PL211953B1 - Pochodna fenetanoloaminy, zawierający ją środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej fenetanoloaminy - Google Patents

Pochodna fenetanoloaminy, zawierający ją środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej fenetanoloaminy

Info

Publication number
PL211953B1
PL211953B1 PL370276A PL37027602A PL211953B1 PL 211953 B1 PL211953 B1 PL 211953B1 PL 370276 A PL370276 A PL 370276A PL 37027602 A PL37027602 A PL 37027602A PL 211953 B1 PL211953 B1 PL 211953B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
acid
ethoxy
oxy
Prior art date
Application number
PL370276A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370276A1 (pl
Inventor
Philip Charles Box
Diane Mary Coe
Brian Edgar Looker
Panayiotis Alexandrou Procopiou
Inderjit Singh Mann
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0122201A external-priority patent/GB0122201D0/en
Priority claimed from GB0126997A external-priority patent/GB0126997D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL370276A1 publication Critical patent/PL370276A1/pl
Publication of PL211953B1 publication Critical patent/PL211953B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/38—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne fenetanoloaminy, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne i zastosowanie pochodnych fenetanoloaminy w medycynie, zwłaszcza w profilaktyce i leczeniu chorób układu oddechowego.
Niektóre pochodne fenetanoloaminy są znane w stanie techniki jako środki wykazujące selektywne działanie stymulujące receptory adrenergiczne β2 a zatem użyteczne w leczeniu astmy oskrzelowej i podobnych schorzeń. Tak więc w GB 2140800 opisano pochodne fenetanoloaminy, w tym 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylan 4-hydroksy-a1-[[[6-(4-fenylobutoksy)-heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu (ksynafonian salmeterolu), który jest obecnie stosowany w leczeniu klinicznym takich stanów.
W EP 286242 ujawniono związki o wzorze
w którym X oznacza O lub S a każdy Y i Q oznacza O, S lub wiązanie. W EP 317206 ujawniono związki o wzorze
w którym Q oznacza ewentualnie podstawioną grupę naftalenylową, X oznacza O lub S, a każdy Y i Z oznacza wiązanie, O lub S.
Chociaż salmeterol i inni dostępni na rynku agoniści receptorów adrenergicznych β2 należą do skutecznych leków rozkurczających oskrzela, maksymalny czas trwania ich działania wynosi 12 godzin, co często wymaga podawania ich dwa razy na dobę. Istnieje zatem kliniczne zapotrzebowanie na związki wykazujące silne i selektywne działanie pobudzające receptory adrenergiczne β2 i mające korzystny profil działania.
Wynalazek dotyczy pochodnej fenetanoloaminy, którą stanowi 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenol; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystna jest pochodna fenetanoloaminy według wynalazku, którą stanowi a-fenylocynamonian 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenolu.
Korzystna jest pochodna fenetanoloaminy według wynalazku, którą stanowi 1-naftoesan 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenolu.
Korzystna jest pochodna fenetanoloaminy według wynalazku, którą stanowi (R)-migdalan 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)-fenolu.
Korzystna jest pochodna fenetanoloaminy według wynalazku, którą stanowi trifenylooctan 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)-fenolu.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną fenetanoloaminy zdefiniowaną powyżej.
Korzystnie środek farmaceutyczny jest przystosowany do podawania drogą inhalacji.
PL 211 953 B1
Wynalazek dotyczy również zastosowania pochodnej fenetanoloaminy oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce lub leczeniu choroby układu oddechowego.
Korzystne jest zastosowanie, w którym choroba układu oddechowego jest wybrana z grupy obejmującej astmę, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP), infekcję dróg oddechowych lub chorobę górnych dróg oddechowych.
Korzystne jest zastosowanie, w którym lek stosuje się w leczeniu astmy.
Korzystne jest zastosowanie, w którym lek stosuje się w leczeniu POChP.
