-1)在配體（諸如Brettphos）、催化劑（諸如Brettphos-Pd-G3）、鹼（諸如Cs
2CO
3）存在下於溶劑（諸如二㗁烷）中偶合，以產生式
IB。
首先將化合物
I-2在鹼（諸如NaOH）存在下於溶劑（諸如乙醇-水）中水解成酸
I-8，然後將酸
I-8用DPPA於三級丁醇中處理，以產出Boc保護之化合物
I-9，於二㗁烷中用HCl去Boc (de-Boc)，以給出胺化合物
I-11。替代地，首先將關鍵中間物
C與胺(
I-1)在配體（諸如Brettphos）、催化劑（諸如Brettphos-Pd-G3）、鹼（諸如Cs
2CO
3）存在下於溶劑（諸如二㗁烷）中反應，以產出化合物
I-10，然後將其還原(Fe/NH
4Cl)，以產生胺化合物
I-11。將化合物
I-11用氯烷基氯化醯(chloroalkylacylchloride) (
I-12)在鹼（諸如K
2CO
3）存在下於溶劑（諸如DMF）中處理，以給出化合物
I-13，然後將其與胺
I-14在鹼（諸如K
2CO
3）存在下於溶劑（諸如DMF）中反應，以生成式
IA。替代地，將化合物
I-11與酸(
I-17)在偶合試劑（諸如HUTA）、鹼（諸如DIEA）存在下於溶劑（諸如DMF）中偶合，以得到式
IA。
將胺(
I-3)用4-硝基苯胺甲醯氯(4-nitrophenylcarbamic chloride)於溶劑（諸如二氯甲烷）中處理，以給出胺甲酸酯
I-16，然後將胺甲酸酯
I-16用化合物
I-11在DMAP存在下於溶劑（諸如乙腈）中處理，以產出式
IA。
方案7說明式
IA之合成，其中Q = CH。將6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(
I-17)用1-碘吡咯啶-2,5-二酮(
I-18)於DMF中處理，以給出化合物
I-19，然後將其與鹵化烷基在鹼（諸如NaH）存在下於溶劑（諸如THF）中反應，以生成化合物
I-20。
首先將中間物
A-2水解成酸
I-21，然後將酸
I-21與胺
I-3在偶合試劑（諸如HATU）、鹼（諸如DIEA）存在下於溶劑（諸如DMF）中偶合，以產生化合物
I-22，將化合物
I-22與化合物
I-20在配體（諸如Brettphos）、催化劑（諸如Brettphos-Pd-G3）、鹼（諸如Cs
2CO
3）存在下於溶劑（諸如二㗁烷）中反應，以產出化合物
I-23。然後將化合物
I-23用胺(
I-1)在配體（諸如Brettphos）、催化劑（諸如Brettphos-Pd-G3）、鹼（諸如Cs
2CO
3）存在下於溶劑（諸如二㗁烷）中處理，以產出式
IA。
實例 實例 1. N-(2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙腈 
在室溫下向4, 4-二氟哌啶(1.0 g, 6.35 mmol)及碳酸鉀(1.75 g, 12.69 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(910 mg, 7.62 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16 h，之後冷卻至室溫。將所得混合物用水(10 mL)淬熄並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將有機萃取物以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=7:3），以給出呈無色油狀物之標題化合物2-(4, 4-二氟哌啶-1-基)乙腈(700 mg, 68%)。
步驟 b ： 2-(4, 4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈(700 mg, 4.37 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(180 mg, 4.81 mmol)。將混合物在20℃下攪拌90分鐘，之後在0℃下用水(185 mg)淬熄。將反應混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(4, 4-二氟哌啶-1-基)乙胺。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-
d 4) δ 2.76 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 4H)。
步驟 c ： 5-(2,4- 二氯嘧啶 -5- 羧醯胺基 )-6- 甲基菸鹼酸乙酯 
向5-胺基-6-甲基菸鹼酸乙酯(8.9 g, 49.4 mmol)於二氯甲烷(450 mL)中之溶液中添加2,4二氯嘧啶-5-羰醯氯(9.5 g, 44.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：二氯甲烷/甲醇=9:1)，以給出呈黃色固體之標題化合物5-(2,4-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(16 g, 85%)。LCMS (ESI)：C
21H
25BrN
6O
2S之計算質量為355.176；m/z測得為354.9 [M+H]
+。
步驟 d ： 5-(4- 氯 -2-(2- 甲基肼基 ) 嘧啶 -5- 羧醯胺基 )-6- 甲基 - 菸鹼酸乙酯 
向5-(2,4-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(10 g, 23.9 mmol)及TEA (8.4 mL, 59.9 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加甲基肼(3.2 g, 27.5 mmol)。將所得混合物用水(300 mL)淬熄並用乙酸乙酯(300 mL × 3)萃取。將合併之有機相以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出呈紅色固體之標題化合物5-(4-氯-2-(2-甲基肼基)嘧啶-5-羧醯胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(8.7 g, 99%)。LCMS (ESI)：C
15H
17ClN
6O
3之計算質量為364.787；m/z測得為365.0 [M+H]
+。
步驟 e ： 5-(2,4- 二氯嘧啶 -5- 羧醯胺基 )-6- 甲基菸鹼酸乙酯 
向5-(4-氯-2-(2-甲基肼基)嘧啶-5-羧醯胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(8.7 g, 23.9 mmol)於甲苯(150 mL)中之溶液中添加PCl
5(4.9 g, 23.9 mmol)。將混合物在120℃下攪拌12 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其用水(250 mg)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以給出呈黃色固體之標題化合物5-(2,4-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(6.9 g, 75%)。LCMS (ESI)：C
15H
15ClN
6O
2之計算質量為346.772；m/z測得為347.0 [M+H]
+。
步驟 f ： 6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸乙酯 
向5-(2,4-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(1.9 g, 5.5 mmol)、嘧啶-5-胺(625 mg, 6.5 mmol)、及Cs
2CO
3(5.4 g, 16.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液中添加Brettphos-Pd-G3 (993 mg, 1.1 mmol)、及Brettphos (588 mg, 1.1 mmol)。將混合物在120℃下攪拌12 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其用MTBE (120 mL)洗滌。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以給出呈黑色固體之標題化合物6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸乙酯(1.2 g, 47%)。LCMS (ESI)：C
19H
19N
9O
2之計算質量為405.413；m/z測得為406.0 [M+H]
+。
步驟 g ： 6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸 
在室溫下向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸乙酯(700 mg, 1.5 mmol)於甲醇/THF/H
2O=1:3:1 (10 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(73 mg, 3.1 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h。將混合物用HCl (aq, 2 M)調整到pH=3~4。將混合物過濾並用水(10 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈白色固體之所欲產物6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(550 mg, 85%)。LCMS (ESI)：C
17H
15N
9O
2之計算質量為377.36；m/z測得為378.2 [M+H]
+。
步驟 h ： N-(2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(100 mg, 0.23 mmol)、HATU (132 mg, 0.35 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(90 mg, 0.70 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(4, 4-二氟哌啶-1-基)乙胺(60 mg, 0.26 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(42 mg, 34%)。
LCMS (ESI)：C
24H
27F
2N
11O之計算質量為523.541；m/z測得為524.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-
d 4) δ 9.32 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 2H), 8.45 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 9H), 2.03 - 1.93 (m, 4H)。
實例 2. N-(2-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙腈 
在室溫下向3,3-二氟哌啶(400 mg, 2.5 mmol)及碳酸鉀(700 mg, 5.1 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(365 mg, 3.0 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將所得混合物用水(10 mL)淬熄並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將有機萃取物以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=7:3），以給出呈無色油狀物之標題化合物2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙腈(250 mg, 61%)。
步驟 b ： 2-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙腈(250 mg, 1.6 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(65 mg, 1.7 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌90分鐘，之後在0℃下用水(65 mg)淬熄。將反應混合物過濾。並將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 2.79 - 2.46 (m, 8H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H)。
步驟 c ： N-(2-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(100 mg, 0.23 mmol)、HATU (106 mg, 0.28 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(90 mg, 0.70 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙胺(60 mg, 0.26 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(31 mg, 25%)。LCMS (ESI)：C
24H
27F
2N
11O之計算質量為523.541；m/z測得為524.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.33 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.45 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.76 -2.65 (m, 7H), 2.56 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.88 (dt, J=6.6, 13.3 Hz, 2H), 1.77 (br d, J=4.6 Hz, 2H)。
實例 3. (S)-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (S)-2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙腈 
在室溫下向(S)-2-甲基吡咯啶(1 g, 11.7 mmol)及碳酸鉀(3.7 g, 27 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(1.6 g, 12.9 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將所得混合物用水(30 mL)淬熄並用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。將合併之有機相以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈淡黃色油狀物之標題化合物(S)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙腈(850 mg, 58%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.64 - 3.56 (m, 2H), 2.96 (dt, J=3.0, 8.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 3H)。
步驟 b ： (S)-2-(-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙胺 
在H
2(15 psi)存在下用Raney Ni (24 mg, 0.40 mmol)作為催化劑在室溫下將(S)-2-甲基吡咯啶(500 mg, 4.0 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液氫化2小時。在吸收H
2(3 eq)之後，將催化劑濾出，並將濾液蒸發，給出呈淡黃色油狀物之標題化合物(S)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙胺(270 mg, 52%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.66 (m, 2H), 2.28 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.10 - 1.05 (m, 3H)。
步驟 c ： (S)-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(140 mg, 0.36 mmol)、HATU (277 mg, 0.73 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(235 mg, 1.8 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加(S)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙胺(93 mg, 0.73 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈淡棕色固體之標題化合物(S)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙基)菸鹼醯胺(26 mg, 14%)。LCMS (ESI)：C
24H
29N
11O之計算質量為487.2；m/z測得為488.5 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.36 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.81 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.45 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 2.31 (td, J=9.1, 18.1 Hz, 2H), 2.00 (br s, 1H), 1.80 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.44 (br s, 1H), 1.16 (br d, J=6.1 Hz, 3H)。
實例 4. N-(2-(5- 氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(5- 氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 乙腈 
在室溫下向5-氮雜螺[3.4]辛烷(400 mg, 1.3 mmol)及碳酸鉀(884 mg, 6.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(307 mg, 2.5 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將所得混合物用水(10 mL)淬熄並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將有機萃取物以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=4:1），以給出呈無色油狀物之標題化合物2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙腈(205 mg, 53%)。
步驟 b ： 2-(5- 氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙腈(205 mg, 1.4 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(93 mg, 2.5 mmol)。將混合物在20℃下攪拌90分鐘，之後在0℃下用水(100 mg)淬熄。將反應混合物過濾。並將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙胺。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.51 - 2.45 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.77 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 4H)。
步驟 c ： N-(2-(5- 氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(100 mg, 0.25 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(97 mg, 0.75 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙胺(62 mg, 0.27 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(31.0 mg, 23%)。LCMS (ESI)：C
26H
31N
11O之計算質量為513.597；m/z測得為514.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.30 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 3.37 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 3.25 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 4H), 1.92 -1.84 (m, 2H)。
實例 5. (S)-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (S)-(2-(2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯 
在室溫下向(S)-2-甲基哌啶(300 mg, 3.0 mmol)及碳酸鉀(1 g, 7.5 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液中添加(2-溴乙基)胺甲酸三級丁酯(0.75 g, 3.3 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（石油醚/乙酸乙酯=1：1），以給出呈黃色固體之標題化合物(S)-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(380 mg, 52%)。LCMS (ESI)：C
13H
26N
2O
2之計算質量為242.358；m/z測得為243.2 [M+H]
+。
步驟 b ： (S)-2-(2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙胺 
在0℃下向(S)-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(350 mg, 1.4 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (2 mL, 4M)。將所得混合物在20℃下攪拌1.5小時。然後將反應混合物在減壓下濃縮，以提供呈HCl鹽之粗產物(S)-2-(2-甲基哌啶-1-基)乙胺。LCMS (ESI)：C
8H
18N
2之計算質量為142.242；m/z測得為143.1 [M+H]
+。
步驟 c ： N-(2-(5- 氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(130 mg, 0.34 mmol)、HATU (196 mg, 0.5 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(133 mg, 1.0 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加(S)-2-(2-甲基哌啶-1-基)乙胺(137 mg, 0.41 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Green ODS 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(49.7 mg, 26%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O之計算質量為501.587；m/z測得為502.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.20 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.62 - 3.38 (m, 3H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.13 (br s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.99 - 1.74 (m, 4H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.40 (br d, J=6.4 Hz, 3H)。
實例 6. N-(2-(2- 氮雜雙環 [2.2] 辛 -2- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 乙腈 
在室溫下向2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷(500 mg, 4.5 mmol)及碳酸鉀(1.4 g, 9.9 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(593 mg, 4.9 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將所得混合物用水(10 mL)淬熄並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將有機萃取物以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=7:3），以給出呈無色油狀物之標題化合物2-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)乙腈(500 mg, 74%)。
步驟 b ： 2-(2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)乙腈(450 mg, 2.9 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(170 mg, 4.5 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌90分鐘，之後在0℃下用水(170 mg)淬熄。將反應混合物過濾。並將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)乙胺。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 2.57 - 2.73 (m, 4 H), 2.47 - 2.55 (m, 2 H), 1.79 - 1.94 (m, 2 H), 1.34 - 1.63 (m, 8 H)。
步驟
c
：
N-(2-(2-
氮雜雙環
[2.2.2]
辛
-2-
基
)
乙基
)-6-
甲基
-5-((1-
甲基
-6-(
嘧啶
-5-
基胺基
)-1H-
吡唑并
[3,4-d]
嘧啶
-3-
基
)
胺基
)
菸鹼醯胺
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-菸鹼酸(130 mg, 0.31 mmol)、HATU (232 mg, 0.61 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(158 mg, 1.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加2-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)乙胺(47 mg, 0.31 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10um上純化，以給出呈棕色固體之標題化合物N-(2-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(28 mg, 17%)。LCMS (ESI)：C
26H
31N
11O之計算質量為513.597；m/z測得為514.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.32 (s, 2 H), 9.00 (s, 1 H), 8.72 - 8.81 (m, 2 H), 8.46 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.53 (br t, J=7.06 Hz, 2 H), 2.98 (br s, 2 H), 2.83 - 2.88 (m, 2 H), 2.62 - 2.68 (m, 3 H), 2.01 (br s, 2 H), 1.53 - 1.70 (m, 8 H)。
實例 7. N-(2-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (2-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯 
在室溫下向7-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽(200 mg, 1.2 mmol)及碳酸鉀(341 mg, 2.4 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液中添加(2-溴乙基)胺甲酸三級丁酯(277 mg, 1.2 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將反應在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：乙酸乙酯:甲醇=10:1），以給出呈白色固體之標題化合物(2-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(290 mg, 100%)。LCMS (ESI)：C
15H
28N
2O
2之計算質量為268.3；m/z測得為269.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,氯仿-
d) δ 3.15 (br s, 2H), 2.15 - 2.41 (m, 6H), 1.78 (br d, J=6.17 Hz, 2H), 1.66 (br d, J=4.85 Hz, 4H), 1.52 (br s, 4H), 1.39 (br s, 9H)。
步驟 b ： 2-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙胺 
在0℃下向(2-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(270 mg, 1.0 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (5 mL, 4 M)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。然後將反應混合物在減壓下濃縮，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙胺。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 3.50 (br d,
J=12.13 Hz, 2H), 3.32 - 3.45 (m, 4H), 3.29 (dt,
J=3.31, 1.65 Hz, 2H), 2.95 - 3.08 (m, 2H), 1.68 - 2.09 (m, 10H)。
步驟 c ： N-(2-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(68 mg, 0.18 mmol)、2-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙胺(36 mg, 0.18 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(133 mg, 0.72 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加HATU (136 mg, 0.36 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini NX-C18(75*30 mm*3um)上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(45 mg, 42%)。LCMS (ESI)：C
27H
33N
11O之計算質量為527.6；m/z測得為528.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.36 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 8.85 (d,
J=2.03 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.49 - 8.56 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (t,
J=6.32 Hz, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.34 - 2.54 (m, 2H), 1.92 - 2.00 (m, 2H), 1.87 (br d,
J=7.15 Hz, 4H), 1.81 (br s, 4H), 1.28 - 1.67 (m, 2H)。
實例 8. N-(2-(3,3- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (2-(3,3- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯 
在室溫下向3,3-二甲基吡咯啶鹽酸鹽(500 mg, 3.7 mmol)及碳酸鉀(1 g, 7.4 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液中添加(2-溴乙基)胺甲酸三級丁酯(826 mg, 3.7 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將反應在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：乙酸乙酯:甲醇=10:1），以給出呈黃色固體之標題化合物(2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(740 mg, 83%)。LCMS (ESI)：C
13H
26N
2O
2之計算質量為242.3；m/z測得為243.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 3.14 (t, J=7.06 Hz, 2H), 2.65 (t, J=6.95 Hz, 2H), 2.51 (t, J=7.06 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.59 (t, J=6.95 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (s, 6H)。
步驟 b ： 2-(3,3- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙胺 
在0℃下對(2-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙基)胺甲酸酯(700 mg, 2.8 mmol)於HCl/二㗁烷(10 mL, 4M)中之溶液。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。然後將反應混合物在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之粗產物2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 3.51 - 3.58 (m, 4H), 3.36 - 3.41 (m, 2H), 3.27 - 3.32 (m, 2H), 1.83 - 2.11 (m, 2H), 1.22 (d, J=4.41 Hz, 6H)。
步驟 c ： N-(2-(3,3- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(130 mg, 0.3 mmol)、2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(60 mg, 0.33 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL, 1.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加HATU (233 mg, 0.61 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(25 mg, 16%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O之計算質量為501.5；M/z測得為502.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-
d 4) δ 9.33 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.83 (d,
J=1.76 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (d,
J=1.76 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (t,
J=6.78 Hz, 2H), 2.77 - 3.00 (m, 4H), 2.55 - 2.70 (m, 5H), 1.71 (t,
J=7.03 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H)。
實例 9. N-(2-( 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (2-( 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯 
在室溫下向N-甲基環戊胺鹽酸鹽(800 mg, 5.90 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加(2-溴乙基)胺甲酸三級丁酯(1.3 g, 5.9 mmol)及K
2CO
3(1.63 g, 11.8 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌整夜。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：二氯甲烷/MeOH=100/0~97/3）。將所欲流份在真空中蒸發，以給出呈無色油狀物之標題化合物(2-(環戊基(甲基)胺基)乙基)胺甲酸三級丁酯(1.1 g, 76%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 4.93 (br s, 1 H), 3.13 (br d, J=5.48 Hz, 2 H), 2.64 (br t, J=7.99 Hz, 1 H), 2.43 (br t, J=5.90 Hz, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.69 - 1.77 (m, 2 H), 1.53 - 1.64 (m, 2 H), 1.41 - 1.50 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.26 - 1.34 (m, 2 H)。
步驟 b ： N
1-
環戊基 -N
1-
甲基乙烷 -1,2- 二胺 
將(2-(環戊基(甲基)胺基)乙基)胺甲酸三級丁酯(200 mg, 0.83 mmol)於HCl/甲醇(4 mL, 4M, 16 mmol)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物蒸發，以提供呈無色油狀物之粗化合物N
1-環戊基-N
1-甲基乙烷-1,2-二胺。粗化合物無需純化即用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz,氯仿-
d) δ 8.40 - 8.65 (m, 2 H), 3.53 - 3.77 (m, 3 H), 2.90 - 3.02 (m, 2 H), 1.46 - 2.24 (m, 11 H)。
步驟 c ： N-(2-( 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(140 mg, 0.32 mmol)、DIEA (0.21 mL, 1.28 mmol)於DMF (2.8 mL)中之溶液中添加N
1-環戊基-N
1-甲基乙烷-1,2-二胺(75 mg, 0.42 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10 min。然後添加HATU (183 mg, 0.48 mmol)。將混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在真空中濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈棕色固體之標題化合物N-(2-(環戊基(甲基)胺基)乙基)-6-甲基-5-((1甲基-6-(嘧啶-5基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(55.1 mg, 34%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O之計算質量為501.6；m/z測得為502.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.36 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 8.84 (d, J=1.91 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.49 (d, J=1.91 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (t, J=6.79 Hz, 2H), 3.03 (br s, 1H), 2.87 (br s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.97 (br s, 2H), 1.71 - 1.80 (m, 2H), 1.63 (br dd, J=7.63, 4.53 Hz, 2 H) 1.48 - 1.57 (m, 2 H)。
實例 10. 6- 甲基 -N-(2-( 甲基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (2-( 甲基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯 
在室溫下向N-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(1 g, 8.7 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加(2-溴乙基)胺甲酸三級丁酯(2.0 g, 8.7 mmol)及K
2CO
3(2.4 g, 17.4 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌整夜。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：二氯甲烷/MeOH=100/0~97/3）。將所欲流份在真空中蒸發，以給出呈無色油狀物之標題化合物(2-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)乙基)胺甲酸三級丁酯(1.9 g, 86%)。
1H NMR (400 MHz,氯仿-
d) δ 4.90 (br s, 1 H), 3.95 (br dd, J=11.27, 4.35 Hz, 2 H), 3.29 (td, J=11.65, 2.21 Hz, 2 H), 3.11 (br d, J=5.25 Hz, 2 H), 2.42 - 2.54 (m, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.53 - 1.63 (m, 4 H), 1.38 (s, 9 H)。
步驟 b ： N
1-
甲基 -N
1-(
四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙烷 -1,2- 二胺 
將(2-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)乙基)胺甲酸三級丁酯(200 mg, 0.77 mmol)於HCl/甲醇(4 mL, 4M, 16 mmol)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物蒸發，以提供呈無色油狀物之粗化合物N
1-甲基-N
1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烷-1,2-二胺。粗產物無需純化即用於下一步驟中。
步驟 c ： 6- 甲基 -N-(2-( 甲基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(140 mg, 0.32 mmol)、DIEA (0.21 mL, 1.3 mmol)於DMF (2.8 mL)中之溶液中添加N
1-甲基-N
1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烷-1,2-二胺(81 mg, 0.42 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10 min。然後添加HATU (183 mg, 0.48 mmol)。將混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在真空中濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈棕色固體之標題化合物：6-甲基-N-(2-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)乙基)-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(51.6 mg, 31%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O
2之計算質量為517.6；m/z測得為518.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.35 (s, 2 H), 9.03 (s, 1 H), 8.82 (d, J=1.91 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.48 (d, J=1.91 Hz, 1 H), 4.00 (br dd, J=11.56, 4.17 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.56 (t, J=6.79 Hz, 2 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 H), 2.73 - 2.83 (m, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 1.78 - 1.86 (m, 2 H), 1.59 (br dd, J=12.34, 4.23 Hz, 2 H)。
實例 11. (R)-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (R)-(2-(2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯 
在室溫下向(2-溴乙基)胺甲酸三級丁酯(2.5 g, 11.09 mmol)及碳酸鉀(519 mg, 9.9 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加2-甲基哌啶(1 g, 10.08 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌16 h，之後冷卻至室溫。將混合物用水(5 mL)淬熄並用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取。將合併之有機相以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈黃色油狀物之標題化合物(R)-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(1.3 g, 48%)。LCMS (ESI)：C
13H
26N
2O
2之計算質量為242.3；m/z測得為243.2 [M+H]
+。
步驟 b ： (R)-2-(2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙胺 
在室溫下經16 h向(R)-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(1.3 g, 5.3 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (3 mL)。將反應混合物在真空中濃縮，以給出呈黃色油狀物之粗產物(R)-2-(2-甲基哌啶-1-基)乙胺(1 g, 61%)。LCMS (ESI)：C
8H
18N
2之計算質量為142.2；m/z測得為143.1 [M+H]
+。
步驟 c ： (R)-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(100 mg, 0.27 mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) (201 mg, 0.53 mmol)、及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(136 mg, 1.06 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加(R)-2-(2-甲基哌啶-1-基)乙胺(57.02 mg, 0.26 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物(R)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基)菸鹼醯胺(48 mg, 98%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O之計算質量為501.6；m/z測得為502.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.34 (s, 2 H), 9.04 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.47 - 8.52 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.77 (t, J=6.50 Hz, 2 H), 3.56 (br d, J=12.40 Hz, 1 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 2.98 - 3.16 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 1.79 - 2.02 (m, 4 H), 1.59 - 1.74 (m, 2 H), 1.41 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H)。
實例 12. (S)-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(3 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (S)-2-(3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙腈 
在室溫下向(S)-3-甲基吡咯啶鹽酸鹽(900 mg, 5.69 mmol)及碳酸鉀(6.30 g, 45.55 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(1.54 g, 22.77 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌16 h，之後冷卻至室溫。將所得混合物用水(5 mL)淬熄並用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取。將合併之有機相以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈黃色油狀物之標題化合物(S)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙腈(500 mg, 85%)。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 3.67 - 3.91 (m, 2H), 2.66 - 2.84 (m, 2H), 2.22 - 2.48 (m, 2H), 2.11 (br d, J=4.89 Hz, 1H), 1.45 (br d, J=3.81 Hz, 1H), 1.01 - 1.30 (m, 4H)。
步驟 b ： (S)-2-(3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向(S)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙腈(400 mg, 3.22 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(147 mg, 3.87 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌16 h。在冷却至0℃之後，將反應混合物用水(250 mg)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物(S)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙胺(200 mg, 48%)。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 3.32 (br s, 1H), 2.85 - 3.04 (m, 1H), 2.73 - 2.84 (m, 2H), 2.56 (br d, J=7.03 Hz, 2H), 2.28 (br d, J=6.32 Hz, 2H), 1.88 - 2.20 (m, 2H), 1.40 (br d, J=6.68 Hz, 1H), 1.06 (br d, J=6.56 Hz, 3H)。
步驟 c ： (S)-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(150 mg, 0.35 mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) (265 mg, 0.7 mmol)、及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(180 mg, 1.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加(S)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙胺(45 mg, 0.35 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物(S)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙基)菸鹼醯胺(33 mg, 19%)。LCMS (ESI)：C
24H
29N
11O之計算質量為487.56.；m/z測得為488.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.22 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (br s, 2H), 3.63 - 3.72 (m, 1H), 3.52 (br d,
J=6.53 Hz, 2H), 3.45 (br s, 2H), 2.98 (br t,
J=9.91 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 - 2.58 (m, 1H), 2.22 - 2.35 (m, 1H), 1.66 - 1.79 (m, 1H), 1.18 (d,
J=6.78 Hz, 3H)。
實例 13. N-(2-(7- 氧雜 -4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(7- 氧雜 -4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 ) 乙腈 
在室溫下向7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(150 mg, 1.0 mmol)及碳酸鉀(346 mg, 2.5 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(69 ul, 1.1 mmol)。在室溫下向1,4-氧雜氮
鹽酸鹽(800 mg, 7.9 mmol)及碳酸鉀(2.73 g, 19.7 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(1 g, 8.7 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL × 3)洗滌並在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈無色油狀物之標題化合物2-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙腈(150 mg, 98%)。LCMS (ESI)：C
8H
12N
2O之計算質量為152.19；m/z測得為153.05 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 0.86 - 0.78 (m, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H)。
步驟 b ： 2-(4- 氮雜螺 [2.4] 庚 -4- 基 ) 乙 -1- 胺 
在0℃（冰/水）下向2-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙腈(130 mg, 0.85 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中分批添加氫化鋁鋰(65 mg, 1.71 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌90分鐘。在冷却至0℃之後，將反應混合物用水(65 mg)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(4-氮雜螺[2.4]庚-4-基)乙-1-胺(130 mg, 97%)。LCMS (ESI)：C
8H
16N
2O之計算質量為156.2；M/z測得為156.9 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.95 - 2.91 (m, 2H), 2.81 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 0.70 (t, J=5.5 Hz, 2H), 0.53 - 0.48 (m, 2H)。
步驟 c ： N-(2-(7- 氧雜 -4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(130 mg, 0.34 mmol)、HATU (236 mg, 0.62 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(178 mg, 1.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液中添加2-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙胺(65 mg, 0.41 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5um上純化，以給出呈淡棕色固體之標題化合物N-(2-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(58 mg, 31%)。LCMS (ESI)：C
25H
29N
11O
2之計算質量為515.2；m/z測得為516.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.50 (s, 1H), 9.39 (br s, 2H), 9.13 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88 - 3.56 (m, 8H), 2.89 (s, 3H), 1.34 (br s, 2H), 1.12 (br s, 2H)。
實例 14. N-(2-((2S,6R)-2,6- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-((2S,6R)-2,6- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 乙腈 
在室溫下向(2S,6R)-2,6-二甲基哌啶(1 g, 8.83 mmol)及碳酸鉀(2.44 g, 17.67 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(0.9 mL, 13.25 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL × 3)洗滌並在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈無色油狀物之標題化合物2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙腈(800 mg, 60%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.75 (s, 2H), 2.34 - 2.48 (m, 2H), 1.64 (br d, J=9.92 Hz, 3H), 1.21 - 1.48 (m, 3H), 1.09 (d, J=6.17 Hz, 6H)。
步驟 b ： 2-((2S,6R)-2,6- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 胺 
在0℃（冰/水）下向2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙腈(800 mg, 5.25 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(240 mg, 6.31 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌90分鐘。在冷却至0℃之後，將反應混合物用水(250 mg)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙-1-胺(800 mg, 97%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.65 - 2.73 (m, 2H), 2.57 - 2.65 (m, 2H), 2.32 - 2.45 (m, 2H), 1.41 - 1.65 (m, 3H), 1.14 - 1.24 (m, 3H), 1.06 (d, J=6.39 Hz, 6H)。
步驟 c ： N-(2-((2S,6R)-2,6- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(135 mg, 0.31 mmol)、2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙胺(53 mg, 0.34 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL, 1.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加HATU (235 mg, 0.62 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini NX-C18 (75*30 mm*3um)上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(38 mg, 23%)。LCMS (ESI)：C
26H
33N
11O之計算質量為515.6；m/z測得為516.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.32 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.67 - 8.82 (m, 2H), 8.44 (d,
J=1.76 Hz, 1H), 4.56 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (br d,
J=8.16 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.63 (br d,
J=15.88 Hz, 3H), 1.29 - 1.49 (m, 3H), 1.23 (br d,
J=6.17 Hz, 6H)。
實例 15. N-(2-( 二異丙基胺基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(130 mg, 0.3 mmol)、N
1,N
1-二異丙基乙烷-1,2-二胺(47 mg, 0.33 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL, 1.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加HATU (227 mg, 0.6 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(二異丙基胺基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(33 mg, 21%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O之計算質量為503.6；m/z測得為504.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.32 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.44 (d,
J=1.98 Hz, 1H), 4.56 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.41 (br s, 2H), 3.11 (br s, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 0.90 - 1.22 (m, 12H)。
實例 16. 1-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-3-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 脲 
步驟 a ： 4- 硝基苯基 (2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸酯 
在-20℃下向2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(300 mg, 2.1 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加4-硝基胺甲醯氯(425 mg, 2.1 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1.5 h。將反應混合物在減壓下濃縮，給出呈黃色油狀物之標題化合物4-硝基苯基(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲酸酯(300 mg, 36%)，其不經純化並用於下一步驟中。LCMS (ESI)：C
15H
21N
3O
4之計算質量為307.3；m/z測得為307.9 [M+H]
+。
步驟 b ： 1-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-3-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 脲 
在25℃下向4-硝基苯基(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲酸酯(51 mg, 0.13 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(39 mg, 0.32 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加N
3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-N
6-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(70 mg, 0.13 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h。然後將反應混合物在減壓下濃縮，給出呈黑色油狀物之粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物1-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-3-(6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)脲(3.8 mg, 5%)。LCMS (ESI)：C
25H
32N
12O之計算質量為516.6；m/z測得為517.5 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 6) δ 9.36 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.37 (br s, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.64 (br s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.73 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 1.07 (s, 6H)。
實例 17. N-(2-(1,4- 氧雜氮 -4- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(1,4- 氧雜氮 -4- 基 ) 乙腈 
在室溫下向1,4-氧雜氮
鹽酸鹽(800 mg, 7.9 mmol)及碳酸鉀(2.73 g, 19.7 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(1 g, 8.7 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將混合物過濾。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL × 3)洗滌並在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈黃色油狀物之標題化合物2-(1,4-氧雜氮
-4-基)乙腈(880 mg, 79%)。LCMS (ESI)：C
7H
12N
2O之計算質量為140.18；m/z測得為141.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.80 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 4H), 1.94 (q, J=5.9 Hz, 2H)。
步驟 b ： 2-(1,4- 氧雜氮 -4- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(1,4-氧雜氮
-4-基)乙腈(880 mg, 6.3 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(477 mg, 12.6 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1.5 h。在冷却至0℃之後，將反應混合物用水(477 mg)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(1,4-氧雜氮
-4-基)乙胺(700 mg, 77%)。LCMS (ESI)：C
7H
16N
2O之計算質量為144.2；m/z測得為145.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.78 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 6H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 1.87 (q, J=5.9 Hz, 2H)。
步驟 c ： 6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸乙酯 
在N
2下向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(4 g, 11.5 mmol)、4-胺基-1-甲基吡唑(1.34 g, 13.8 mmol)、碳酸銫(11.27 g, 34.6 mmol)、及brettphos (1.24 g, 2.31 mmol)於DMF (80 mL)中之溶液中添加brettphos-Pd-G3 (1.04 g, 1.15 mmol)。將所得混合物在90℃下於N
2下攪拌12 h，之後冷卻至25℃。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋並以矽藻土過濾。將濾液濃縮得到粗產物，將其用水(70 mL)處理。將殘餘物過濾並將濾餅用水(50 mL)洗滌，在真空中乾燥，以提供粗產物，將其用甲基三級丁基醚/乙酸乙酯/甲醇=5:1:0.2 (120 mL)研磨並過濾，以提供呈黑色固體之6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸乙酯(3.2 g, 58%)。LCMS (ESI)：C
19H
21N
9O
2之計算質量為407.4；m/z測得為408 [M+H]
+。
步驟 d ： 6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸 
在25℃經2小時向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸乙酯(3.4 g, 8.34 mmol)於四氫呋喃(20 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.05 g, 25 mmol)。將混合物用HCl（2 M水溶液）調整至pH=3~4。將混合物過濾並用水(10 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈黑色固體之所欲產物6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(2 g, 63%)。LCMS (ESI)：C
17H
17N
9O
2之計算質量為379.4；m/z測得為380 [M+H]
+。
步驟 e ： N-(2-(1,4- 氧雜氮 -4- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(100 mg, 0.26 mmol)、HATU (150 mg, 0.4 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(174 ul, 1.05 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(1,4-氧雜氮
-1-基)乙胺(49 mg, 0.34 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(1,4-氧雜氮
-4-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(41.6 mg, 30%)。LCMS (ESI)：C
24H
31N
11O
2之計算質量為505.5；m/z測得為506.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.85 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.53 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 1.91 (td, J=5.9, 11.6 Hz, 2H)。
實例 18. N-(2-(2- 氧雜 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(2- 氧雜 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 乙腈 
在室溫下向2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷半草酸酯(400 mg, 1.3 mmol)及碳酸鉀(874 mg, 6.3 mmol)於乙腈(8 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(334 mg, 2.8 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將所得混合物用水(15 mL)淬熄並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將有機萃取物以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈淡黃色油狀物之標題化合物2-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙腈(400 mg, 92%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.85 (d, J=7.4 Hz, 2H), 4.54 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.96 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H)。
步驟 b ： 2-(2- 氧雜 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 乙胺 
在H
2(15 psi)存在下用Raney Ni (14 mg, 0.243 mmol)作為催化劑在室溫下將2-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙腈(370 mg, 2.4 mmol)於甲醇(36 mL)中之溶液氫化2小時。在吸收H
2(3 eq)之後，將催化劑濾出，並將濾液蒸發，給出呈淡黃色油狀物之標題化合物2-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙胺(340 mg, 90%)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.59 - 4.48 (m, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.19 (m, 8H), 2.01 - 1.81 (m, 4H)。
步驟 c ： N-(2-(2- 氧雜 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(140 mg, 0.34 mmol)、HATU (261 mg, 0.69 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(222 mg, 1.7 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙胺(80 mg, 0.52 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈灰白色固體之標題化合物N-(2-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(33 mg, 18%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O
2之計算質量為517.3；m/z測得為518.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.82 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 4.51 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.14 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.87 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.16 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 1.79 (q, J=7.3 Hz, 2H)。
實例 19. N-(2-(1- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(1- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙腈 
在室溫下向1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(350 mg, 2.8 mmol)及碳酸鉀(951 mg, 6.9 mmol)於乙腈(7 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(363 mg, 3.1 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將混合物用水(15 mL)淬熄並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將有機萃取物以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈淡黃色油狀物之標題化合物2-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙腈(368 mg, 80%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.46 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.58 (ddd, J=4.2, 7.1, 11.1 Hz, 2H), 2.42 (ddd, J=4.2, 7.2, 11.1 Hz, 2H), 2.33 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 4H)。
步驟 b ： 2-(1- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙胺 
在H
2(15 psi)存在下用Raney Ni (12 mg, 0.203 mmol)作為催化劑在室溫下將2-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙腈(338 mg, 2.0 mmol)於甲醇(33 mL)中之溶液氫化2小時。在吸收H
2(3 eq)之後，將催化劑濾出，並將濾液蒸發，給出呈無色油狀物之標題化合物2-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙胺(320 mg, 92%)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.59 - 4.48 (m, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.19 (m, 8H), 2.01 - 1.81 (m, 4H)。
步驟 c ： N-(2-(1- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(140 mg, 0.34 mmol)、HATU (261 mg, 0.69 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(222 mg, 1.7 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙胺(117 mg, 0.69 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈灰白色固體之標題化合物N-(2-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(30 mg, 16%)。LCMS (ESI)：C
26H
33N
11O
2之計算質量為531.3；m/z測得為532.5 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.54 (br t, J=7.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 7H), 2.55 - 2.40 (m, 4H), 1.95 (br s, 4H)。
實例 20. N-(2-(2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙腈 
在室溫下向2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(300 mg, 2.4 mmol)及碳酸鉀(815 mg, 5.9 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(311 mg, 2.6 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將混合物用水(15 mL)淬熄並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將有機萃取物以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈淡黃色油狀物之標題化合物2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙腈(300 mg, 66%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.36 (s, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.40 (br t, J=5.2 Hz, 4H), 1.86 (br t, J=5.4 Hz, 4H)。
步驟 b ： 2-(2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙胺 
在H
2(15 psi)存在下用Raney Ni (10 mg, 0.16 mmol)作為催化劑在室溫下將2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙腈(270 mg, 1.6 mmol)於甲醇(27 mL)中之溶液氫化2小時。在吸收H
2(3 eq)之後，將催化劑濾出，並將濾液蒸發，給出呈無色油狀物之標題化合物2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙胺(275 mg, 99%)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.34 (s, 4H), 2.70 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 2.28 (br t, J=6.1 Hz, 6H), 1.80 (br s, 4H)。