Pochodne fenetanoloaminy według wynalazku są objęte zakresem związków odniesienia o ogólnym wzorze (I)
lub ich soli, solwatu albo fizjologicznie czynnej pochodnej, gdzie:
m oznacza liczbę całkowitą 2-8;
n oznacza liczbę całkowitą 2-5;
z tym że m + n oznacza 4 - 10;
9 10 R1 oznacza atom wodoru, C1-6alkil, hydroksyl, atom chlorowca, C1-6chlorowcoalkil, -XC(O)NR9R10,
12
-XNR8C(O)R9, -XNR8C(O)NR9R10, -XNR8SO2R9, -XSO2NR11R1
XN+R8R9R10, -XNR8C(O)OR9, -XCO2R9, -XNR8C(O)NR8C(O)NR9R10
XNR8SO2R9R10,
-XNR9R10,
-XSR9, XSOR9 lub -XSO2R9; albo 1
R1 oznacza -X-aryl, -X-hetaryl lub -X-(aryloksyl), każdy ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, C1-6alkoksyl, atom chlorowca, C1-6alkil, C1-6chlorowcoalkil, -NHC(O)(C1-6alkil), -SO2(C1-6alkil), -SO2(aryl), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6alkil), -SO2NH(C3-7cykloalkil), -CO2H, -CO2(C1-6alkil), -SO2NH(C3-7cykloalkilo-C1-6alkil), -NH2, -NH(C1-6alkil) i hetaryl, ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, C1-6alkoksyl, atom chlorowca, C1-6alkil i C1-6chlorowcoalkil;
X oznacza -(CH2)p- lub C2-6alkenylen; p oznacza liczbę całkowitą 0-6, korzystnie 0-4;
R8 i R9 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-6alkil, C3-7cykloalkil, aryl, hetaryl, hetarylo(C1-6-alkil)- lub arylo(C1-6alkil)-, oraz R8 i R9 są niezależnie ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6alkil, C1-6chlorowco-alkil, -NHC(O) (C1-6alkil), -SO2(C1-6alkil), -SO2(aryl), -CO2H, -CO2(C1-4alkil), -NH2, -NH(C1-6alkil), arylo(C1-6alkil)-, arylo(C2-6alkenyl)-, arylo(C2-6)alkinyl)-, hetarylo(C1-6alkil)-, -NHSO2aryl, -NH(hetaryloC1-6alkil), -NHSO2-hetaryl, -NHSO2(C1-6alkil), -NHC(O)aryl i -NHC(O)hetaryl;
R10 oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub C3-7cykloalkil;
12
R11 i R12 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-6alkil, C3-7cykloalkil, aryl, hetaryl, hetarylo 11 12 (C1-6alkil)- lub arylo(C1-6alkil)-, albo R11 i R12 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 5-, 6- lub 7- członowy pierścień zawierający atom azotu; i
12
R11 i R12 są ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6alkil i C1-6chlorowcoalkil;
gdy R1 oznacza -XNR8C(O)NR9R10, R8 i R9 mogą, razem z ugrupowaniem -NC(O)N- grupy R1, do której są te podstawniki przyłączone, tworzyć nasycony lub nienasycony pierścień, korzystnie 5-, 6lub 7-członowy pierścień, np. pierścień imidazolidyny lub pirymidyny, taki jak imidazolidyno-2,4-dion lub pirymidyno-2,4-dion;
gdy R1 oznacza -XNR8C(O)OR9, R8 i R9 mogą, razem z ugrupowaniem -NC(O)O- grupy R1, do której są te podstawniki przyłączone, tworzyć nasycony lub nienasycony pierścień, korzystnie 5-, 6lub 7-członowy pierścień, np. pierścień oksazolidyny, taki jak oksazolidyno-2,4-dion;
gdy R1 oznacza -XC(O)NR9R10 lub -XNR8C(O)NR9R10, R9 i R10 mogą, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzyć 5-, 6- lub 7-członowy pierścień zawierający atom azotu;
2
R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, atom chlorowca, aryl, arylo(C1-6alkil)-, C1-6chlorowcoalkoksyl lub C1-6chlorowcoalkil;
PL 211 953 B1 3
R3 oznacza atom wodoru, hydroksyl, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, atom chlorowca, aryl, arylo(C1-6alkil)-, C1-6chlorowcoalkoksyl lub C1-6chlorowcoalkil;
R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-4alkil, z tym że ogólna liczba atomów węgla 45 w R4 i R5 nie jest większa niż 4; oraz
R6 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-4alkil, z tym że ogólna liczba atomów węgla 45 w R4 i R5 nie jest większa niż 4.