步驟 c ： N-(2-(2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(120 mg, 0.29 mmol)、HATU (201 mg, 0.53 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(190 mg, 1.5 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙胺(75 mg, 0.44 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈淡棕色固體之標題化合物N-(2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(45 mg, 18%)。LCMS (ESI)：C
26H
33N
11O
2之計算質量為531.3；m/z測得為532.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.86 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.43 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.56 - 2.35 (m, 1H), 2.48 (br s, 3H), 1.91 (br s, 4H)。
實例 21. 6- 甲基 -N-(2-( 甲基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-( 甲基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基 ) 乙腈 
在室溫下向N-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(300 mg, 2.6 mmol)及碳酸鉀(900 mg, 6.5 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(344 mg, 2.9 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將所得混合物用水(15 mL)淬熄並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將有機萃取物以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈淡黃色油狀物之標題化合物2-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)乙腈(300 mg, 94%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.34 (dt, J=2.0, 11.9 Hz, 2H), 2.45 (tt, J=4.1, 11.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 2H)。
步驟 b ： N
1-
甲基 -N
1-(
四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙烷 -1,2- 二胺 
在0℃（冰/水）下向2-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)乙腈(150 mg, 0.97 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(66 mg, 1.8 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌1 h，之後在0℃下用水(0.2 mL)淬熄。將反應混合物過濾。並將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物N
1-甲基-N
1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烷-1,2-二胺，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.95 (br dd, J=4.4, 11.3 Hz, 2H), 3.30 (dt, J=2.3, 11.7 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.43 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 4H)。
步驟 c ： 6- 甲基 -N-(2-( 甲基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(120 mg, 0.29 mmol)、HATU (201 mg, 0.53 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(190 mg, 1.5 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙胺(70 mg, 0.44 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈淡棕色固體之標題化合物6-甲基-N-(2-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)乙基)-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(45 mg, 27%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O
2之計算質量為519.3；m/z測得為520.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.86 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.99 (br dd, J=3.9, 11.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 3.40 (br t, J=11.3 Hz, 2H), 2.75 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.79 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H)。
實例 22. N-(2-(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (2-(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯 
在室溫下向(2-溴乙基)胺甲酸三級丁酯(0.97 g, 4.3 mmol)及碳酸鉀(1.2 g, 8.7 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加2-甲氧基哌啶(500 mg, 4.3 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌16小時，之後冷卻至室溫並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：乙酸乙酯/MeOH=5/1，碘），以給出呈淺黃色油狀物之標題化合物(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(1.0 g, 89%)。
1H NMR (400 MHz,氯仿-
d) δ 4.49 - 4.43 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 2.72 (br s, 2H), 2.42 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 2.13 (br t, J=9.7 Hz, 2H), 1.89 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 b ： 2-(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 乙胺 
在室溫下經2小時向(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(1.0 g, 3.9 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (10 mL)。將反應混合物在真空中濃縮，以給出呈淺黃色油狀物之粗產物2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙胺(800 mg, 89%)。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.68 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.45 (br d, J=3.7 Hz, 4H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (td, J=1.7, 3.2 Hz, 1H), 2.26 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H)。
步驟 c ： N-(2-(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(140 mg, 0.37 mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) (210 mg, 0.55 mmol)、及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.24 mL, 1.5 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙胺(111 mg, 0.48 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(45.3 mg, 22%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O
2之計算質量為519.6；m/z測得為520.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.55 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 3.33 (br s, 3H), 3.00 (br s, 1H), 2.84 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.30 (br s, 2H), 1.92 (br s, 2H), 1.59 (br d, J=9.5 Hz, 2H)。
實例 23. N-(2-(1,1- 二氧代 (dioxido) 硫代嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： N-(2-(1,1- 二氧代硫代嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(120 mg, 0.32 mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) (180 mg, 0.47 mmol)、及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(209 uL, 1.3 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加4-(2-胺基乙基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(73 mg, 0.41 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出純的產物。然後將純的產物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈淺棕色固體之標題化合物N-(2-(1,1-二氧代硫代嗎啉基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(34.6 mg, 19%)。LCMS (ESI)：C
23H
29N
11O
3S之計算質量為539.6；m/z測得為540.40 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.76 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (br s, 3H), 3.38 (br s, 2H), 3.07 (br d, J=5.1 Hz, 4H), 2.97 (br d, J=5.3 Hz, 4H), 2.67 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H)。
實例 24. N-(2-(7- 氧雜 -4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(100 mg, 0.26 mmol)、HATU (150 mg, 0.4 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(174 ul, 1.05 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(4-氮雜螺[2.4]庚-4-基)乙-1-胺(54 mg, 0.34 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(21.6 mg, 16%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O
2之計算質量為517.6；m/z測得為518.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.86 (s, 1H), 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.40 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.56 - 0.49 (m, 2H)。
實例 25. N-(2-(2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (2-(2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯 
在室溫下向2-(甲氧基甲基)吡咯啶(170 mg, 1.5 mmol)及碳酸鉀(510 mg, 3.7 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中添加(2-溴-乙基)-胺甲酸三級丁酯(364 mg, 1.60 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將反應在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：乙酸乙酯:甲醇=10:1），以給出呈淡黃色油狀物之標題化合物(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(380 mg, 99%)。LCMS (ESI)：C
13H
26N
2O
3之計算質量為258.3；m/z測得為258.9 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.20 (br s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 2.20 (q, J=8.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 b ： 2-(5- 氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 乙胺 
在0℃下向(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(380 mg, 0.826 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(11 mL, 4M)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應已完成。然後將反應混合物在減壓下濃縮，以提供呈2HCl鹽白色固體之粗產物2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙胺。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 3.90 - 3.73 (m, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H)。
步驟 c ： N-(2-(2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(120 mg, 0.32 mmol)、HATU (180 mg, 0.47 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(209 ul, 1.26 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙胺2HCl鹽(95 mg, 0.41 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(47 mg, 28%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O
2之計算質量為519.6；m/z測得為520.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.74 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.42 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (br s, 3H), 3.23 - 3.19 (m, 4H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (td, J=7.7, 11.9 Hz, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 5H), 2.41 (ddd, J=5.2, 7.4, 12.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H)。
實例 26. 6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-( 四氫 -1H- 呋喃并 [3,4-c] 吡咯 -5(3H)- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (2-( 四氫 -1H- 呋喃并 [3,4-c] 吡咯 -5(3H)- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯 
在室溫下向六氫-1-H-呋喃并[3,4-c]吡咯(170 mg, 1.5 mmol)及碳酸鉀(519 mg, 3.75 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中添加(2-溴-乙基)-胺甲酸三級丁酯(370 mg, 1.65 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將反應在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：乙酸乙酯:甲醇=10:1），以給出呈無色油狀物之標題化合物(2-(四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(300 mg, 78%)。LCMS (ESI)：C
13H
24N
2O
3之計算質量為256.3；m/z測得為257 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.96 (br s, 1H), 3.81 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.21 (br s, 2H), 2.77 (br d, J=2.2 Hz, 2H), 2.64 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.36 (br s, 2H), 1.44 (br d, J=8.6 Hz, 9H)。
步驟 b ： 2-( 四氫 -1H- 呋喃并 [3,4-c] 吡咯 -5(3H)- 基 ) 乙胺 
在0℃下向(2-(四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(250 mg, 0.98 mmol)於二氯甲烷(9 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3 mL, 40.39 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。然後將反應混合物在減壓下濃縮，以提供呈2HCl鹽白色固體之粗產物2-(四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)乙胺。LCMS (ESI)：C
8H
16N
2O之計算質量為156.2；m/z測得為157.2 [M+H]
+。
步驟 c ： 6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-( 四氫 -1H- 呋喃并 [3,4-c] 吡咯 -5(3H)- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧醯胺基)菸鹼酸(100 mg, 0.26 mmol)、HATU (150 mg, 0.39 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(174 ul, 1.05 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)乙胺2HCl鹽(131 mg, 0.34 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)乙基)菸鹼醯胺(49.2 mg, 33%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O
2之計算質量為517.6；m/z測得為518.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.41 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17 (br s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 2.71 (br s, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 2H), 2.43 (dd, J=2.8, 9.0 Hz, 2H)。
實例 27. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 5-((6- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
在0℃下於N
2下向2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(389 mg, 2.7 mmol)於DCE (4 mL)中之溶液中緩慢添加三甲基鋁（2.0mol/l於甲苯中，1.4 mL，2.7 mmol）。向混合物中充入N
2。將混合物在0℃下攪拌30 min。然後緩慢添加5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(400 mg, 1.1 mmol)於DCE (4 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至0℃。緩慢添加水(2 mL)並將混合物過濾。將濾液濃縮，以提供粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 100*40 mm*3um上純化，以給出呈黃色粉末之標題化合物5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(127 mg, 26%)。LCMS (ESI)：C
21H
27ClN
8O之計算質量：248.16，m/z測得443.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.79 Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.91 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 3.81 - 3.93 (m, 3H), 3.13 - 3.40 (m, 2H), 2.88 (br t, J=7.21 Hz, 2H), 2.56 - 2.66 (m, 5H), 1.66 - 1.78 (m, 2H), 1.54 - 1.66 (m, 2H), 0.98 (s, 6H)。
步驟 b ： N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(100 mg, 0.21 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加嘧啶-5-胺(24.4 mg, 0.26 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(209 mg, 0.64 mmol)、Brettphos (23.0 mg, 0.043 mmol)、及Brettphos-Pd-G3 (38.8 mg, 0.04 mmol)。向混合物中充入N
2。將混合物在120℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮，以提供粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈黃色粉末之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(34.4 mg, 31%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O之計算質量為501.5；m/z測得為502.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.25 (s, 1H), 9.28 - 9.33 (m, 2H), 9.08 - 9.13 (m, 1H), 8.78 - 8.85 (m, 1H), 8.64 (d, J=1.51 Hz, 1H), 8.44 - 8.56 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.25 - 3.31 (m, 2H), 2.68 - 2.88 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.53 - 2.57 (m, 2H), 1.64 - 1.74 (m, 2H), 1.51 - 1.61 (m, 2H), 0.94 (s, 6H)。
實例 28. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 吡啶 -4- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(71 mg, 0.16 mmol)溶解於DMF (7 mL)中之溶液中添加吡啶-4-胺(18 mg, 0.19 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(157 mg, 0.48 mmol)、Brettphos (17 mg, 0.03 mmol)、及Brettphos-Pd-G3 (19 mg, 0.03 mmol)。向混合物中充入N
2。將混合物在120℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮，以提供粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈棕色粉末之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(吡啶-4-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(9.1 mg, 11%)。LCMS (ESI)：C
26H
32N
10O之計算質量為500.5；m/z測得為501.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ9.01 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.71 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.31 - 8.35 (m, 2H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 4.60 (br s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.05 (s, 6H), 3.51 (br t, J=6.85 Hz, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.71 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.79 - 1.86 (m, 2H), 1.66 - 1.74 (m, 2H)。
實例 29. 5-((6-((5- 胺甲醯基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3, 4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
步驟 a ： 5- 胺基菸鹼酸甲酯 
將5-胺基菸鹼酸(500 mg, 3.6 mmol)於HCl（6mol/L於甲醇中，5 mL，30 mmol）中之溶液在75℃下攪拌整夜。將混合物濃縮，以給出粗化合物5-胺基菸鹼酸甲酯。粗產物無需純化即用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.87 - 7.96 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 3H)。
步驟 b ： 5-((3-((5-((2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸甲酯 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(200 mg, 0.45 mmol)溶解於DMF (30 mL)中之溶液中添加5-胺基菸鹼酸甲酯(82 mg, 0.54 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(436 mg, 1.3 mmol)、Brettphos (48 mg, 0.09 mmol)、及Brettphos-Pd-G3 (81 mg, 0.09 mmol)。向混合物中充入N
2。將混合物在120℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮，以提供粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Xtimate C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈黃色粉末之標題化合物5-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)菸鹼酸甲酯(79.3 mg, 30%)。LCMS (ESI)：C
28H
34N
10O
3之計算質量為558.6；m/z測得為559.3.[M+H]
+。
步驟 c ： 5-((6-((5- 胺甲醯基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向5-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)菸鹼酸甲酯(65 mg, 0.11 mmol)溶解於NH
3（7mol/L於甲醇中，9.1 mL，63.7 mmol）中之溶液中添加CaCl
2(12 mg, 0.11 mmol)。將混合物在70℃下攪拌3天。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮，以提供粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色粉末之標題化合物5-((6-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(17.4 mg, 29%)。LCMS (ESI)：C
27H
33N
11O
3之計算質量為543.6；m/z測得為544.2.[M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.23 (s, 1 H), 9.08 - 9.13 (m, 2 H), 8.82 (s, 1 H), 8.66 (br d, J=3.76 Hz, 2 H), 8.51 (br d, J=5.77 Hz, 2 H), 8.14 (br s, 2 H), 7.56 (br s, 1 H), 3.81 (s, 5 H), 2.68 (br s, 3 H), 2.62 (s, 4 H), 1.52 - 1.80 (m, 4 H), 0.82 - 1.12 (m, 6 H)。
實例 30. 5-((3-((5-((2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸 
向5-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)菸鹼酸甲酯(65 mg, 0.11 mmol)溶解於NH
3（7 mol/L於甲醇中，9.1 mL，63.7 mmol）中之溶液中添加CaCl
2(12 mg, 0.11 mmol)。將混合物在70℃下攪拌3天。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮，以提供粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色粉末之標題化合物5-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)菸鹼酸(18.8 mg, 28%)。LCMS (ESI)：C
27H
32N
10O
3之計算質量為544.6；m/z測得為545.2.[M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.05 (s, 1 H), 8.98 (br s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.71 (br s, 1 H), 8.46 (br d, J=15.26 Hz, 2 H), 8.26 (br s, 1 H), 3.83 - 3.90 (m, 5 H), 3.37 - 3.45 (m, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.10 - 2.19 (m, 4 H), 1.46 (br s, 6 H)。
實例 31. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 c ： (1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 -3- 基 ) 胺甲酸三級丁酯 
在N
2下向6-氯-2-甲基嗒
-3(2H)-酮(500 mg, 3.5 mmol)、胺甲酸三級丁酯(608 mg, 5.2 mmol)、及Cs
2CO
3(3.4 g, 10.4 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加X-phos (165 mg, 0.35 mmol)、及Pd
2(dba)
3(317 mg, 0.35 mmol)。在N
2下將混合物在90℃下攪拌整夜。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液用乙酸乙酯(80 mL)稀釋並用水(80 mL*3)洗滌。將有機層以MgSO4乾燥、過濾並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚/乙酸乙酯=100:0至0:100）。收集流份並在真空中移除溶劑，以給出呈黃色固體狀之標題化合物(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒
-3-基)胺甲酸三級丁酯(663 mg, 68%)。LCMS (ESI)：C
10H
15N
3O
3之計算質量為225.2；m/z測得為226.2 [M+H]
+。
步驟 b ： 6- 胺基 -2- 甲基嗒 -3(2H)- 酮 
將(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒
-3-基)胺甲酸三級丁酯(600 mg, 2.2 mmol)於HCl/二㗁烷(20 mL, 4M, 80 mmol)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物蒸發，以提供呈黃色油狀物之粗化合物6-胺基-2-甲基嗒
-3(2H)-酮(374 mg, 95%)。LCMS (ESI)：C
5H
7N
3O之計算質量為125.1；m/z測得為126.2 [M+H]
+。
步驟 c ： N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(150 mg, 0.34 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加6-胺基-2-甲基嗒
-3(2H)-酮(90 mg, 0.51 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(331 mg, 1.02 mmol)、Brettphos (36 mg, 0.07 mmol)、及Brettphos-Pd-G3 (60 mg, 0.07 mmol)。向混合物中充入N
2。將混合物在120℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮，以提供粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Xtimate C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈黃色粉末之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒
-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(59.3 mg, 32%)。LCMS (ESI)：C
26H
33N
11O
2之計算質量為531.6；m/z測得為532.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.88 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.91 Hz, 1H), 8.40 - 8.45 (m, 2H), 6.93 (d, J=9.78 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60 - 3.66 (m, 5H), 3.36 (br d, J=17.17 Hz, 2H), 3.05 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.85 - 1.99 (m, 4H), 1.21 (br s, 6H)。
實例 32. 5-((6-((6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
步驟 a ： 5-((3-((5-((2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸三級丁酯 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(100 mg, 0.23 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加(5-胺基吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(71 mg 0.34 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(220 mg, 0.68 mmol)、Brettphos (24 mg, 0.05 mmol)、及Brettphos-Pd-G3 (41 mg, 0.05 mmol)。向混合物中充入N
2。將混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮，以提供粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Xtimate C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈白色粉末之標題化合物5-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(75.1 mg, 23%)。LCMS (ESI)：C
31H
41N
11O
3之計算質量為615.7；m/z測得為616.4 [M+H]
+。
步驟 b ： 5-((6-((6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
將(5-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(70 mg, 0.10 mmol)於HCl /二㗁烷(2 mL, 4M, 8 mmol)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物蒸發，以提供粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 75*30 mm*3um上純化，以給出呈白色粉末之標題化合物5-((6-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(17.8 mg, 17%)。LCMS (ESI)：C
26H
33N
11O之計算質量為515.6；m/z測得為516.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.39 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.71 Hz, 1H), 8.34 - 8.44 (m, 3H), 8.25 (br s, 1H), 7.76 (br d, J=7.58 Hz, 1H), 6.43 (d, J=8.80 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H) 3.68 (s, 3H), 3.25 (br d, J=6.85 Hz, 2H), 2.69 - 2.74 (m, 2H), 2.52 - 2.65 (m, 5H), 1.61 - 1.66 (m, 2H), 1.45 - 1.52 (m, 2H), 0.88 (s, 6H)。
實例 33. 2-(5-((3-((5-((2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙酸 
步驟 a ： 2-(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯 
將2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸(500 mg, 2.31 mmol)於甲醇/HCl (5 mL, 4M, 20 mmol)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空中蒸發，以給出呈白色固體之粗化合物2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯。粗產物無需純化即用於下一步驟中(500 mg, 99%)。LCMS (ESI)：C
8H
8BrNO
2之計算質量為230.1；m/z測得為232.0 [M+H]
+。
步驟 b ： 2-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯 
在N
2下向2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(500 mg, 2.2 mmol)、胺甲酸三級丁酯(380 mg, 3.2 mmol)、及Cs
2CO
3(2.1 g, 6.5 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加X-phos (103 mg, 0.22 mmol)、及(dba)
3Pd
2(198 mg, 0.22 mmol)。在N
2下將混合物在80℃下攪拌整夜。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液用乙酸乙酯(80 mL)稀釋並用水(80 mL*3)洗滌。將有機層以MgSO4乾燥、過濾並蒸發，以提供粗產物。將粗產物藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚/乙酸乙酯=100:0至0:100）。收集流份，在真空中移除溶劑，以給出粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Xtimate C18 100*30 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(162 mg, 33%)。LCMS (ESI)：C
13H
18N
2O
4之計算質量為266.3；m/z測得為226.9 [M+H]
+。
步驟 c ： 2-(5- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯 
將2-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(162 mg, 0.61 mmol)於HCl /二㗁烷(6.5 mL, 4M, 25.9 mmol)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物蒸發，以提供呈黃色油狀物之粗化合物2-(5-胺基吡啶-3-基)乙酸甲酯。粗產物無需純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI)：C
8H
10N
2O
2之計算質量為166.2；m/z測得為167.2 [M+H]
+。
步驟 d ： 2-(5-((3-((5-((2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(100 mg, 0.23 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加(5-胺基吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(69 mg 0.34 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(220 mg, 0.68 mmol)、Brettphos (24 mg, 0.05 mmol)、及Brettphos-Pd-G3 (41 mg, 0.05 mmol)。向混合物中充入N
2。將混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮，以提供粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Xtimate C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈白色粉末之標題化合物2-(5-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(56.3 mg, 22%)。LCMS (ESI)：C
29H
36N
10O
3之計算質量為572.7；m/z測得為573.2 [M+H]
+。
步驟 e ： 2-(5-((3-((5-((2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙酸 
在室溫下向2-(5-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(50 mg, 0.09 mmol)於THF (3 mL)及H
2O (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(18 mg, 0.432 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1.5 h。將混合物用HCl (aq, 2 M)調整到pH=3~4。將混合物在真空下蒸發，以給出粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈黃色粉末之標題化合物2-(5-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)吡啶-3-基)乙酸(31.3 mg, 65%)。LCMS (ESI)：C
28H
34N
10O
3之計算質量為558.6；m/z測得為559.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.09 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.85 (d, J=2.26 Hz, 1H), 8.68 (d, J=1.76 Hz, 2H), 8.47 - 8.59 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.51 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 - 3.65 (m, 2H), 3.40 (br d, J=6.02 Hz, 2H), 2.96 (br d, J=7.28 Hz, 2H), 2.65 - 2.72 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.76 (br s, 2H), 1.65 (br d, J=8.28 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H)。
實例 34. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(200 mg, 0.44 mmol)溶解於DMF (10 mL)中之溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-3-胺(63 mg, 0.66 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(428 mg, 1.3 mmol)、Brettphos (47 mg, 0.09 mmol)、及Brettphos-Pd-G3 (79 mg, 0.09 mmol)。向混合物中充入N
2，然後在80℃下攪拌12小時，之後冷卻至室溫。將反應在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(32.3 mg, 14%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O之計算質量為503.6；m/z測得為504.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.93 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.91 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.91 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.26 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.26 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.49 - 3.56 (m, 2H), 2.95 (br d, J=2.15 Hz, 2H), 2.68 (s, 5H), 1.79 - 1.91 (m, 2H), 1.67 - 1.78 (m, 2H), 1.07 (s, 6H)。
實例 35. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(150 mg, 0.34 mmol)溶解於DMF (15 mL)中之溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-3-胺(56 mg, 0.51 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(331 mg, 1.0 mmol)、Brettphos (36 mg, 0.07 mmol)、及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (62 mg, 0.07 mmol)。向混合物中充入N
2，然後在80℃下攪拌12小時，之後冷卻至室溫。將反應在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈淺黃色固體之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(28.8 mg, 16%)。LCMS (ESI)：C
26H
32N
10O
2之計算質量為516.6；m/z測得為517.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.30 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 - 8.64 (m, 1H), 8.39 - 8.50 (m, 3H), 8.09 (br s, 1H), 7.71 (dd, J=9.66, 2.62 Hz, 1H), 6.39 (d, J=9.66 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.69 - 2.87 (m, 2H), 2.52 - 2.62 (m, 7H), 1.64 - 1.77 (m, 2H), 1.49 - 1.63 (m, 2H), 0.94 (s, 6H)。
實例 36. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(150 mg, 0.34 mmol)溶解於DMF (15 mL)中之溶液中添加6-胺基嗒
-3-醇(56 mg, 0.51 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(331 mg, 1.0 mmol)、Brettphos (36 mg, 0.07 mmol)、及Brettphos-Pd-G3 (61 mg, 0.07 mmol)。向混合物中充入N
2，然後在90℃下攪拌12小時，之後冷卻至室溫。將反應在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈淺黃色固體之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((6-側氧基-1,6-二氫嗒
-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(31.3 mg, 17%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O
2之計算質量為517.6；m/z測得為518.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ ppm 12.60 (br s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.51 (br d, J=11.32 Hz, 3H), 8.12 (br d, J=10.13 Hz, 1H), 6.93 (br d, J=9.89 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.83 (br s, 2H), 2.60 (br s, 3H), 2.51 - 2.55 (m, 4H), 1.71 (br s, 2H), 1.57 (br s, 2H), 0.96 (br s, 6H)。
實例 37. 1-(3-((3-((5-((2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 環丙烷羧酸甲酯 
向1-(3-((3-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯基)-環丙烷羧酸甲酯(85 mg, 0.24 mmol)溶解於DMF (8 mL)中之溶液中添加5-胺基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(105 mg, 0.35 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(231 mg, 0.71 mmol)、Brettphos (25 mg, 0.05 mmol)、及Brettphos-Pd-G3 (43 mg, 0.05 mmol)。向混合物中充入N
2，然後在120℃下攪拌12小時，之後冷卻至室溫。將反應在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Xtimate C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物1-(3-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)環丙烷羧酸甲酯(60.2 mg, 20%)。LCMS (ESI)：C
32H
39N
9O
3之計算質量為597.7；m/z測得為598.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.87 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.79 Hz, 1H), 8.41 - 8.50 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.93 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.63 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55 - 3.59 (m, 3H), 3.21 - 3.32 (m, 4H), 2.71 - 2.79 (m, 2H), 2.58 - 2.62 (m, 3H), 1.67 (br d, J=6.91 Hz, 2H), 1.45 - 1.56 (m, 4H), 1.20 - 1.25 (m, 2H), 0.92 (s, 6H)。
實例 38. 1-(3-((3-((5-((2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 環丙烷羧酸 
在室溫下向1-(3-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)環丙烷羧酸甲酯(50 mg, 0.08 mmol)於四氫呋喃(3 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(54 mg, 1.3 mmol)及水(2 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2天。將混合物用HCl (aq, 1 M)調整至pH=4~5。將反應在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物1-(3-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)環丙烷羧酸(32.1 mg, 68%)。LCMS (ESI)：C
31H
37N
9O
3之計算質量為583.7；m/z測得為584.5 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.84 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.67 Hz, 1H), 8.40 - 8.51 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (br d, J=8.11 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.87 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.51 Hz, 1H), 3.64 - 3.89 (m, 3H), 3.33 (br s, 2H), 2.81 (br t, J=7.15 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.54 - 2.57 (m, 2H), 1.64 - 1.74 (m, 2H), 1.51 - 1.59 (m, 2H), 1.41 - 1.49 (m, 2H), 1.10 - 1.18 (m, 2H), 0.95 (s, 6H)。
實例 39. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(100 mg, 0.23 mmol)溶解於DMF (10 mL)中之溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(33 mg, 0.34 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(221 mg, 0.68 mmol)、Brettphos (24 mg, 0.05 mmol)、及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (41 mg, 0.05 mmol)。向混合物中充入N
2，然後在80℃下攪拌12小時，之後冷卻至室溫。將反應在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈淺棕色固體之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(54.7 mg, 23%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O之計算質量為503.6；m/z測得為504.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.88 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (t, J=7.03 Hz, 2H), 2.92 (br t, J=6.90 Hz, 2H), 2.66 - 2.72 (m, 5H), 1.83 (br d, J=6.78 Hz, 2H), 1.67 - 1.72 (m, 2H), 1.05 (s, 6H)。
實例 40. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(100 mg, 0.23 mmol)溶解於DMF (10 mL)中之溶液中添加2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-胺氫溴酸鹽(61 mg, 0.34 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(221 mg, 0.68 mmol)、Brettphos (24 mg, 0.05 mmol)、及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (41 mg, 0.05 mmol)。向混合物中充入N
2，然後在80℃下攪拌12小時，之後冷卻至室溫。將反應在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Xtimate C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈淺黃色固體之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(62.3 mg, 55%)。LCMS (ESI)：C
24H
32N
12O之計算質量為504.6；m/z測得為505.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.96 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.91 - 5.01 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (t, J=6.90 Hz, 2H), 2.91 (br t, J=7.28 Hz, 2H), 2.65 - 2.71 (m, 4H), 1.79 - 1.88 (m, 2H), 1.66 - 1.72 (m, 2H), 1.05 (s, 6H)。
實例 41. 5-((6-((2- 胺基吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(150 mg, 0.34 mmol)溶解於DMF (10 mL)中之溶液中添加(4-胺基吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(106 mg, 0.51 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(331 mg, 1.0 mmol)、Brettphos (36 mg, 0.07 mmol)、及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (62 mg, 0.07 mmol)。向混合物中充入N
2，然後在80℃下攪拌12小時，之後冷卻至室溫。將反應在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Xtimate C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈淺黃色固體之標題化合物5-((6-((2-胺基吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(17.5 mg, 10%)。LCMS (ESI)：C
26H
33N
11O之計算質量為515.6；m/z測得為516.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.00 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.76 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=6.02, 2.01 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.49 - 3.55 (m, 2H), 2.93 (br t, J=7.28 Hz, 2H), 2.68 - 2.72 (m, 5H), 1.83 - 1.89 (m, 2H), 1.68 - 1.73 (m, 2H), 1.06 (s, 6H)。
實例 42. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 吡啶 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 吡啶 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸乙酯 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(200 mg, 0.55 mmol)溶解於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-胺基吡啶(61.8 mg, 0.66 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(534 mg, 1.6 mmol)、Brettphos (58.7 mg 0.11 mmol、及Brettphos-Pd-G3 (99.2 mg, 0.11 mmol)。向混合物中充入N
2。將混合物在120℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮，以提供粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 100*40 mm*3um上純化，以給出呈黃色粉末之標題化合物6-甲基-5-((1-甲基-6-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸乙酯(86 mg, 34%)。LCMS (ESI)：C
20H
20N
8O
2之計算質量為404.4；m/z測得為405.2 [M+H]
+。
步驟 b ： N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
在0℃下於N
2下向2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(46.2 mg, 0.33 mmol)於DCE (0.5 mL)中之溶液中緩慢添加三甲基鋁（2.0 mol/l於甲苯中，0.16 mL，0.33 mmol）。向混合物中充入N
2。將混合物在0℃下攪拌30 min。然後緩慢添加6-甲基-5-((1-甲基-6-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸乙酯(76 mg 0.16 mmol於DCE (0.5 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至0℃。緩慢添加水(1 mL)並將混合物過濾。將濾液濃縮，以提供粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 100*40 mm*3um上純化，以給出呈紅色粉末之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-3-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(20.3 mg, 23%)。LCMS (ESI)：C
26H
32N
10O之計算質量為500.5，m/z測得為501.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.08 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.38 (br d, J=8.58 Hz, 1H), 8.19 - 8.24 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.23, 4.53 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (br d, J=5.60 Hz, 2H), 2.97 (br t, J=7.03 Hz, 2H), 2.70 (br t, J=6.38 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.54 - 2.55 (m, 1H), 1.75 (br d, J=6.68 Hz, 2H), 1.63 - 1.69 (m, 2H) 1.03 (s, 6H)。
實例 43. 2-(3-((3-((5-(3-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 丙 - 醯胺基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 
步驟 a ： 5- 胺基 -6- 甲基菸鹼酸 
在室溫下向5-胺基-6-甲基菸鹼酸乙酯(5 g, 27.74 mmol)於甲醇(15 mL)及THF (15 mL)及水(15 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1.119 g, 27.74 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌15分鐘，之後冷卻至室溫。將混合物用HCl（2 M水溶液）調整至pH=3~4。將混合物過濾並用水(10 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈黃色固體之所欲產物5-胺基-6-甲基菸鹼酸(3.1 g, 93%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.17 (d, J=1.54 Hz, 1H), 7.67 (s,1H), 2.39 (s, 3H)。
步驟 b ： 5- 胺基 -N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向5-胺基-6-甲基菸鹼酸(3 g, 19.72 mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) (14.99 mg, 39.44 mmol)、及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(13.04 mL, 78.8 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液中添加2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙腈(2.8 g, 19.72 mmol)。將混合物在50℃下攪拌16小時。將反應混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：MeOH:乙酸乙酯=1:1），以給出呈黃色固體之標題化合物5-胺基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(11 g, 66%)。LCMS (ESI)：C
15H
24N
4O之計算質量為276.37；m/z測得為277.3 [M+H]
+。
步驟 c ： 4- 肼基 -2-( 甲硫基 ) 嘧啶 -5- 羧酸乙酯 
向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(25 g, 107.44 mmol)及EtOH (200 mL)之溶液中添加水合肼(16.1 g, 322.32 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾且並將濾餅在真空下濃縮，以給出呈白色固體之粗產物4-肼基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(22 g, 90%)。LCMS (ESI)：C
8H
12N
4O
2S之計算質量為228.27；m/z測得為229.1 [M+H]
+。
步驟 d ： 6-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 醇 
4-肼基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(20 g, 39.44 mmol)於KOH溶液(250 mL, 4M)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至0℃並用25百分比aq. AcOH酸化。將所得沈澱物濾出，在減壓下乾燥並與甲苯共蒸發，以提供呈黃色固體之標題化合物6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-醇(18 g, 97%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6): δ 8.63 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.91 (s, 1H)。
步驟 e ： 3- 氯 -6-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 
6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-醇(8 g, 43.9 mmol)於POCl
3(80 mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌整夜。將反應物用sat.NaHCO
3(20 mL)淬熄並將混合物用DCM (20 mL*3)萃取。將有機層以Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出呈白色固體之粗產物3-氯-6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(10 g, 74%)。LCMS (ESI)：C
6H
5ClN
4S之計算質量為200.65；m/z測得為200.8 [M+H]
+。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): δ 14.14 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 2.53 (s, 3H)。
步驟 f ： 3- 氯 -6-( 甲硫基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 
向3-氯-6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(7 g, 26.1 mmol)、及氫化鈉(1.5 g, 39.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液中添加碘甲烷(15.5 g, 109.614 mmol)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘。將所得混合物用水(50 mL)淬熄並用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。收集有機物，以無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空下蒸發，以給出呈無色油狀物之粗產物3-氯-6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.2 g, 21%)。LCMS (ESI)：C
7H
7ClN
4S之計算質量為214.67；m/z測得為215.1 [M+H]
+。
步驟 g ： 3- 氯 -1- 甲基 -6-( 甲磺醯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 
向3-氯-1-甲基-6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500 mg, 2.33 mmol)、過碘酸鈉(992 mg, 4.66 mmol)、及氯化釕(III) (19.192 mg, 0.1 mmol)於水(7 mL)中之溶液中添加THF (7 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。將所得混合物用水(50 mL)淬熄並用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。收集有機物，以無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空下蒸發，以給出呈黃色油狀物之粗產物3-氯-6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(550 mg, 98%)。
步驟 h ： 2-(3-((3- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙酸 
3-氯-1-甲基-6-(甲磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(340 mg, 1.38 mmol)、及2-(3-胺基苯基)乙酸(417 mg, 2.76 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌24h。將反應混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(3-((3-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)乙酸(230 mg, 94%)。LCMS (ESI)：C
14H
12ClN
5O
2計算質量為317.73；m/z測得為317.9 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.31 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (br d, J=9.26 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.83 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.50 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (s, 2H)。
步驟 i ： 2-(3-((3- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 
將2-(3-((3-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)乙酸(250 mg, 26.1 mmol)於HCl/MeOH (7.9 mL)中之溶液在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在真空下濃縮以給出粗產物。將粗產物用水(10 mL)溶解並用sat. NaHCO
3將pH調整至7。將水溶液用DCM (50 mL*3)萃取並收集有機層，過濾並在真空下濃縮，以給出呈白色固體之粗產物2-(3-((3-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)乙酸甲酯(250 mg, 99%)。LCMS (ESI)：C
15H
14ClN
5O
2之計算質量為331.757；m/z測得為332.3 [M+H]
+。
步驟 j ： 2-(3-((3-((5-((2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 
向2-(3-((3-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)乙酸甲酯(250 mg, 0.75 mmol)、5-胺基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(229 mg, 0.83 mmol)、碳酸銫(736 mg, 2.26 mmol)、及Brettphos (81 mg, 0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加Brettphos-Pd-G3 (137 mg, 0.15 mmol)。將混合物在120℃下攪拌12小時。將反應混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(3-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)乙酸甲酯(21 mg, 4%)。LCMS (ESI)：C
30H
37N
9O
3之計算質量為571.673；m/z測得為572.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6): δ 9.85 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (s, 5H), 2.68-2.75 (m, 4H), 2.57 (s, 5H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.45-1.54 (m, 2H), 0.88 (s, 6H)。
實例 44. 2-(3-((3-((5-((2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 苯基 )- 乙酸 
步驟 a ： 2-(3-((3-((5-((2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙酸 
向2-(3-((3-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)乙酸甲酯(250 mg, 0.75 mmol)、5-胺基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(229 mg, 0.83 mmol)、碳酸銫(737 mg, 2.26 mmol)、及Brettphos (81 mg, 0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加Brettphos-Pd-G3 (137 mg, 0.15 mmol)。將混合物在120℃下攪拌12小時。將反應混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(3-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)乙酸(35 mg, 8%)。LCMS (ESI)：C
29H
35N
9O
3之計算質量為557.647；m/z測得為558.1 [M+H]
+。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): δ 12.6 (br s, 1H), 9.79- 9.90 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.61 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 8.39-8.49 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.23 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 6.84 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.67 (m, 8H), 2.73-2.79 (m, 3H), 1.65 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 1.40-1.57 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 6H)。
實例 45. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-5-((6-((1,1- 二氧代 - 四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
步驟 a ： 4-((3- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 噻喃 1,1- 二氧化物 
將3-氯-1-甲基-6-(甲磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.3 g, 5.27 mmol)及4-胺基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(978 mg, 5.27 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液在120℃下攪拌整夜。將所得混合物用水(30 mL)淬熄並用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。將合併之有機相以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物4-((3-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(100 mg, 98%)。LCMS (ESI)：C
11H
14ClN
5O
2S之計算質量為315.7；m/z測得為315.8，[M+H]
+。
步驟 b ： N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-5-((6-((1,1- 二氧代四氫 (dioxidotetrahydro)-2H- 噻喃 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向4-((3-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(25 mg, 0.08 mmol)、5-胺基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(24 mg, 0.09 mmol)、碳酸銫(78 mg, 0.23 mmol)、及Brettphos (9 mg, 0.02 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之溶液中添加Brettphos-Pd-G3 (14 mg, 0.02 mmol)。將混合物在120℃下攪拌12小時。將反應混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-5-((6-((1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼醯胺(10 mg, 20%)。LCMS (ESI)：C
26H
37N
9O
3S之計算質量為555.695；m/z測得為556.3 [M+H]
+。
1H NMR (甲醇-
d 4, 400 MHz): δ 8.81 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.24-4.33 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.47 (br s, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.19 (br s, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.41 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 2.18-2.31 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 1.92-2.01 (m, 2H), 1.32 (s, 6H)。
實例 46. 2-(3-((3-((5-((2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2- 甲基丙酸甲酯 
步驟 a ： 2-(3-((3- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2- 甲基丙酸甲酯 
在室溫下向3-氯-1-甲基-6-(甲磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(493 mg, 2.0 mmol)於甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加2-(3-胺基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(400 mg, 2.0 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌整夜，之後冷卻至室溫並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini NX C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(3-((3-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(277 mg, 39%)。LCMS (ESI)：C
17H
18ClN
5O
2之計算質量為359.8；m/z測得為360.1 [M+H]
+。
步驟 b ： 2-(3-((3-((5-((2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2- 甲基丙酸甲酯 
2-(3-((3-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(277 mg, 0.77 mmol)、5-胺基-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(243 mg, 0.85 mmol)、Brettphos-Pd-G3 (174 mg, 0.19 mmol)、碳酸銫(752 mg, 2.3 mmol)、Brettphos (103 mg, 0.19 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液。將所得混合物在120℃下攪拌整夜，之後冷卻至室溫。將所得混合物用水(30 mL)淬熄並用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。將合併之有機層用sat. NaCl (20 mL*3)洗滌，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Xtimate C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物2-(3-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(185 mg, 34%)。LCMS (ESI)：C
32H
41N
9O
3之計算質量為599.7，m/z測得為600.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-
d 4) δ 8.94 (s, 1H), 8.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.33 (br s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (br t, J=6.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.42 (s, 6H)。
實例 47. 2-(3-((3-((5-((2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2- 甲基丙酸 
使2-(3-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(165 mg, 0.27 mmol)、及氫氧化鋰(32 mg, 1.35 mmol)於甲醇:四氫呋喃:水(1.5 mL, 1:3:1)中之溶液中在25℃下12 h。將反應混合物用HCl (1M)之水溶液緩慢酸化（直至pH=4為止）。過濾反應混合物並將濾餅在真空中乾燥，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Xtimate C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物2-(3-((3-((5-((2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸(85 mg, 53%)。
LCMS (ESI)：C
31H
39N
9O
3之計算質量為585.7；m/z測得為586.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.90 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 - 8.42 (m, 3H), 8.29 (br s, 2H), 7.55 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.35 - 3.29 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.79 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.54 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 0.94 (s, 6H)。
實例 48. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 噻吩 -2- 羧醯胺 
步驟 a ： 5-(2,4- 二氯嘧啶 -5- 羧醯胺基 )-4- 甲基噻吩 -2- 羧酸甲酯 
向5-胺基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(1.4 g, 8.0 mmol)於二㗁烷(80 mL)中之溶液中滴加2,4-二氯嘧啶-5-羰醯氯(2 g, 9.5 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之溶液（維持在70℃下）。然後將反應混合物在85℃下攪拌15 h。將混合物冷卻室溫，然後在真空下濃縮，以給出粗產物。將粗製物藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以提供呈橙色固體之5-(2,4-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(2.8 g, 85%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.30 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
步驟 b ： 5-(2- 氯 -4-(1- 甲基肼基 ) 嘧啶 -5- 羧醯胺基 )-4- 甲基噻吩 -2- 羧酸甲酯 
在0℃下向5-(2,4-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(1.7 g, 4.9 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加甲基肼(566 mg, 4.9 mmol)及Et3N (1 g, 10.3 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物。將粗製物用H
2O (100 mL)研磨，然後過濾。將濾餅在真空下乾燥，以給出呈黃色固體之5-(2-氯-4-(1-甲基肼基)嘧啶-5-羧醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(1.2 g, 68%)。LCMS (ESI)：C
13H
14ClN
5O
3S之計算質量為355.1；m/z測得為356.1 [M+H]
+。
步驟 c ： 5-((6- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-4- 甲基噻吩 -2- 羧酸甲酯 
在室溫下向5-(2-氯-4-(1-甲基肼基)嘧啶-5-羧醯胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(5.4 g, 14 mmol)於甲苯(135 mL)中之溶液中添加PCl
5(2.9 g, 14 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將混合物在真空下蒸發，以給出粗製物。將粗製物用MeOH (20 mL)研磨。將混合物過濾。將濾餅用H
2O (10 mL)及MeOH (10 mL)洗滌。將濾餅在真空下乾燥，以給出呈黃色固體之產物5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(2 g, 34%)。LCMS (ESI)：C
13H
12ClN
5O
2S之計算質量為337.0；m/z測得為338.1 [M+H]
+。
步驟 d ： 4- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 噻吩 -2- 羧酸甲酯 
在室溫下向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(200 mg, 0.59 mmol)、嘧啶-5-胺(84 mg, 0.89 mmol)、Brettphos-Pd-G3 (134 mg, 0.15 mmol)、及Brettphos (79 mg, 0.15 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加Cs
2CO
3(579 mg, 1.8 mmol)。將反應混合物用N
2吹掃2分鐘。然後將反應混合物在90℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫。添加H
2O (50 mL)。接著將混合物過濾。將濾餅用H
2O (20 mL)洗滌。將濾餅在真空下乾燥，以給出粗製物。將粗製物用TBME (20 mL)研磨。將混合物過濾。將濾餅在真空下乾燥，以給出呈棕色固體之標題化合物之粗製物4-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(180 mg, 62%)。LCMS (ESI)：C
17H
16N
8O
2S之計算質量為396.1；m/z測得為397.1 [M+H]
+。
步驟 e ： N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 噻吩 -2- 羧醯胺 
在0℃於N
2下向4-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(120 mg, 0.24 mmol)及2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(142 mg, 1.0 mmol)於THF (8 mL)中之混合物中添加Me
3Al（0.6 mL，1.2 mmol，2M於甲苯中）。將所得混合物在60℃下攪拌15 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物用MeOH (10 mL)淬熄並以矽藻土過濾。將濾液濃縮成粗產物。將粗製物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-4-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)噻吩-2-羧醯胺(50 mg, 34%)。LCMS (ESI)：C
24H
30N
10OS之計算質量為506.2；m/z測得為507.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.23 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.80 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.55 (br s, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 0.96 (s, 6H)。
實例 49. N-(2-(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 噻吩 -2- 羧醯胺 
步驟 a ： 4- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 噻吩 -2- 羧酸甲酯 
在室溫下向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(2 g, 4.7 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(688 mg, 7.1 mmol)、Brettphos-Pd-G3 (1070 mg, 1.2 mmol)、及Brettphos (634 mg, 1.2 mmol)於DMF (60 mL)中之混合物中添加Cs
2CO
3(4.6 g, 14 mmol)。將反應混合物用N
2吹掃10分鐘。然後將反應混合物在90℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫。添加H
2O (300 mL)。接著將混合物過濾。將濾餅用H
2O (100 mL)洗滌。將濾餅在真空下乾燥，以給出粗製物。將粗製物用TBME (50 mL)研磨。將混合物過濾。將濾餅在真空下乾燥，以給出呈棕色固體之標題化合物之粗製物4-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(1900 mg, 85%)。LCMS (ESI)：C
17H
18N
8O
2S之計算質量為398.1；m/z測得為399.2 [M+H]
+。
步驟 b ： N-(2-(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 噻吩 -2- 羧醯胺 
在0℃於N
2下向4-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(150 mg, 0.32 mmol)、及2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙胺(184 mg, 0.8 mmol)於THF (9 mL)中之混合物中添加Me
3Al（0.48 mL，0.96 mmol，2M於甲苯中）。將所得混合物在60℃下攪拌15 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物用MeOH (10 mL)淬熄並以矽藻土過濾。將濾液濃縮成粗產物。將粗製物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基)-4-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)噻吩-2-羧醯胺(23 mg, 18%)。LCMS (ESI)：C
24H
32N
10O
2S之計算質量為524.2；m/z測得為525.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇L-
d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 3.55 (br s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.04 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 1.95 (br s, 2H)。
實例 50. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-( 嗒 -4- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
步驟 a ： 3-(2,4- 二氯嘧啶 -5- 羧醯胺基 )-4- 氟苯甲酸乙酯 
向3-胺基-4-氟苯甲酸乙酯(953 mg, 5.2 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中2,4-二氯嘧啶-5-羰醯氯(1 g, 4.7 mmol)。向混合物中充入N
2。將混合物在25℃下攪拌整夜。將混合物在真空下濃縮，以給出呈黃色膠狀物之粗製物，將其藉由快速層析法在40 g矽膠上純化（洗提液：二氯甲烷:甲醇為100:0至90:10），以給出呈黃色固體之標題化合物3-(2,4-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-4-氟苯甲酸乙酯(985 mg, 54%)。LCMS (ESI)：C
14H
10Cl
2FN
3O
3之計算質量為358.2；m/z測得為358.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.86 (s, 1H), 9.13 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.70 (dd, J=2.1, 7.5 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J=2.2, 4.8, 8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.8, 10.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
步驟 b ： 3-(2- 氯 -4-(1- 甲基肼基 ) 嘧啶 -5- 羧醯胺基 )-4- 氟苯甲酸乙酯 
向3-(2,4-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-4-氟苯甲酸乙酯(930 mg, 4.9 mmol)溶解於THF (16 mL)中之溶液中添加TEA (604 mg, 48.8 mmol)、及甲基肼（40%於水中，820 mg，7.1 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮以給出粗產物。將殘餘物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。將溶液用H
2O (20 mL*2)洗滌，以MgSO
4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以提供呈黃色粉末之標題化合物3-(2-氯-4-(1-甲基肼基)嘧啶-5-羧醯胺基)-4-氟苯甲酸乙酯(622 mg, 49%)。LCMS (ESI)：C
15H
15ClFN
5O
3之計算質量為367.8；m/z測得為367.9 [M+H]
+。
步驟 c ： 3-((6- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-4- 氟苯甲酸乙酯 
向3-(2-氯-4-(1-甲基肼基)嘧啶-5-羧醯胺基)-4-氟苯甲酸乙酯(622 mg, 0.17 mmol)於甲苯(16 mL)中之溶液中添加五氯化磷(phosphorus pentachloride) (242 mg 1.2 mmol)。將混合物在120℃下攪拌16小時。將殘餘物用溶劑（二氯甲烷:甲醇=8/1 (500 mL)）稀釋。將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液(400 mL)洗滌並將有機層以MgSO
4乾燥，將混合物在真空下濃縮，以給出粗化合物。將粗化合物藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：二氯甲烷:甲醇=100:0至90:10），以給出呈黃色粉末之標題化合物3-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-4-氟苯甲酸乙酯(476 mg, 89%)。LCMS (ESI)：C
15H
15ClFN
5O
2之計算質量為349.7；m/z測得為350.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.64 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.02 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J=2.1, 4.6, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.5, 11.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 3H)。
步驟 d ： 4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-( 嗒 -4- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸乙酯 
向3-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-4-氟苯甲酸乙酯(200 mg, 0.55 mmol)溶解於DMF (10 mL)中之溶液中添加嗒
-4-胺(82 mg, 0.66 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(534 mg, 1.6 mmol)、Brettphos (59 mg 0.11 mmol)、及Brettphos-Pd-G3 (100 mg, 0.11 mmol)。向混合物中充入N
2。將混合物在100℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮，以提供粗化合物。將乙酸乙酯(5 mL)添加至混合物中並將混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物過濾並將濾餅在真空中乾燥，以給出呈棕色粉末之標題化合物4-氟-3-((1-甲基-6-(嗒
-4-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸乙酯(312 mg, 61%)。LCMS (ESI)：C
19H
17FN
8O
2之計算質量為408.4；m/z測得為409.1 [M+H]
+。
步驟 e ： 4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-( 嗒 -4- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 
在室溫下向2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(300 mg, 0.37 mmol)於THF (3 mL)、甲醇(1 mL)、及H
2O (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(78.6 mg, 1.9 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。將混合物用HCl (aq, 2 M)調整至pH=3~4。將混合物在真空下蒸發，以給出呈黃色油狀物之粗化合物4-氟-3-((1-甲基-6-(嗒
-4-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸。粗化合物無需純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI)：C
17H
13FN
8O
2之計算質量為380.3；m/z測得為381.0 [M+H]
+。
步驟 f ： N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-( 嗒 -4- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
向4-氟-3-((1-甲基-6-(嗒
-4-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(120 mg, 0.17 mmol)、HATU (97 mg, 0.25 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(87 mg, 0.68 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(31 mg, 0.22 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini NX C18 150*40 mm*5um上純化，以給出粗化合物。將粗化合物藉由超臨界流體層析法在管柱：DAICEL CHIRALPAK AS 250*30 mm*10um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物
：N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-4-氟-3-((1-甲基-6-(嗒
-4-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(12.7 mg, 14%)。LCMS (ESI)：C
25H
29FN
10O之計算質量為504.6.；m/z測得為505.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.32 (d, J=2.26 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.81 (d, J=6.08 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.17, 2.21 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=6.14, 2.80 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J=8.43, 4.44, 2.27 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=11.09, 8.46 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.42 (t, J=6.91 Hz, 2H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 2.61 (t, J=6.97 Hz, 2H), 1.67 - 1.78 (m, 2H), 1.58 - 1.66 (m, 2H), 0.97 (s, 6H)。
實例 51. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
步驟 a ： 4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸乙酯 
在N
2下向3-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-4-氟苯甲酸乙酯(150 mg, 0.33 mmol)、5-胺基嘧啶(47 mg, 0.49 mmol)、碳酸銫(321 mg, 0.98 mmol)、及Brettphos (35 mg, 0.06 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Brettphos-Pd-G3 (59 mg, 0.06 mmol)。將所得混合物在80℃下於N
2下攪拌16 h，之後冷卻至25℃。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋並以矽藻土過濾。將濾液濃縮得到粗產物，將其用水(7 mL)處理。將殘餘物過濾並將濾餅用水(10 mL)洗滌，在真空中乾燥，以提供粗產物，將其用甲基三級丁基醚/乙酸乙酯/甲醇=25:5:1 (20 mL)研磨並過濾，以提供呈棕色固體之4-氟-3-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸乙酯(251 mg, 90%)。LCMS (ESI)：C
19H
17FN
8O
2之計算質量為408.4；m/z測得為409.0 [M+H]
+。
步驟 b ： 4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3 - 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 
向4-氟-3-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸乙酯(241 mg, 0.28 mmol)於甲醇:四氫呋喃:水(2 mL, 1:3:1)中之溶液中添加氫氧化鋰(34 mg, 1.42 mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物用HCl (1M)之水溶液緩慢調整至pH=4。將反應混合物過濾並將濾餅在真空中乾燥，以給出呈棕色固體之標題化合物4-氟-3-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(107 mg, 98%)。LCMS (ESI)：C
17H
13FN
8O
2之計算質量為380.3；m/z測得為381.1 [M+H]
+。
步驟 c ： N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基 - 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
向4-氟-3-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(107 mg, 0.28 mmol)、HATU (214 mg, 0.56 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(87 mg, 1.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9 mL)中之溶液中添加2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(44 mg, 0.31 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini NX C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-4-氟-3-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(35 mg, 23%)。LCMS (ESI)：C
25H
29FN
10O之計算質量為504.5.；m/z測得為505.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.24 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.25 (s, 2H), 8.84 - 8.74 (m, 2H), 8.59 (br s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.34 (br dd, J=8.5, 11.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61 - 3.43 (m, 4H), 2.81 (br d, J=15.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 4H), 1.10 (br s, 6H)。
實例 52. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -4- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
步驟 a ： 4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -4- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸酯 
在N
2下向3-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-4-氟苯甲酸乙酯(300 mg, 0.66 mmol)、嘧啶-4-胺(93 mg, 0.99 mmol)、碳酸銫(642 mg, 1.95 mmol)、及Brettphos (71 mg, 0.13 mmol)於DMF (7 mL)中之溶液中添加Brettphos-Pd-G3 (119 mg, 0.13 mmol)。將所得混合物在90℃下於N
2下攪拌12 h，之後冷卻至25℃。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋並以矽藻土過濾。將濾液濃縮得到粗產物，將其用水(30 mL)處理。將殘餘物過濾並將濾餅用水(50 mL)洗滌，在真空中乾燥，以提供粗產物，將其用甲基三級丁基醚/乙酸乙酯/甲醇=25:5:1 (50 mL)研磨並過濾，以提供呈棕色固體之4-氟-3-((1-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸酯(350 mg, 98%)。LCMS (ESI)：C
19H
17FN
8O
2之計算質量為408.4；m/z測得為409.2 [M+H]
+。
步驟 b ： 4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -4- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 
向4-氟-3-((1-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸乙酯(350 mg, 0.86 mmol)於甲醇:四氫呋喃:水(3.75 mL, 1:3:1)中之溶液中添加氫氧化鋰(103 mg, 4.28 mmol)，將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物用HCl (1M)之水溶液緩慢調整至pH=4。將反應混合物過濾並將濾餅在真空中乾燥，以給出呈棕色固體之標題化合物4-氟-3-((1-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(100 mg, 31%)。
步驟 c ： N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-( 吡 -4- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺
向4-氟-3-((1-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(90 mg, 0.24 mmol)、HATU (180 mg, 0.47 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(156 ul, 0.95 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9 mL)中之溶液中添加2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(37 mg, 0.26 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini NX C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-4-氟-3-((1-甲基-6-(嘧啶-4-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(28.4 mg, 24%)。LCMS (ESI)：C
25H
29N
10O之計算質量為504.5；m/z測得為505.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.17 (s, 1H), 8.84 (dd, J=2.1, 8.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (dd, J=1.3, 6.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=2.2, 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.5, 11.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.61 (br s, 2H), 3.15 (br d, J=1.7 Hz, 2H), 2.92 (br s, 2H), 1.97 (br s, 2H), 1.84 (br s, 2H), 1.19 (br s, 6H)。
實例 53. N-(2-(4- 氮雜螺 [2.4] 庚 -4- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(4- 氮雜螺 [2.4] 庚 -4- 基 ) 乙腈 
在室溫下向4-氮雜螺[2.4]庚烷;鹽酸鹽(800 mg, 6.0 mmol)及碳酸鉀(2.07 g, 14.9 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(0.77 g, 6.6 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL × 3)洗滌並在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈黃色油狀物之標題化合物2-(4-氮雜螺[2.4]庚-4-基)乙腈(800 mg, 98%)。LCMS (ESI)：C
8H
12N
2之計算質量為136.1；m/z測得為137.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.33 (s, 2H), 3.03 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 0.79 - 0.70 (m, 2H), 0.57 - 0.50 (m, 2H)。
步驟 b ： 2-(4- 氮雜螺 [2.4] 庚 -4- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(4-氮雜螺[2.4]庚-4-基)乙腈(800 mg, 5.87 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(446 mg, 11.7 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌90 min。在冷卻至0℃之後，將反應混合物用水(446 mg)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(4-氮雜螺[2.4]庚-4-基)乙胺(600 mg, 73%)。LCMS (ESI)：C
8H
16N
2之計算質量為140.2；m/z測得為141.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.47 - 2.32 (m, 4H), 1.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.0 (br s, 2H), 0.39 - 0.30 (m, 2H), 0.05 - 0.03 (m, 2H)。
步驟 c ： N-(2-(4- 氮雜螺 [2.4] 庚 -4- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(130 mg, 0.34 mmol)、HATU (195 mg, 0.5 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(226.5 ul, 1.37 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(4-氮雜螺[2.4]庚-4-基)乙胺(62.5 mg, 0.44 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Welch Xtimate C18 100*25 mm*3um，然後為SFC管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm*30 mm,10um)純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(4-氮雜螺[2.4]庚-4-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(25.2 mg, 14%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O之計算質量為501.6；m/z測得為502.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 8.85 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.48 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.50 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 0.81 - 0.76 (m, 2H), 0.48 - 0.42 (m, 2H)。
實例 54. N-(2-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 乙腈 
在室溫下向4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(500 mg, 3.34 mmol)及碳酸鉀(1.15 g, 8.3 mmol)於乙腈(8 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(228.5 ul, 3.67 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL × 3)洗滌並在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈無色油狀物之標題化合物2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)乙腈(380 mg, 70%)。LCMS (ESI)：C
8H
12N
2O之計算質量為152.19；m/z測得為153.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 2H), 0.61 - 0.52 (m, 2H)。
步驟 b ： 2-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)乙腈(360 mg, 2.36 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(179.5 mg, 4.73 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌90分鐘。在冷却至0℃之後，將反應混合物用水(180 mg)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)乙胺(320 mg, 87%)。LCMS (ESI)：C
8H
16N
2O之計算質量為156.2；m/z測得為157.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.77 - 3.72 (m, 2H), 2.77 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.54 - 2.48 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 4H), 1.35 (br s, 2H), 0.81 - 0.73 (m, 2H), 0.54 - 0.46 (m, 2H)。
步驟 c ： N-(2-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(150 mg, 0.39 mmol)、HATU (225 mg, 0.59 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(261 ul, 1.58 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)乙胺(80 mg, 0.51 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um純化，以給出呈灰色固體之標題化合物N-(2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(51.1 mg, 24%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O
2之計算質量為517.6；m/z測得為518.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 8.84 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.55 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 7H), 2.52 (s, 2H), 0.78 - 0.69 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H)。
實例 55. N-(2-(3,3- 二甲基吖呾 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(3,3- 二甲基吖呾 -1- 基 ) 乙腈 
在室溫下向3,3-二甲基吖呾；鹽酸鹽(0.5 g, 4.1 mmol)及碳酸鉀(1.1 g, 8.2 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(542 mg, 4.5 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將所得混合物用水(30 mL)淬熄並用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。將合併之有機相以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈淡黃色油狀物之標題化合物2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)乙腈(300 mg, 59%)。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 3.53 (s, 2H), 3.13 (s, 4H), 1.22 (s, 6H)。
步驟 b ： 2-(3,3- 二甲基吖呾 -1- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)乙腈(250 mg, 2.0 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(84 mg, 2.2 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌90分鐘，之後在0℃下用水(100 mg)淬熄。將反應混合物過濾。並將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)乙胺(130 mg, 50%)。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 3.02 (s, 4H), 2.62 - 2.49 (m, 4H), 1.20 (s, 6H)。
步驟 c ： N-(2-(3,3- 二甲基吖呾 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(125 mg, 0.33 mmol)、HATU (189 mg, 0.50 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(128 mg, 1.0 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)乙胺(80 mg, 0.40 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(64 mg, 38%)。LCMS (ESI)：C
24H
29N
11O之計算質量為487.56；m/z測得為488.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 9.28 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.73 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.23 (s, 6H)。
實例 56. N-(2-(4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 
在0℃下向4-氮雜螺[2.5]辛-5-酮(1 g, 8.0 mmol)於四氫呋喃(80 mL)中之溶液中添加硼烷四氫呋喃複合物(borane tetrahydrofuran complex)溶液(12 mL, 12 mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌16小時，之後冷卻至室溫。將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈黃色油狀物之粗產物4-氮雜螺[2.5]辛烷(1 g, 54%)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI)：C
7H
13N之計算質量為111.2；m/z測得為112.3 [M+H]
+。
步驟 b ： 2-(4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 ) 乙腈 
在室溫下向4-氮雜螺[2.5]辛烷(1 g, 1.6 mmol)及碳酸鉀(450 mg, 3.3 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(234 mg, 1.9 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16 h，之後冷卻至室溫。將所得混合物用水(10 mL)淬熄並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將有機萃取物以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=4:1），以給出呈黃色油狀物之標題化合物2-(4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙腈(200 mg, 82%)。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 3.38 (s, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 1.03 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 0.33 - 0.27 (m, 2H), 0.10 - 0.01 (m, 2H)。
步驟 c ： 2-(4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙腈(150 mg, 1.0 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(42 mg, 1.1 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌90 min，之後在0℃下用水(40 mg)淬熄。將反應混合物過濾。並將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙胺(150 mg, 97%)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 d ： N-(2-(4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(100 mg, 0.27 mmol)、HATU (121 mg, 0.32 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(103 mg, 0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加2-(4-氮雜螺[2.5]辛-5-基)乙胺(45 mg, 0.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(30 mg, 22%)。
LCMS (ESI)：C
26H
31N
11O之計算質量為513.6；m/z測得為514.5 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 9.32 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.78 - 8.74 (m, 2H), 8.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.57 (br s, 2H), 1.39 (br s, 2H), 0.61 (br s, 2H), 0.41 (br s, 2H)。
實例 57. N-(2-(4- 氮雜螺 [2.4] 庚 -4- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧醯胺基)菸鹼酸(85 mg, 0.23 mmol)、HATU (128 mg, 0.34 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(87.3 mg, 0.67 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加2-(4-氮雜螺[2.4]庚-4-基)乙胺(37.9 mg, 0.27 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Boston Green ODS 150*30 mm*5um純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(4-氮雜螺[2.4]庚-4-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(28.1 mg, 21%)。LCMS (ESI)：C
25H
29N
11O
2之計算質量為499.571；m/z測得為500.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 9.32 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 0.86 - 0.80 (m, 2H)。
實例 58. N-(2-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙腈 
在室溫下向5-氮雜螺[2.4]庚烷(1.0 g, 7.5 mmol)及碳酸鉀(2.1 g, 15.0 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(1.1 g, 8.9 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16 h，之後冷卻至室溫。將所得混合物用水(10 mL)淬熄並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。將有機萃取物以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:2），以給出呈黃色油狀物之標題化合物2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙腈(480 mg, 47%)。
步驟 b ： 2-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙腈(450 mg, 3.3 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(138 mg, 3.6 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌90 min，之後在0℃下用水(137 mg)淬熄。將反應混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙胺。
1H NMR (400 MHz，甲醇-d
4) δ 2.83 - 2.66 (m, 4H), 2.64 - 2.44 (m, 4H), 1.82 (t, J=7.1 Hz, 2H), 0.62 - 0.49 (m, 4H)。
步驟 c ： N-(2-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧醯胺基)菸鹼酸(120 mg, 0.32 mmol)、HATU (181 mg, 0.48 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(123 mg, 0.95 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺mL)中之溶液中添加2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙胺(53.5 mg, 0.38 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Boston Green ODS 150*30 mm*5um純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(23.9 mg, 18%)。LCMS (ESI)：C
25H
29N
11O之計算質量為499.571；m/z測得為500.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 8.86 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 5H), 3.14 (br s, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.78 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 0.52 - 0.41 (m, 4H)。
實例 59. (R)-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(3 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (R)-2-(3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙腈 
在室溫下向(R)-3-甲基吡咯啶(0.70 g, 5.8 mmol)及碳酸鉀(1.6 g, 11.5 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(0.76 g, 6.3 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將反應在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=7:3），以給出呈淡黃色油狀物之標題化合物(R)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙腈(450 mg, 63%)。
步驟 b ： (R)-2-(3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向(R)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙腈(450 mg, 3.6 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(151 mg, 4.0 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌90 min，之後在0℃下用水(151 mg)淬熄。將反應混合物過濾。並將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物(R)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙胺。
1H NMR (400 MHz,甲醇L-d
4) δ 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 3H), 2.58 - 2.45 (m, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.02 (td, J=7.7, 8.9 Hz, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
步驟 c ： (R)-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧醯胺基)菸鹼酸(100 mg, 0.27 mmol)、HATU (121 mg, 0.32 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(103 mg, 0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加(R)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙胺(37.4 mg, 0.29 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um純化，以給出呈黃色固體之標題化合物(R)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙基)菸鹼醯胺(23.9 mg, 18%)。LCMS (ESI)：C
24H
29N
11O之計算質量為487.56；m/z測得為488.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 9.27 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.20 (dd, J=7.5, 9.3 Hz, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
實例 60. (S)-4- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 噻吩 -2- 羧醯胺 
在0℃於N
2下向4-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(150 mg, 0.32 mmol)、及(S)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙胺(143 mg, 1.1 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加AlMe
3（0.64 mL，1.3 mmol，2M於甲苯中）。將所得混合物在60℃下攪拌15 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物用MeOH (50 mL)淬熄並以矽藻土過濾。將濾液濃縮成粗產物。將粗製物藉由製備型高效液相管柱層析法：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5um純化，以給出呈黃色固體之標題化合物(S)-4-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙基)噻吩-2-羧醯胺(22 mg, 12%)。LCMS (ESI)：C
23H
30N
10OS之計算質量為494.2.；m/z測得為495.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 8.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.61 (ddd, J=5.2, 8.2, 13.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.52 (br s, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
實例 61. 4- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-( 四氫 -1H- 呋喃并 [3,4-c] 吡咯 -5(3H)- 基 ) 乙基 ) 噻吩 -2- 羧醯胺 
在0℃於N
2下向4-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(150 mg, 0.32 mmol)、及2-(四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)乙胺(124 mg, 0.8 mmol)於THF (7 mL)中之混合物中添加Al Me
3（0.48 mL，0.96 mmol，2M於甲苯中）。將所得混合物在60℃下攪拌15 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物用MeOH (30 mL)淬熄並以矽藻土過濾。將濾液濃縮成粗產物。將粗製物藉由製備型高效液相管柱層析法：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um純化，以給出呈黃色固體之標題化合物4-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)乙基)噻吩-2-羧醯胺(20 mg, 10%)。LCMS (ESI)：C
24H
30N
10O
2S之計算質量為522.2；m/z測得為523.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.50 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 4H), 2.68 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.41 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)。
實例 62. N-(2-(1,4- 氧雜氮 -4- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 噻吩 -2- 羧醯胺 
在0℃下於N
2下向2-(1,4-氧雜氮
-4-基)乙胺(138 mg, 0.95 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中緩慢添加三甲基鋁（2.0 mol/l於甲苯中，0.64 mL，1.27 mmol）。向混合物中充入N
2。將混合物在0℃下攪拌30 min。然後緩慢添加4-甲基-5-((1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-羧酸乙酯(150 mg 0.32 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至0℃。緩慢添加水(1 mL)並將混合物過濾。將濾液濃縮，以提供粗化合物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um，然後為SFC管柱：DAICEL CHIRALCEL
OJ-H (250 mm×30 mm,10 um)純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(1,4-氧雜氮
-4-基)乙基)-4-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)噻吩-2-羧醯胺(25 mg, 20%)。LCMS (ESI)：C
23H
30N
10O
2S之計算質量為510.6；m/z測得為511.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 8.81 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 7H), 3.47 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 4H), 2.78 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 2H)。
實例 63. N-(2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
步驟 a ： 3-(2,4- 二氯嘧啶 -5- 羧醯胺基 )-4- 氟苯甲酸乙酯 
向3-胺基-4-氟苯甲酸乙酯(3 g, 14.2 mmol)於二氯甲烷(250 mL)中之溶液中添加2,4二氯嘧啶-5-羰醯氯(2.3 g, 12.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：二氯甲烷/甲醇=9:1)，以給出呈黃色固體之標題化合物3-(2,4-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-4-氟苯甲酸乙酯(2 g, 84%)。LCMS (ESI)：C
14H
10C
l2FN
3O
3之計算質量為358.15；m/z測得為358.0 [M+H]
+。
步驟 b ： 3-(2- 氯 -4-(1- 甲基肼基 ) 嘧啶 -5- 羧醯胺基 )-4- 氟苯甲酸乙酯 
向3-(2,4-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-4-氟苯甲酸乙酯(1 g, 4.6 mmol)及TEA (0.824 mL, 5.6 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加甲基肼(1.02 g, 8.85 mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌2 h。將所得混合物用水(30 mL)淬熄並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。將合併之有機相以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出呈紅色固體之標題化合物3-(2-氯-4-(1-甲基肼基)嘧啶-5-羧醯胺基)-4-氟苯甲酸乙酯(1 g, 80.49%)。LCMS (ESI)：C
15H
15ClFN
5O
3之計算質量為367.763；m/z測得為368.1 [M+H]
+。
步驟 c ： 3-((6- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-4- 氟苯甲酸乙酯 
向3-(2-氯-4-(1-甲基肼基)嘧啶-5-羧醯胺基)-4-氟苯甲酸酯(850 mg, 1.84 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加PCl
5(392.3 mg, 1.88 mmol)。將混合物在120℃下攪拌12 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其用水(5 mL)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以給出呈黃色固體之標題化合物3-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-4-氟苯甲酸乙酯(780 mg, 71%)。LCMS (ESI)：計算質量值針對C
15H
13ClFN
5O
2為349.74；m/z測得為350.1 [M+H]
+。
步驟 d ： 4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸乙酯 
向3-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-4-氟苯甲酸乙酯(490 mg, 1.07 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(124.8 mg, 1.3 mmol)、及Cs
2CO
3(1.04 g, 3.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加Brettphos-Pd-G
3(97 mg, 0.1 mmol)、及Brettphos (114 mg, 0.2 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其用MTBE (50 mL)洗滌。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以給出呈黑色固體之標題化合物4-氟-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸乙酯(490 mg, 93%)。LCMS (ESI)：C
19H
19FN
8O
2之計算質量為410.405；m/z測得為411.2 [M+H]
+。
步驟 e ： 4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 
在室溫下向4-氟-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸乙酯(490 mg, 1.07 mmol)於甲醇/THF/H
2O=1:3:1 (10 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(38.7 mg, 1.6 mmol)。反應將混合物在20℃下攪拌2 h。將混合物用HCl (aq, 2 M)調整至pH=3~4。將混合物過濾並用水(10 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈白色固體之所欲產物4-氟-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(350 mg, 85%)。LCMS (ESI)：C
17H
15FN
8O
2之計算質量為382.352；m/z測得為383.1 [M+H]
+。
步驟 f ： N-(2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
向4-氟-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(100 mg, 0.18 mmol)、HATU (136 mg, 0.36 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(92 mg, 0.72 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加2-(4-二氟哌啶-1-基)乙胺(30 mg, 0.18 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Boston prime C18 150*30 mm*5um純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-4-氟-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(35 mg, 34%)。LCMS (ESI)：C
24H
27F
3N
10O之計算質量為528.533；m/z測得為529.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 8.93 (s, 1H), 8.73 (dd, J=8.11, 2.15 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (ddd, J=8.34, 4.47, 2.21 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=11.09, 8.46 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.54 - 3.59 (m, 2H), 2.68 - 2.72 (m, 6H), 2.00 - 2.08 (m, 4H)。
實例 64. N-(2-(3,3- 二甲基吖呾 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
步驟 a ： 3-(2,4- 二氯嘧啶 -5- 羧醯胺基 )-4- 甲基苯甲酸乙酯 
在室溫下向3-胺基-4-甲基苯甲酸乙酯(2.2 g, 13 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加2,4二氯嘧啶-5-羰醯氯(3 g, 14.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h，將所得混合物減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：二氯甲烷/甲醇=9:1)，以給出呈黃色固體之標題化合物3-(2,4-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯(2 g, 48%)。LCMS (ESI)：C
15H
13Cl
2N
3O
3之計算質量為354.15；m/z測得為356.1 [M+H]
+。
步驟 b ： 3-(2- 氯 -4-(1- 甲基肼基 ) 嘧啶 -5- 羧醯胺基 )-4- 甲基苯甲酸乙酯 
向3-(2,4-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯(1.8 g, 11 mmol)及三乙胺(1.28 g, 12.7 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加甲基肼(2.7 g, 11 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物。將混合物用水(100 mL × 3)洗滌。將固體在減壓下蒸發，以給出呈紅色固體之所欲產物3-(2-氯-4-(1-甲基肼基)嘧啶-5-羧醯胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯(1.8 g, 70.9%)。LCMS (ESI)：C
16H
18ClN
5O
3計算質量為363.80；m/z測得為364.1 [M+H]
+。
步驟 c ： 3-((6- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-4- 甲基苯甲酸乙酯 
在室溫下向3-(2-氯-4-(1-甲基肼基)嘧啶-5-羧醯胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯(1.7 g, 3.4 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液中添加PCl
5(0.71 g, 3.4 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將混合物以NaHCO
3飽和水溶液(20 mL)淬熄。將混合物過濾並用水(10 mL × 3)洗滌。將固體在減壓下蒸發，以給出呈黃色固體之所欲產物3-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯(1.1 g, 93%)。LCMS (ESI)：C
16H
16ClN
5O
2計算質量為345.79；m/z測得為346.1 [M+H]
+。
步驟 d ： 4- 甲基 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸乙酯 
向3-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯(0.9 g, 2.6 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.3 g, 3.1 mmol)、及Cs
2CO
3(2.5 g, 7.8 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Brettphos-Pd-G
3(0.47 g, 0.5 mmol)、及Brettphos (0.28 g, 0.5 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌3 h，之後冷卻至室溫。將混合物濃縮並用三級丁基醚(20 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈黃色固體之所欲產物4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-苯甲酸乙酯(800 mg, 55%)。LCMS (ESI)：C
20H
22N
8O
2之計算質量為406.45；M/z測得為407.2 [M+H]
+。
步驟 e ： 4- 甲基 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 
在室溫下向氫氧化鈉(4 mL, 8 mmol, 2 M)於乙醇(4 mL)中之溶液中添加4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸乙酯(790 mg, 2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物用HCl (aq, 2 M)調整到pH=3~4。將混合物過濾並用水(20 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈黑色固體之所欲產物4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(620 mg, 84%)。LCMS (ESI)：C
18H
18N
8O
2之計算質量為378.4；m/z測得為379.2 [M+H]
+。
步驟 f ： N-(2-(3,3- 二甲基吖呾 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
向4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(100 mg, 0.26 mmol)、HATU (120 mg, 0.32 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(102 mg, 0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)乙-1-胺(33 mg, 0.29 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Boston prime C18 150*30 mm*5um純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)乙基)-4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(28.7 mg, 21%)。LCMS (ESI)：C
25H
32N
10O之計算質量為488.58；m/z測得為489.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 8.67 (s, 1H), 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (dd, J=1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.71 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.22 (s, 6H)。
實例 65. (S)-4- 甲基 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 
步驟 a ： (S)-2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙腈 
在室溫下向(S)-2-甲基吡咯啶(3 g, 35 mmol)及碳酸鉀(9.7 g, 70 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(4.6 g, 39 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16 h，之後冷卻至室溫。將所得混合物用水(45 mL)淬熄並用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取。將有機萃取物以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=4:1），以給出呈黃色油狀物之標題化合物(S)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙腈(3.5 g, 80%)。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.60 - 2.46 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
步驟 b ： (S)-2-(-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(4-氮雜螺[2.4]庚-4-基)乙腈(3.5 g, 28 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(1.2 g, 31 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌90 min，之後在0℃下用水(100 mg)淬熄。將反應混合物過濾。並將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物(S)-2-(-2-甲基吡咯啶-1-基)乙胺，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
步驟 c ： (S)-4- 甲基 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 
向6-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羧醯胺基)菸鹼酸(100 mg, 0.26 mmol)、HATU (121 mg, 0.32 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(102 mg, 0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加(S)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙胺(37 mg, 0.29 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um純化，以給出呈黃色固體之標題化合物(S)-4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺(31 mg, 24%)。LCMS (ESI)：C
25H
32N
10O之計算質量為488.6；m/z測得為489.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 8.66 (s, 1H), 8.16 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (ddd, J=5.2, 8.2, 13.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.05 (td, J=7.7, 12.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3H).