Należy zauważyć, że odwołanie do związków odniesienia o wzorze (I) obejmują pochodne fenetanoloaminy według wynalazku.
1
W definicji R1 określenie „5-, 6- lub 7- członowy pierścień zawierający atom azotu oznacza 5-, 6- lub 7- członowy nasycony lub nienasycony pierścień zawierający atom azotu oraz ewentualnie 1 lub 2 inne heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu, siarki i tlenu. Do odpowiednich przykładowych takich pierścieni należą piperydynyl, morfolinyl, pirydyl, 2,4-dihydroksypirymidynyl i piperazynyl.
1
W definicji R1 określenie „hetaryl oznacza 5- do 10-członowy heteroaromatyczny pierścień lub bicykliczny układ pierścieni, zawierające 1, 2 lub 3 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów tlenu, azotu i siarki, taki jak tienyl, pirydyl, 2,4-dihydroksypirymidynyl, 2,3-dihydroimidazo-[2,1-b][1,3]tiazol-6-il lub bipirydyl, korzystnie 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny.
Stosowane tu określenie „aryl jako taki albo w grupie „aryloksyl oznacza monocykliczny lub bicykliczny aromatyczny układ pierścieni, taki jak fenyl, naftyl lub bifenyl. Korzystnie określenie „aryl oznacza fenyl.
Szczególnie korzystnymi związkami odniesienia o wzorze (I) są:
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]etylo}amino)heksyl]-oksy}etoksy)metylo]fenylo}-N'-fenylomocznik;
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]etylo}amino)-heksyl]oksy}etoksy)metylo]fenylo}amino)karbonylo]amino}fenylo)pirydyno-3-karboksy-amid;
4-{(1R)-1-hydroksy-2-[(6-{2-[(3-hydroksybenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]etylo}-2-(hydroksymetylo)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3,5-dimetylobenzyl)oksy]etoksy)heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenol;
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]etylo}amino)pentyl]oksy}etoksy)metylo]fenylo}-N'-fenylomocznik; oraz
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenol; związek według wynalazku oraz ich sole, solwaty oraz fizjologicznie czynne pochodne.
Szczególnie korzystnym związkiem odniesienia jest związek według wynalazku, mianowicie 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenol; oraz jego sole.
Związki odniesienia o wzorze (I) mają centrum asymetrii, a mianowicie atom węgla grupy
-CHI
OH
Związki odniesienia obejmują swoim zakresem enancjomery (S) i (R) zarówno w zasadniczo czystej postaci, jak i w mieszaninach w dowolnych proporcjach.
Zatem związki odniesienia o wzorze (I) obejmują wszystkie enancjomery i diastereoizomery, jak również ich mieszaniny w dowolnych proporcjach.
Sole i solwaty związków odniesienia o wzorze (I), odpowiednie do stosowania w medycynie, stanowią te sole i solwaty, w których przeciwjon lub rozpuszczalnik solwatujący jest farmaceutycznie dopuszczalny. Jednakże sole i solwaty mające niedopuszczalne farmaceutycznie przeciwjony lub rozpuszczalniki solwatujące mogą być stosowane, np. do zastosowania jako związki pośrednie do wytwarzania innych związków odniesienia o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i fizjologicznie czynnych pochodnych.