實例 66. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
向4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(100 mg, 0.27 mmol)、HATU (120 mg, 0.32 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(102 mg, 0.8 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(41.3 mg, 0.29 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(34.3 mg, 33%)。LCMS (ESI)：C
26H
34N
10O之計算質量為502.6；m/z測得為503.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 8.66 (s, 1H), 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.47 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.01 (s, 6H)。
實例 67. N-(2-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
向4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(100 mg, 0.26 mmol)、HATU (121 mg, 0.32 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(102 mg, 0.79 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙胺(40.8 mg, 0.29 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙基)-4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(41.2 mg, 30%)。LCMS (ESI)：C
26H
32N
10O之計算質量為500.6；m/z測得為501.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-d
4) δ 8.66 (s, 1H), 8.16 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (dd, J=1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.73 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.84 (t, J=7.1 Hz, 2H), 0.63 - 0.54 (m, 4H)。
實例 68. N-(2-((2S,6R)-2,6- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 6- 氯 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 
向6-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.2 g, 7.8 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加NIS (2.6 g, 11.7 mmol)。將混合物在80℃下攪拌1h。將反應混合物用10 mL的Na
2SO
3飽和水溶液洗滌。將所得溶液添加NaHCO
3飽和水溶液(20 mL)並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層以Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中蒸發，以給出粗化合物，將其藉由矽膠管柱層析法純化（洗提液：石油醚/乙酸乙酯=100:0至50:50），以給出呈黃色固體狀之標題化合物6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3 g, 60%)。LCMS (ESI)：C
6H
3ClIN
3之計算質量為279.466；m/z測得為279.9 [M+H]
+。
步驟 b ： 6- 氯 -3- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 
在0℃（冰/水）下向6-氯-3-碘-1H-吡咯并[4,3-b]吡啶(3 g, 14.7 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中分批添加NaH (284 mg, 7.1 mmol, 60%)。將所得反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後將碘甲烷(1.2 mL, 23.6 mmol)添加至混合物中並將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應混合物用水(50 mL)緩慢淬熄並用乙酸乙酯(50 mL ×3)萃取。將合併之有機層以Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中蒸發，以提供粗化合物，將其藉由矽膠管柱層析法純化（洗提液：石油醚/乙酸乙酯=100:0至50:50）。收集所欲流份並將溶劑在真空下濃縮至乾燥，以提供粗化合物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Boston Uni C18 40*150 mm*5um純化，以給出呈白色固體之標題化合物6-氯-3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.2 g, 87%)。LCMS (ESI)：C
7H
5ClIN
3之計算質量為293.492；m/z測得為293.9 [M+H]
+。
步驟 c ： 5- 胺基 -6- 甲基菸鹼酸 
向5-胺基-6-甲基菸鹼酸乙酯(500 mg, 2.8 mmol)(500 mg, 2.8 mmol)於THF (1.2 mL)、甲醇(1.2 mL)、及H
2O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH (122 mg, 3.1 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2 h。將溶劑在減壓下消耗掉，以給出粗化合物，將其用水(2.5 mL)稀釋並藉由2N HCl酸化至pH=3~4。將固體沈澱並藉由濾液收集。將固體在高真空中乾燥，以給出呈黃色固體之標題化合物5-胺基-6-甲基菸鹼酸(420 mg, 99%)。
步驟 d ： 5- 胺基 -N-(2-((2S,6R)-2,6- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向5-胺基-6-甲基菸鹼酸(400 mg, 2.6 mmol)、HATU (1.2 g, 3.2 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(1.2 g, 3.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之溶液中添加2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙胺(507 mg, 2.6 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Boston Green ODS 150*30 mm*5um純化，以給出呈黃色固體之標題化合物5-胺基-N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(720 mg, 94%)。LCMS (ESI)：C
16H
26N
4O之計算質量為290.404；m/z測得為291.3 [M+H]
+。
步驟 e ： 5-((6- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-((2S,6R)-2,6- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向6-氯-3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(480 mg, 1.6 mmol)、5-胺基-N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(475 mg, 1.6 mmol)、及Cs
2CO
3(1.6 g, 4.9 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加Brettphos-Pd-G
3(297 mg, 0.33 mmol)、及Brettphos (176 mg, 0.33 mmol)。將混合物在90℃下攪拌12 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um純化，以給出呈黃色固體之標題化合物5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺基)-N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(100 mg, 13%)。LCMS (ESI)：C
23H
30ClN
7O之計算質量為455.984；m/z測得為456.2 [M+H]
+。
步驟 f ： N-(2-((2S,6R)-2,6- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺基)-N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(100 mg, 0.22 mmol)、1-甲基吡唑-4-胺(32 mg, 0.33 mmol)、及Cs
2CO
3(214 mg, 0.66 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加Brettphos-Pd-G
3(40 mg, 0.04 mmol)、及Brettphos (24 mg, 0.04 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相管柱層析法：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(55.6 mg, 40%)。LCMS (ESI)：C
27H
36N
10O之計算質量為516.641；m/z測得為517.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.70 (s, 2H), 8.48 - 8.54 (m, 2H), 8.21 (d, J=3.26 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 - 3.75 (m, 3H), 3.33 (br d, J=7.53 Hz, 2H), 2.83 (br t, J=7.53 Hz, 2H), 2.67 (br s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.51 - 1.63 (m, 3H), 1.24 (br s, 3H), 1.15 (d, J=6.02 Hz, 6H)。
實例 69. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(70 mg, 0.16 mmol)溶解於DMF (7 mL)中之溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(23 mg, 0.24 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(155 mg, 0.48 mmol)、Brettphos (17 mg, 0.03 mmol)、及Brettphos-Pd-G
3(28 mg, 0.03 mmol)。向混合物中充入N
2。將混合物在110℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮，以提供粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相管柱層析法：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um純化，以給出呈棕色粉末之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(20.9 mg, 25%)。LCMS (ESI)：C
26H
34N
10O之計算質量為502.6；m/z測得為503.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.71 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (br s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.82 - 3.83 (m, 3H), 3.66 - 3.75 (m, 2H), 3.40 (br d, J=5.48 Hz, 2H), 2.96 (br t, J=7.03 Hz, 2H), 2.69 (br t, J=6.26 Hz, 2H), 2.58 - 2.63 (m, 3H), 1.70 - 1.80 (m, 2H), 1.65 (br d, J=7.75 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H)。
實例 70. 2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
步驟 a ： 2,4- 二氯 -N-(2- 甲基 -5- 硝基吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 羧醯胺 
在0℃下向2-甲基-5-硝基吡啶-3-胺2,4-二氯嘧啶-5-羰醯氯(3.3 g, 21.3 mmol)於二㗁烷(150 mL)中之溶液中添加2,4-二氯嘧啶-5-羰醯氯(5 g, 23.6 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其用TBME/EtOAc (3/1, 120 mL)研磨，以給出呈灰色固體之標題化合物2,4-二氯-N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)嘧啶-5-羧醯胺(6.7 g, 44%)。
LCMS (ESI)：C
11H
7Cl
2N
5O
3之計算質量為327.0；m/z測得為328.0 [M+H]
+。
步驟 b ： 2- 氯 -N-(2- 甲基 -5- 硝基吡啶 -3- 基 )-4-(1- 甲基肼基 ) 嘧啶 -5- 羧醯胺 
在0℃下向2,4-二氯-N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)嘧啶-5-羧醯胺(6.7 g, 17.5 mmol)於THF (250 mL)中之溶液中添加甲基肼（2.51 g，21.8 mmol，40%於H
2O中）、及Et
3N (6.09 mL, 43.7 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。藉由添加HCl水溶液（1N水溶液）(10 mL)淬熄混合物。將混合物用EtOAc (70 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL*2)洗滌，以無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出呈黃色固體之2-氯-N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(1-甲基肼基)嘧啶-5-羧醯胺（6.5 g，粗製物）。LCMS (ESI)：C
12H
12ClN
7O
3計算質量為337.1；m/z測得為338.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.99 (s, 1H), 9.04 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
步驟 c ： 6- 氯 -1- 甲基 -N-(2- 甲基 -5- 硝基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 胺 
在室溫下向2-氯-N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(1-甲基肼基)嘧啶-5-羧醯胺(3 g, 8.53 mmol)於甲苯(300 mL)中之溶液中添加PCl
5(1.78 g, 8.53 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌2 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物蒸發，以給出粗製物。將粗製物藉由快速管柱層析法在4 g矽膠上純化（梯度：石油醚/乙酸乙酯=0:100至100:0，然後乙酸乙酯/甲醇=70:30）。收集所欲流份並將溶劑在真空下濃縮，以提供呈黃色固體之產物6-氯-1-甲基-N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺(2.8 g, 28%)。LCMS (ESI)：C
12H
10ClN
7O
2計算質量為319.1；m/z測得為319.7 [M+H]
+。
步驟 d ： 1- 甲基 -N
6-(1-
甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-N
3-(2-
甲基 -5- 硝基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3,6- 二胺 
在室溫下向6-氯-1-甲基-N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺(2.8 g, 8.76 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1.02 g, 10.5 mmol)、Brettphos-Pd-G
3(794 mg, 0.88 mmol)、及Brettphos (940 mg, 1.75 mmol)於DMF (150 mL)中之混合物中添加Cs
2CO
3(8.56 g, 26.3 mmol)及4A粉末狀分子篩包(molecular sieves pack 4A powder) (500 mg)。將反應混合物用N
2吹掃2分鐘。然後將反應混合物在N
2下於90℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物過濾。將濾液蒸發，以給出粗製物。將粗製物藉由快速管柱層析法在40 g矽膠上純化（梯度：石油醚/乙酸乙酯=0:100至100:0，然後乙酸乙酯/甲醇=85:15）。收集所欲流份並將溶劑在真空下濃縮，以提供呈黃色固體之產物1-甲基-N
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N
3-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(1.1 g, 13%)。LCMS (ESI)：C
16H
16N
10O
2之計算質量為380.1；m/z測得為381.2 [M+H]
+。
步驟 e ： N
3-(5-
胺基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -N
6-(1-
甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3,6- 二胺 
在室溫下向1-甲基-N6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N3-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(1.6 g, 4.2 mmol)於AcOH (50 mL)中之混合物中添加Fe (1.2 g, 21 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌5小時。將反應混合物過濾。將濾液濃縮，以給出呈黑色油狀物之粗製物。將粗產物用甲醇(10 mL)研磨並過濾。將濾液濃縮並藉由管柱在矽膠上純化（洗提液：二氯甲烷:甲醇=95:5）。收集純的流份並將溶劑蒸發，以提供呈巧克力色固體之產物N
3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-N
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(400 mg, 20%)。LCMS (ESI)：C
16H
18N
10之計算質量為350.2；m/z測得為351.2 [M+H]
+。
步驟 f ： 2- 氯 -N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
在0℃下向N
3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-N
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺（670 mg，67%醇度，1.4 mmol）、及NaHCO
3(177 mg, 2.1 mmoL)於DMF (35 mL)中之混合物中滴加2-氯乙醯氯(167 mg, 1.5 mmol)。在將反應溫熱至室溫之後攪拌2小時。將反應混合物過濾。將濾液在真空中濃縮，以給出粗製物。將粗製物藉由快速管柱層析法在12 g矽膠上純化（梯度：DCM:MeOH為100:0至85:15）。收集所欲流份並將溶劑在真空下濃縮，以提供呈淡棕色固體之產物2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(320 mg, 60%)。LCMS (ESI)：C
18H
19ClN
10O之計算質量為426.1；m/z測得為427.3 [M+H]
+。
步驟 g ： 2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(60 mg, 0.14 mmol)、K
2CO
3(58 mg, 0.42 mmoL)、及NaI (13 mg, 0.08 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加2,2-二甲基吡咯啶(17 mg, 0.17 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(32 mg, 44%)。LCMS (ESI)：C
24H
31N
11O之計算質量為489.3；m/z測得為490.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d
4 ) δ 8.85 (s, 1H), 8.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.91 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.11 (s, 6H)。
實例 71. (S)-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(70 mg, 0.16 mmol)、K
2CO
3(68 mg, 0.49 mmoL)、及NaI (27 mg, 0.18 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加(S)-2-二甲基吡咯啶(42 mg, 0.49 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈灰白色固體之標題化合物(S)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙醯胺(56 mg, 67%)。LCMS (ESI)：C
23H
29N
11O之計算質量為475.3；m/z測得為476.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.85 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.10 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (q, J=8.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H)。
實例 72. 2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(70 mg, 0.16 mmol)、K
2CO
3(68 mg, 0.49 mmoL)、及NaI (27 mg, 0.18 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加4,4-二氟哌啶(60 mg, 0.49 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1.5 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈灰白色固體之標題化合物2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(52 mg, 61%)。LCMS (ESI)：C
23H
27F
2N
11O之計算質量為511.2；m/z測得為512.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.85 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.74 (br t, J=5.4 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 4H)。
實例 73. 2-( 反式 -2,6- 二甲基嗎啉基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(55 mg, 0.13 mmol)、及碳酸鉀(53 mg, 0.39 mmoL)、碘化鈉(21 mg, 0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加反式-2,6-二甲基嗎啉(45 mg, 0.39 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌1.5 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(反式-2,6-二甲基嗎啉基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(38.8 mg, 57%)。LCMS (ESI)：C
24H
31N
11O
2之計算質量為505.5；m/z測得為506.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.04 (d, J=15.7 Hz, 1H), 2.62 (dd, J=3.0, 11.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.32 (dd, J=5.7, 11.0 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。
實例 74. N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(55 mg, 0.13 mmol)、及碳酸鉀(53 mg, 0.39 mmoL)、碘化鈉(21 mg, 0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(52 mg, 0.39 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌1.5 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙醯胺(39.3 mg, 58%)。LCMS (ESI)：C
24H
29N
11O之計算質量為487.5；m/z測得為488.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.90 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.87 (t, J=6.9 Hz, 2H), 0.63 - 0.59 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H)。
實例 75. 2-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(40 mg, 0.09 mmol)、及碳酸鉀(39 mg, 0.28 mmoL)、碘化鈉(19.3 mg, 0.1 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(40 mg, 0.28 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌2 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈甲酸鹽之標題化合物2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(19.3 mg, 36%)，其呈白色固體。LCMS (ESI)：C
22H
25F
2N
11O之計算質量為497.5；m/z測得為498.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.81 (s, 1H), 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.10 (t, J=13.3 Hz, 2H), 2.94 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (tt, J=7.1, 14.6 Hz, 2H)。
實例 76. 2-(3,3- 二氟吖呾 -1- 基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(40 mg, 0.09 mmol)、及碳酸鉀(39 mg, 0.28 mmoL)、碘化鈉(19.3 mg, 0.1 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加3,3-二氟吖呾鹽酸鹽(36 mg, 0.28 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌2 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈甲酸鹽之標題化合物2-(3,3-二氟吖呾-1-基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(26.9 mg, 50%)，其呈白色固體。LCMS (ESI)：C
21H
23F
2N
11O之計算質量為483.4；m/z測得為484.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.85 (s, 1H), 8.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 10H), 3.53 (s, 2H), 2.56 (s, 3H)。
實例 77. 2-(3,3- 二甲基吖呾 -1- 基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(44 mg, 0.1 mmol)、及碳酸鉀(43 mg, 0.31 mmoL)、碘化鈉(17 mg, 0.1 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加3,3-二甲基吖呾鹽酸鹽(38 mg, 0.31 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌1.5 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(22.8 mg, 45%)。LCMS (ESI)：C
23H
29N
11O之計算質量為475.5；m/z測得為476.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.83 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.27 (s, 6H)。
實例 78. 2-( 順式 -2,6- 二甲基嗎啉基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(44 mg, 0.1 mmol)、及碳酸鉀(43 mg, 0.31 mmoL)、碘化鈉(17 mg, 0.1 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加順式-2,6-二甲基嗎啉(36 mg, 0.31 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌1.5 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(33.6 mg, 63%)。LCMS (ESI)：C
24H
31N
11O
2之計算質量為505.5；m/z測得為506.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.83 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.83 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
實例 79. 2-( 環戊基 (2- 羥乙基 ) 胺基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(60 mg, 0.14 mmol)、及碳酸鉀(58 mg, 0.42 mmoL)、碘化鈉(23 mg, 0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加2-(環戊基胺基)乙醇(55 mg, 0.42 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌2 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(環戊基(2-羥乙基)胺基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(46 mg, 59%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O
2之計算質量為519.6；m/z測得為520.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.85 (s, 1H), 8.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.32 (br s, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.81 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.88 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H)。
實例 80. 2-( 環戊基 (3- 羥丙基 ) 胺基 )-
N-(6-
甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下向2-氯-
N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(70 mg, 0.16 mmol)、3-(環戊基胺基)丙-1-醇(70.5 mg, 0.45 mmol)、及NaI (27 mg, 0.18 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(68 mg, 0.49 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈淡棕色固體之標題化合物2-(環戊基(3-羥丙基)胺基)-
N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(37 mg, 41%)。
LCMS (ESI)：C
26H
35N
11O
2之計算質量為533.629；m/z測得為534.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.85 (s, 1H), 8.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.88 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 4H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H)。
實例 81. (S)-N-(2-(3- 乙基嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (S)-2-(3- 乙基嗎啉基 ) 乙腈 
在室溫下向(S)-3-乙基嗎啉(0.5 g, 4.3 mmol)、及碳酸鉀(1.2 g, 8.7 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(0.63 g, 5.2 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾。將殘餘物用乙酸乙酯(50 mL × 3)洗滌並在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈淡棕色油狀物之標題化合物(S)-2-(3-乙基嗎啉基)乙腈(600 mg, 90%)。LCMS (ESI)：C
8H
14N
2O之計算質量為154.1；m/z測得為155.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.83 - 3.73 (m, 3H), 3.57 (dt, J=2.5, 11.3 Hz, 1H), 3.37 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.71 (dt, J=3.2, 11.2 Hz, 1H), 2.55 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.31 (quind, J=7.5, 14.8 Hz, 1H), 0.84 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
步驟 b ： (S)-2-(3- 乙基嗎啉基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向(S)-2-(3-乙基嗎啉基)乙腈(300 mg, 1.94 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中，分批添加鋁氫化鋰(111 mg, 2.92 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1 h。在冷卻至0℃之後，將反應混合物用水(0.25 mL)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈黃色油狀物之粗產物(S)-2-(3-乙基嗎啉基)乙胺(260 mg, 84%)。LCMS (ESI)：C
8H
18N
2O
2之計算質量為158.2；m/z測得為159.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.34 (dd, J=7.9, 11.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 4H), 2.27 - 2.13 (m, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 1H), 0.81 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
步驟 c ： (S)-N-(2-(3- 乙基嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(160 mg, 0.41 mmol)、HATU (283 mg, 0.74 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL, 1.24 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)中之溶液中添加(S)-2-(3-乙基嗎啉基)乙胺(118 mg, 0.74 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈淡棕色固體之標題化合物(S)-N-(2-(3-乙基嗎啉基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺（FA鹽，67 mg，28%）。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O之計算質量為519.6 m/z測得為520.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.89 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 - 3.83 (m, 5H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.52 (dd, J=7.8, 12.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.79 (ddd, J=3.1, 7.7, 13.9 Hz, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
實例 82. (R)-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (R)-2-(2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙腈 
在室溫下向(R)-2-甲基哌啶(0.5 g, 5.0 mmol)、及碳酸鉀(1.5 g, 11 mmol)於TBME (8 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(0.665 g, 5.5 mmol)。將所得混合物在室溫攪拌15 h。將所得混合物用水(20 mL)淬熄並用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。將合併之有機相以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯為100:0至90:10），以給出呈淡黃色油狀物之標題化合物(R)-2-(2-甲基哌啶-1-基)乙腈(500 mg, 72%)。LCMS (ESI)：C
8H
14N
2之計算質量為138.1；m/z測得為139.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.81 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.33 (d, J=17.4 Hz, 1H), 2.68 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 2.40 (dt, J=2.7, 11.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.33 - 1.14 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
步驟 b ： (R)-2-(2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向(R)-2-(2-甲基哌啶-1-基)乙腈(500 mg, 3.6 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(206 mg, 5.4 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，之後在0℃下用水(0.5 mL)淬熄。將反應混合物過濾。並將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈黃色油狀物之粗產物(R)-2-(2-甲基哌啶-1-基)乙胺(390 mg, 76%)。LCMS (ESI)：C
8H
18N
2之計算質量為142.1；m/z測得為143.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, 400 MHz, CDCl
3) δ 2.83 - 2.61 (m, 4H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.63 - 1.41 (m, 4H), 1.26 - 1.19 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
步驟 c ： (R)-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(60 mg, 0.16 mmol)、HATU (106 mg, 0.28 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(60 mg, 0.47 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加(R)-2-(2-甲基哌啶-1-基)乙胺(35 mg, 0.25 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈棕色固體之標題化合物(R)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基)菸鹼醯胺(42 mg, 48%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O之計算質量為503.3；m/z測得為504.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.90 (s, 1H), 8.82 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.61 (br s, 1H), 3.50 (br s, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.16 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.86 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 1.76 - 1.57 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
實例 83. N-(2-(6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(100 mg, 0.24 mmol)、HATU (167 mg, 0.44 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(95 mg, 0.73 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加2-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)乙胺(60 mg, 0.39 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(38 mg, 30%)。LCMS (ESI)：C
26H
33N
11O之計算質量為515.3；m/z測得為516.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.87 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.13 - 1.94 (m, 6H), 1.92 - 1.80 (m, 2H)。
實例 84. N-(2-( 環丁基 (2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： N-(2- 甲氧基乙基 ) 環丁胺 
在0℃下向2-甲氧基乙胺(1.5 g, 20 mmol)、環丁酮(1.54 g, 22 mmol)、及AcOH(1.3 mL, 22 mmol)於MeOH (21 mL)中之溶液中分批添加NaBH
3CN (2.5 g, 40 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12 h。將反應用飽和aq NaHCO
3(20 mL)淬熄。將混合物用DCM (80 mL*5)萃取。將有機層用鹽水洗滌，以無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出呈淺棕色油狀物之粗製物N-(2-甲氧基乙基)環丁胺(380 mg, 15%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.75 (br s, 1H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.81 - 1.57 (m, 4H)。
步驟 b ： 2-( 環丁基 (2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 乙腈 
在室溫下向N-(2-甲氧基乙基)環丁胺(430 mg, 3.3 mmol)、及碳酸鉀(1.4 g, 10 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(439 mg, 3.7 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾。將濾餅用乙酸乙酯(50 mL × 3)洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈淡黃色油狀物之標題化合物2-(環丁基(2-甲氧基乙基)胺基)乙腈(440 mg, 79%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.66 (s, 2H), 3.51 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.64 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H)。
步驟 c ： N
1-
環丁基 -N
1-(2-
甲氧基乙基 ) 乙烷 -1,2- 二胺 
在0℃（冰/水）下向2-(環丁基(2-甲氧基乙基)胺基)乙腈(390 mg, 2.3 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(132 mg, 3.5 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1 h。在冷卻至0℃之後，將反應混合物用水(0.5 mL)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈黃色油狀物之粗產物N
1-環丁基-N
1-(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺(380 mg, 95%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.35 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.06 (quin, J=8.0 Hz, 1H), 2.65 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.45 (m, 2H)。
步驟 d ： N-(2-( 環丁基 (2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(100 mg, 0.24 mmol)、HATU (167 mg, 0.44 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(95 mg, 0.73 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加N
1-環丁基-N
1-(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺(67 mg, 0.39 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(環丁基(2-甲氧基乙基)胺基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(40 mg, 30%)。LCMS (ESI)：C
26H
35N
11O
2之計算質量為533.3；m/z測得為534.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.11 (s, 1H), 8.99 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 4H), 3.55 - 3.53 (m, 3H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H)。
實例 85. N-(2-(2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： N-(2-(2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(100 mg, 0.24 mmol)、HATU (167 mg, 0.44 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(95 mg, 0.73 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加2-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)乙胺(60 mg, 0.39 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈淡棕色固體之標題化合物N-(2-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺（FA鹽，40 mg，27%）。LCMS (ESI)：C
26H
33N
11O之計算質量為515.3；m/z測得為516.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.90 (s, 1H), 8.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.51 (br d, J=1.8 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.57 (br s, 1H), 3.44 (br t, J=6.0 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.01 (br s, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 6H)。
實例 86. N-(2-(3,3- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(3,3- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙腈 
在室溫下向3,3-二甲基吡咯啶鹽酸鹽(0.5 g, 3.7 mmol)、及碳酸鉀(1.6 g, 12 mmol)於TBME (8 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(0.49 g, 4.1 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15 h。將反應混合物過濾。將濾餅用乙酸乙酯(50 mL × 3)洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈淡黃色油狀物之標題化合物2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)乙腈(240 mg, 42%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.56 (s, 2H), 2.70 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.58 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.04 (s, 6H)。
步驟 b ： 2-(3,3- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)乙腈(240 mg, 1.7 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(99 mg, 2.6 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1 h。在冷卻至0℃之後，將反應混合物用水(0.2 mL)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈黃色油狀物之粗產物2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(170 mg, 69%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.75 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 2.61 (br s, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.32 (br s, 2H), 1.54 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H)。
步驟 c ： N-(2-(3,3- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(120 mg, 0.29 mmol)、HATU (201 mg, 0.53 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(0.15 mL, 0.88 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(37 mg, 0.47 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈淡棕色固體之標題化合物N-(2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(38 mg, 24%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O之計算質量為503.3 m/z測得為504.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.88 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.76 (td, J=6.9, 13.9 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 1.66 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.13 (s, 6H)。
實例 87. N-(2-(3,5- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(3,5- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 乙腈 
在室溫下向3,5-二甲基哌啶(200 mg, 1.8 mmol)、及碳酸鉀(538 mg, 3.9 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(0.14 mL, 1.9 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌15小時。將所得混合物用水(10 mL)淬熄並用乙酸乙酯(20 ml*3)萃取。將有機萃取物以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=4:1），以給出呈黃色油狀物之標題化合物2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙腈(220 mg, 82%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.51 (s, 2H), 2.69 (dt, J=9.98, 1.63 Hz, 2H), 1.79 - 1.95 (m, 2H), 1.58 - 1.76 (m, 3H), 0.87 (d, J=6.39 Hz, 6H), 0.43 - 0.63 (m, 1H)。
步驟 b ： 2-(3,5- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙腈(170 mg, 1.1 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(51 mg, 1.3 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌1.5 h，之後在0℃下用水(0.06 mL)淬熄。將反應混合物過濾。並將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙胺(150 mg, 86%)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.75 - 2.97 (m, 4H), 2.38 (t, J=6.28 Hz, 2H), 1.85 (br s, 2H), 1.69 (br d, J=3.09 Hz, 1H), 1.37 - 1.53 (m, 2H), 0.84 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.41 - 0.58 (m, 1H)。
步驟 c ： N-(2-(3,5- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(170 mg, 0.44 mmol)、HATU (217 mg, 0.57 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(0.29 mL, 1.8 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙胺(69 mg, 0.44 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(38 mg, 17%)。LCMS (ESI)：C
26H
35N
11O之計算質量為517.6；m/z測得為518.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.98 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (t, J=6.84 Hz, 2H), 2.95 (br d, J=9.26 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.57 - 2.62 (m, 2H), 1.56 - 1.76 (m, 5H), 0.88 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.48 - 0.61 (m, 1H)。
實例 88. (R)-N-(2-(2- 乙基嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (R)-2-(2- 乙基嗎啉基 ) 乙腈 
在室溫下向(R)-2-乙基嗎啉(200 mg, 1.7 mmol)、及碳酸鉀(528 mg, 3.8 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(0.13 mL, 1.9 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌15小時。將所得混合物用水(10 mL)淬熄並用乙酸乙酯(20 ml*3)萃取。將有機萃取物以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=4:1），以給出呈黃色油狀物之標題化合物(R)-2-(2-乙基嗎啉基)乙腈(188 mg, 70%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.58 - 3.96 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.34 - 3.43 (m, 1H), 2.55 - 2.71 (m, 2H), 2.09 - 2.54 (m, 2H), 1.37 - 1.59 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.50 Hz, 3H)。
步驟 b ： (R)-2-(2- 乙基嗎啉基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向(R)-2-(2-乙基嗎啉基)乙腈(170 mg, 1.1 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(50 mg, 1.3 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌1.5 h，之後在0℃下用水(0.06 mL)淬熄。將反應混合物過濾。並將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物(R)-2-(2-乙基嗎啉基)乙胺(150 mg, 86%)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.80 - 3.92 (m, 1H), 3.44 - 3.79 (m, 2H), 2.79 - 3.42 (m, 2H), 2.36 - 2.77 (m, 4H), 1.75 - 2.19 (m, 2H), 1.31 - 1.59 (m, 2H), 0.87 - 1.05 (m, 3H)。
步驟 c ： (R)-N-(2-(2- 乙基嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(110 mg, 0.28 mmol)、HATU (141 mg, 0.37 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(0.19 mL, 1.1 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加(R)-2-(2-乙基嗎啉基)乙胺(45 mg, 0.28 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈棕色固體之標題化合物(R)-N-(2-(2-乙基嗎啉基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(40 mg, 27%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O
2之計算質量為519.6；m/z測得為520.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.88 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.51 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (br s, 1H), 3.53 - 3.69 (m, 4H), 2.82 - 2.94 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (br t, J=6.65 Hz, 2H), 2.21 (td, J=11.48, 3.14 Hz, 1H), 1.90 (t, J=10.54 Hz, 1H), 1.42 - 1.55 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.53 Hz, 3H)。
實例 89. N-(2-(9- 氮雜雙環 [3.3.2] 壬 -9- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(9- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -9- 基 ) 乙腈 
在室溫下向9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷鹽酸鹽(300 g, 1.9 mmol)、及碳酸鉀(564 g, 4.1 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(0.14 mL, 2.0 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌15小時。將所得混合物用水(10 mL)淬熄並用乙酸乙酯(20 ml*3)萃取。將有機萃取物以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=4:1），以給出呈黃色油狀物之標題化合物2-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)乙腈(280 mg, 92%)。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 3.74 - 3.83 (m, 2H), 2.93 (br s, 2H), 1.95 - 2.09 (m, 6H), 1.49 - 1.66 (m, 6H)。
步驟 b ： 2-(9- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -9- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)乙腈(270 mg, 1.6 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(75 mg, 2.0 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌1.5 h，之後在0℃下用水(0.1 mL)淬熄。將反應混合物過濾。並將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)乙胺(210 mg, 76%)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 2.70 - 3.06 (m, 4H), 2.47 - 2.67 (m, 2H), 1.97 - 2.17 (m, 6H), 1.45 - 1.64 (m, 6H)。
步驟 c ： N-(2-(9- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -9- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(200 mg, 0.48 mmol)、HATU (236 mg, 0.62 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(0.32 mL, 1.9 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加N
3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-N
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(120 mg, 0.72 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(44 mg, 16%)。LCMS (ESI)：C
27H
35N
11O之計算質量為529.6；m/z測得為530.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.78 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39 (br s, 2H), 8.09 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (br s, 3H), 2.67 - 3.08 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.96 (br s, 7H), 1.56 (br s, 7H)。
實例 90. N-(2-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -4- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙腈 
在室溫下向5-氮雜雙環[2.4]庚烷鹽酸鹽(300 g, 2.3 mmol)、及碳酸鉀(683 mg, 4.9 mmol)於MeCN (15 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(0.17 mL, 2.5 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌15小時。將所得混合物用水(20 mL)淬熄並用乙酸乙酯(40 ml*3)萃取。將有機萃取物以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=4:1），以給出呈黃色油狀物之標題化合物2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙腈(180 mg, 59%)。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 3.74 (s, 2H), 2.86 (t, J=6.95 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.85 (t, J=6.95 Hz, 2H), 0.58 - 0.66 (m, 2H), 0.52 - 0.58 (m, 2H)。
步驟 b ： 2-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙腈(170 mg, 1.3 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(57 mg, 1.5 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌1.5 h，之後在0℃下用水(0.1 mL)淬熄。將反應混合物過濾。並將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙胺(160 mg, 91%)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 2.74 (q, J=7.28 Hz, 4H), 2.49 - 2.60 (m, 4H), 1.82 (t, J=6.95 Hz, 2H), 0.48 - 0.64 (m, 4H)。
步驟 c ： N-(2-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(200 mg, 0.48 mmol)、HATU (236 mg, 0.62 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(0.32 mL, 1.9 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙胺(100 mg, 0.72 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(54 mg, 22%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O之計算質量為501.6；m/z測得為502.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.78 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44 - 8.55 (m, 2H), 8.39 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (br s, 3H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 2.68 (t, J=6.90 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.57 (br t, J=7.03 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.71 (t, J=6.78 Hz, 2H), 0.50 - 0.54 (m, 2H), 0.45 - 0.49 (m, 2H)。