Odpowiednimi solami związków według wynalazku są sole wytworzone z kwasami i zasadami organicznymi lub nieorganicznymi. Do farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami należą sole wytworzone z użyciem kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu fosforowego, kwasu mlekowego, kwasu piroPL 211 953 B1 gronowego, kwasu octowego, kwasu trifluorooctowego, kwasu trifenylooctowego, kwasu fenylooctowego, podstawionego kwasu fenylooctowego, np. kwasu metoksyfenylo-octowego, kwasu amidosulfonowego, kwasu sulfanilowego, kwasu bursztynowego, kwasu szczawiowego, kwasu fumarowego, kwasu maleinowego, kwasu jabłkowego, kwasu glutaminowego, kwasu asparaginowego, kwasu szczawiowooctowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu arylosulfonowego (np. kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu benzenosulfonowego, kwasu naftalenosulfonowego lub kwasu naftalenodisulfonowego), kwasu salicylowego, kwasu glutarowego, kwasu glukonowego, kwasu trikarballilowego, kwasu migdałowego, kwasu cynamonowego, podstawionego kwasu cynamonowego (np. kwasu cynamonowego podstawionego metylem, metoksylem, atomem chlorowca lub fenylem, w tym kwasu 4-metylo i 4-metoksycynamonowego oraz kwasu α-fenylocynamonowego), kwasu L-askorbinowego, kwasu oleinowego, kwasu naftoesowego, kwasu hydroksynaftoesowego (np. kwasu 1- lub 3-hydroksy-2-naftoesowego), kwasu naftalenoakrylowego (np. kwasu naftaleno-2-akrylowego), kwasu benzoesowego, kwasu 4-metoksybenzoesowego, kwasu 2- lub 4-hydroksybenzoesowego, kwasu 4-chlorobenzoesowego, kwasu 4-fenylobenzoesowego, kwasu benzenoakrylowego (np. kwasu 1,4-benzenodiakrylowego) i kwasu izetionowego.
Związki według wynalazku, można wytwarzać w postaci soli krystalicznej, np. wybranej spośród soli przedstawionych w poniższej części doświadczalnej. Te sole krystaliczne mają korzystne właściwości fizyczne, takie jak niska higroskopijność i/lub polepszona trwałość.
Jak wspomniano powyżej, związki odniesienia o wzorze (I) są selektywnymi agonistami receptorów adrenergicznych β2, co zademonstrowano stosując odczyt genów czynnościowych lub reporterowych z linii komórkowych transfekowanych ludzkimi receptorami adrenergicznymi β, jak to opisano poniżej. Związki odniesienia o wzorze (I) mogą wykazywać długi czas działania w połączeniu z szybkim rozpoczęciem działania. Ponadto wykazano, że pewne związki mają lepszy wskaźnik terapeutyczny w modelach zwierzęcych niż obecnie stosowane długo działające leki rozszerzające oskrzela z grupy agonistów β2. Na dodatek związki odniesienia o wzorze (I) wykazują takie właściwości farmakokinetyczne, że w ich przypadku ekspozycja ustrojowa będzie zmniejszona w porównaniu z istniejącymi długo działającymi agonistami β2 jako środkami rozszerzającymi oskrzela. Jako takie związki odniesienia o wzorze (I) mogą nadawać się do podawania raz na dobę.
Zatem związki odniesienia o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, znajdują zastosowanie w profilaktyce oraz leczeniu stanów klinicznych, w których wskazane jest stosowanie selektywnego agonisty receptorów adrenergicznych β2. Takie stany obejmują choroby związane z odwracalną niedrożnością dróg oddechowych, takie jak astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) (np. przewlekłe i świszczące zapalenie oskrzeli, rozedma płuc), infekcję dróg oddechowych i chorobę górnych dróg oddechowych (np. nieżyt nosa, w tym sezonowy nieżyt nosa i alergiczny nieżyt nosa).
Do innych stanów, które można leczyć, należą przedwczesny poród, depresja, niewydolność zastoinowa serca, choroby skóry (np. zapalne, alergiczne, łuszczycowe i proliferacyjne choroby skóry), stany, w których pożądane jest obniżenie kwasowości soku żołądkowego (np. wrzód trawienny i wrzód żołądka) oraz choroba wyniszczająca mięśnie.
Wynalazek dotyczy również zastosowania pochodnej fenetanoloaminy oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli według wynalazku do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego, w którym wskazane jest stosowanie selektywnego agonisty receptorów adrenergicznych β2, np. choroby związanej z odwracalną niedrożnością dróg oddechowych, takiej jak astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), infekcji dróg oddechowych lub choroby górnych dróg oddechowych. W dalszej postaci wynalazek dotyczy zastosowania związku o wzorze (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu lub fizjologicznie czynnej pochodnej do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego wybranego z grupy obejmującej przedwczesny poród, depresję, niewydolność zastoinową serca, choroby skóry (np. zapalne, alergiczne, łuszczycowe i proliferacyjne choroby skóry), stany, w których pożądane jest obniżenie kwasowości soku żołądkowego (np. wrzód trawienny i wrzód żołądka) oraz chorobę wyniszczającą mięśnie.
Ilość związku odniesienia o wzorze (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, która jest wymagana do osiągnięcia efektu terapeutycznego, będzie oczywiście różnić się w zależności od poszczególnego związku, drogi podawania, leczonego pacjenta oraz poszczególnego leczonego zaburzenia lub choroby. Związki odniesienia o wzorze (I) można podawać drogą inhalacji w dawce 0,0005 - 10 mg, korzystnie 0,005 - 0,5 mg. Zakres dawek w przypadku podawania dorosłym ludziom wynosi na ogół 0,0005 - 100 mg na dzień, a korzystnie 0,01 -1 mg na dzień.
PL 211 953 B1
Jakkolwiek możliwe jest podawanie samego związku odniesienia o wzorze (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, to korzystnie związek ten formułuje się w postać środka farmaceutycznego.
Zatem wynalazek ponadto dotyczy środa farmaceutycznego zawierającego związek według wynalazku oraz jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, oraz ewentualnie jedną lub większą liczbę innych substancji terapeutycznie czynnych.
Związki odniesienia o wzorze (I) można stosować w połączeniu z jednym lub większą liczbą środków terapeutycznych albo środki farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać jeden lub większą liczbę środków terapeutycznych, np. środków przeciwzapalnych, środków przeciwcholinergicznych (zwłaszcza antagonistów receptora M1, M2, M1/M2 lub M3), innych agonistów receptorów adrenergicznych β2, środków przeciwzakaźnych (np. antybiotyki, środki przeciwwirusowe) lub leków przeciwhistaminowych, np. kompozycji związku o wzorze (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i jednego lub większej liczby innych terapeutycznie czynnych środków, np. środka przeciwzapalnego (np. kortykosteroidu lub NSLPZ), środka przeciwcholinergicznego, innego agonisty receptorów adrenergicznych β2, środka przeciwzakaźnego (np. antybiotyku lub środka przeciwwirusowego) lub leku przeciwhistaminowego. Korzystne są kompozycje zawierające związek o wzorze (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub fizjologicznie czynną pochodną oraz kortykosteroid i/lub środek przeciwcholinergiczny i/lub inhibitor PDE-4. Korzystnymi kompozycjami są kompozycje zawierające jeden lub dwa inne środki terapeutycznie czynne.
Dla fachowca oczywiste będzie, że te inne, odpowiednie składniki terapeutyczne można stosować w postaci soli (np. metali alkalicznych lub soli aminowych lub soli addycyjnych z kwasami) lub proleków, lub estrów (np. niższych estrów alkilowych), lub w postaci solwatów (np. hydratów) celem optymalizacji aktywności i/lub trwałości i/lub charakterystyki fizycznej (np. rozpuszczalności) składnika terapeutycznego. Jest oczywiste, że w odpowiednich przypadkach terapeutyczne składniki mogą być stosowane w optycznie czystej postaci.