實例 91. N-(2-( 順式 -2,6- 二甲基嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-( 順式 -2,6- 二甲基嗎啉基 ) 乙腈 
在室溫下向順式-2,6-二甲基嗎啉(950 mg, 8.2 mmol)、及碳酸鉀(3.42 g, 24.7 mmol)於乙腈(19 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(0.77 mL, 12.4 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌16 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈無色油狀物之標題化合物2-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)乙腈(2.5 g, 97%)。LCMS (ESI)：C
8H
14N
2O之計算質量為154.2；m/z測得為155.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.11 (t, J=10.5 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。
步驟 b ： 2-( 順式 -2,6- 二甲基嗎啉基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)乙腈(1 g, 6.5 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中，分批添加鋁氫化鋰(369 mg, 9.7 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1.5 h。在冷卻至0℃之後，將反應混合物用水(369 mg)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)乙胺(870 mg, 85%)。LCMS (ESI)：C
8H
18N
2O之計算質量為158.2；m/z測得為159.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.76 - 3.63 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.73 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 1.77 (t, J=10.7 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
步驟 c ： N-(2-( 順式 -2,6- 二甲基嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(130 mg, 0.34 mmol)、HATU (192 mg, 0.50 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(0.222 mL, 1.35 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)乙胺(69.2 mg, 0.44 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：乙酸乙酯:甲醇=2:1），以給出純的產物，然後將該純的產物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(58.6 mg, 32%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O
2之計算質量為519.6；m/z測得為520.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.87 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.57 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.89 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.80 (t, J=10.8 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。
實例 92. N-(2-( 反式 -2,6- 二甲基嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-( 反式 -2,6- 二甲基嗎啉基 ) 乙腈 
在室溫下向反式-2,6-二甲基嗎啉(950 mg, 8.25 mmol)、及碳酸鉀(3.42 g, 24.7 mmol)於乙腈(19 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(0.77 mL, 12.4 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌16 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈無色油狀物之標題化合物2-(反式-2,6-二甲基嗎啉基)乙腈(1.2 g, 94%)。LCMS (ESI)：C
8H
14N
2O之計算質量為154.2；m/z測得為155.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 2.66 (dd, J=3.0, 10.7 Hz, 2H), 2.32 (dd, J=5.7, 10.6 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
步驟 b ： 2-( 反式 -2,6- 二甲基嗎啉基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(反式-2,6-二甲基嗎啉基)乙腈(1.2 g, 7.78 mmol)於THF (24 mL)中之溶液中，分批添加鋁氫化鋰(443.0 mg, 11.67 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1.5 h。在冷卻至0℃之後，將反應混合物用水(443 mg)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(反式-2,6-二甲基嗎啉基)乙胺(1 g, 81%)。LCMS (ESI)：C
8H
18N
2O之計算質量為158.2；m/z測得為159.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.04 (dt, J=3.4, 6.0 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.49 (br dd, J=2.5, 11.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.18 (br dd, J=5.6, 10.9 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
步驟 c ： N-(2-( 反式 -2,6- 二甲基嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(160 mg, 0.41 mmol)、HATU (236 mg, 0.62 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(0.274 mL, 1.66 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(反式-2,6-二甲基嗎啉基)乙胺(85 mg, 0.54 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：乙酸乙酯:甲醇=2:1），以給出純的產物，然後將該純的產物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(反式-2,6-二甲基嗎啉基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(60 mg, 27%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O
2之計算質量為519.6；m/z測得為520.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.87 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.26 (br dd, J=5.6, 10.9 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
實例 93. N-(2-( 環丁基 (3- 甲氧基丙基 ) 胺基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： N-(3- 甲氧基丙基 ) 環丁胺 
在0℃（冰/水）下向3-甲氧基丙-1-胺(2 g, 22.4 mmol)、環丁酮(1.6 g, 22.4 mmol)、及乙酸(1.413 mL, 24.7 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液中分批添加氰基三氫硼酸鈉(2.82 g, 44.9 mmol)。將所得混合物在室溫攪拌12 h。將所得混合物用NaHCO
3(20 mL)淬熄並用乙酸乙酯(60 mL × 5)萃取。將有機相用鹽水洗滌，以Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出呈淡棕色油狀物之標題化合物N-(3-甲氧基丙基)環丁胺(350 mg, 11%)。LCMS (ESI)：C
8H
17NO之計算質量為143.2；m/z測得為144.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.63 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.43 - 3.42 (m, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 5H), 2.07 - 1.82 (m, 6H)。
步驟 b ： 2-( 環丁基 (3- 甲氧基丙基 ) 胺基 ) 乙腈 
在室溫下向N-(3-甲氧基丙基)環丁胺(300 mg, 2.10 mmol)、及碳酸鉀(724 mg, 5.24 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(0.14 mL, 2.30 mmol)。
將所得混合物在50℃下攪拌16 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾。將殘餘物在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈無色油狀物之標題化合物2-(環丁基(3-甲氧基丙基)胺基)乙腈(300 mg, 79%)。LCMS (ESI)：C
10H
18N
2O之計算質量為182.2；m/z測得為183.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.54 (br s, 2H), 3.44 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.22 - 3.04 (m, 1H), 2.52 (br s, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.80 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 1.73 (br d, J=5.7 Hz, 4H)。
步驟 c ： N
1-
環丁基 -N
1-(3-
甲氧基丙基 ) 乙烷 -1,2- 二胺 
在0℃（冰/水）下向2-(環丁基(3-甲氧基丙基)胺基)乙腈(300 mg, 1.65 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(93.7 mg, 2.47 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1.5 h。在冷卻至0℃之後，將反應混合物用水(93.7 mg)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物N1-環丁基-N1-(3-甲氧基丙基)乙烷-1,2-二胺(220 mg, 72%)。LCMS (ESI)：C
10H
22N
2O之計算質量為186.2；m/z測得為187.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.41 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.75 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 4H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 6H)。
步驟 d ： N-(2-( 環丁基 (3- 甲氧基丙基 ) 胺基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(140 mg, 0.33 mmol)、HATU (190 mg, 0.50 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(0.220 mL, 1.33 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加N
1-環丁基-N
1-(3-甲氧基丙基)乙烷-1,2-二胺(80.8 mg, 0.43 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：乙酸乙酯:甲醇=2:1），以給出純的產物，然後將該純的產物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(環丁基(3-甲氧基丙基)胺基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(71 mg, 38%)。LCMS (ESI)：C
27H
37N
11O
2之計算質量為547.6；m/z測得為548.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.87 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.22 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 2.69 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H)。
實例 94. N-(2-( 反式 -3,5- 二甲基嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-( 反式 -3,5- 二甲基嗎啉基 ) 乙腈 
在室溫下向反式-3,5-二甲基嗎啉鹽酸鹽(450 mg, 2.97 mmol)、及碳酸鉀(1.02 g, 7.4 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(203 uL, 3.3 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL × 3)洗滌並將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=3:1），以給出呈黃色油狀物之標題化合物2-(反式-3,5-二甲基嗎啉基)乙腈(450 mg, 98%)。LCMS (ESI)：C
8H
14N
2O之計算質量為154.2；m/z測得為155.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.71 - 3.61 (m, 3H), 3.40 - 3.26 (m, 3H), 2.95 (dquin, J=3.2, 6.3 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。
步驟 b ： 2-( 反式 -3,5- 二甲基嗎啉基 ) 乙胺 
在0℃（冰/水）下向2-(反式-3,5-二甲基嗎啉基)乙腈(420 mg, 2.72 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(207 mg, 5.4 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1.5 h。在冷却至0℃之後，將反應混合物用水(207 mg)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色油狀物之粗產物2-(反式-3,5-二甲基嗎啉基)乙胺(370 mg, 86%)。LCMS (ESI)：C
8H
18N
2O之計算質量為158.2；m/z測得為159.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.65 (dd, J=3.1, 10.8 Hz, 2H), 3.36 (dd, J=6.0, 10.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
步驟 c ： N-(2-( 反式 -3,5- 二甲基嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(130 mg, 0.34 mmol)、HATU (192 mg, 0.5 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(223 ul, 1.34 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(反式-3,5-二甲基嗎啉基)乙胺(69 mg, 0.44 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(反式-3,5-二甲基嗎啉基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(41.3 mg, 22%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O
2之計算質量為519.6；m/z測得為502.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.86 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.37 (dd, J=6.0, 11.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.57 (ddd, J=5.5, 7.7, 13.1 Hz, 1H), 1.05 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
實例 95. N-(2-( 環戊基 (2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： N-(2- 甲氧基乙基 ) 環戊胺 
向2-甲氧基乙胺(2 g, 26.6 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加環戊酮(2.3 g, 27.9 mmol)、乙酸(1.7 mL, 29.3 mmol)、及NaBH
3CN (3.3 g, 53.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。添加NaHCO
3飽和水溶液(15 mL)並用溶液(DCM/MeOH=6/1, 20 mL*8)萃取。將有機層用鹽水洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並將濾液在真空中蒸發，以給出呈黃色液體之粗產物N-(2-甲氧基乙基)環戊胺。LCMS (ESI)：C
8H
17NO之計算質量為143.227；m/z測得為143.9 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.88 (br s, 1H), 3.51 (t, J=5.07 Hz, 2H), 3.24 - 3.32 (m, 4H), 2.95 (t, J=5.07 Hz, 2H), 1.80 - 1.97 (m, 2H), 1.67 (br d, J=6.84 Hz, 2H), 1.43 - 1.57 (m, 4H)。
步驟 b ： 2-( 環戊基 (2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 乙腈 
在室溫下向N-(2-甲氧基乙基)環戊胺(2 g, 14.0 mmol)、及碳酸鉀(4.8 g, 34.9 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(0.96 mL, 15.4 mmol)。在室溫下將所生成的混合物攪拌整夜。將反應混合物過濾並將濾液在真空中濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=1:1），以給出呈無色液體之標題化合物2-(環戊基(2-甲氧基丙基)胺基)乙腈(1.7 g, 67%)。MS (ESI)：C
10H
18N
2O之計算質量為182.263；m/z測得為183.0 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.69 (s, 2H), 3.43 (t, J=5.19 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.86 (br t, J=7.33 Hz, 1H), 2.73 (t, J=5.07 Hz, 2H), 1.79 - 1.90 (m, 2H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 1.49 - 1.57 (m, 2H), 1.33 (br dd, J=10.37, 8.58 Hz, 2H)。
步驟 c ： N 1 - 環戊基 -
N 1-(2-
甲氧基乙基 ) 乙烷 -1,2- 二胺 
在0℃（冰/水）下向2-(環戊基(2-甲氧基乙基)胺基)乙腈(1.7 g, 9.3 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(425 mg, 11.2 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1.5 h。在冷卻至0℃之後，將反應混合物用水(425 mg)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈無色液體之粗產物
N 1-環戊基-
N 1-(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺(1.3 g, 75%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 3.32 - 3.35 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.03 (quin, J=8.05 Hz, 1H), 2.57 (t, J=6.56 Hz, 2H), 2.40 - 2.45 (m, 2H), 1.63 - 1.74 (m, 2H), 1.57 (dt, J=7.81, 3.84 Hz, 2H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.25 - 1.36 (m, 2H), 1.20 (br t, J=6.44 Hz, 2H)。
步驟 d ： N-(2-( 環戊基 (2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(150 mg, 0.36 mmol)、HATU (177 mg, 0.46 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(240 ul, 1.43 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加
N 1-環戊基-
N 1-(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺(80 mg, 0.43 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini NX C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(環戊基(2-甲氧基乙基)胺基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(92.0 mg, 42%)。LCMS (ESI)：C
27H
37N
11O
2之計算質量為547.655；m/z測得為548.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.78 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.45 - 8.50 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (br s, 2H), 3.43 (br t, J=6.15 Hz, 3H), 3.31 - 3.39 (m, 3H), 3.11 - 3.21 (m, 2H), 2.66 - 2.79 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 1.74 - 1.80 (m, 2H), 1.56 - 1.62 (m, 2H), 1.43 - 1.50 (m, 2H), 1.32 - 1.40 (m, 2H)。
實例 96. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 3-( 環戊基胺基 ) 丙 -1- 醇 
向3-胺基丙-1-醇(500 mg, 6.7 mmol)於甲醇(7 mL)中之溶液中添加環戊酮(616 mg, 7.3 mmol)、乙酸(0.42 mL, 7.3 mmol)、及NaBH
3CN (837 mg, 13.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。MS已顯示反應完成。添加NaHCO
3飽和水溶液(15 mL)並用溶液(DCM/MeOH=6/1, 20 mL*8)萃取。將有機層用鹽水洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並將濾液在真空中蒸發，以給出呈淡棕色液體之粗產物3-(環戊基胺基)丙-1-醇。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.96 (br t, J=5.4 Hz, 2H), 3.52 (td, J=6.8, 14.1 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.89 -1.68 (m, 8H)。
步驟 b ： 2-( 環戊基 (3- 羥丙基 ) 胺基 ) 乙腈 
在室溫下向3-(環戊基胺基)丙-1-醇(370 mg, 2.6 mmol)、及碳酸鉀(785 mg, 5.7 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(340 mg, 2.8 mmol)。在室溫下將所生成的混合物攪拌整夜。將反應混合物過濾並將濾液在真空中濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=1:1），以給出呈淡棕色油狀物之標題化合物2-(環戊基(3-羥丙基)胺基)乙腈(260 mg, 55%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.72 (t, J=5.4 Hz, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 3H), 1.92 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.51(m, 8H)。
步驟 c ： 3-((2- 胺基乙基 )( 環戊基 ) 胺基 ) 丙 -1- 醇 
在0℃（冰/水）下向2-(環戊基(3-羥丙基)胺基)乙腈(260 mg, 1.4 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(81.2 mg, 2.1 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1.5 h。在冷卻至0℃之後，將反應混合物用水(81.2 mg)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈淡棕色油狀物之粗產物3-((2-胺基乙基)(環戊基)胺基)丙-1-醇(210 mg, 79%)。
步驟 d ： N-(2-( 環戊基 (3- 羥丙基 ) 胺基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(150 mg, 0.37 mmol)、HATU (251 mg, 0.66 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(190 ul, 1.1 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加3-((2-胺基乙基)(環戊基)胺基)丙-1-醇(205 mg, 1.1 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini -NX C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈淡棕色固體之標題化合物N-(2-(環戊基(2-羥丙基)胺基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(54 mg, 26%)。LCMS (ESI)：C
27H
37N
11O
2之計算質量為547.655；m/z測得為548.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.87 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.16 (quin, J=8.1 Hz, 1H), 2.78 (td, J=7.4, 14.7 Hz, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.90 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H)。
實例 97. N
3-(2-
氯 -6- 甲基苯基 )-N
6-(2-(4-(2-
氟乙基 ) 哌 -1- 基 )-6- 甲基吡啶 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3,6- 二胺 
步驟 a ： 2-( 環戊基 (2- 羥乙基 ) 胺基 ) 乙腈 
在室溫下向2-(環戊基胺基)乙醇(700 mg, 5.4 mmol)、及碳酸鉀(1.65 g, 11.9 mmol)於乙腈(14 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(715 mg, 6.0 mmol)。在室溫下將所生成的混合物攪拌整夜。將反應混合物過濾並將濾液在真空中濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=1:1），以給出呈淡棕色油狀物之標題化合物2-(環戊基(2-羥乙基)胺基)乙腈(849 mg, 93%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.63 - 3.54 (m, 4H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.74 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.06 (br s, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H)。
步驟 b ： 2-((2- 胺基乙基 )( 環戊基 ) 胺基 ) 乙醇 
在0℃（冰/水）下向2-(環戊基(2-羥乙基)胺基)乙腈(849 mg, 5.0 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中分批添加鋁氫化鋰(287.3 mg, 7.6 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌1.5 h。在冷卻至0℃之後，將反應混合物用水(287.3 mg)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈淡棕色油狀物之粗產物2-((2-胺基乙基)(環戊基)胺基)乙醇(800 mg, 92%)。
步驟 c ： N-(2-( 環戊基 (2- 羥乙基 ) 胺基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(130 mg, 0.32 mmol)、HATU (218 mg, 0.57 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(166 ul, 0.95 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加2-((2-胺基乙基)(環戊基)胺基)乙醇(98.6 mg, 0.57 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Green ODS 150*30 mm*5um上純化，以給出呈棕色固體之標題化合物N-(2-(環戊基(2-羥乙基)胺基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(40 mg, 21%)。LCMS (ESI)：C
26H
35N
11O
2之計算質量為533.629；m/z測得為534.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.89 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 6H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.78 (br t, J=6.3 Hz, 1H), 3.39 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.84 (br s, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 4H)。
實例 98. 5-((6-((3- 乙醯胺基苯基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
步驟 a ： 5-((6- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
在0℃（冰/水）下向2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(534 mg, 3.75 mmol)於1,2-二氯甲烷(10 mL)中之溶液中分批添加三甲基鋁（1.87 mL，3.75 mmol，2 M於甲苯中）並將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後添加5-((6氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(500 mg, 1.5 mmol)並將所得混合物在60℃下攪拌3小時。在冷却至0℃之後，將反應混合物用HCl水溶液(5 mL, 1 M)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Uni C18 40*150*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(470 mg, 71%)。LCMS (ESI)：C
21H
27ClN
8O之計算質量為442.9；m/z測得為443.9 [M+H]
+。
步驟 b ： 5-((6-((3- 乙醯胺基苯基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
在N
2下向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(200 mg, 0.45 mmol)、3-胺基乙醯胺苯(102 mg, 0.67 mmol)、碳酸銫(441 mg, 1.35 mmol)、及Brettphos (48 mg, 0.09 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Brettphos-Pd-G3 (82 mg, 0.09 mmol)。將所得混合物在95℃下於N
2下攪拌12 h，之後冷卻至25℃。然後將反應混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚/乙酸乙酯=100:0至0:100 ~二氯甲烷/甲醇=100:0至50:50），以給出粗產物，然後將該粗產物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物5-((6-((3-乙醯胺基苯基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(13.9 mg, 5%)。LCMS (ESI)：C
29H
36N
10O
2之計算質量為556.6；m/z測得為557.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.93 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.42 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.87 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 1.75 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 1.10 (br s, 6H)。
實例 99. 5-((6-((5- 乙醯胺基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
步驟 a ： 5-((6-((5- 乙醯胺基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺
在N
2下向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(400 mg, 0.9 mmol)、N-(5-胺基吡啶-3-基)乙醯胺(500 mg, 3.31 mmol)、磷酸鉀(575 mg, 2.71 mmol)、及Brettphos (97 mg, 0.18 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加Brettphos-Pd-G3 (164 mg, 0.18 mmol)。將所得混合物在100℃下於N
2下攪拌12 h，之後冷卻至25℃。然後將反應混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Uni C18 40*150*5um上純化，以給出呈甲酸鹽之標題化合物5-((6-((5-乙醯胺基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(51.5 mg, 9%)，其呈黃色固體。LCMS (ESI)：C
28H
35N
11O
2之計算質量為557.6；m/z測得為558.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.96 (s, 1H), 8.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=2.7, 9.0 Hz, 1H), 8.05 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.33 (s, 6H)。
實例 100. 5-((6-((5- 乙醯胺基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
步驟 a ： (2- 乙醯胺基吡啶 -4- 基 ) 胺甲酸三級丁酯 
在N
2下向N-(4-溴吡啶-2-基)乙醯胺(500 mg, 2.33 mmol)、胺甲酸三級丁酯(327 mg, 2.79 mmol)、碳酸銫(1.06 g, 3.26 mmol)、及Brettphos (332 mg, 0.70 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(213 mg, 0.23 mmol)。將所得混合物在80℃下於N
2下攪拌12 h，之後冷卻至25℃。然後將反應混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚/乙酸乙酯=100:0至50:50），以給出呈淺黃色固體之(2-乙醯胺基吡啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(520 mg, 87%)。LCMS (ESI)：C
12H
17N
3O
3之計算質量為251.2；m/z測得為252.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.30 (dd, J=1.7, 5.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
步驟 b ： N-(4- 胺基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 
在N
2下向(2-乙醯胺基吡啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(400 mg, 2.325 mmol)於1,2-二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(15 mL)。將所得混合物在25℃下於N
2下攪拌2小時。然後將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液(8 mL)淬熄並用乙酸乙酯(20 mL*5)萃取。將有機層用鹽水洗滌，以無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出呈橙色固體之N-(4-胺基吡啶-2-基)乙醯胺(270 mg, 90%)。LCMS (ESI)：C
7H
9N
3O之計算質量為151.1；m/z測得為152.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 7.63 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.24 (dd, J=2.1, 5.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H)。
步驟 c ： 5-((6-((2- 乙醯胺基吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺
在N
2下向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(400 mg, 0.9 mmol)、N-(4-胺基吡啶-2-基)乙醯胺(205 mg, 1.35 mmol)、磷酸鉀(575 mg, 2.71 mmol)、及Brettphos (97 mg, 0.18 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加Brettphos-Pd-G3 (164 mg, 0.18 mmol)。將所得混合物在100℃下於N
2下攪拌12 h，之後冷卻至25℃。然後將反應混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Uni C18 40*150*5um上及藉由SFC在管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm*30 mm,5um)上純化，以給出呈甲酸鹽之標題化合物5-((6-((2-乙醯胺基吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(37.7 mg, 7%)，其呈白色固體。LCMS (ESI)：C
28H
35N
11O
2之計算質量為557.6；m/z測得為558.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.34 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 2H), 8.45 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=1.9, 5.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 4H), 2.77 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 0.93 (s, 6H)。
實例 101. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((2- 嗎啉基吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(80 mg, 0.18 mmol))、2-嗎啉基吡啶-4-胺(48.6 mg, 0.27 mmol)、及Cs
2CO
3(176 mg, 0.54 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加Pd
2(dba)
3(33 mg, 0.04 mmol)、及Brettphos (19.4 mg, 0.04 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌整夜，之後冷卻至室溫。將混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈淺黃色固體之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((2-嗎啉基吡啶-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(26.2 mg, 22%)。LCMS (ESI)：C
30H
39N
11O
2之計算質量為585.703；m/z測得為586.20 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.13 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, J=6.68 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.60 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.16 (d, J=5.60 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (br d, J=4.77 Hz, 4H), 3.42 (br d, J=4.41 Hz, 4H), 3.35 - 3.38 (m, 2H), 2.87 - 2.93 (m, 2H), 2.59 - 2.65 (m, 5H), 1.72 (br d, J=7.15 Hz, 2H), 1.61 (br d, J=7.99 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H)。
實例 102. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((6- 嗎啉基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(180 mg, 0.41 mmol))、6-嗎啉基吡啶-3-胺(120 mg, 0.61 mmol)、及Cs
2CO
3(397 mg, 1.2 mmol)於DMF (9 mL)中之溶液中添加Pd
2(dba)
3(75 mg, 0.08 mmol)、及Brettphos (43.6 mg, 0.08 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌整夜，之後冷卻至室溫。將混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈棕色固體之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((6-嗎啉基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(47.8 mg, 18%)。LCMS (ESI)：C
30H
39N
11O
2之計算質量為585.703；m/z測得為586.20 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.64 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.54 - 8.64 (m, 3H), 8.44 - 8.47 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (br d, J=7.50 Hz, 1H), 6.84 (d, J=9.26 Hz, 1H), 3.68 - 3.73 (m, 7H), 3.32 - 3.37 (m, 6H), 2.87 (br t, J=7.28 Hz, 2H), 2.56 - 2.64 (m, 5H), 1.66 - 1.74 (m, 2H), 1.55 - 1.60 (m, 2H), 0.96 (s, 6H)。
實例 103. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
步驟 a ： N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
在室溫下向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(90 mg, 0.20 mmol)、2-(4-(4-胺基吡啶-2-基)哌
-1-基)乙醇(70 mg, 0.31 mmol)、及Cs
2CO
3(199 mg, 0.61 mmol)於DMF (9 mL)中之溶液中添加Brettphos pd G
3(37 mg, 0.04 mmol)、及Brettphos (22 mg, 0.04 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌整夜，之後冷卻至室溫。將混合物在真空下濃縮，以給出粗產物。將粗產物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini NX C18 150*40 mm*5um上，然後藉由SFC在管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm*30 mm,10um)上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌
-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼醯胺(48.5 mg, 23%)。LCMS (ESI)：C
32H
44N
12O
2之計算質量為628.771；m/z測得為629.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.94 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.98 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.98 Hz, 1H), 7.92 (d, J=5.95 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.12 (dd, J=5.84, 1.43 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (t, J=5.95 Hz, 2H), 3.49 - 3.54 (m, 6H), 2.98 (br s, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.59 - 2.68 (m, 9H), 1.85 (br s, 2H), 1.72 (br d, J=8.38 Hz, 2H), 1.06 (s, 6H)。
實例 104. 2-(4-((3-((5-((2- 環己基乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙酸 
步驟 a ： 5-((6- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2- 環己基乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
在0℃下於N
2下向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(200 mg, 0.487 mmol)於DCE (8 mL)中之溶液中添加三甲基鋁（0.6 mL，2M於甲苯中）、及2-環己基乙胺(154 mg, 1.21 mmol)。將混合物在60℃下攪拌5 h。將反應混合物藉由HCl水溶液(4 mL, 1M)淬熄，將混合物濃縮，以提供黑色油狀物。添加MeOH (5 mL)、及水(5 mL)並攪拌混合物。將混合物過濾並將濾餅在真空下乾燥，以給出呈黃色固體之5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-環己基乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(150 mg, 27%)。LCMS (ESI)：C
21H
26ClN
7O之計算質量為427.93；m/z測得為428.0 [M+H]
+。
步驟 b ： 2-(4-((3-((5-((2- 環己基乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙酸三級丁酯 
在室溫下向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-環己基乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(140 mg, 0.24 mmol))、2-(4-胺基苯基)乙酸2-三級丁酯(60.8 mg, 0.29 mmol)、及碳酸銫(238.8 mg, 0.73 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液中添加Brettphos pd G3 (44.3 mg, 0.04 mmol)、及Brettphos (26.3 mg, 0.05 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h。然後將混合物在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（二氯甲烷石油/甲醇=8/2)，以給出呈黃色固體之標題化合物2-(4-((3-((5-((2-環己基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)乙酸三級丁酯(80 mg, 55%)。
LCMS (ESI)：C
33H
42N
8O
3之計算質量為598.738；m/z測得為599.1 [M+H]
+。
步驟 f ： 2-(4-((3-((5-((2- 環己基乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙酸 
將2-(4-((3-((5-((2-環己基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)乙酸三級丁酯(80 mg, 0.13 mmol)於HCl溶液（0.8 mL，4M於二㗁烷中）中之溶液在25℃下攪拌2 h。然後將反應在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(4-((3-((5-((2-環己基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)苯基)乙酸(26.5 mg, 98%)。LCMS (ESI)：C
29H
34N
8O
3之計算質量為542.632；m/z測得為543.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.81 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.51 - 8.49 (m, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 2H), 7.79 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (br s, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 5H), 1.72 - 1.56 (m, 4H), 1.42 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.34 - 1.08 (m, 5H), 0.95 - 0.84 (m, 2H)。
實例 105. 5-((6-((6-( 氰基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2- 環己基乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-環己基乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(100 mg, 0.18 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加2-(5-胺基吡啶-2-基)乙腈(28 mg 0.21 mmol)、及Cs
2CO
3(172 mg, 0.53 mmol)，然後在N
2下添加Brettphos (19 mg, 0.04 mmol)、及Brettphos-Pd-G3 (32 mg, 0.04 mmol)。向所得混合物中充入N
2並在80℃下加熱且攪拌14小時。將混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物5-((6-((6-(氰基甲基)吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-環己基乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(25 mg, 25%)。LCMS (ESI)：C
28H
32N
10O之計算質量為524.6；m/z測得為525.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.15 (s, 1H), 9.09 - 8.97 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.49 (br s, 3H), 8.37 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.76 - 1.62 (m, 5H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.31 (br s, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 3H), 0.95 - 0.85 (m, 2H)。
實例 106. 2-(5-((3-((5-((2- 環己基乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸 
步驟 a ： 2-(5-((3-((5-((2- 環己基乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-環己基乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(200 mg, 0.35 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物中添加2-(5-胺基吡啶-2-基)乙酸乙酯(76 mg 0.42 mmol)、及Cs
2CO
3(344 mg, 1.06 mmol)，然後在N
2下添加Brettphos (38 mg, 0.07 mmol)、及Brettphos-Pd-G3 (64 mg, 0.07 mmol)。向所得混合物中充入N
2並在80℃下加熱且攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠層析法純化（二氯甲烷/甲醇為100/0至80/20），以給出呈黃色固體之標題化合物2-(5-((3-((5-((2-環己基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(100 mg, 50%)。LCMS (ESI)：C
30H
37N
9O
3之計算質量為571.7；m/z測得為572.3 [M+H]
+。
步驟 b ： 2-(5-((3-((5-((2- 環己基乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸 
在室溫下向2-(5-((3-((5-((2-環己基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(10 mg, 0.18 mmol)於EtOH (3 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(0.48 mL, 0.95 mmol, 2 M)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。將反應在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物2-(5-((3-((5-((2-環己基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)吡啶-2-基)乙酸(28 mg, 28%)。LCMS (ESI)：C
28H
33N
9O
3之計算質量為543.6；m/z測得為544.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.01 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.49 (s, 3H), 8.25 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.28 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.77 - 1.58 (m, 5H), 1.43 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.30 (br s, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 3H), 0.95 - 0.83 (m, 2H)。
實例 107. 2-(5-((3-((5-((2- 環己基乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙酸 
步驟 a ： 2-(5-((3-((5-((2- 環己基乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-環己基乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(120 mg, 0.17 mmol)溶解於DMF (10 mL)中之溶液中添加2-(5-胺基吡啶-3-基)乙酸甲酯(33.7 mg 0.17 mmol)。然後添加Cs
2CO
3(162 mg, 0.50 mmol)，Brettphos (17.8 mg, 0.03 mmol)、及Brettphos-Pd-G3 (30.1 mg, 0.03 mmol)。向混合物中充入N
2。將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮，以提供粗化合物。將粗化合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini NX C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈白色粉末之標題化合物2-(5-((3-((5-((2-環己基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(30 mg, 27%)。LCMS (ESI)：C
29H
35N
9O
3之計算質量為557.647；m/z測得為558.4 [M+H]
+。
步驟 b ： 2-(5-((3-((5-((2- 環己基乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙酸 
向2-(5-((3-((5-((2-環己基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(25 mg, 0.04 mmol)於THF (0.6 mL)及H
2O (0.2 mL)中之溶液中添加LiOH (7.9 mg, 0.19 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物冷卻至0℃並用HCl水溶液(1M)調整至pH=5。將所得黏稠油狀物在真空中濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(5-((3-((5-((2-環己基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)吡啶-3-基)乙酸(9 mg, 16%)。LCMS (ESI)：C
28H
33N
9O
3之計算質量為543.62；m/z測得為544.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.20 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 - 8.55 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.59 - 1.71 (m, 5H), 1.41 - 1.47 (m, 2H), 1.17 - 1.27 (m, 4H), 0.90 (br d, J=11.44 Hz, 2H)。
實例 108. N-(2- 環己基乙基 )-5-((6-((2- 環己基乙基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
步驟 a ： N-(2- 環己基乙基 )-5-((6-((2- 環己基乙基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(500 mg, 1.3 mmol)、2-環己基乙胺(418 mg, 3.3 mmol)及TMA(1.6 mL, 3.3 mmol)於DCE (8 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌8 h，然後緩慢添加HCl水溶液(4 mL, 1M)。將混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱Boston prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-環己基乙基)-5-((6-((2-環己基乙基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼醯胺(30 mg, 4%)。LCMS (ESI)：C
29H
42N
8O之計算質量為518.697；m/z測得為519.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.78 (s, 1H), 8.75 - 8.82 (m, 1H), 8.73 (d, J=1.91 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.79 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (t, J=7.21 Hz, 2H), 3.43 (t, J=7.39 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.65 - 1.90 (m, 10H), 1.55 (dq, J=10.70, 7.08 Hz, 4H), 1.33 - 1.47 (m, 3H), 1.21 - 1.33 (m, 5H), 0.89 - 1.07 (m, 4H)。
實例 109. N-(2- 環己基乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((6-( 哌 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 4-(5-((3-((5-( 乙氧基羰基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 -1- 羧酸三級丁酯 
向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(250 mg, 0.656 mmol)、4-(5-胺基吡啶-2-基)哌
-1-羧酸三級丁酯(219 mg, 0.788 mmol)、及Cs
2CO
3(640 mg, 1.96 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加Brettphos-Pd-G
3(119 mg, 0.131 mmol)、及Brettphos (70 mg, 0.131 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16 h，然後在真空下濃縮，以給出呈黑色固體之標題化合物4-(5-((3-((5-(乙氧基羰基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)吡啶-2-基)哌
-1-羧酸三級丁酯(250 mg, 93%)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI)：C
29H
36N
10O
4之計算質量為588.661；m/z測得為589.4 [M+H]
+。
步驟 b ： 5-((6-((6-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 哌 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸 
在室溫下向氫氧化鋰(20 mg, 0.86 mmol)於甲醇/THF/H2O=1:3:1 (10 mL)中之溶液中添加4-(5-((3-((5-(乙氧基羰基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)吡啶-2-基)哌
-1-羧酸三級丁酯(250 mg, 0.425 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物用HCl水溶液(2 M)調整為pH=3~4。將混合物過濾並用水(20 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈黑色固體之所欲產物5-((6-((6-(4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(200 mg, 59%)。LCMS (ESI)：C
27H
32N
10O
4之計算質量為560.6；m/z測得為561.3 [M+H]
+。
步驟 c ： 4-(5-((3-((5-((2- 環己基乙基 ) 胺甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 -1- 羧酸三級丁酯 
向5-((6-((6-(4-(三級丁氧基羰基)哌
-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(140 mg, 0.25 mmol)、HATU (191 mg, 0.503 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(129 mg, 1.005 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加2-環己基乙胺(32 mg, 0.25 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物4-(5-((3-((5-((2-環己基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)吡啶-2-基)哌
-1-羧酸三級丁酯(30 mg, 18%)。LCMS (ESI)：C
35H
47N
11O
3之計算質量為669.82；m/z測得為670.4 [M+H]
+。
步驟 d ： N-(2- 環己基乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((6-( 哌 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
在室溫下向4-(5-((3-((5-((2-環己基乙基)胺甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)吡啶-2-基)哌
-1-羧酸三級丁酯(30 mg, 0.04 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加於MeOH中之HCl溶液(6 mL, 4M)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物用HCl水溶液(2 M)調整至pH=3~4。將混合物過濾並用水(20 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈灰色固體之所欲產物N-(2-環己基乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((6-(哌
-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(20 mg, 73%)。LCMS (ESI)：C
30H
39N
11O之計算質量為569.704；m/z測得為570.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.76 (br s, 1H), 9.13 (br s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.68 (br s, 2H), 8.44 - 8.62 (m, 3H), 8.09 (br d, J=9.30 Hz, 1H), 6.98 (br d, J=9.06 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (br s, 4H), 3.27 (br s, 2H), 3.19 (br s, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.00 (br d, J=7.75 Hz, 1H), 1.62 - 1.73 (m, 4H), 1.43 (q, J=7.03 Hz, 2H), 1.24 (br s, 2H), 1.17 (br d, J=10.37 Hz, 2H), 0.86 - 0.95 (m, 2H)。
實例 110. N-(2- 環己基乙基 )-5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
步驟 d ： 5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸乙酯 
在室溫下向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-環己基乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(300 mg, 0.79 mmol))、2-(4-(4-胺基吡啶-2-基)哌
-1-基)乙醇(217 mg, 0.95 mmol)、及碳酸銫(769 mg, 2.4 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Brettphos pd G3 (143 mg, 0.16 mmol)、及Brettphos (84.6 mg, 0.16 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h。然後將混合物在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（二氯甲烷石油/甲醇=6:4)，以給出呈黃色固體之標題化合物5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌
-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(180 mg, 43%)。
LCMS (ESI)：C
26H
32N
10O
3之計算質量為532.597；m/z測得為533.3 [M+H]
+。
步驟 e ： 5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸 
在室溫下向5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌
-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(150 mg, 0.28 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(0.29 mL, 0.57 mmol, 2M)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h。將混合物用HCl水溶液(2 M)調整至pH=3~4。將混合物過濾並用水(20 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈黑色固體之所欲產物5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌
-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(0.8 g, 94%)。LCMS (ESI)：C
24H
28N
10O
3之計算質量為504.544；m/z測得為505.3 [M+H]
+。
步驟 f ： N-(2- 環己基乙基 )-5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌
-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(100 mg, 0.20 mmol)、HATU (90.4 mg, 0.24 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(76.8 mg, 0.60 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-環己基乙胺(27.7 mg, 0.22 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。然後將反應在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-環己基乙基)-5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌
-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼醯胺(39.5 mg, 96%)。LCMS (ESI)：C
32H
43N
11O
2之計算質量為613.756；m/z測得為614.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.07 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (br d, J=9.3 Hz, 3H), 7.95 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 3H), 3.46 (br s, 5H), 3.33 - 3.23 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.44 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 5H), 1.42 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.29 (br s, 1H), 1.21 - 1.07 (m, 3H), 0.89 (q, J=11.5 Hz, 2H)。
實例 111. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
步驟 a ： 5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸乙酯 
在室溫下向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(1.0 g, 2.1 mmol)、2-(1-(4-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.4 g, 0.4 mmol)、及碳酸銫(2.4 g, 20.9 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加Brettphos pd G3 (2.4 g, 20.9 mmol)、及Brettphos (6.3 mL, 45.0 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h。然後將混合物濃縮並用三級丁基醚(10 mL)研磨。將濾餅在真空下乾燥，以給出呈紅色固體之5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(0.9 g, 82%)。LCMS (ESI)：C
27H
33N
9O
3之計算質量為531.609；m/z測得為532.6 [M+H]
+。
步驟 b ： 5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸 
在室溫下向5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(900 mg, 1.7 mmol)於EtOH (1.7 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(1.7 mL, 3.4 mmol, 2M)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h。將混合物用HCl水溶液(2 M)調整至pH=3~4。將混合物過濾並用水(20 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈白色固體之所欲產物5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(0.8 g, 94%)。LCMS (ESI)：C
25H
29N
9O
3之計算質量為503.556；m/z測得為504.3 [M+H]
+。
步驟 c ： N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6 甲基菸鹼醯胺 
向5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(100 mg, 0.20 mmol)、HATU (90.6 mg, 0.24 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(76.9 mg, 0.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(31.1 mg, 0.22 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6甲基菸鹼醯胺(37.8 mg, 95%)。LCMS (ESI)：C
33H
45N
11O
2之計算質量為627.783；m/z測得為628.5 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.91 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.00 - 6.93(m, 1H), 4.16 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.94 (br t, J=7.4 Hz, 2H), 2.83 (br t, J=11.8 Hz, 2H), 2.71 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 3H), 1.49 (q, J=6.6 Hz, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 2H), 1.05 (s, 6H)。
實例 112. N-(2-((2S,6S)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 乙基 )-5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
步驟 a ： 5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸乙酯 
在室溫下向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(1.0 g, 2.1 mmol)、2-(1-(4-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.4 g, 0.4 mmol)、及碳酸銫(2.4 g, 20.9 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加Brettphos pd G3 (2.4 g, 20.9 mmol)、及Brettphos (6.3 mL, 45.0 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h。然後將混合物濃縮並用三級丁基醚(10 mL)研磨。將濾餅在真空中乾燥，以給出呈紅色固體之5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(0.9 g, 82%)。LCMS (ESI)：C
27H
33N
9O
3之計算質量為531.6；m/z測得為532.6 [M+H]
+。
步驟 b ： 5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸 
在室溫下向5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(900 mg, 1.7 mmol)於EtOH (1.7 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(1.7 mL, 3.4 mmol, 2 M)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h。將混合物用HCl水溶液(2 M)調整至pH=3~4。將混合物過濾並用水(20 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈白色固體之所欲產物5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(0.8 g, 94%)。LCMS (ESI)：C
25H
29N
9O
3之計算質量為503.56；m/z測得為504.3 [M+H]
+。
步驟 c ： N-(2-((2S,6S)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 乙基 )-5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(150 mg, 0.29 mmol)、HATU (136 mg, 0.36 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(115 mg, 0.89 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加2-((2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)乙胺(51.9 mg, 0.33 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)乙基)-5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼醯胺(55.2 mg, 97%)。LCMS (ESI)：C
33H
45N
11O
3之計算質量為643.78；m/z測得為644.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.95 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=1.7, 5.8 Hz, 1H), 4.20 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.58 - 2.47 (m, 4H), 2.25 (dd, J=5.6, 10.9 Hz, 2H), 1.81 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.52 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
實例 113. (R)-N-(2-(2- 乙基嗎啉基 ) 乙基 )-5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
步驟 a ： 5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸乙酯 
在室溫下向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(1.0 g, 2.1 mmol)、2-(1-(4-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.4 g, 0.4 mmol)、及碳酸銫(2.4 g, 20.9 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加Brettphos pd G3 (2.4 g, 20.9 mmol)、及Brettphos (6.3 mL, 45.0 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h。然後將混合物濃縮並用三級丁基醚(10 mL)研磨。將濾餅在真空中乾燥，以給出呈紅色固體之5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(0.9 g, 82%)。LCMS (ESI)：C
27H
33N
9O
3之計算質量為531.609；m/z測得為532.6 [M+H]
+。
步驟 b ： 5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸 
在室溫下向5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸乙酯(900 mg, 1.7 mmol)於EtOH (1.7 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(1.7 mL, 3.4 mmol, 2M)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h。將混合物用HCl水溶液(2 M)調整至pH=3~4。將混合物過濾並用水(20 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈白色固體之所欲產物5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(0.8 g, 94%)。LCMS (ESI)：C
25H
29N
9O
3之計算質量為503.556；m/z測得為504.3 [M+H]
+。
步驟 c ： (R)-N-(2-(2- 乙基嗎啉基 ) 乙基 )-5-((6-((2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(100 mg, 0.19 mmol)、HATU (90.6 mg, 0.24 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(76.9 mg, 0.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加(R)-2-(2-乙基嗎啉基)乙胺(34.5 mg, 0.22 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物(R)-N-(2-(2-乙基嗎啉基)乙基)-5-((6-((2-(4-(2-羥乙基)哌
-1-基)吡啶-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼醯胺(31.1 mg, 96%)。LCMS (ESI)：C
33H
45N
11O
3之計算質量為643.782；m/z測得為644.5 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.99 (s, 1H), 8.80 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.93 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.25 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=1.76, 5.77 Hz, 1H), 4.24 (br d, J=13.30 Hz, 2H), 3.80 - 3.96 (m, 4H), 3.64 - 3.72 (m, 3H), 3.51 - 3.62 (m, 2H), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 2.81 - 2.99 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (t, J=6.65 Hz, 2H), 2.21 (dt, J=3.39, 11.48 Hz, 1H), 1.82 - 1.97 (m, 3H), 1.75 (br s, 1H), 1.41 - 1.60 (m, 4H), 1.26 - 1.38 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.53 Hz, 3H)。
實例 114. N-(2-((2S,6S)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸乙酯 
在室溫下向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-環己基乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(550 mg, 1.1 mmol))、嘧啶-5-胺(129 mg, 1.4 mmol)、及碳酸銫(1.1 g, 3.4 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Brettphos pd G3 (205 mg, 0.26 mmol)、及Brettphos (121 mg, 0.23 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h。然後將混合物濃縮並用三級丁基醚(10 mL)研磨。將濾餅在真空中乾燥，以給出呈黑色固體之標題化合物6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸乙酯(350 mg, 76%)。LCMS (ESI)：C
19H
19N
9O
2之計算質量為405.413；m/z測得為406.2 [M+H]
+。
步驟 b ： 6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸 
在室溫下向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸乙酯(350 mg, 0.86 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(0.88 mL, 1.75 mmol, 2M)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h。將混合物用HCl水溶液(2 M)調整至pH=3~4。將混合物過濾並用水(20 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈黑色固體之所欲產物6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(200 mg, 61%)。LCMS (ESI)：C
17H
15N
9O
2之計算質量為377.36 m/z測得為378.1 [M+H]
+。
步驟 c ： N-(2-((2S,6S)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(100 mg, 0.27 mmol)、HATU (121 mg, 0.32 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(103 mg, 0.80 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加2-((2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)乙胺(46.1 mg, 0.29 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。然後將反應在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(39.5 mg, 96%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O
2之計算質量為517.586；m/z測得為518.4 [M+H]
+。
1H NMR (400Mhz,甲醇-
d 4) δ 9.33 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.79 - 8.76 (m, 2H), 8.45 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.60 - 2.49 (m, 4H), 2.25 (dd, J=5.6, 11.1 Hz, 2H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
實例 115. N-(2-((2S,6S)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 吡啶 -4- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸乙酯 
在室溫下向5-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼醯胺(500 mg, 1.4 mmol))、吡啶-4-胺(200 mg, 2.1 mmol)、及碳酸銫(1.4 g, 4.3 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Brettphos pd G3 (261 mg, 0.29 mmol)、及Brettphos (154 mg, 0.29 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h。然後將混合物濃縮並用三級丁基醚(10 mL)研磨。將濾餅在真空中乾燥，以給出呈黑色固體之標題化合物6-甲基-5-((1-甲基-6-(吡啶-4-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸乙酯(350 mg, 60%)。LCMS (ESI)：C
20H
20N
8O
2之計算質量為404.425；m/z測得為405.2 [M+H]
+。
步驟 e ： 6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 吡啶 -4- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸 
在室溫下向6-甲基-5-((1-甲基-6-(吡啶-4-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸乙酯(350 mg, 0.86 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(0.88 mL, 1.75 mmol, 2M)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h。將混合物用HCl水溶液(2 M)調整至pH=3~4。將混合物過濾並用水(20 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈黑色固體之所欲產物6-甲基-5-((1-甲基-6-(吡啶-4-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(200 mg, 61%)。LCMS (ESI)：C
18H
16N
8O
2之計算質量為376.372 m/z測得為377.1 [M+H]
+。
步驟 f ： N-(2-((2S,6S)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-( 吡啶 -4- 基胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-(吡啶-4-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(150 mg, 0.40 mmol)、HATU (182 mg, 0.48 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(155 mg, 1.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加2-((2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)乙胺(69.4 mg, 0.44 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。然後將反應在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(吡啶-4-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(65.6 mg, 30%)。LCMS (ESI)：C
26H
32N
10O
2之計算質量為516.598；m/z測得為517.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇L-
d 4) δ 8.98 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.01 - 3.93(m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.58 - 2.44 (m, 4H), 2.23 (dd, J=5.6, 10.9 Hz, 2H), 1.18 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
實例 116. N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1-(4- 甲基哌 -1- 羰基 ) 環丙烷羧醯胺 
步驟 a ： 1-(4- 甲基哌 -1- 羰基 ) 環丙烷羧酸乙酯 
在室溫下向1-(乙氧基羰基)環丙烷羧酸(600 mg, 3.8 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加1-甲基哌
(570 mg, 5.7 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(770 mg, 5.7 mmol)、N
1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N
3,N
3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(1.09 g, 5.7 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.66 mL, 3.8 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用水(15 mL)淬熄。將混合物用DCM (3*40 mL)萃取。將有機層分離，用Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=4:1），以給出呈黃色油狀物之標題化合物1-(4-甲基哌
-1-羰基)環丙烷羧酸乙酯（0.95 g，90%，粗製物）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 2.36 (br s, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 5H)。
步驟 b ： 1-(4- 甲基哌 -1- 羰基 ) 環丙烷羧酸 
在室溫下向1-(4-甲基哌
-1-羰基)環丙烷羧酸乙酯(0.95 g, 4.0 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液（7.9 mL，1M於水中，7.9 mmol）。將所得混合物在30℃下攪拌12小時。將混合物用HCl水溶液(2 M)調整為pH=4~5。將混合物在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini NX C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物1-(4-甲基哌
-1-羰基)環丙烷羧酸(0.95 g, 97%)。LCMS (ESI)：C
10H
16N
2O
3 .HCl之計算質量為212.2；m/z測得為213.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 3.68 (br s, 4H), 2.95 (br d, J=18.0 Hz, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 2H)。
步驟 c ： N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1-(4- 甲基哌 -1- 羰基 ) 環丙烷羧醯胺
向1-(4-甲基哌
-1-羰基)環丙烷羧酸(60 mg, 0.24 mmol)、TCFH (135 mg, 0.48 mmol)、及NMI (139 mg, 1.7 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加N
3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-N
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(97 mg, 0.22 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈灰白色固體之標題化合物N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基哌
-1-羰基)環丙烷羧醯胺(51 mg, 37%)。LCMS (ESI)：C
26H
32N
12O
2之計算質量為544.6；m/z測得為545.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (br s, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.47 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 2H)。
實例 117. N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1-( 哌 -1- 羰基 ) 環丙烷羧醯胺 
步驟 a ： 4-(1-( 乙氧基羰基 ) 環丙烷羰基 ) 哌 -1- 羧酸三級丁酯 
在室溫下向1-(乙氧基羰基)環丙烷羧酸(500 mg, 3.2 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加哌
-1-羧酸三級丁酯(883 mg, 4.7 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(641 mg, 4.7 mmol)、N
1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N
3,N
3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(909 mg, 4.7 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.55 mL, 3.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用水(15 mL)淬熄。將混合物用DCM (3*40 mL)萃取。將有機層分離，用無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=4:1），以給出呈棕色油狀物之標題化合物4-(1-(乙氧基羰基)環丙烷羰基)哌
-1-羧酸三級丁酯(1.1 g, 90%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.11 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.54 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 6H), 1.46 - 1.37 (m, 11H), 1.28 - 1.23 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
步驟 b ： 1-(4- 甲基哌 -1- 羰基 ) 環丙烷羧酸 
在室溫下向4-(1-(乙氧基羰基)環丙烷羰基)哌
-1-羧酸三級丁酯(1.05 g, 3.2 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液（6.4 mL，1M於水中，6.4 mmol）。將所得混合物在30℃下攪拌12小時。將混合物用HCl水溶液(2 M)調整至pH=4~5。將混合物過濾並將濾餅用水(10 mL)洗滌。將濾餅在真空下乾燥，以給出呈白色固體之標題化合物1-(4-三級丁氧基羰基)哌
-1-羰基)環丙烷羧酸(900 mg, 94%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.85 (br s, 1H), 3.44 (br s, 4H), 3.35 (br s, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.33 -1.27 (m, 2H), 1.22 - 1.17 (m, 2H)。
步驟 c ： 4-(1-((6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷羰基 ) 哌 -1- 羧酸三級丁酯 
向1-(4-三級丁氧基羰基)哌
-1-羰基)環丙烷羧酸(80 mg, 0.27 mmol)、TCFH(150 mg, 0.54 mmol)、及NMI (154 mg, 1.9 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加N
3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-N
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(108 mg, 0.24 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由快速管柱層析法在4 g矽膠上純化(DCM:CH
3OH=10:1)，以給出呈淡棕色固體之標題化合物4-(1-((6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)胺甲醯基)環丙烷羰基哌
-1-羧酸三級丁酯(134 mg, 69%)。LCMS (ESI)：C
30H
38N
12O
4之計算質量為630.7；m/z測得為631.4 [M+H]
+。
步驟 d ： N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1-( 哌 -1- 羰基 ) 環丙烷羧醯胺
將4-(1-((6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)胺甲醯基)環丙烷羰基哌
-1-羧酸三級丁酯(200 mg, 0.17 mmol)於HCl/MeOH (6 mL, 4 M, 24 mmol)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物用NH
3 . H
2O調整至pH~7，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3um上純化，以給出呈灰白色固體之標題化合物N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-1-(哌
-1-羰基)環丙烷羧醯胺(47 mg, 52%)。LCMS (ESI)：C
25H
30N
12O
2之計算質量為530.6；m/z測得為531.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.84 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (br d, J=4.3 Hz, 4H), 2.89 - 2.81 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.39 - 1.34 (m, 2H)。
實例 118. N-(2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
步驟 a ： 3-(2,4- 二氯嘧啶 -5- 羧醯胺基 )-4- 甲基苯甲酸乙酯 
向5-胺基-6-甲基菸鹼酸乙酯(1.0 g, 4.7 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中添加3-胺基-4-甲基苯甲酸乙酯(0.76 g, 4.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：二氯甲烷/甲醇=9:1)，以給出呈黃色固體之標題化合物3-(2,4-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯(900 mg, 54%)。LCMS (ESI)：C
15H
13Cl
2N
3O
3之計算質量為353.03；m/z測得為354.0 [M+H]
+。
步驟 b ： 3-(2- 氯 -4-(1- 甲基肼基 ) 嘧啶 -5- 羧醯胺基 )-4- 甲基苯甲酸乙酯 
向3-(2,4-二氯嘧啶-5-羧醯胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯(0.80 g, 2.3 mmol)、及TEA (0.79 mL, 5.6 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加甲基肼（0.33 mL，2.5 mmol，40%於H
2O中）。將所得混合物用水(300 mL)淬熄並用乙酸乙酯(300 mL × 3)萃取。將合併之有機相以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體之標題化合物3-(2-氯-4-(1-甲基肼基)嘧啶-5-羧醯胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯(0.8 g, 62%)。LCMS (ESI)：C
16H
18ClN
5O
3計算質量為363.11；m/z測得為364.1 [M+H]
+。
步驟 c ： 3-((6- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-4- 甲基苯甲酸乙酯 
向3-(2-氯-4-(1-甲基肼基)嘧啶-5-羧醯胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯(0.80 g, 1.4 mmol)於甲苯(60 mL)中之溶液中添加PCl
5(294 mg, 1.4 mmol)。將混合物在120℃下攪拌12 h。然後將反應用水(30 mL)淬熄並過濾。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以給出呈黃色固體之標題化合物3-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯(450 mg, 92%)。LCMS (ESI)：C
16H
16ClN
5O
2計算質量為345.784；m/z測得為346.7 [M+H]
+。
步驟 d ： 4- 甲基 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸乙酯 
向3-((6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯(450 mg, 1.3 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(151 mg, 1.6 mmol)、及Cs
2CO
3(1.3 g, 3.9 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加Brettphos-Pd-G3 (236 mg, 0.26 mmol)、及Brettphos (139 mg, 0.26 mmol)。將混合物在80℃下攪拌3 h。然後將反應在真空下濃縮，以給出粗產物，將其用MTBE (10 mL)洗滌。然後將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以給出呈黑色固體之標題化合物4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸乙酯(450 mg, 85%)。LCMS (ESI)：C
20H
22N
8O
2之計算質量為406.19；M/z測得為407.2 [M+H]
+。
步驟 e ： 4- 甲基 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 
在室溫下向4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸乙酯(450 mg, 1.1 mmol)於EtOH (3 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液（3 mL，6.0 mmol，1M於水中）。將反應混合物在20℃下攪拌1 h。將混合物用HCl水溶液(2 M)調整至pH=3~4。將混合物過濾並用水(20 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈黑色固體之所欲產物4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(350 mg, 84%)。LCMS (ESI)：C
18H
18N
8O
2之計算質量為378.16；m/z測得為379.0 [M+H]
+。
步驟 f ： N-(2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
向4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(100 mg, 0.26 mmol)、HATU (120 mg, 0.32 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(102 mg, 0.79 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加3-胺基-4-甲基苯甲酸乙酯(47.7 mg, 0.29 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。然後將反應在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(55.5 mg, 39%)。LCMS (ESI)：C
25H
30F
2N
10O之計算質量為524.26；m/z測得為525.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.67 (s, 1H), 8.13 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 4H)。
實例 119. (S)-4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 
向4-氟-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(80 mg, 0.144 mmol)、HATU (110 mg, 0.29 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(74 mg, 0.58 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加(S)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙胺(18.4 mg, 0.14 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物(S)-4-氟-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺(25 mg, 34%)。LCMS (ESI)：C
24H
29FN
10O之計算質量為492.25.；m/z測得為493.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.92 (s, 1H), 8.75 (dd, J=8.16, 2.13 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.23 (dd, J=11.04, 8.53 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 3.46 - 3.55 (m, 1H), 3.09 - 3.16 (m, 1H), 2.43 - 2.54 (m, 1H), 2.29 - 2.43 (m, 3H), 1.97 - 2.08 (m, 1H), 1.81 (br d, J=8.28 Hz, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.02 Hz, 3H)。
實例 120. N-(2-(3,3- 二甲基吖呾 -1- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
步驟 a ： N-(2-(3,3- 二甲基吖呾 -1- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
向4-氟-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(80 mg, 0.144 mmol)、HATU (109.4 mg, 0.288 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(74.4 mg, 0.58 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)乙胺(18.4 mg, 0.14 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)乙基)-4-氟-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(32.2 mg, 43%)。LCMS (ESI)：C
24H
29FN
10O之計算質量為492.25.；m/z測得為493.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.94 (s, 1H), 8.78 (dd, J=8.23, 2.15 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (ddd, J=8.37, 4.44, 2.21 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=11.09, 8.46 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.57 (t, J=5.96 Hz, 2H), 3.23 (br t, J=5.78 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H)。
實例 121. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
步驟 a ： N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺
向4-氟-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(80 mg, 0.144 mmol)、HATU (109.4 mg, 0.29 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(74 mg, 0.58 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(18 mg, 0.15 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)乙基)-4-氟-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(25 mg, 33%)。LCMS (ESI)：C
25H
31FN
10O之計算質量為506.27；m/z測得為507.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 9.13 (s, 1H), 8.95 (dd, J=8.23, 2.03 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 1H), 7.43 (dd, J=11.09, 8.46 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.73 (br t, J=6.97 Hz, 2H), 3.13 (br t, J=7.33 Hz, 2H), 2.89 (br t, J=6.91 Hz, 2H), 2.00 - 2.12 (m, 2H), 1.89 - 1.94 (m, 2H), 1.27 (s, 6H)。
實例 122. N-(2-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -3-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 
向4-氟-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲酸(80 mg, 0.14 mmol)、HATU (109 mg, 0.29 mmol)、及N,N-二異丙基乙胺(74 mg, 0.575 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙胺(18 mg, 0.144 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙基)-4-氟-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(25 mg, 33%)。LCMS (ESI)：C
25H
29FN
10O之計算質量為504.25；m/z測得為505.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.93 (br s, 1H), 8.76 (br d, J=8.46 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.23 (br t, J=9.54 Hz, 1H), 3.91 (br d, J=13.23 Hz, 6H), 3.57 (br s, 2H), 2.87 (br d, J=6.56 Hz, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.65 (br s, 2H), 1.88 (br s, 2H), 0.61 (br d, J=14.31 Hz, 4H)。
實例 123.
N-(5-((6-((1-(2-
甲氧基乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-2-(1- 氮雜螺 [3.3] 庚 -1- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(130 mg, 0.28 mmol)、及1-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸酯(117 mg, 0.41 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(117 mg, 0.85 mmol)、及碘化鈉(46 mg, 0.31 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2 hr。將反應混合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Agela DuraShell C18 250*80 mm*10um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物
N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)乙醯胺(21 mg, 14%)。LCMS (ESI)：C
26H
33N
11O
2之計算質量為531.3；m/z測得為532.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.85 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.32 (br t, J=5.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (br t, J=5.0 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.49 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.46 – 2.34 (m, 4H), 2.08 (br s, 2H), 1.79 – 1.67 (m, 2H)。
實例 124.
N-(5-((6-((1-(2-
甲氧基乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-2-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(130 mg, 0.18 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(78 mg, 0.58 mmol)、K
2CO
3(117 mg, 0.85 mmol)、及碘化鈉(46 mg, 0.31 mmol)。將混合物在50℃下攪拌整夜。將反應混合物藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：二氯甲烷/甲醇=100:0至30:70）。收集所欲流份，並將溶劑在真空下濃縮，以給出橙色固體。將橙色固體藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3um上純化，以給出呈灰白色固體之標題化合物N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙醯胺(16 mg, 17%)。LCMS (ESI)：C
26H
33N
11O
2之計算質量為531.3；m/z測得為532.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.82 – 8.90 (m, 1 H), 8.62 – 8.69 (m, 1 H), 8.37 – 8.46 (m, 1 H), 8.15 – 8.25 (m, 1 H), 7.67 – 7.75 (m, 1 H), 4.63 (s, 6 H), 4.33 (t, J=5.13 Hz, 2 H), 3.79 (t, J=5.19 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.07 – 3.13 (m, 2 H), 2.84 – 2.89 (m, 2 H), 2.53 – 2.61 (m, 3 H), 1.95 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 0.67 (d, J=2.26 Hz, 2 H), 0.63 – 0.66 (m, 2 H)。
實例 125. 2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 )-N-(5-((6-((1-(2- 甲氧基乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下向2-氯-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(50 mg, 0.08 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加2,2-二甲基吡咯啶(18 mg, 0.18 mmol)、K
2CO
3(48 mg, 0.35 mmol)、及碘化鈉(11 mg, 0.07 mmol)。將所得混合物在50℃下加熱2小時，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(24 mg, 53%)。LCMS (ESI)：C
26H
35N
11O
2之計算質量為533.6；m/z測得為534.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ ppm 8.85 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 4.32 (t, J=5.14 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.78 (t, J=5.14 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.97 (br s, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 1.85 – 1.96 (m, 2 H), 1.76 – 1.84 (m, 2 H), 1.23 – 1.44 (m, 2 H), 1.14 (s, 6 H)
實例 126. 2-(3,3- 二甲基吖呾 -1- 基 )-N-(5-((6-((1-(2- 甲氧基乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下將2-氯-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(80 mg, 0.16 mmol)、3,3-二甲基吖呾鹽酸鹽(24 mg, 0.20 mmol)、K
2CO
3(56 mg,0.41 mmol)、及碘化鈉(12 mg, 0.07 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液。將所得混合物在50℃下加熱2小時，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(32 mg, 39%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O
2之計算質量為519.6；m/z測得為520.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ ppm 8.85 (s, 1 H), 8.63 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 4.32 (t, J=5.19 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.78 (t, J=5.19 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.36 (s, 2 H), 3.21 (s, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 1.28 (s, 6 H)
實例 127. 2-(2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 )-N-(5-((6-((1-(2- 甲氧基乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(130 mg, 0.28 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物中添加2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷鹽酸鹽(134 mg, 0.91 mmol)、K
2CO
3(243 mg, 1.7 mmol)、及碘化鈉(62 mg, 0.41 mmol)。將混合物在50℃下攪拌整夜，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(15.5 mg, 10%)。LCMS (ESI)：C
27H
35N
11O
2之計算質量為545.6；m/z測得為546.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.85 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.32 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 5H), 2.91 (s, 2H), 2.62 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.06 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 1.77 (br s, 1H), 1.74 – 1.68 (m, 2H), 1.66 – 1.57 (m, 4H)
實例 128. (S)-N-(5-((6-((1-(2- 甲氧基乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-2-(2 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下向2-氯-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(100 mg, 0.18 mmol)、及(S)-1,2-二甲基吡咯啶(20 mg, 0.24 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(70 mg, 0.51 mmol)、及碘化鈉(15 mg, 0.1 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾。將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物(S)-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2甲基吡咯啶-1-基)乙醯胺(25.4 mg, 27%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O
2之計算質量為519.602；m/z測得為520.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,氯仿-
d) δ 8.85 (s, 1 H), 8.66 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 4.33 (t, J=5.19 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.79 (t, J=5.19 Hz, 2 H), 3.57 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.24 - 3.29 (m, 1 H), 3.12 (d, J=15.97 Hz, 1 H), 2.59 - 2.66 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.42 (q, J=8.82 Hz, 1 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H), 1.73 - 1.94 (m, 2 H), 1.46 - 1.59 (m, 1 H), 1.18 (d, J=6.08 Hz, 3 H)
實例 129. 2-(3,3- 二甲基吡咯啶 -1- 基 )-N-(5-((6-((1-(2- 甲氧基乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(120 mg, 0.26 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加3,3-二甲基吡咯啶鹽酸鹽(44 mg, 0.32 mmol)、K
2CO
3(83 mg, 0.6 mmol)、及碘化鈉(18 mg, 0.12 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h。將所得混合物藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：DCM/MeOH為100:0至90:10），以給出粗產物。將該粗產物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex Gemini-NX 75*30 mm*3um上純化，以給出粗產物並將該粗產物藉由超臨界流體層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(18.4 mg, 13%)。LCMS (ESI)：C
26H
35N
11O
2之計算質量為533.6；m/z測得為534.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,氯仿-
d) δ ppm 9.25 (br s, 1 H), 8.64 (br d, J=8.46 Hz, 2 H), 8.14 - 8.22 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.33 (br t, J=5.01 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.81 (br t, J=5.13 Hz, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.27 (s, 2 H), 2.84 (br t, J=7.15 Hz, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.50 (s, 2 H), 1.69 - 1.72 (m, 2 H), 1.17 (s, 6 H)。
實例 130. N-(5-((6-((1-(2- 甲氧基乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-2-(1- 氮雜螺 [3.3] 庚 -1- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(130 mg, 0.28 mmol)、及1-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸酯(117 mg, 0.41 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(117 mg, 0.85 mmol)、及碘化鈉(46 mg, 0.31 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2 hr。將反應混合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Agela DuraShell C18 250*80 mm*10um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)乙醯胺(21 mg, 14%)。LCMS (ESI)：C
26H
33N
11O
2之計算質量為531.3；m/z測得為532.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.85 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.32 (br t, J=5.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (br t, J=5.0 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.49 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.46 – 2.34 (m, 4H), 2.08 (br s, 2H), 1.79 – 1.67 (m, 2H)
實例 131. N-(5-((6-((1-(2- 甲氧基乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-2-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(130 mg, 0.18 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(78 mg, 0.58 mmol)、K
2CO
3(117 mg, 0.85 mmol)、及碘化鈉(46 mg, 0.31 mmol)。將混合物在50℃下攪拌整夜。將反應混合物藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：二氯甲烷/甲醇=100:0至30:70）。收集所欲流份，並將溶劑在真空下濃縮，以給出橙色固體。將橙色固體藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3um上純化，以給出呈灰白色固體之標題化合物N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙醯胺(16 mg, 17%)。LCMS (ESI)：C
26H
33N
11O
2之計算質量為531.3；m/z測得為532.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.82 - 8.90 (m, 1 H), 8.62 - 8.69 (m, 1 H), 8.37 - 8.46 (m, 1 H), 8.15 - 8.25 (m, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 1 H), 4.63 (s, 6 H), 4.33 (t, J=5.13 Hz, 2 H), 3.79 (t, J=5.19 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.07 - 3.13 (m, 2 H), 2.84 - 2.89 (m, 2 H), 2.53 - 2.61 (m, 3 H), 1.95 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 0.67 (d, J=2.26 Hz, 2 H), 0.63 - 0.66 (m, 2 H).
實例 132. N-(5-((6-((1-(2- 甲氧基乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-2-(5- 氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下向2-氯-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(130 mg, 0.19 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加5-氮雜螺[3.4]辛烷(60 mg, 0.43 mmol)、K
2CO
3(110 mg, 0.80 mmol)、及碘化鈉(30 mg, 0.17 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌2 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙醯胺(15.1 mg, 15%)。LCMS (ESI)：C
27H
35N
11O
2之計算質量為545.6；m/z測得為546.5 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.91 - 8.79 (m, 1H), 8.73 - 8.55 (m, 1H), 8.42 - 8.26 (m, 1H), 8.25 - 8.08 (m, 1H), 7.79 - 7.62 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.44 (br s, 2H), 3.37 (br s, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.63 - 2.49 (m, 3H), 2.29 -2.18 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.76 - 1.63 (m, 2H)。
實例 133. 2-( 環戊基 (2- 氟乙基 ) 胺基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
步驟 a ： N-(2- 氟乙基 ) 環戊胺 
將環戊酮-(2 g, 23.7 mmol)、2-氟乙胺(2.6 g, 26.2 mmol)、及AcOH (2.8 g, 47.5 mmol)於MeOH (30 mL)中之混合物，然後在0℃下添加NaBH
3CN (2.9 g, 47.5 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮，以給出粗產物。將該產物藉由矽膠層析法純化（石油醚/乙酸乙酯為100/0至0/100），以給出呈黃色油狀物之標題化合物N-(2-氟乙基)環戊胺(200 mg, 6.4%)。
步驟 b ： 2-( 環戊基 (2- 氟乙基 ) 胺基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(80 mg, 0.18 mmol)、K
2CO
3(155 mg, 1.1 mmoL)、及碘化鈉(93 mg, 0.62 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加N-(2-氟乙基)環戊胺(74 mg, 0.56 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(環戊基(2-氟乙基)胺基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(26 mg, 26%)。LCMS (ESI)：C
25H
32FN
11O之計算質量為521.6；m/z測得為522.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,氯仿-
d) δ 8.83 (s, 1H), 8.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.64 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.52 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.04 (t, J=4.8 Hz, 1H), 2.97 (t, J=4.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.89 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.59 (br dd, J=4.6, 7.4 Hz, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H)。
實例 134. 2-(4- 甲氧基哌啶 -1- 基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(90 mg, 0.17 mmol)、K
2CO
3(72 mg, 0.52 mmoL)、及碘化鈉(36 mg, 0.24 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加4-甲氧基哌啶(63 mg, 0.55 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(57 mg, 62%)。LCMS (ESI)：C
24H
31N
11O
2之計算質量為505.6；m/z測得為506.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.82 (s, 1 H), 8.67 (d, J=1.91 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.35 - 3.37 (m, 3 H), 3.28 - 3.32 (m, 1 H), 3.19 (s, 2 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.37 - 2.44 (m, 2 H), 1.94 - 2.01 (m, 2 H), 1.64 - 1.73 (m, 2 H)。
實例 135. (R)-2-(3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)XXX吡啶-3-基)乙醯胺(100 mg, 0.20 mmol)、及®-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(82 mg, 0.60 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(110 mg, 0.80 mmol)、及碘化鈉(35 mg, 0.23 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1.5小時。將反應混合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3um上純化，以給出呈灰白色固體之標題化合物(R)-2-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(31 mg, 31%)。LCMS (ESI)：C
23H
29N
11O
2之計算質量為491.3；m/z測得為492.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.83 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.02 (dt, J=2.7, 4.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.41 – 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.32 – 3.30 (m, 1H), 3.01 – 2.86 (m, 2H), 2.76 (dd, J=5.4, 10.4 Hz, 1H), 2.61 – 2.51 (m, 4H), 2.19 (dt, J=7.8, 13.5 Hz, 1H), 1.95 – 1.84 (m, 1H)。
實例 136. (S)-2-(3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)XXX吡啶-3-基)乙醯胺(150 mg, 0.30 mmol)、及碳酸鉀(122 mg, 0.39 mmoL)、碘化鈉(48.7 mg, 0.33 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加(S)-3-甲氧基吡咯啶(89.5 mg, 0.89 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2h。將反應混合物在真空中濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Green ODS 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物(S)-2-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(57.3 mg, 37%)。LCMS (ESI)：C
23H
29N
11O之計算質量為491.5；m/z測得為492.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (br d, J=1.7 Hz, 1H), 3.39 – 3.34 (m, 3H), 3.33 – 3.30 (m, 1H), 3.28 – 3.19 (m, 2H), 3.10 (br dd, J=4.8, 11.4 Hz, 1H), 3.04 – 2.95 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (qd, J=7.2, 14.0 Hz, 1H), 2.06 (br dd, J=6.3, 13.4 Hz, 1H)
實例 137. 2-(3- 甲氧基吖呾 -1- 基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(90 mg, 0.18 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加3-甲氧基吖呾(66 mg, 0.53 mmol)、K
2CO
3(72 mg, 0.52 mmol)、及碘化鈉(36 mg, 0.24 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空下濃縮，以給出黃色固體。將該黃色固體藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物2-(3-甲氧基吖呾-1-基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(28.2 mg, 32%)。LCMS (ESI)：C
22H
27N
11O
2之計算質量為477.5；m/z測得為478.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.63 (d, J=1.91 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 4.12 (t, J=5.60 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.78 (dd, J=8.23, 6.56 Hz, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.20 (dd, J=7.75, 6.20 Hz, 2 H), 2.54 (s, 3 H)。
實例 138. N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(80 mg, 0.16 mmol)、K
2CO
3(64 mg, 0.48 mmoL)、及碘化鈉(12 mg, 0.08 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加吡咯啶(16 mg, 0.23 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1.5 h，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺(46.3 mg, 61%)。LCMS (ESI)：C
22H
27N
11O之計算質量為461.5；m/z測得為462.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ ppm 8.85 (s, 1 H), 8.66 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.37 (s, 2 H), 2.72 (br s, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 1.88 (br t, J=3.39 Hz, 4 H)。
實例 139. (R)-2-(3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(100 mg, 0.20 mmol)、及®-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(82 mg, 0.60 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(110 mg, 0.80 mmol)、及碘化鈉(35 mg, 0.23 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1.5小時。將反應混合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3um上純化，以給出呈灰白色固體之標題化合物(R)-2-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(31 mg, 31%)。LCMS (ESI)：C
23H
29N
11O
2之計算質量為491.3；m/z測得為492.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.83 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.02 (dt, J=2.7, 4.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.41 – 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.32 – 3.30 (m, 1H), 3.01 – 2.86 (m, 2H), 2.76 (dd, J=5.4, 10.4 Hz, 1H), 2.61 – 2.51 (m, 4H), 2.19 (dt, J=7.8, 13.5 Hz, 1H), 1.95 – 1.84 (m, 1H)。
實例 140.(S)-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-(3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(100 mg, 0.2 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加(S)-3-甲基吡咯啶鹽酸鹽(72 mg, 0.6 mmol)、K
2CO
3(109 mg, 0.8 mmol)、碘化鈉(33 mg, 0.2 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1.5小時。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物(S)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙醯胺(50.9 mg, 54%)。LCMS (ESI)：C
23H
29N
11O之計算質量為475.5.；m/z測得為476.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.87 – 8.83 (m, 1H), 8.67 – 8.63 (m, 1H), 8.40 – 8.36 (m, 1H), 8.14 – 8.09 (m, 1H), 7.69 – 7.65 (m, 1H), 4.57 (s, 3H), 3.95 – 3.91 (m, 3H), 3.88 – 3.84 (m, 3H), 3.02 – 2.95 (m, 1H), 2.92 – 2.82 (m, 1H), 2.76 – 2.67 (m, 1H), 2.59 – 2.54 (m, 3H), 2.40 – 2.20 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.12 – 1.08 (m, 3H)。
實例 141. 2-(3,3- 二甲基吖呾 -1- 基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
咪唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
步驟 a ： 6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
咪唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸甲酯 
向5-((6-氯-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(1.0 g, 3.005 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物中添加1-甲基-1
H-咪唑-4-胺鹽酸鹽(600 mg, 4.492 mmol)、及碳酸銫(2.940 g, 9.023 mmol)，然後添加Brettphos (810 mg, 1.509 mmol)、及Brettphos-Pd-G
3(680 mg, 0.750 mmol)。將N
2鼓泡入混合物中1 min，並將所得混合物在90℃下加熱且攪拌16 h。將反應混合物透過矽藻土墊過濾並將該墊用DCM (50 mL × 3)洗滌。將濾液在真空中濃縮至乾燥燥，以給出黑色固體。在室溫下將黑色固體用乙酸乙酯(15 mL)研磨，然後過濾。收集固體並在真空中乾燥至乾，以給出呈黑色固體之6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-咪唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸甲酯(2.1 g, 85%)。LCMS (ESI)：C
18H
19N
9O
2之質量：393.4；m/z測得：394.2 [M+H]
+。
步驟 b ： 6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
咪唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-咪唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸甲酯(2.1 g, 2.569 mmol)於甲醇:THF:H
2O (1:1:1, 30 mL)中之溶液中添加LiOH (185 mg, 7.725 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5 h。將所得物在真空下蒸發，然後用1 mol/L HCl調整至pH=3~4。將混合物在減壓下過濾，並將墊用水(5 mL × 3)洗滌。將濾餅用乙酸乙酯及MeOH研磨，然後在減壓下過濾，以給出呈棕色固體之6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-咪唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(860 mg, 84%)。LCMS (ESI)：C
17H
17N
9O
2之質量：379.4；m/z測得：380.3 [M+H]
+。
步驟 c ： (6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
咪唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級丁酯 
在室溫下向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-咪唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(860 mg, 2.148 mmol)於t-BuOH (20 mL)中之混合物中添加三乙胺(436 mg, 4.309 mmol)及DPPA (695 µL, 3.225 mmol)。將混合物加熱至100℃並攪拌整夜。將反應混合物在真空中濃縮，以給出棕色油狀物。將該棕色油狀物藉由快速管柱層析法在20 g矽膠上純化（梯度：DCM: CH
3OH為100:0至90:10）。將溶劑在真空下濃縮，以給出呈淡棕色固體之(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-咪唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(600 mg, 42%)。LCMS (ESI)：C
21H
26N
10O
2之質量：450.5；m/z測得：451.3 [M+H]
+。
步驟 d ： N3-(5- 胺基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -N6-(1- 甲基 -1
H-
咪唑 -4- 基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3,6- 二胺 
在室溫下向(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(600 mg, 0.912 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(2.387 mL, 9.547 mmol, 4M)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮，以給出黃色膠狀物。將該膠狀物用DCM及CH
3OH之混合物(1:1, 20 mL)研磨。將混合物過濾。將濾餅用DCM洗滌。將濾餅在真空中乾燥，以給出(100 mg, 24%)，其呈黃色固體。LCMS (ESI)：C
16H
18N
10之質量：350.4；m/z測得：351.2 [M+H]
+。
步驟 e ： 2- 氯 -N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
咪唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
向N
3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-N
6-(1-甲基-1
H-咪唑-4-基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺鹽酸鹽(100 mg,0.208 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaHCO
3(88 mg, 1.048 mmol)。然後將混合物冷卻至0℃並滴加2-氯乙醯氯27 µL, 0.318 mmoL)。在將反應溫熱至室溫之後，將溶液攪拌1.5小時。將反應混合物過濾。將濾液在真空中濃縮，以給出粗製物。將粗製物藉由快速管柱層析法在4 g矽膠上純化（梯度：DCM:MeOH為100:0至85:15）。收集所欲流份並將溶劑在真空下濃縮，以給出呈淡棕色固體之2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-咪唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(61 mg, 57%)。LCMS (ESI)：C
18H
19ClN
10O之質量：426.9；m/z測得：427.2 [M+H]
+。
步驟 f ： 2-(3,3- 二甲基吖呾 -1- 基 )-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
咪唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(60 mg, 0.117 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加(S)-3-甲基吡咯啶鹽酸鹽(44 mg, 0.362 mmol)、K
2CO
3(65 mg, 0.470 mmol)、碘化鈉(20 mg, 0.2 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1.5小時。將反應混合物在真空下濃縮，以給出呈棕色固體之產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物(21 mg, 37%)。LCMS (ESI)：C
23H
29N
11O之質量：475.5；m/z測得：476.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.93 – 8.82 (m, 1H), 8.71 – 8.60 (m, 1H), 8.40 – 8.28 (m, 1H), 7.56 – 7.45 (m, 1H), 7.44 – 7.37 (m, 1H), 3.90 – 3.82 (m, 3H), 3.80 – 3.74 (m, 3H), 3.43 – 3.37 (m, 2H), 3.21 (br s, 4H), 2.58 – 2.50 (m, 3H), 1.31 – 1.26 (m, 6H)。
實例 142. (S)-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
咪唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(150 mg, 0.14 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加(S)-3-甲基吡咯啶鹽酸鹽(38 mg, 0.4 mmol)、K
2CO
3(81 mg, 0.6 mmol)、碘化鈉(24 mg, 0.2 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1.5小時。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物(S)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-咪唑-4-基)胺基)-1
H-唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙醯胺(11.7 mg, 16.7%)。LCMS (ESI)：C
23H
29N
11O之計算質量為475.5.；m/z測得為476.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.82 – 8.77 (m, 1H), 8.62 – 8.57 (m, 1H), 8.30 – 8.24 (m, 1H), 7.46 – 7.40 (m, 1H), 7.39 – 7.31 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.51 – 3.44 (m, 1H), 3.21 – 3.15 (m, 1H), 3.05 – 2.97 (m, 1H), 2.55 – 2.50 (m, 1H), 2.49 – 2.44 (m, 3H), 2.36 – 2.28 (m, 1H), 1.98 – 1.92 (m, 1H), 1.84 – 1.67 (m, 2H), 1.48 – 1.38 (m, 1H), 1.13 – 1.03 (m, 3H)
實例 143. (S)-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(80 mg, 0.16 mmol)、碳酸鉀(64.1 mg, 0.46 mmoL)、碘化鈉(25.5 mg, 0.17 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加(S)-3-甲基吡咯啶(39.5 mg, 0.46 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2h。將反應混合物在真空中濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Green ODS 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物(S)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙醯胺(20 mg, 25%)。LCMS (ESI)：C
23H
29N
11O之計算質量為475.5；m/z測得為476.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.91 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J=4.0 Hz, 6H), 3.56 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.27 (dt, J=3.3, 8.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J=15.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.41 (q, J=8.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H)
實例 144. (S)-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1-( 氧呾 -3- 基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-(氧呾-3-基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(50 mg, 0.10 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加(S)-2-甲基吡咯啶(10 mg, 0.12 mmol)、K
2CO
3(35 mg, 0.25 mmol)、及碘化鈉(7 mg, 0.05 mmol)。將所得混合物在50℃下加熱2小時，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物(S)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-(氧呾-3-基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙醯胺(11 mg, 22%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O
2之計算質量為517.6；m/z測得為518.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ ppm 8.78 (s, 1 H), 8.58 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 5.51 (quin, J=6.88 Hz, 1 H), 4.93 – 5.14 (m, 4 H), 3.78 (s, 3 H), 3.40 (br d, J=10.13 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.05 (br s, 1 H), 1.76 – 1.99 (m, 2 H), 1.54 (br s, 1 H), 1.26 (br s, 1 H), 1.22 (s, 3 H), 1.19 (br d, J=6.08 Hz, 2 H)
實例 145. (S)-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 
步驟 a ： 6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸甲酯 
在室溫下於N
2氣氛下向5-((6-氯-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(1.0 g, 3.0 mmol)、2-甲基吡啶-3-胺(0.39 g, 3.6 mmol)、Brettphos-Pd-G
3(0.55 g, 0.61 mmol)、及Brettphos (0.33 g, 0.62 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物中添加Cs
2CO
3(2.9 g, 9.0 mmol)。然後將反應混合物用N
2吹掃2分鐘。將反應混合物在90℃下攪拌15小時。在將反應混合物冷卻至室溫之後將其過濾。將濾液在真空中濃縮，以給出呈棕色油狀物之6-甲基-5-((1-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸甲酯之粗製物（2.5 g，粗製物），其無需進一步處理或純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI)：C
20H
20N
8O
2之計算質量為404.2；m/z測得為405.3 [M+H]
+。
步驟 b ： 6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸甲酯(1.4 g, 3.5 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加aq LiOH (10 mL, 1M, 10 mmol)。將反應在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮以移除溶劑。將混合物用1N HCl調整至pH~5然後析出棕色沉澱物。將混合物過濾。將棕色固體用EtOAc (20 mL)研磨。將混合物過濾。然後將該棕色固體在真空中乾燥，以給出6-甲基-5-((1-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(0.91 g, 67%)，其無需進一步處理或純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI)：C
19H
18N
8O
2之計算質量為390.2；m/z測得為391.1 [M+H]
+。
步驟 c ： (6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級丁酯 
在室溫下向6-甲基-5-((1-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(856 mg, 2.2 mmol)於t-BuOH (90 mL)中之溶液中添加TEA (450 mg, 4.4 mmol)及DPPA (910 mg, 3.3 mmol)。將混合物加熱至100℃並攪拌15小時。將反應混合物在真空中濃縮，以給出棕色油狀物。將該棕色油狀物藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：二氯甲烷/甲醇=100:0至90:10）。收集所欲流份並將溶劑在真空下濃縮，以給出呈淡棕色固體之所欲產物(6-甲基-5-((1-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(1.1 g, 72%)。LCMS (ESI)：C
23H
27N
9O
2之計算質量為461.2；m/z測得為462.1 [M+H]
+。
步驟 d ： N
3-(5-
胺基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -N
6-(2-
甲基吡啶 -3- 基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3,6- 二胺 
在室溫下向(6-甲基-5-((1-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(1.1 g, 1.6 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4.0 mL, 16 mmol, 4M)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。將反應混合物在真空中濃縮，以給出黃色膠狀物。將該黃色膠狀物用DCM及MeOH之混合物(1:1, 20 mL)研磨。將混合物過濾。將濾餅用DCM洗滌。將濾餅在真空中乾燥，以給出呈黃色固體之N
3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-N
6-(2-甲基吡啶-3-基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(75 mg, 12%)。LCMS (ESI)：C
18H
19N
9之計算質量為361.2；m/z測得為362.1 [M+H]
+。
步驟 e ： 2- 氯 -N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
在0℃下向N
3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-N
6-(2-甲基吡啶-3-基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(75 mg, 0.19 mmol)、及NaHCO
3(55 mg, 0.66 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中滴加2-氯乙醯氯(25 mg, 0.22 mmoL)。接著將反應在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物過濾。將濾液在真空中濃縮，以給出粗製物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：二氯甲烷/甲醇=100:0至85:15）。收集所欲流份，並將溶劑在真空下濃縮，以給出呈淡棕色固體之所欲產物2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(77 mg, 93%)。LCMS (ESI)：C
20H
20ClN
9O之計算質量為437.1；m/z測得為438.2 [M+H]
+。
步驟 f ： (S)-N-(6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 
向2-氯-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺(77 mg, 0.18 mmol)、及(S)-2-甲氧基吡咯啶(45 mg, 0.53 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(73 mg, 0.53 mmol)、及碘化鈉(30 mg, 0.20 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1.5小時。將反應混合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3um上純化，以給出呈灰白色固體之標題化合物(S)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙醯胺(41 mg, 46%)。LCMS (ESI)：C
25H
30N
10O之計算質量為486.3；m/z測得為487.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=1.4, 8.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=1.4, 4.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=4.9, 8.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.47 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.18 (dt, J=3.2, 8.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.56 – 2.49 (m, 1H), 2.48 (d, J=3.3 Hz, 6H), 2.32 (q, J=8.9 Hz, 1H), 2.00 – 1.89 (m, 1H), 1.85 – 1.66 (m, 2H), 1.50 – 1.37 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.1 Hz, 3H)。
實例 146. (S)-N-(5-((6-((2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-2-(2 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 
步驟 a ： 5-((6-((2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸甲酯 
向5-((6-氯-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-4-甲基菸鹼酸甲酯(500 mg, 1.5 mmol)、4A分子篩(500 mg)、2-甲氧基吡啶-3-胺(280 mg, 2.3 mmol)、及Cs
2CO
3(1.5 g, 4.6 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Brettphos (167 mg, 0.31 mmol)、及Brettphos Pd G
3(275 mg, 0.30 mmol)。在N
2下將反應混合物在100℃下加熱整夜。將反應混合物冷卻至室溫。將該混合物透過矽藻土墊過濾並將該墊用DCM (5 mL × 3)洗滌。將合併之濾液濃縮至乾燥，以給出黑色固體。在室溫下將該黑色固體用乙酸乙酯(5 mL)研磨30 min，然後過濾。將該固體用2 mL乙酸乙酯潤洗，收集並在真空中乾燥至乾，以給出呈黃色固體之標題化合物5-((6-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(1.1 g, 60%)。LCMS (ESI)：C
20H
20N
8O
3之計算質量為420.1；m/z測得為421.3 [M+H]
+。
步驟 b ： 5-((6-((2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸 
經1 min在室溫下經由注射器向5-((6-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(1.1 g, 1.3 mmol)於THF (27 mL)及H
2O (9 mL)中之溶液中滴加LiOH·H
2O (180 mg, 4.3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物小心倒入10 mL的冰水中並用1N HCl酸化至pH=5。將混合物過濾，用H
2O (5 mL)潤洗。將濾餅在真空中乾燥，以提供呈棕色固體之5-((6-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(520 mg, 96%)。LCMS (ESI)：C
19H
18N
8O
3之計算質量為406.4；m/z測得為407.0 [M+H]
+。
步驟 c ： 5-((6-((2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級丁酯 
在室溫下向5-((6-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(520 mg, 1.2 mmol)於t-BuOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (450 mg, 2.5 mmol)及DPPA (0.53 mL, 2.5 mmol)。將混合物加熱至100℃並且攪拌整夜。將反應混合物倒入5 mL的冰水中。將混合物過濾，用H
2O (2 mL)潤洗。將濾餅在真空中乾燥，以給出棕色固體。將該棕色固體經受管柱層析法在矽膠上純化（梯度洗提：0至20%甲醇於二氯甲烷中）。收集純的流份並在真空中濃縮至乾燥，以給出呈黑色固體之5-((6-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(200 mg, 25%)。LCMS (ESI)：C
23H
27N
9O
3之計算質量為477.5；m/z測得為478.3 [M+H]
+。
步驟 d ： N
3-(5-
胺基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 )-N
6-(2-
甲氧基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3,6- 二胺 
向5-((6-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(170 mg, 0.27 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TFA (0.2 mL, 2.7 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。在20℃下將反應混合物用2 mL的sat. aq. NaHCO
3淬熄。將混合物過濾並將固體用2 mL水潤洗，收集並在真空中乾燥至乾，以給出呈黃色固體之N
3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-N
6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(105 mg, 88%)。LCMS (ESI)：C
18H
19N
9O之計算質量為337.4；m/z測得為378.0 [M+H]
+。
步驟 e ： 2- 氯 -N-(5-((6-((2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 
向N
3-(5-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-N
6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(100 mg,0.22 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加NaHCO
3(200 mg, 2.4 mmol)、及2-氯乙醯氯(0.1 mL, 1.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在20℃下將反應混合物用2 mL的sat. aq. NaHCO
3淬熄。將混合物過濾並將固體用1 mL水潤洗，收集並在真空中乾燥至乾，以給出呈黃色固體之2-氯-N-(5-((6-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(100 mg, 82%)。LCMS (ESI)：C
20H
20ClN
9O
2計算質量為453.8；m/z測得為454.2 [M+H]
+。
步驟 f ： (S)-N-(5-((6-((2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 
在室溫下向2-氯-N-(5-((6-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(95 mg, 0.17 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加(S)-2-甲基吡咯啶(30 mg, 0.35 mmol)、K
2CO
3(75 mg, 0.54 mmol)、及碘化鈉(16 mg, 0.11 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫。將混合物透過矽藻土墊過濾並將該墊用DCM (2 mL × 3)洗滌。將合併之濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3um上純化，以給出標題化合物。(S)-N-(5-((6-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙醯胺(48.6 mg, 56%)，為黃色粉末。LCMS (ESI)：C
25H
30N
10O
2之計算質量為502.5；m/z測得為503.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ ppm 8.91 (s, 1 H), 8.89 (d, J=7.36 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=5.01, 1.43 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=7.81, 5.07 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.47 – 3.63 (m, 1 H), 3.27 (br dd, J=8.64, 5.66 Hz, 1 H), 3.11 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 2.59 – 2.65 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.41 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 2.02 (br s, 1 H), 1.80 (br s, 2 H), 1.52 (br s, 1 H), 1.18 (d, J=6.08 Hz, 3 H)。
實例 147. N-2-(5- 氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 乙基 )-5-((6-((1-(2- 甲氧基乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(130 mg, 0.31 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙胺(65 mg, 0.42 mmol)及DIEA (210 µL, 1.3 mmol)，然後添加HATU (143 mg, 0.38 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙基)-5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼醯胺(32 mg, 19%)。LCMS (ESI)：C
28H
37N
11O
2之計算質量為559.7；m/z測得為560.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ ppm 8.88 (s, 1 H), 8.77 (d, J=1.91 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.19 (br s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 4.33 (t, J=5.13 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.79 (t, J=5.19 Hz, 2 H), 3.52 – 3.62 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.88 (br s, 4 H), 2.67 (s, 3 H), 2.23 – 2.38 (m, 2 H), 1.95 – 2.12 (m, 2 H), 1.85 (quin, J=7.54 Hz, 2 H), 1.65 – 1.80 (m, 4 H)
實例 148. N-2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-5-((6-((1-(2- 甲氧基乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(50 mg, 0.337 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(100 mg, 0.233 mmol)，DIEA (162 µL, 0.980 mmol)及HATU (110 mg, 0.289 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在真空下濃縮，以給出呈棕色固體之產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Xtimate C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物(45.6 mg, 31%)。LCMS (ESI)：C
27H
37N
11O
2之質量：547.7；m/z測得：548.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.46 – 9.33 (m, 1H), 9.08 – 8.96 (m, 1H), 8.65 – 8.49 (m, 1H), 8.26 – 8.08 (m, 1H), 7.83 – 7.66 (m, 1H), 4.39 – 4.31 (m, 2H), 3.99 – 3.90 (m, 4H), 3.90 – 3.83 (m, 1H), 3.82 – 3.71 (m, 3H), 3.58 – 3.49 (m, 1H), 3.42 – 3.36 (m, 4H), 3.25 – 3.12 (m, 1H), 2.88 – 2.83 (m, 3H), 2.27 – 1.95 (m, 4H), 1.56 – 1.50 (m, 3H), 1.37 – 1.32 (m, 3H)。
實例 149. N-(2-(1- 氮雜螺 [3.3] 庚 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(170 mg, 0.42 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加2-(1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)乙胺(85 mg, 0.61 mmol)及DIEA (300 µL, 1.8 mmol)，然後添加HATU (204 mg, 0.54 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(31 mg, 14%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O之計算質量為501.6；m/z測得為502.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ ppm 8.84 – 8.91 (m, 1 H), 8.77 (d, J=1.91 Hz, 1 H), 8.42 – 8.52 (m, 1 H), 8.11 (br s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 3.93 (d, J=1.79 Hz, 3 H), 3.84 – 3.90 (m, 3 H), 3.41 – 3.53 (m, 2 H), 3.24 (br t, J=7.03 Hz, 2 H), 2.71 – 2.82 (m, 2 H), 2.67 (d, J=2.74 Hz, 3 H), 2.32 – 2.43 (m, 2 H), 2.22 – 2.30 (m, 2 H), 1.99 (br dd, J=6.62, 3.16 Hz, 2 H), 1.62 – 1.74 (m, 2 H)
實例 150. N-(2-(4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 2-(4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 ) 乙腈 
在室溫下向4-氮雜螺[2.5]辛烷(300 mg, 2.698 mmol)於MTBE (12 mL)中之混合物中添加K
2CO
3(1.1 g, 8 mmol)及2-溴乙腈(0.2 mL, 2.8 mmol)。將反應在25℃下攪拌12 h。將懸浮液透過矽藻土墊過濾並將該墊或濾餅用乙酸乙酯(25 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯為100:0至90:10），以給出呈淡黃色油狀物之標題化合物2-(4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙腈(160 mg, 39%)。LCMS (ESI)：C
9H
14N
2之計算質量為150.2；m/z測得為151.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,氯仿-
d) δ 3.57 (s, 2H), 2.99 – 2.91 (m, 2H), 1.64 (quin, J=5.9 Hz, 2H), 1.52 – 1.44 (m, 2H), 1.34 – 1.25 (m, 2H), 0.66 – 0.59 (m, 2H), 0.40 – 0.30 (m, 2H)
步驟 b ： 2-(4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 ) 乙胺 
使2-(4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙腈(160 mg, 1.1 mmol)及THF (15 mL)之混合物於N
2氣氛下。將反應混合物經由冰水浴冷卻至0℃且一旦冷卻~10 min後，分批添加LiAlH
4(60 mg, 1.6 mmol)。在將反應混合物冷卻至0℃之後，藉由添加0.1 mL的H
2O，接著添加0.1 mL的15% aq. NaOH將反應混合物淬熄。將反應混合物添加Mg
2SO
4(100 mg)，在室溫下攪拌10 min，將固體藉由過濾移除。將反應混合物過濾。並將濾液在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈黃色油狀物之粗產物2-(4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙胺(120 mg, 73%)。LCMS (ESI)：C
9H
18N
2之計算質量為154.2；m/z測得為155.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,氯仿-
d) δ 2.77 – 2.73 (m, 2H), 2.72 – 2.66 (m, 2H), 2.60 – 2.55 (m, 2H), 1.63 – 1.58 (m, 2H), 1.41 – 1.34 (m, 2H), 1.28 – 1.15 (m, 2H), 0.50 – 0.44 (m, 2H), 0.28 – 0.22 (m, 2H)
步驟 c ： N-(2-(4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(170 mg, 0.4 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物中添加2-(4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙胺(102 mg, 0.6 mmol)、DIEA (0.5 mL, 3 mmol)，及HATU (340 mg, 0.9 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(62.8 mg, 28%)。LCMS (ESI)：C
26H
33N
11O之計算質量為515.6；m/z測得為516.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.77 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (br s, 2H), 8.09 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.83 (br s, 6H), 3.21 (br s, 2H), 2.80 (br s, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.62 (br s, 2H), 1.44 (br s, 2H), 1.27 (br s, 2H), 0.45 (br s, 2H), 0.30 (br s, 2H)
實例 151. N-(2-(5- 氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(170 mg, 0.42 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙胺(85 mg, 0.55 mmol)及DIEA (0.3 µL, 1.8 mmol)，然後添加HATU (204 mg, 0.54 mmol)。將所得混合物在室溫下加熱2小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Xtimate C18 150*40 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(68.4 mg, 27%)。LCMS (ESI)：C
26H
33N
11O之計算質量為515.3；m/z測得為516.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.87 (s, 1H), 8.83 - 8.77 (m, 1H), 8.50 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.27 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H)
實例 152. N-(2-( 環戊基 (2- 氟乙基 ) 胺基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： (2-( 環戊基 (2- 氟乙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯 
N-(2-氟乙基)環戊胺(0.25 g, 1.9 mmol)、及K
2CO
3(0.66 g, 4.8 mmol)於ACN (10 mL)之混合物，然後添加三級丁基(2-溴乙基)胺甲酸三級丁酯(0.47 g, 2.1 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。將所得混合物用水(10 mL)淬熄並用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。將合併之有機相以無水Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱：Xtimate C18 150*40 mm*5um純化，以給出呈黃色油狀物之標題化合物(2-(環戊基(2-氟乙基)胺基)乙基)胺甲酸三級丁酯(200 mg, 38%)。LCMS (ESI)：C
14H
27FN
2O
2之計算質量為274.375；m/z測得為275.2 [M+H]
+。
步驟 b ： N
1-
環戊基 -N
1-(2-
氟乙基 ) 乙烷 -1,2- 二胺 
向(2-(環戊基(2-氟乙基)胺基)乙基)胺甲酸三級丁酯(150 mg, 0.55 mmol)於DCM (10 mL中之溶液中添加HCl/二㗁烷(1 mL, 4 mmol, 4M)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，之後在0℃下用水(0.5 mL)淬熄。將所得混合物在減壓下濃縮至乾燥，以提供呈黃色油狀物之粗產物N
1-環戊基-N
1-(2-氟乙基)乙烷-1,2-二胺(120 mg, 89%)。
步驟 c ： N-(2-( 環戊基 (2- 氟乙基 ) 胺基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(110 mg, 0.26 mmol)、HATU (120 mg, 0.31 mmol)、及
N,N-二異丙基乙胺(0.220 mL, 0.79 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加N
1-環戊基-N
1-(2-氟乙基)乙烷-1,2-二胺。將混合物在25℃下攪拌2小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Uni C18 40*150*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物N-(2-(環戊基(2-氟乙基)胺基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(49.1 mg, 32%)。LCMS (ESI)：C
26H
34FN
11O之計算質量為535.6；m/z測得為536.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.86 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.47 - 8.41 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.60 - 4.57 (m, 1H), 4.47 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.49 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.95 (t, J=5.3 Hz, 1H), 2.89 (t, J=5.1 Hz, 1H), 2.82 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.87 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 1.67 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 1.56 (br dd, J=4.9, 7.7 Hz, 2H), 1.47 - 1.33(m, 2H)。
實例 153. N-(2-(7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(200 mg, 0.49 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加2-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)乙胺(100 mg, 0.74 mmol)、DIEA (0.85 mL, 5.1 mmol)，及HATU (580 mg, 1.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：DCM/MeOH為100:0至90:10），以給出粗產物。將該粗產物藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈棕色固體之標題化合物N-(2-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(40.1 mg, 16%)。LCMS (ESI)：C
25H
31N
11O之計算質量為501.6 m/z測得為502.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.87 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.91 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.91 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (t, J=6.91 Hz, 2H), 3.51 (br s, 2H), 2.76 (t, J=6.85 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.86 (br d, J=7.39 Hz, 4H), 1.45 (br d, J=7.51 Hz, 4H)。
實例 154. N-2-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 乙基 )-5-((6-((1,3- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向5-((6-((1,3-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(150 mg, 0.29 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙胺(68 mg, 0.49 mmol)、DIEA (0.25 mL, 1.5 mmol)、及HATU (150 mg, 0.39 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮，以提供黃色固體，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙基)-5-((6-((1,3-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼醯胺(61 mg, 39%)。LCMS (ESI)：C
26H
33N
11O之計算質量為515.3；m/z測得為516.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.87 (s, 1 H), 8.77 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.98 (br s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.57 (t, J=6.65 Hz, 2 H), 2.83 - 2.90 (m, 2 H), 2.77 (br t, J=6.65 Hz, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.64 (s, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.88 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 0.63 (br s, 2 H), 0.59 (br s, 2 H)。
實例 155. (S)-(5-((6-((1,5- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -N-2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
向5-((6-((1,5-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(200 mg, 0.45 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加(S)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙胺(60 mg, 0.5 mmol)、DIEA (0.3 mL, 1.8 mmol)、及HATU (200 mg, 0.5 mmol)。將所得混合物在室溫下加熱並攪拌2小時，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物(S)-(5-((6-((1,5-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基-N-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙基)菸鹼醯胺(43.7 mg, 19%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O之計算質量為503.6；m/z測得為504.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.84 (s, 1 H), 8.75 (d, J=1.91 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 7.66 (br s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 3.21 - 3.21 - 3.31 (m, 1 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.30 - 2.51 (m, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.95- 2.07 (m, 1 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H), 1.36 - 1.51 (m, 1 H), 1.15 (d, J=6.08 Hz, 3 H)
實例 156. 5-((6-((1,5- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向5-((6-((1,5-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(200 mg, 0.45 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(70 mg, 0.49 mmol)、DIEA (0.3 mL, 1.8 mmol)、及HATU (200 mg, 0.52 mmol)。將所得混合物在室溫下加熱並攪拌2小時。然後將該混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物5-((6-((1,5-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(66.9 mg, 27%)。LCMS (ESI)：C
26H
35N
11O之計算質量為517.6；m/z測得為518.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,氯仿-
d) δ ppm 8.54 (s, 1 H), 8.47 (dd, J=12.46, 1.85 Hz, 2 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.04 (br d, J=12.16 Hz, 1 H), 6.60 (brs, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 3.84 (d, J=5.01 Hz, 6 H), 3.49 (q, J=5.17 Hz, 2 H), 2.78 (br t, J=6.74 Hz, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.61 – 2.66 (m, 2 H), 2.26 (s, 3H), 1.73 – 1.83 (m, 2 H), 1.68 (br s, 2 H), 0.85 – 1.09 (m, 6 H)
實例 157. N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基 -5-((1- 甲基 -6-((1- 甲基 -1
H-
吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 
在室溫下向6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼酸(200 mg, 0.30 mmol)、2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(49.2 mg, 0.35 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(118 mg, 0.91 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (174 mg, 0.46 mmol)。將反應在室溫下攪拌2h。將反應混合物在真空中濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Green ODS 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1
H-吡唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺(25.5 mg, 17%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O之計算質量為503.6；m/z測得為504.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.97 (s, 1H), 8.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J=2.7 Hz, 6H), 3.76 (br t, J=6.2 Hz, 2H), 3.58 (br s, 1H), 3.28 (br s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.39 (s, 6H)
實例 158. (S)-(5-((6-((1,3- 二甲基 -1
H-
吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -N-2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 5-((6-((6,7- 二氫 -5
H-
吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸甲酯 
在N
2氣氛下向5-((6-氯-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(400 mg, 1.2 mmol)、1,3-二甲基-1
H-吡唑-5-胺(152 mg, 1.37 mmol)、Brettphos-Pd-G
3(272 mg, 0.3 mmol)、及Brettphos (161 mg, 0.30 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs
2CO
3(1.2 g, 3.6 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌整夜。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體之粗產物5-((6-((6,7-二氫-5
H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁
-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(1.0 g, 49%)。
LCMS (ESI)：C
19H
21N
9O
2之計算質量為407.4；m/z測得為408.2 [M+H]
+。
步驟 b ： 5-((6-((6,7- 二氫 -5
H-
吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸 
在室溫下向5-((6-((1,3-二甲基-1
H-吡唑-5-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(900 mg, 0.534 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(2 mL, 4 mmol, 4M)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用HCl（2 M水溶液）調整至pH=3~4。將混合物過濾並用H
2O (20 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈黑色固體之所欲產物5-((6-((6,7-二氫-5
H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁
-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(200 mg, 59%)。LCMS (ESI)：C
18H
19N
9O
2之計算質量為393.4；m/z測得為394.2 [M+H]
+。
步驟 c ： (S)-(5-((6-((1,3- 二甲基 -1
H-
吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -N-2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
在室溫下向5-((6-((1,3-二甲基-1
H-吡唑-5-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(180 mg, 0.29 mmol)、(S)-2-(2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(41.6 mg, 0.33 mmol)、DIEA (110 mg, 0.86 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (163 mg, 0.43 mmol)。將反應在室溫下攪拌2h。將反應混合物在真空中濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物(S)-(5-((6-((1,3-二甲基-1
H-吡唑-5-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基-N-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙基)菸鹼醯胺(30.4 mg, 21%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O之計算質量為503.6；m/z測得為504.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.94 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (ddd, J=5.1, 8.2, 13.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.10 (td, J=7.6, 12.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H)