Do odpowiednich środków przeciwzapalnych należą kortykosteroidy i NSLPZ. Odpowiednimi kortykosteroidami, które można stosować w połączeniu ze związkami według wynalazku, są doustne i podawane drogą inhalacji kortykosteroidy oraz ich proleki mające działanie przeciwzapalne. Do przykładowych takich kortykosteroidów należą metyloprednizolon, prednizolon, deksametazon, propionian flutikazonu, ester S-fluorometylowy kwasu 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanylokarbonylo)oksy]-11ji-hydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dieno-17ji-karbotiowego, ester S-(2-oksotetrahydrofuran-3S-ylu) kwasu 6a,9a-difluoro-11 β-hydroksy-16α-metylo-3-okso-17α-propionyloksy-androsta-1,4-dieno-17β-karbotiowego, ester S-fluorometylowy kwasu 6a,9a-difluoro-1^-hydroksy-16a-metylo-17a-[(4-metylo-1,3-tiazolo-5-karbonylo)oksy]-3-oksoandrosta-1,4-dieno-17ji-karbotiowego, estry beklometazonu (np. 17-propionian lub 17,21-dipropionian), budezonid, flunizolid, estry mometazonu (np. ester pirośluzowy), acetonid triamcynolonu, rofleponid, cyklezonid, propionian butyksokortu, RPR-106541 i ST-126. Do korzystnych kortykosteroidów należą propionian flutykazonu i ester S-fluorometylowy kwasu 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanylokarbonylo)oksy]-11 β-hydroksy-16α-metylo-3-okso-androsta-1,4-dieno-17|i-karbotiowego i ester S-fluorometylowy kwasu 6a,9a-difluoro-1^-hydroksy-16a-metylo-17a-[(4-metylo-1,3-tiazolo-5-karbonylo)oksy]-3-oksoandrosta-1,4-dieno-17ji-karbotiowego, korzystniej ester S-fluorometylowy kwasu 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanylokarbonylo)oksy]-11 β-hydroksy-16α-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dieno-17|i-karbotiowego.
Kompozycja może zawierać związek odniesienia o wzorze (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz kortykosteroid.
Stosowane dalej określenie „substancja czynna oznacza związek odniesienia o wzorze (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Do odpowiednich preparatów należą te nadające się do stosowania doustnego, pozajelitowego (w tym podskórnego, śródskórnego, domięśniowego, dożylnego i dostawowego), drogą inhalacji (w tym drobnocząstkowe pyły i mgiełki, które można wytworzyć z użyciem różnorodnych odmierzających dawki pojemników do aerozoli pod ciśnieniem, nebulizatorów lub insuflatorów), doodbytniczego i miejscowego (w tym na skórę, podpoliczkowo, podjęzykowo i do oka). Niemniej jednak najodpowiedniejsza droga zależeć może np. od stanu i choroby leczonego osobnika. Preparaty mogą mieć dogodnie jednostkową postać dawkowaną i można je wytworzyć dowolnym ze sposobów znanych w farmacji. Wszystkie sposoby obejmują etap łączenia substancji czynnej z nośnikiem, którym może być jeden lub większa liczba składników pomocniczych. Ogólnie preparaty wytwarza się przez jednorodne i dokładne zmieszanie substancji czynnej z ciekłymi nośnikami lub silnie rozdrobnionymi
PL 211 953 B1 nośnikami stałymi lub oboma rodzajami nośników, a następnie, w razie potrzeby, ukształtowanie produktu w żądany preparat.
Preparaty według wynalazku odpowiednie do stosowania doustnego mogą mieć postać odrębnych jednostek, takich jak kapsułki, opłatki lub tabletki, z których każda zawiera określoną ilość substancji czynnej; proszków lub granulatów; roztworów lub zawiesin w cieczy wodnej lub niewodnej; lub płynnej emulsji typu olej w wodzie lub woda w oleju. Substancję czynną można również podawać w postaci glinki, powidełek leczniczych lub pasty.
Tabletkę można wytworzyć przez prasowanie lub formowanie, ewentualnie wraz z jednym lub większą liczbą składników pomocniczych. Tabletki prasowane można wytworzyć przez prasowanie w odpowiednim urządzeniu substancji czynnej w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszanej z substancją wiążącą, środkiem poślizgowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, substancją poślizgową, środkiem powierzchniowo czynnym lub środkiem dyspergującym. Tabletki formowane można wytworzyć przez formowanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki ewentualnie mogą być powlekane lub nacinane. Mogą one być również wytworzone w taki sposób, aby zapewniać powolne lub kontrolowane uwalnianie zastosowanej w nich substancji czynnej.
Preparaty farmaceutyczne do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne jałowe roztwory do wstrzyknięć, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, środki bakteriostatyczne i rozpuszczalne substancje nadające izotoniczność z krwią pacjenta; oraz wodne i niewodne jałowe zawiesiny, które mogą zawierać środki zawieszające i środki zagęszczające. Te preparaty farmaceutyczne mogą być obecne w opakowaniach zawierających dawkę jednostkową lub wiele dawek, np. w zamkniętych szczelnie ampułkach i fiolkach, i mogą być przechowywane w postaci zliofilizowanej, wymagającej jedynie dodania jałowego nośnika płynnego, na przykład roztworu soli lub wody do iniekcji, bezpośrednio przed użyciem. Przygotowywane na bieżąco roztwory i zawiesiny do wstrzyknięć mogą być przygotowywane z jałowych proszków, granulek i tabletek wyżej opisanych rodzajów.
Kompozycje w postaci suchego proszku do miejscowego stosowania do płuc drogą inhalacji mogą mieć postać np. kapsułek i nabojów, np. żelatynowych, lub opakowań listkowych np. z laminowanej folii aluminiowej, do stosowania w inhalatorze lub insuflatorze. Preparaty zazwyczaj zawierają przeznaczoną do inhalacji sproszkowaną mieszaninę związku według wynalazku z odpowiednim sproszkowanym podłożem (substancją nośnikową), takim jak laktoza lub skrobia. Korzystne jest stosowanie laktozy. Każda kapsułka lub nabój może ogólnie zawierać od 20 ąg do 10 mg związku odniesienia o wzorze (I), ewentualnie w połączeniu z inną substancją terapeutycznie czynną. Alternatywnie związek według wynalazku może występować bez substancji pomocniczych. Preparat może być pakowany w opakowania przystosowane do podawania dawki jednostkowej lub wielu dawek. W przypadku podawania wielu dawek, preparat może występować w postaci wstępnie podzielonej na dawki (np. takiej jak Diskus, patrz GB 2242134, lub Diskhaler, patrz GB 2178965, 2129691 i 2169265) lub odmierzanej w czasie stosowania (np. takiej jak Turbuhaler, patrz EP 69715). Przykładem przyrządu zawierającego jednostkową dawkę jest Rotahaler (patrz GB 2064336). Przyrząd do inhalacji Diskus zawiera podłużny pasek utworzony z arkusza podstawowego z szeregiem wgłębień rozmieszczonych wzdłuż niego oraz pasek pokrywający przytwierdzony do pierwszego paska szczelnie lecz zdzieralnie, z utworzeniem szeregu pojemników, z których każdy zawiera preparat do inhalacji zawierający związek o wzorze (I) , korzystnie połączony z laktozą. Korzystnie pasek jest wystarczająco giętki na to, by zwinąć go w rulon. Arkusz pokrywający i arkusz podstawowy mają korzystnie końcówki prowadzące, które nie są przymocowane jedna do drugiej i co najmniej jedna z tych końcówek jest przeznaczona do przymocowania do urządzenia zwijającego. Ponadto korzystnie hermetyczne połączenie arkusza pokrywającego i arkusza podstawowego rozciąga się na całej ich długości. Arkusz pokrywający jest korzystnie zdzieralny z arkusza podstawowego w kierunku wzdłużnym od pierwszego końca arkusza podstawowego.
Kompozycje w postaci spreju do stosowania miejscowego do płuc drogą inhalacji można formułować np. jako wodne roztwory lub zawiesiny albo jako aerozole dostarczane ze zbiorników pod ciśnieniem, takich jak inhalator odmierzający dawki, z użyciem odpowiedniego propelentu. Kompozycja w postaci aerozolu odpowiedniego do inhalacji może występować w postaci zawiesiny lub roztworu i zazwyczaj zawiera związek o wzorze (I), ewentualnie w połączeniu z inną substancją terapeutycznie czynną i odpowiednim propelentem, takim jak fluorowęglowodór lub chlorofluorowęglowodór zawierający atomy wodoru albo ich mieszaniny, zwłaszcza hydrofluoroalkan, np. dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan, a w szczególności 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-he8
PL 211 953 B1 ptafluoro-n-propan lub ich mieszanina. Jako propelent można także stosować ditlenek węgla lub inny odpowiedni gaz. Kompozycja w postaci aerozolu może nie zawierać substancji pomocniczych lub ewentualnie może zawierać dobrze znane dodatkowe substancje stosowane przy formułowaniu, takie jak substancje powierzchniowo czynne, np. kwas oleinowy lub lecytyna, i współrozpuszczalniki, np. etanol. Preparaty pod ciśnieniem zazwyczaj znajdują się w pojemniku (np. pojemniku aluminiowym) zamkniętym zaworem (np. zaworem dozującym) i przeznaczonym do łączenia z aktuatorem zawierającym ustnik.
Leki odpowiednie do podawania drogą inhalacji korzystnie mają kontrolowaną wielkość cząstek. Optymalna wielkość cząstek do podawania drogą inhalacji do układu oskrzelowego wynosi zazwyczaj 1-10 pm, a korzystnie 2-5 pm. Cząstki o wielkości powyżej 20 pm są zazwyczaj zbyt duże by po podaniu drogą inhalacji dostać się do małych dróg oddechowych. Aby osiągnąć taką wielkość cząstek substancji czynnej, mogą być one poddane redukcji wielkości znanymi sposobami, np. drogą mikronizacji. Żądaną frakcję można oddzielić drogą klasyfikacji lub przesiewania. Korzystne są cząstki krystaliczne. Gdy stosuje się substancję pomocniczą, taką jak laktoza, ogólnie wielkość cząstek tej substancji pomocniczej jest znacznie większa niż cząstek podawanego drogą inhalacji leku według wynalazku. Gdy substancją pomocniczą jest laktoza, typowo będzie miała ona postać zmieloną, gdzie nie więcej niż 85% cząstek laktozy będzie miało MMD w granicach 60 - 90 pm i nie mniej niż 15% będzie miało MMD poniżej 15 pm.
Spreje donosowe mogą być formułowane z wodnymi lub nie-wodnymi nośnikami, z dodatkiem takich środków jak środki zagęszczające, sole buforujące albo substancje kwasowe lub zasadowe stosowane do nastawiania pH, środki nadające izotoniczność lub przeciwutleniacze.
Roztwory do inhalacji przez nebulizację można formułować z wodnym nośnikiem z dodatkiem środków kwasowych lub zasadowych, soli buforujących, środków nadających izotoniczność lub substancji przeciw drobnoustrojom. Można je sterylizować przez filtrację lub podgrzewanie w autoklawie albo dostarczać w postaci produktów niejałowych.
Preparaty do podawania doodbytniczego mogą mieć również postać czopków zawierających znane podłoża do czopków, takie jak masło kakaowe lub poliglikol etylenowy.
Preparaty do stosowania miejscowego w jamie ustnej, np. podpoliczkowego lub podjęzykowego, obejmują pastylki do ssania zawierające substancję czynną w podłożu smakowo-zapachowym, takim jak sacharoza i guma arabska lub guma tragakantowa, oraz pastylki zawierające substancję czynną w takim podłożu jak żelatyna i gliceryna lub skrobia i guma arabska.
Korzystnymi jednostkowymi postaciami dawkowanymi są te zawierające wyżej wspomnianą skuteczną ilość substancji czynnej lub jej odpowiednią część.
Należy rozumieć, że poza konkretnie wymienionymi powyżej składnikami, preparaty według tego wynalazku mogą zawierać inne środki, znane fachowcom, w zależności od rodzaju danego preparatu, np. preparaty odpowiednie do podawania drogą doustną mogą zawierać substancje smakowozapachowe.
Związek odniesienia o wzorze (I) oraz jego sól, można wytwarzać sposobem, który obejmuje zdefiniowany poniżej proces, po którym o ile jest to konieczne lub żądane, prowadzi się jeden lub większą liczbę poniższych etapów w dowolnej kolejności:
(i) ewentualne usunięcie wszelkich grup zabezpieczających;
(ii) ewentualne wydzielanie enancjomeru lub diastereoizomeru z mieszaniny enancjomerów lub diastereoizomerów;
(iii) ewentualne przekształcanie produktu w odpowiednią jego sól, solwat lub fizjologicznie czynną