實例 159. 5-((6-((1,3- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(3,3- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向5-((6-((1,3-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(100 mg, 0.19 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(45 mg, 0.32 mmol)、DIEA (0.2 mL, 1.2 mmol)、及HATU (135 mg, 0.36 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物5-((6-((1,3-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(47.4 mg, 44%)。LCMS (ESI)：C
26H
35N
11O之計算質量為517.6，m/z測得為518.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ ppm 9.03 - 9.19 (m, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.46 - 8.49 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.90 - 8.13 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.74 - 3.76 (m, 3 H), 3.41 (br s, 2 H), 2.58 - 2.61 (m, 5 H), 2.56 (br d, J=6.80 Hz, 3 H), 2.29 - 2.32 (m, 2 H), 2.16 (s, 2 H), 1.50 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 1.03 (s, 6 H)。
實例 160. (S)-(5-((6-((1,3- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -N-2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
向5-((6-((1,3-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(140 mg, 0.27 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加(S)-2-(2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(50 mg, 0.39 mmol)、DIEA (0.25 mL, 1.5 mmol)、及HATU (177 mg, 0.46 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15 h，然後在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物(S)-(5-((6-((1,3-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基-N-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙基)菸鹼醯胺(55.5 mg, 38%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O之計算質量為503.6 m/z;測得為504.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.87 (s, 1 H), 8.76 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 7.98 (br s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.62 - 3.69 (m, 1 H), 3.47 - 3.53 (m, 1 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 3.07 - 3.13 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.43 - 2.49 (m, 1 H), 2.27 - 2.37 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.98 - 2.04 (m, 1 H), 1.77 - 1.84 (m, 2 H), 1.40 - 1.48 (m, 1 H), 1.15 (d, J=6.08 Hz, 3 H)。
實例 161. 5-((6-((1,3- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
步驟 a ： 5-((6-((1,3- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸甲酯 
向5-((6-氯-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(2 g, 6.0 mmol)於i-PrOH (20 mL)中之溶液中添加DIEA (2.7 mL, 15.5 mmol)、及1,3-二甲基-1
H-吡唑-4-胺(1 g, 9.0 mmol)。將混合物在110℃下攪拌48小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，以給出綠色固體。將該綠色固體經受管柱層析法在矽膠上純化（梯度洗提：0至20%甲醇於二氯甲烷中）。收集純的流份並在真空中濃縮至乾燥，以給出呈綠色固體之5-((6-((1,3-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(2.1 g, 83%)。LCMS (ESI)：C
19H
21N
9O
2之計算質量為407.4；m/z測得為408.2 [M+H]
+。
步驟 b ： 5-((6-((1,3- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸 
經1 min在室溫下向5-((6-((1,3-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(2.1 g, 5.0 mmol)於THF (27 mL)及H
2O (9 mL)中之溶液中添加LiOH·H
2O (670 mg, 16 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用1N HCl酸化至pH=5。將混合物過濾，用H
2O (5 mL)潤洗。將濾餅在真空中乾燥，以提供呈綠色固體之5-((6-((1,3-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(1.41 g, 54%)。LCMS (ESI)：C
18H
19N
9O
2之計算質量為393.4；m/z測得為394.1 [M+H]
+。
步驟 c ： 5-((6-((1,3- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
向5-((6-((1,3-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(150 mg, 0.29 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(49 mg, 0.34 mmol)、及DIEA (0.2 mL, 1.21 mmol)，然後添加HATU (150 mg, 0.39 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，以提供黑色油狀物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色粉末之標題化合物5-((6-((1,3-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(32.4 mg, 21%)。LCMS (ESI)：C
26H
35N
11O之計算質量為517.6；m/z測得：518.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.87 (s, 1 H), 8.76 (d, J=1.91 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 7.98 (br s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.50 - 3.55 (m, 2 H), 2.93 (br t, J=7.27 Hz, 2 H), 2.66 - 2.71 (m, 5 H), 2.25 (s, 3 H), 1.84 (br d, J=7.27 Hz, 2 H), 1.71 (br d, J=8.34 Hz, 2 H), 1.06 (s, 6 H)。
實例 162. (S)-(5-((6-((1,5- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -N-2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
步驟 a ： 5-((6-((1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸甲酯 
向5-((6-氯-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(2 g, 6.0 mmol)於i-PrOH (10 mL)中之溶液中添加
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺(2.5 mL, 15.1 mmol)、及1,5-二甲基-1
H-吡唑-4-胺(1.3 g, 11.7 mmol)。將混合物在110℃下攪拌48小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，以給出綠色固體。將該綠色固體經受管柱層析法在矽膠上純化（梯度洗提：0至20%甲醇於二氯甲烷中）。收集純的流份並在真空中濃縮至乾燥，以給出呈黃色固體之5-((6-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(2.6 g, 87%)。LCMS (ESI)：C
19H
21N
9O
2之計算質量為407.4；m/z測得為408.2 [M+H]
+。
步驟 b ： 5-((6-((1,5- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸 
在室溫下向5-((6-((1,5-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(2.6 g, 5.2 mmol)於THF/MeOH=1/1 (150 mL)中之溶液中添加於H
2O (50 mL)中之氫氧化鋰(257 mg,10.7 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用1N HCl酸化至pH=5。將混合物過濾，用H
2O (10 mL)潤洗。將濾餅在真空中乾燥，以提供呈黃色固體之5-((6-((1,5-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(1.8 g, 79%)。LCMS (ESI)：C
18H
19N
9O
2之計算質量為393.4；m/z測得為394.2 [M+H]
+。
步驟 c ： (S)-(5-((6-((1,5- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基 -N-2-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 菸鹼醯胺 
向5-((6-((1,5-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(200 mg, 0.45 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加(S)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙胺(60 mg, 0.47 mmol)、及DIEA (0.3 mL, 1.8 mmol)，然後添加HATU (200 mg, 0.53 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，以提供黑色油狀物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5um上純化，以給出呈白色固體之標題化合物(S)-(5-((6-((1,5-二甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基-N-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙基)菸鹼醯胺(43.7 mg, 19%)。LCMS (ESI)：C
25H
33N
11O之計算質量為503.6；m/z測得：504.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.84 (s, 1 H), 8.75 (d, J=1.91 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 7.66 (br s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 1 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.30 - 2.51 (m, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H), 1.36 - 1.51 (m, 1 H), 1.15 (d, J=6.08 Hz, 3 H)。
實例 163. 5-((6-((6,7- 二氫 -5
H-
吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
步驟 a ： 3- 硝基 -6,7- 二氫 -5
H-
吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 
在0℃下向6,7-二氫-5
H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁
(1.5 g, 12.1 mmol)於硫酸中之溶液中添加硝酸鉀(1.7 g, 17.1 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h。將混合物用NaOH (aq, 2 M)調整至pH=7~8。將反應混合物濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=0:100），以給出呈白色固體之標題化合物3-硝基-6,7-二氫-5
H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁
(500 mg, 35%)。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.58 (s, 1H), 4.29 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.03 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.75 (quin, J=7.1 Hz, 2H)
步驟 b ： 6,7- 二氫 -5
H-
吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 -3- 胺 
在N
2下向3-硝基-6,7-二氫-5
H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁
(400 mg, 2.4 mol)於乙醇中之溶液中添加Pd/C (248 mg, 0.23 mmol)。將懸浮液在真空中除氣並且用H
2吹掃數次。將混合物在H
2氣球(15 psi)下於室溫下攪拌1 h。在吸收H
2之後，將反應混合物過濾。將濾液蒸發，以給出呈黃色油狀物之粗產物6,7-二氫-5
H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁
-3-胺(248 mg, 0.23 mmol)。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 7.14 (s, 1H), 3.84 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H)
步驟 c ： 5-((6-((6,7- 二氫 -5
H-
吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸甲酯 
在N
2氣氛下向5-((6-氯-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸酯(300 mg, 0.87 mmol)、6,7-二氫-5
H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁
-3-胺(137 mg, 0.98 mmol)、Brettphos-Pd-G3 (196 mg, 0.22 mmol)、Brettphos (116 mg, 0.22 mmol)於DMF (7 mL)中之溶液中添加Cs
2CO
3(0.85 g, 2.6 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌整夜。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出粗產物，將其藉由管柱在矽膠上純化（洗提液：石油醚:乙酸乙酯=100/0至石油醚:乙酸乙酯=0/100）。收集純的流份並將溶劑蒸發，以給出呈黃色固體之標題產物5-((6-((6,7-二氫-5
H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁
-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(100 mg, 27%)。LCMS (ESI)：C
20H
21N
9O
3之計算質量為435.4；m/z測得：435.7 [M+H]
+。
步驟 d ： 5-((6-((6,7- 二氫 -5
H-
吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 甲基菸鹼酸 
向5-((6-((6,7-二氫-5
H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁
-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸甲酯(95 mg, 0.22 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(2.2 mL, 4.5 mmol, 2M)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用HCl (aq, 2M)調整至pH=3~4。將混合物過濾並用H
2O (20 mL × 3)洗滌。將固體在真空下蒸發，以給出呈黑色固體之所欲產物5-((6-((6,7-二氫-5
H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁
-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(80 mg, 87%)。LCMS (ESI)：C
19H
19N
9O
3之計算質量為421.4；m/z測得為422.1 [M+H]
+。
步驟 e ： 5-((6-((6,7- 二氫 -5
H-
吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基 )-N-(2-(2,2- 二甲基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 
在室溫下向5-((6-((6,7-二氫-5
H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁
-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基菸鹼酸(75 mg, 0.18 mmol)、2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙胺(28.7 mg, 0.20 mmol)、DIEA (69.0 mg, 0.53 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (102 mg, 0.27 mmol)。將反應在室溫下攪拌2h。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，以提供粗產物，將其藉由製備型高效液相層析法在管柱：Boston Green ODS 150*30 mm*5um上純化，以給出呈黃色固體之標題化合物5-((6-((6,7-二氫-5
H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁
-3-基)胺基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基菸鹼醯胺(17 mg, 15%)。LCMS (ESI)：C
27H
35N
11O
2之計算質量為545.3；m/z測得：546.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz,甲醇-
d 4) δ 8.88 (s, 1H), 8.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.25 (br s, 1H), 3.96 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.91 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 3.07 (br s, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.27 (s, 6H)。
生物檢定 PDGFRβ HTRF 檢定I.材料
試劑
| 產品 | 供應商 | 目錄號 | 註解 |
| 5x激酶緩衝液A | Invitrogen by Thermo Fisher Scientific | PV6135 | 激酶緩衝液A係以5X濃縮儲備液供應。例如，藉由將4 mL的5X溶液添加至16 mL的蒸餾H2O中來製備1X溶液。1X激酶反應緩衝液在室溫下係穩定的。1X激酶反應緩衝液A由50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl 2、1 mM EGTA、0.01% Brij-35所組成。每小瓶100 mL，儲存在室溫下 |
| 分子生物等級用水 | Corning | 46-000-CM | 1L小瓶，儲存在室溫下；LC-MS級 |
| DTT（DL二硫蘇糖醇） | Sigma | D5545-1G | 收到1G小瓶，為固體，並用3241 uL水溶解以製備2M儲備液；分裝DTT並在-20℃儲存下儲存；在EOB時丟棄等分試樣；MW = 154.25 g/mol |
| 來自雞蛋白之白蛋白 | Sigma | A2512 | 取250 mg並溶解於水中成為10%溶液（在實驗日新鮮製備，並在EOB時丟棄）；儲存在4度下；批號SLBN4912；MW = 44287 |
| His6-TEV-PDGFRβ (557-1016) | 在Accelagen製備 | PDGFRb_08Prep02；6.44 mg/mL或116 µM儲備液； MW = 55455.3 g/mol；儲存緩衝液含有50 mM Tris-HCl，pH 8.0、200 mM NaCl、10%甘油、1 mM DTT；將蛋白質等分試樣在-80℃儲存下儲存 | |
| DrySolv甲基亞碸 | Millipore | MX1457-7 | 儲存在RT下 |
| 384孔檢定盤，ProxiPlate Plus，淺孔，白色 | PerkinElmer | 6008289 | 儲存在RT下 |
| SMART小管金屬管尖 施配盒 | Thermo Fisher Scientific | 24073295 | |
| HTRF KinEASE-TK套組 | Cisbio | 62TK0PEC | 20,000次測試；4℃儲存；使Cisbio套組之內容物在使用前溫熱至室溫 |
| 5'-三磷酸腺苷(ATP)二鈉鹽水合物 | Sigma | A7699 | 製備於水中之100 mM溶液；BioXtra, ≥99% (HPLC)；-20℃儲存 |
儀器：a.化合物液體處理：LabCyte Echo；b.試劑液體處理：Thermo Scientific Multidrop Combi；c. BMG PHERAStar多標記盤讀取器。
蛋白質試劑：在Accelagen製備的His6-TEV-PDGFRβ蛋白質製劑
II.方法及程序
儲備溶液：
檢定緩衝液儲備溶液，含有50 mM Hepes、10 mM MgCl
2、1 mM EGTA、及0.01% Brij-35, 0.01%卵白蛋白、2 mM DTT，pH 7.5，於分子生物等級用水中。儲存在室溫下。
DTT，2 M於分子生物等級用水中，呈等分試樣之形式儲存於-20℃下。
卵白蛋白，10%或100 mg/mL，在實驗日新鮮製備。
PDGFRβ，116 µM (PDGFRb_08 Prep 02)，在Accelagen生產。呈等分試樣之形式儲存於-80℃下。
TK- 生物素肽，0.5 µM於分子生物等級用水中，呈等分試樣之形式儲存於-20℃下。
ATP，100 M於分子生物等級用水中，呈等分試樣之形式儲存於-20℃下。
HTRF KinEASE-TK 套組：使Cisbio套組之內容物在使用前溫熱至室溫。此套組含有HTRF偵測緩衝液、經Eu
3+-穴狀化合物標示之TK抗體、TK-受質生物素、及鏈黴親和素-XL665。
TK- 受質生物素 (TK substrate-biotin)，用574 µL分子生物等級用水將冷凍乾燥之500 µg回溶以製備500 µM儲備液；使用之後，將剩餘的分裝並儲存於-20℃下。
TK 抗體 - 穴狀化合物，用1 mL的分子生物學等級水（100x溶液）回溶凍乾物，接著添加99 mL偵測緩衝液，以製備即用型(ready to use) TK抗體-穴狀化合物溶液；TK抗體-穴狀化合物試劑之濃度係未知的。使用之後，將剩餘的分裝並儲存於-20℃下。
鏈黴親和素 -XL665，用3 mL分子生物等級用水將經冷凍乾燥之3 mg回溶以製備1 mg/mL或16.67 µM儲備液；MW = 60 kDa；使用之後，將剩餘的分裝並儲存於-20℃下。
新鮮製備之溶液：
檢定緩衝液。用分子生物等級用水將5x倍激酶緩衝液稀釋5倍並將DTT添加至2 mM及卵白蛋白添加至0.1 mg/mL（或0.01%）。
2X 蛋白質溶液 .在檢定緩衝液中製造100 pM PDGFRβ之工作溶液。保持在冰上直到使用，以維持酶穩定性。
2X 受質溶液 .在檢定緩衝液中製造1.6 mM ATP及1 µM TK-受質生物素肽之工作溶液。
3X 淬熄 / 偵測溶液 .製造0.1875 µM SA-XL665及TK抗體穴狀化合物之工作溶液，在檢定緩衝液中按½的總淬熄/偵測體積稀釋。
將最終鏈黴親和素/生物素比保持在1至8。
3x 淬熄 / 偵測溶液製劑之實例：總體積8 mL。
1x檢定緩衝液– 3910 µL
偵測緩衝液中之TK抗體-穴狀化合物– 4000 µL
0.1875 µM SA-XL665 – 90 uL
藉由添加含有EDTA的偵測試劑來停止激酶反應（偵測步驟）。
檢定程序：在白色ProxiPlate 384孔中之檢定
步驟 1. 施配抑制劑 /DMSO 及低對照 (low control) ：使用ECHO 555聲學分配器，滴佈(spot)於DMSO中之所欲化合物連續稀釋液、純的DMSO (NEAT DMSO)（表示未受抑制之酶對照），及10 µM最終[伊馬替尼(imatinib)]（表示100%抑制之酶對照）。
步驟 2.PDGFRβ E + I 預培育：使用Multidrop Combi將2 µL 2x蛋白質溶液添加至行1至24。在1000 rpm下離心1 min。在RT下培育30 min。
步驟 2. 酶反應：使用Multidrop Combi將2 µL受質溶液添加至行1至24以起始反應；將檢定盤覆蓋/密封以減少蒸發。在1000 rpm下離心1 min。在室溫下培育3小時。
在 PDGFRβ 級聯檢定中之組分的最終濃度：50 mM Hepes, pH 7.5
10 mM MgCl2
0.01% Brij-35
1 mM EGTA
2 mM DTT
0.01%卵白蛋白
50 pM非活性PDGFRβ
0.5 µM TK-受質生物素肽
62.5 nM SA-XL-665
TK抗體-Eu3+-穴狀化合物（自儲備液稀釋成最終1/3）
800 µM ATP
≤ 1% DMSO
步驟 3. 淬熄 / 偵測：使用Multidrop Combi將2 µL 3x淬熄/偵測溶液添加至行1至24。將盤覆蓋/密封。離心1 min（1000 rpm）。在RT下培育60 min。在設置為337 nm激發-雙發射-665/620 nm比率之HTRF的PHERAstar（或類似儀器）中讀取盤。
III. 計算及公式：
由儀器計算的HTRF比值（比率係受體計數/供體計數* 10,000）係自盤讀取器輸出並用於數據分析。輸出的數據將用於計算1)化合物活性及2)檢定統計。當測試化合物的單次劑量時，化合物活性係由抑制%表示，或當測試化合物的劑量反應時，係由IC50表示。檢定統計可包括穩健Z’及信號對背景。
抑制%計算：將基於下列方程式計算樣本孔的抑制百分比：
其中x：樣本活性；cr：中央參考係基於含有所有檢定組分之孔及無化合物（僅DMSO）之孔來計算；sr：比例參考係基於用10 µM伊馬替尼抑制的孔（這些孔將含有酶及受質溶液）來計算
IC
50計算：對於IC
50測定，全部11點劑量反應數據將使用下列方程式處理：
其中S
0=在零濃度測試化合物下之活性水平；S
Inf=在無限濃度下之活性水平；IC50：在其中活性達到最大水平之50%下之濃度；c=對應於劑量-反應曲線圖之x軸上的值之對數單位濃度；希爾係數n=在IC50的斜率量度。參見下表1。
登錄的參數（適用時）：活性%、IC
50、n希爾斜率、S
inf、S
0、及註解
穩健Z’計算：穩健Z質數(RZ’)值將按下列方程式定義計算：
其中RSD：穩健標準差；cr：中央參考係基於含有所有檢定組分之孔及無化合物（僅DMSO）之孔來計算；sr：比例參考係基於用10 µM伊馬替尼化合物抑制的孔（這些孔將含有酶及受質溶液）來計算
信號對背景(S/B)計算
其中CR為中央參考（無化合物的孔）；SR為比例參考（抑制劑對照孔）。
PDGFRβ LanthaScreen 檢定I.材料
II.方法及程序
儲備溶液：
| 試劑 | 製造商 | 目錄號 | 批號 |
| MilliQ水 | 內部 | N/A | |
| HEPES, 1 M, pH 7.5 | Teknova | H1035 | |
| EGTA | Sigma | 03777-10G | BCBW6026 |
| MgCl 2 | Sigma | M1028-100 mL | SLBP0426V |
| Brij-35 | EMD | 203728-50 mL | S159338 |
| DTT | Sigma | D5545-1G | |
| 卵白蛋白 | Sigma | A2512-5G | SLBT1992 |
| Tracer 222 | Invitrogen | PV6121 | 2066013B |
| DMSO | Sigma | D8418-100ML | SHBG5286V |
| Tb標示之非活性PDGFRβ | 內部 | N/A | |
| 384孔盤 | Greiner | 784075 | |
| 盤密封膠帶- iCycler iQ光學膠帶 | BioRad | 2239444 |
檢定緩衝液儲備液含有50 mM HEPES pH7.5、10 mM MgCl
2、0.01% Brij-35、及1 mM EGTA。
Tb
標記之非活性 PDGFRβ。3.6 µM於50 mM HEPES，pH 7.4，150 mM NaCl、0.005%Tween-20、及10%甘油中。呈等分試樣之形式儲存於-80
oC下。
示蹤劑 222 (tracer 222)，50 µM於DMSO中，儲存於-20
oC下。
新鮮製備之溶液：
檢定緩衝液。向檢定緩衝液儲備液中將DTT添加至2 mM及卵白蛋白添加至0.1 mg/mL。
激酶 - 示蹤劑溶液。在檢定緩衝液中製造0.2 nM Tb標示之非活性PDGFRβ及40 nM示蹤劑222之工作溶液。保持在冰上直到使用。
檢定程序：
步驟 1. 分配抑制劑：使用Echo，將於DMSO中之40nL/孔（或更少）的化合物連續稀釋液分配至檢定盤上。
步驟 2. 分配激酶 - 示蹤劑溶液：添加4 µL/孔激酶-示蹤劑溶液。將盤用光學透明盤密封件密封。在1000 rpm下離心1 min。
檢定中之組分的最終濃度：
[Tb-PDGFRβ] = 0.2 nM；
[示蹤劑222] = 40 nM；
[DMSO]⩽1%。
步驟 3. 偵測：在室溫下培養18小時之後，讀取TR-FRET信號。
III.計算及公式：
抑制 % ：抑制%= (NC –樣本) / (NC – PC) * 100，其中NC係陰性對照（無抑制劑之反應）的平均值，且PC係陽性對照（1 µM舒尼替尼(sunitinib)）的平均值。
IC
50 判定：將化合物連續稀釋3倍並在11點劑量反應中測試。IC
50值係由4參數擬合判定，其使用下列方程式：Y =最低+ (最高–最低) / (1+10((Log IC
50-X)*希爾斜率))，其中X =化合物濃度的log
10；最高可由PC定義；最低由NC定義。參見下表1。
PDGFRβ 細胞檢定I.材料
II.方法及程序
| 材料描述 | 供應商 | 目錄 |
| A10細胞 大鼠胚胎主動脈平滑肌細胞(ASMC) | ATCC | CRL-1476 |
| 達爾伯克改良伊格爾培養基(DMEM) | Gibco | 11965 |
| 胎牛血清(FBS) | Gibco | 16000 |
| 青黴素-鏈黴素(10,000 U/mL) (P/S) | Gibco | 15140 |
| 無Ca2+且無Mg2+之PBS | Corning | 21-031-CM |
| 0.25%胰蛋白酶EDTA | Gibco | 25200 |
| 血小板衍生生長因子(PDGF-BB)；大鼠 | R&D Systems | 520-BB-050 |
| PDGFRb P-Y751套組，10,000次測試 | CisBio | 64-PDGPEH |
| Greiner細胞培養盤，聚-D-離胺酸，CELLCOAT 384孔盤 | Greiner | 781945 |
| 二甲基亞碸(DMSO) | Sigma | MX1457 |
細胞培養及製備：細胞係根據ATCC程序(5)且添加抗生素青黴素-鏈黴素進行培養。若從冷凍狀態開始工作，則應將細胞根據ATCC程序解凍。取決於冷凍小瓶的細胞密度，細胞從解凍中恢復將需要時間。一個80%匯合狀態(80% confluent)的T75燒瓶應足夠用於一個384孔盤。
儲備溶液：大鼠 PDGFBB.藉由於500uL的4 mM HCl及0.1% BSA中將50ug回溶來製備100ug/mL儲備液。其可在4℃下儲存一個月，或經分裝出並冷凍於-20/-80℃中以避免多次的凍溶循環(free-thaw cycle)。
新鮮製備之溶液：
1x Cisbio 細胞裂解緩衝液 .將細胞裂解緩衝液用分子等級水稀釋4倍。接著將阻斷劑於稀釋的裂解緩衝液中稀釋25倍。
抗體溶液。將等量的d2及穴狀化合物抗體在偵測緩衝液中稀釋20倍。
大鼠 PDGFBB.自於10%FBS培養基中之儲備溶液中產生100 ng/mL之工作儲備液。
檢定步驟
步驟 1 ：接種細胞：將來自A10細胞培養瓶之培養基吸出。將細胞用PBS潤洗，接著用胰蛋白酶處理(trypsinized)以分散細胞層。接著將細胞沉澱、重新懸浮成1.25e5個細胞/mL。接著使用Combi，將40uL的細胞以5000個細胞/孔的密度接種在384 Greiner經TC處理之盤中。覆蓋盤並置於培育箱中(37℃5% CO2)整夜以允許細胞黏附。
步驟 2 ：化合物分配：在接種之後大約18小時，使用Echo將40nL化合物分配到細胞上。第12行係中性對照DMSO，第24行係抑制劑對照10 mM伊馬替尼（10uM最終檢定濃度）。將盤放回培養器中3小時。
步驟 3 ：由 PDGFbb 活化：使用Tempest施配6uL的100 ng/mL PDGFbb工作儲備液，以給出5 ng/mL (EC80)之最終檢定濃度。在10分鐘之後，藉由輕彈盤來將培養基移除。
步驟 4 ：細胞裂解及抗體添加：將每孔20uL裂解緩衝液經由Tempest添加至盤中。經由Tempest每孔添加5uL抗體溶液。將盤在室溫下以230 rpm置於振盪器上1小時。
步驟 5 ：偵測：使用在BMG Pherastar上之HTRF模組讀取盤。使用Genedata Screener分析數據。
III.計算及公式：
抑制 % ：抑制%= (NC –樣本) / (NC – PC) * 100，其中NC係陰性對照（無抑制劑之反應）的平均值，且PC係陽性對照（10 µM伊馬替尼）的平均值。
IC
50 判定：將化合物連續稀釋3倍並在11點劑量反應中測試。IC
50值係由4參數擬合判定，其使用下列方程式：Y =最低+ (最高–最低) / (1+10((Log IC
50-X)*希爾斜率))，其中X =化合物濃度的log
10；最高可由PC定義；最低由NC定義。參見下表1。
VEGFR ADP GLO 檢定I.材料
II.方法及程序
儲備溶液：
| 試劑 | 製造商 | 目錄號 | 批號 |
| MilliQ水 | 內部 | N/A | |
| HEPES, 1 M, pH 7.5 | Teknova | H1035 | |
| EGTA | Sigma | 03777-10G | BCBW6026 |
| MgCl 2 | Sigma | M1028-100 mL | SLBP0426V |
| Brij-35 | EMD | 203728-50 mL | S159338 |
| DTT | Sigma | D5545-1G | |
| 卵白蛋白 | Sigma | A2512-5G | SLBT1992 |
| DMSO | Sigma | D8418-100ML | SHBG5286V |
| VEGFR2，未經磷酸化 | Accelagen | N/A | EC_VEGFR2_03 Prep01A, Accelagen 20190321 |
| Srctide | Anaspec | AS-64105 | |
| ADP Glo | Promega | V9102 | |
| TAK-593 | MedChemExpress | HY-15506 | 36686 |
| Pluronic F-127 | Millipore | 540025-50ML | |
| 384孔檢定盤（白色，未經處理之Proxiplate） | Perkin Elmer | 6008289 | |
| 1536孔檢定盤，（黑色，未經處理） | Corning | 9146BC |
檢定緩衝液儲備液含有50 mM HEPES pH7.5、10 mM MgCl
2、0.01% Brij-35、及1 mM EGTA。
未經磷酸化之 VEGFR2。52.6 µM於50 mM Tris-HCl，pH 8.0、50 mM NaCl、5%甘油、0.5 mM TCEP中。呈等分試樣之形式儲存於-80
oC下。
10 mg/mL 基質肽 (srctide) 溶液，製備於檢定緩衝液中（檢定緩衝液具有2 mM DTT、0.1% Pluronic F-127、及0.1 mg/mL卵白蛋白）。將10 mg/ml基質肽溶液超音波處理10分鐘然後真空過濾器。
新鮮製備之溶液
檢定緩衝液。向檢定緩衝液儲備液中將DTT添加至2 mM、Pluronic F-127添加至0.1%、及卵白蛋白添加至0.1 mg/mL。
2X 激酶溶液。在檢定緩衝液中製造10 nM未磷酸化VEGFR2之工作溶液。在運行檢定前，將2x激酶溶液真空過濾。保持在冰上直到使用。
2X 受質 /ATP 溶液 .製作2 mg/mL基質肽及2.4 mM ATP於檢定緩衝液中之工作溶液。保持在冰上直到使用。
檢定程序：
步驟 1. 施配抑制劑 / 對照：使用Echo，將10nL/孔的於DMSO中之化合物連續稀釋液施配至行1至22（於384孔盤中）或行1至44（於1536孔盤中）。稀釋系列=11 pt，3倍稀釋。在源盤中之最高化合物濃度係4 mM。在檢定盤中之最高化合物濃度係10 uM。使用Echo，將10 nl/孔的DMSO施配至行23（於384孔盤中）或行45至47（在1536孔盤中）。這些孔將作為陰性對照孔。使用Echo，將10 nl/孔於DMSO中之400 uM TAK-593分配至第24行（在384孔盤中）或第48行（在1536孔盤中）。檢定中之TAK-593的最終濃度應係1 uM。這些孔將作為陽性對照孔。
步驟 2. 抑制劑與激酶之預培養：添加2 µL/孔2X激酶溶液。在1000 rpm下離心1 min。在室溫下培育30 min。
步驟 3. 激酶級聯反應：添加2 µL/孔2X受質/ATP溶液以起始激酶反應。在1000 rpm下離心1 min。在室溫下培育180 min。
檢定中之組分的最終濃度：
[VEGFR2] = 5 nM；
[ATP] = 1.2 mM；
[基質肽] = 1 mg/mL；
[DMSO]⩽1%。
步驟 4. 淬滅：添加2 uL/孔的ADP Glo試劑+ 0.05% CHAPS。在1000 rpm下離心1 min；在室溫下培養一小時。
步驟 5. 偵測：添加2 uL/孔的激酶偵測試劑+ 0.05% CHAPS。在1000 rpm下離心1 min；在室溫下培養1小時；在盤讀取器上讀取發光。
III.計算及公式：
抑制 % ：抑制%= (NC –樣本) / (NC – PC) * 100，其中NC係陰性對照（無抑制劑之反應）的平均值，且PC係陽性對照(1 µM TAK-593)的平均值。
IC
50 判定：將化合物連續稀釋3倍並在11點劑量反應中測試。IC
50值係由4參數擬合判定，其使用下列方程式：Y =最低+ (最高–最低) / (1+10
(Log IC50-X)* 希爾斜率)，其中X =化合物濃度的log
10；最高可由PC定義；最低由NC定義。參見下表1。
表1. 生物化學及細胞活性
| 實例# | PDGFR Lantha IC 50(µM) | PDGFR HTRF IC 50(µM) | VEGFR ADP GLO IC 50(µM) | PDGFR細胞IC 50(µM) |
| 1 | 0.0033 | 0.00065 | ＞7.500 | 0.0120 |
| 2 | 0.0037 | 0.00057 | ＞7.500 | 0.0271 |
| 3 | 0.0068 | 0.00068 | ＞7.500 | 0.1125 |
| 4 | 0.0032 | 0.00046 | ＞7.500 | 0.0145 |
| 5 | 0.0053 | 0.00065 | 2.073 | 0.0675 |
| 6 | 0.0052 | 0.00059 | ＞7.500 | 0.1019 |
| 7 | 0.0067 | 0.00048 | ＞7.500 | 0.0327 |
| 8 | 0.0058 | 0.00039 | ＞7.500 | 0.0480 |
| 9 | 0.0070 | 0.00059 | ＞7.500 | 0.0365 |
| 10 | 0.0099 | 0.00063 | ＞7.500 | 0.2038 |
| 11 | 0.0058 | 0.00068 | ~6.626 | 0.0688 |
| 12 | 0.0058 | 0.00048 | ＞7.500 | 0.1101 |
| 13 | 0.0128 | 0.00155 | ＞7.500 | 0.1517 |
| 14 | 0.0085 | 0.00089 | ~7.129 | 0.1090 |
| 15 | 0.0099 | 0.00101 | ＞7.500 | 0.0332 |
| 16 | 0.0185 | 0.00136 | ＞7.500 | 1.4781 |
| 17 | 0.0029 | 0.00048 | ~6.994 | 0.0683 |
| 18 | 0.0027 | 0.00051 | ＞7.500 | 0.0401 |
| 19 | 0.0045 | 0.00052 | ＞7.500 | 0.0560 |
| 20 | 0.0043 | 0.00051 | ＞7.500 | 0.1684 |
| 21 | 0.0034 | 0.00043 | ＞7.500 | 0.0663 |
| 22 | 0.0042 | 0.00040 | ＞7.500 | 0.0887 |
| 23 | 0.0027 | 0.00041 | ＞7.500 | 0.2942 |
| 24 | 0.0030 | 0.00055 | ＞7.500 | 0.0221 |
| 25 | 0.0027 | 0.00036 | ＞7.500 | 0.0129 |
| 26 | 0.0038 | 0.00057 | ＞7.500 | 0.0925 |
| 27 | 0.0040 | 0.00070 | ＞10 | 0.0312 |
| 28 | 0.0038 | 0.00050 | ~9.177 | 0.0394 |
| 29 | 0.0066 | 0.00080 | ＞10 | 5.3260 |
| 30 | 0.0368 | 0.0038 | ＞10 | ＞10 |
| 31 | 0.0603 | 0.0025 | ＞7.500 | 0.3899 |
| 32 | 0.0057 | 0.00054 | ＞7.500 | 0.1097 |
| 33 | 0.0088 | 0.00121 | 2.186 | ＞3.000 |
| 34 | 0.0213 | 0.00245 | ＞7.500 | 0.0317 |
| 35 | 0.0047 | 0.00068 | ＞7.500 | 1.6485 |
| 36 | 0.0883 | 0.00411 | ＞7.500 | ＞3.000 |
| 37 | 0.0065 | 0.00079 | 5.565 | 0.0642 |
| 38 | 0.0153 | 0.00159 | 0.715 | ＞3.000 |
| 39 | 0.0025 | 0.00030 | ＞7.500 | 0.0107 |
| 40 | 0.0130 | 0.00122 | ＞7.500 | 0.0141 |
| 41 | 0.0032 | 0.00036 | ＞7.500 | 0.1151 |
| 42 | 0.0039 | 0.00060 | ＞10 | 0.0332 |
| 43 | 0.0041 | 0.00054 | 2.084 | 0.0240 |
| 44 | 0.0097 | 0.00154 | 2.193 | 2.6583 |
| 45 | 1.6379 | 0.05096 | ＞10 | |
| 46 | 0.0049 | 0.00081 | 3.579 | 0.0185 |
| 47 | 0.0146 | 0.00258 | 2.423 | ＞3.000 |
| 48 | 0.0528 | 0.00107 | ＞7.500 | 0.1105 |
| 49 | 0.0402 | 0.00117 | ＞7.500 | 0.1053 |
| 50 | 0.0050 | 0.00025 | ＞7.500 | 0.0458 |
| 51 | 0.0090 | 0.00087 | ＞7.500 | 0.0172 |
| 52 | 0.1598 | 0.00471 | ＞2.500 | 0.0670 |
| 53 | 0.0031 | 0.00048 | 4.266 | 0.0062 |
| 54 | 0.0030 | 0.00043 | 4.727 | 0.0363 |
| 55 | 0.0095 | 0.00055 | ＞7.500 | 0.2752 |
| 56 | 0.0030 | 0.00054 | ＞7.500 | 0.0097 |
| 57 | 0.0056 | 0.00097 | ＞7.500 | 0.0156 |
| 58 | 0.0048 | 0.00036 | ＞7.500 | 0.1006 |
| 59 | 0.0062 | 0.00039 | ＞7.500 | 0.1901 |
| 60 | 0.0097 | 0.00065 | ＞7.500 | 0.0672 |
| 61 | 0.0102 | 0.00061 | 3.862 | 0.0868 |
| 62 | 0.0121 | 0.00083 | ＞7.500 | 0.0647 |
| 63 | 0.00089 | 0.00020 | 0.582 | 0.0016 |
| 64 | 0.0021 | 0.00026 | 1.032 | 0.0089 |
| 65 | 0.0021 | 0.00022 | 2.396 | 0.0100 |
| 66 | 0.0023 | 0.00028 | 1.328 | 0.0034 |
| 67 | 0.0019 | 0.00022 | 1.658 | 0.0098 |
| 68 | 0.0339 | 0.00198 | ＞7.500 | 0.1119 |
| 69 | 0.0484 | 0.00127 | ＞7.500 | 0.0369 |
| 70 | 0.0018 | 0.00020 | 6.166 | 0.0009 |
| 71 | 0.0021 | 0.00025 | ＞7.500 | 0.0017 |
| 72 | 0.0017 | 0.00027 | 1.0967 | 0.0035 |
| 73 | 0.0026 | 0.00050 | 4.570 | 0.0053 |
| 74 | 0.0016 | 0.00023 | 5.069 | 0.0017 |
| 75 | 0.0021 | 0.00035 | 0.847 | 0.0049 |
| 76 | 0.0026 | 0.00042 | 3.605 | 0.0131 |
| 77 | 0.0019 | 0.00024 | 5.106 | 0.0024 |
| 78 | 0.0037 | 0.00059 | 3.929 | 0.0083 |
| 79 | 0.0025 | 0.00041 | 5.386 | 0.0235 |
| 80 | 0.0032 | 0.00050 | ＞7.500 | 0.0166 |
| 81 | 0.0026 | 0.00042 | 2.499 | 0.0211 |
| 82 | 0.0017 | 0.00018 | ＞7.500 | 0.0202 |
| 83 | 0.0023 | 0.00029 | ＞7.500 | 0.0262 |
| 84 | 0.0036 | 0.00039 | ＞7.500 | 0.0111 |
| 85 | 0.0017 | 0.00027 | 6.602 | 0.0713 |
| 86 | 0.0022 | 0.00033 | ＞7.500 | 0.0182 |
| 87 | 0.0023 | 0.00029 | ＞7.500 | 0.0115 |
| 88 | 0.0030 | 0.00035 | ＞7.500 | 0.0223 |
| 89 | 0.0028 | 0.00033 | 4.092 | 0.0333 |
| 90 | 0.0018 | 0.00025 | ＞7.500 | 0.0272 |
| 91 | 0.0042 | 0.00046 | ＞7.500 | 0.0443 |
| 92 | 0.0043 | 0.00069 | 6.699 | 0.0228 |
| 93 | 0.0038 | 0.00044 | ＞7.500 | 0.0106 |
| 94 | 0.0021 | 0.00033 | 1.168 | 0.0139 |
| 95 | 0.0034 | 0.00053 | ＞7.500 | 0.0099 |
| 96 | 0.0028 | 0.00043 | ＞7.500 | 0.1395 |
| 97 | 0.0024 | 0.00046 | ＞7.500 | 0.1013 |
| 98 | 0.0120 | 0.00198 | ＞7.500 | 0.7228 |
| 99 | 0.0059 | 0.00066 | ＞7.500 | 0.1366 |
| 100 | 0.0028 | 0.00039 | 5.418 | 0.0931 |
| 101 | 0.0022 | 0.00038 | ＞7.500 | 0.0155 |
| 102 | 0.0038 | 0.00037 | ＞7.500 | 0.0076 |
| 103 | 0.0048 | 0.00055 | ＞7.5008 | 0.4432 |
| 104 | 0.0024 | 0.00044 | 0.0772 | 2.3589 |
| 105 | 0.0027 | 0.00059 | 3.3604 | 0.0097 |
| 106 | 0.0036 | 0.00076 | 0.915 | 0.0126 |
| 107 | 0.0028 | 0.00055 | 0.011 | ＞2.000 |
| 108 | ＞3.000 | 0.17207 | ＞7.500 | 2.2657 |
| 109 | 0.0040 | 0.00078 | 0.167 | 0.1269 |
| 110 | 0.0039 | 0.00077 | 0.143 | 0.1077 |
| 111 | 0.0051 | 0.00051 | ＞7.500 | 0.1064 |
| 112 | 0.0045 | 0.00057 | ＞7.500 | 0.0844 |
| 113 | 0.0068 | 0.00094 | ＞7.500 | 0.1159 |
| 114 | 0.0091 | 0.00088 | ＞7.500 | 0.0729 |
| 115 | 0.0039 | 0.00048 | ＞7.500 | 0.0206 |
| 116 | 0.0594 | 0.00263 | ＞7.500 | 0.721 |
| 117 | 0.1469 | 0.00428 | ＞7.500 | ＞2.000 |
| 118 | 0.0018 | 0.00029 | 0.076 | 0.0054 |
| 119 | 0.0014 | 0.00013 | 6.600 | 0.0058 |
| 120 | 0.0033 | 0.00032 | ＞7.500 | 0.0099 |
| 121 | 0.0013 | 0.00020 | ＞7.500 | 0.0036 |
| 122 | 0.0012 | 0.00015 | ＞7.500 | 0.0046 |
| 123 | 0.0015 | 0.00037 | ＞7.5007 | 0.0047 |
| 124 | 0.0016 | 0.00035 | 4.92833 | 0.0043 |
| 125 | 0.0017 | 0.00034 | ＞7.5007 | 0.0027 |
| 126 | 0.0021 | 0.00033 | 6.88335 | 0.0060 |
| 127 | 0.0014 | 0.00027 | 6.48784 | 0.0026 |
| 128 | 0.0036 | 0.00047 | ＞7.5007 | 0.0045 |
| 129 | 0.0013 | 0.00027 | 1.41775 | 0.0024 |
| 130 | 0.0015 | 0.00037 | ＞7.50067 | 0.0047 |
| 131 | 0.0016 | 0.00035 | 4.92833 | 0.0043 |
| 132 | 0.0020 | 0.00035 | ＞7.5007 | 0.0032 |
| 133 | 0.0024 | 0.00044 | 5.55009 | 0.0041 |
| 134 | 0.0031 | 0.00043 | ＞7.5007 | 0.0074 |
| 135 | 0.0028 | 0.00041 | ＞7.5007 | 0.0095 |
| 136 | 0.0037 | 0.00052 | ＞7.5007 | 0.0122 |
| 137 | 0.0045 | 0.00049 | ＞7.5007 | 0.0209 |
| 138 | 0.0021 | 0.00024 | ＞7.5007 | 0.0032 |
| 139 | 0.0028 | 0.00041 | ＞7.5007 | 0.0095 |
| 140 | 0.0016 | 0.00023 | ＞7.5007 | 0.0022 |
| 141 | 0.0125 | 0.00140 | ＞7.5007 | 0.0094 |
| 142 | 0.1066 | 0.00466 | ＞7.5007 | 0.0134 |
| 143 | 0.0117 | 0.00120 | ＞7.5007 | 0.0074 |
| 144 | 0.0028 | 0.00035 | ＞7.5007 | 0.0051 |
| 145 | 0.0153 | 0.00159 | ＞7.5007 | 0.0087 |
| 146 | 0.0197 | 0.00233 | ＞7.5007 | 0.0141 |
| 147 | 0.0021 | 0.00038 | 2.6699 | 0.0147 |
| 148 | 0.0043 | 0.00074 | ＞7.5007 | 0.0649 |
| 149 | 0.0022 | 0.00036 | 6.56448 | 0.0254 |
| 150 | 0.0012 | 0.00030 | 1.55275 | 0.0043 |
| 151 | 0.0017 | 0.00029 | 2.95529 | 0.0048 |
| 152 | 0.0034 | 0.00045 | 2.52581 | 0.0074 |
| 153 | 0.0013 | 0.00026 | ＞7.5007 | 0.1131 |
| 154 | 0.0120 | 0.00141 | ＞7.5007 | 0.1203 |
| 155 | 0.0155 | 0.00198 | ＞7.5007 | 0.1689 |
| 156 | 0.0202 | 0.00215 | ＞7.5007 | 0.0197 |
| 157 | 0.0329 | 0.00339 | ＞7.5007 | 0.1103 |
| 158 | 0.0223 | 0.00263 | ＞7.5007 | 0.1466 |
| 159 | 0.0133 | 0.00150 | ＞7.5007 | 0.0607 |
| 160 | 0.0113 | 0.00155 | ＞7.5007 | 0.0533 |
| 161 | 0.0133 | 0.00165 | ＞7.5007 | 0.0248 |
| 162 | 0.0155 | 0.00198 | ＞7.5007 | 0.1689 |
| 163 | 0.8048 | 0.08638 | ＞7.5007 | ＞1.9998 |
無
無
Claims (48)
- 一種式(I)之化合物，(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中 A係可選地經取代之苯環、可選地經取代之吡啶環、或可選地經取代之含有1至2個各自獨立地係O、N、或S之雜原子的5員雜芳基環； R 1係可選地經取代之C 1-C 6烷基； R 2係可選地經取代之芳基、可選地經取代之雜芳基、可選地經取代之環烷基、可選地經取代之C 1-C 6-烷基-環烷基、或可選地經取代之雜環烷基； Q係N或CH； n係1、2、或3； R 3及R 4各自獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 3-C 5環烷基， 或，當n係2或3時，附接至相同碳原子之一個R 3及一個R 4與該碳原子可一起形成C 3-C 6環烷基環，且附接至相同碳原子之一個R 3及一個R 4與該碳原子可一起形成羰基(＞C=O)； L係-C(O)NH-、-NHC(O)-、或-NHC(O)NH，其中當n係1且Y係-NR 5R 6時，則L係-NHC(O)-； Y係經取代或未經取代之3至7員環烷基、可選地經取代之4至7員雜環烷基、或-NR 5R 6； R 5及R 6各自獨立地係可選地經取代之芳基、可選地經取代之雜芳基、可選地經取代之烷基、可選地經取代之環烷基、或可選地經取代之雜環烷基；或R 5及R 6與其等均附接之氮原子一起形成可選地經取代之3至12員雜環烷基環、可選地經取代之5至12員橋聯雜環烷基環、可選地經取代之4至12員稠合雜環烷基環系統、或可選地經取代之5至12員螺雜環烷基環系統，其中除了R 5及R 6兩者均附接之該氮原子之外，該3至12員雜環烷基環、5至12員橋聯雜環烷基環、4至12員稠合雜環烷基環系統、或5至12員螺雜環烷基環系統可選地包括1至3個各自獨立地係O、S、或N之其他雜原子。
- 如請求項1之化合物，其中式(I)之化合物係式(IA)或式(IB)之化合物：(IA)
(IB) 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 Q 1係N或CH； R 7係H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵素、-CN、或C 1-C 4氟烷基；及 R 8係H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵素、或C 1-C 4氟烷基。
- 如請求項1或請求項2之化合物，其中Q係N。
- 如請求項2或請求項3之化合物，其中該化合物係式(IA)之化合物。
- 如請求項4之化合物，其中Q 1係N。
- 如請求項4之化合物，其中Q 1係CH。
- 如請求項2至6中任一項之化合物，其中R 7係鹵素或C 1-C 6烷基。
- 如請求項2至7中任一項之化合物，其中R 8係H。
- 如請求項4之化合物，其中式IA之化合物係式IA-1之化合物：(IA-1)。
- 如請求項4之化合物，其中式IA之化合物係式IA-2之化合物：(IA-2) 其中R 7係-CH 3或-F。
- 如請求項2之化合物，其中該化合物係式(IB)之化合物。
- 如請求項11之化合物，其中式IB之化合物係式IB-1之化合物：(IB-1)。
- 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 2係未經取代之雜芳基。
- 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 2係雜環烷基。
- 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 2係經取代之芳基。
- 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 2係經取代之雜芳基。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中L係-NHC(O)-。
- 如請求項1至16中任一項之化合物，其中L係-C(O)NH-。
- 如請求項1至16中任一項之化合物，其中L係-NHC(O)NH-。
- 如請求項1至19中任一項之化合物，其中n=1。
- 如請求項1至19中任一項之化合物，其中n=2。
- 如請求項1至19中任一項之化合物，其中n=3。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 3及R 4各自係H。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 3及R 4與其等均附接之該碳原子一起形成C 3-C 6環烷基環。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 3及R 4與其等均附接之該碳原子一起形成羰基(＞C=O)。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y係經取代或未經取代之3至7員環烷基。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y係-NR 5R 6。
- 如請求項27之化合物，其中R 5及R 6各自係可選地經取代之C 1-C 6烷基。
- 如請求項27之化合物，其中R 5係可選地經取代之C 1-C 6烷基且R 6係可選地經取代之環烷基或可選地經取代之雜環烷基。
- 如請求項27之化合物，其中R 5及R 6與其等均附接之該氮原子一起形成可選地經取代之3至12員雜環烷基環。
- 如請求項27之化合物，其中R 5及R 6與其等均附接之該氮原子一起形成可選地經取代之5至12員橋聯雜環烷基環。
- 如請求項27之化合物，其中R 5及R 6與其等均附接之該氮原子一起形成可選地經取代之5至12員螺雜環烷基環。
- 如請求項27之化合物，其中R 5及R 6與其等均附接之該氮原子一起形成可選地經取代之4至12員稠合雜環烷基環系統。
- 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係： N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺； 2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺； (S)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙醯胺； 2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺； N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-4-甲基-3-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)苯甲醯胺； (S)-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)乙醯胺； N-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺； N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙醯胺； (S)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙醯胺； 2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺； 2-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺； N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)乙醯胺； N-(5-((6-((1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙醯胺； (S)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙醯胺； N-(2-(4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙基)-6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)菸鹼醯胺； 2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺；或 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲基-5-((1-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基)吡啶-3-基)乙醯胺。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑。
- 一種治療有需要之對象的與PDGFR信號傳導有關之疾病或病症之方法，其包含向該對象投予有效治療該疾病或病症之量的如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項36之方法，其中該疾病或病症係肺高血壓(pulmonary hypertension, PH)。
- 如請求項37之方法，其中該肺高血壓係肺動脈高血壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)；心臟衰竭繼發PH；肺疾病及/或缺氧繼發PH；由肺動脈阻塞引起之PH；或由未知或罕見疾病引起之PH。
- 如請求項38之方法，其中該肺高血壓係肺動脈高血壓(PAH)。
- 一種如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於作為藥劑之用途。
- 一種如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療有需要之對象的與PDGFR信號傳導有關之疾病或病症。
- 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於如請求項41之用途，其中該疾病或病症係肺高血壓(PH)。
- 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於如請求項42之用途，其中該肺高血壓係肺動脈高血壓(PAH)；心臟衰竭繼發PH；肺疾病及/或缺氧繼發PH；由肺動脈阻塞引起之PH；或由未知或罕見疾病引起之PH。
- 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於如請求項43之用途，其中該肺高血壓係肺動脈高血壓(PAH)。
- 一種如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療有需要之對象的與PDGFR信號傳導有關之疾病或病症之藥劑之用途。
- 如請求項45之用途，其中該疾病或病症係肺高血壓(PH)。
- 如請求項46之用途，其中該肺高血壓係肺動脈高血壓(PAH)；心臟衰竭繼發PH；肺疾病及/或缺氧繼發PH；由肺動脈阻塞引起之PH；或由未知或罕見疾病引起之PH。
- 如請求項47之用途，其中該肺高血壓係肺動脈高血壓(PAH)。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163227654P | 2021-07-30 | 2021-07-30 | |
| US63/227,654 | 2021-07-30 | ||
| US202263354389P | 2022-06-22 | 2022-06-22 | |
| US63/354,389 | 2022-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202313053A true TW202313053A (zh) | 2023-04-01 |
Family
ID=83115414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111128291A TW202313053A (zh) | 2021-07-30 | 2022-07-28 | 吡唑并嘧啶及其作為ｐｄｇｆｒ抑制劑之用途 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2022317287A1 (zh) |
| CA (1) | CA3227477A1 (zh) |
| TW (1) | TW202313053A (zh) |
| WO (1) | WO2023007009A1 (zh) |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3657744A (en) | 1970-05-08 | 1972-04-25 | Univ Minnesota | Method for fixing prosthetic implants in a living body |
| US4733665C2 (en) | 1985-11-07 | 2002-01-29 | Expandable Grafts Partnership | Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft |
| US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
| US5350395A (en) | 1986-04-15 | 1994-09-27 | Yock Paul G | Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges |
| US5040548A (en) | 1989-06-01 | 1991-08-20 | Yock Paul G | Angioplasty mehtod |
| US5061273A (en) | 1989-06-01 | 1991-10-29 | Yock Paul G | Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges |
| US4748982A (en) | 1987-01-06 | 1988-06-07 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Reinforced balloon dilatation catheter with slitted exchange sleeve and method |
| US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
| US5001139A (en) | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
| CA1322628C (en) | 1988-10-04 | 1993-10-05 | Richard A. Schatz | Expandable intraluminal graft |
| US5292331A (en) | 1989-08-24 | 1994-03-08 | Applied Vascular Engineering, Inc. | Endovascular support device |
| US5674278A (en) | 1989-08-24 | 1997-10-07 | Arterial Vascular Engineering, Inc. | Endovascular support device |
| US6344053B1 (en) | 1993-12-22 | 2002-02-05 | Medtronic Ave, Inc. | Endovascular support device and method |
| WO2008112695A2 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Irm Llc | Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
-
2022
- 2022-07-28 TW TW111128291A patent/TW202313053A/zh unknown
- 2022-07-29 AU AU2022317287A patent/AU2022317287A1/en active Pending
- 2022-07-29 WO PCT/EP2022/071464 patent/WO2023007009A1/en active Application Filing
- 2022-07-29 CA CA3227477A patent/CA3227477A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2022317287A1 (en) | 2024-01-25 |
| CA3227477A1 (en) | 2023-02-02 |
| WO2023007009A1 (en) | 2023-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11370798B2 (en) | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase | |
| RU2638116C2 (ru) | Пиразоло[3,4-с]пиридины и способы их применения | |
| AU2011329734B2 (en) | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors | |
| EP2318408B1 (en) | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors | |
| JP2021506858A (ja) | ４−アザインドール化合物 | |
| JP2021506941A (ja) | ジアザインドール化合物 | |
| TW202241914A (zh) | 吡唑并噻唑羧醯胺及其作為ｐｄｇｆｒ抑制劑之用途 | |
| US11584737B2 (en) | Heterocyclic compound | |
| JP2022532145A (ja) | 置換ベンズイミダゾロン化合物 | |
| TW202313053A (zh) | 吡唑并嘧啶及其作為ｐｄｇｆｒ抑制劑之用途 | |
| WO2023247593A1 (en) | Pyrrolopyridine carboxamides and their uses as pdgfr inhibitors | |
| WO2023247596A1 (en) | Pyrazolothiazole carboxamides and their uses as pdgfr inhibitors | |
| WO2023247595A1 (en) | Pyrazolopyrazine carboxamides and their uses as pdgfr inhibitors | |
| WO2023247590A1 (en) | Triazolopyridine and benzoisoxazole carboxamides and their uses as pdgfr inhibitors | |
| CN116802184A (zh) | 吡唑并噻唑甲酰胺及其作为pdgfr抑制剂的用途 | |
| US20230025178A1 (en) | Anticancer compounds | |
| OA17143A (en) | Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors |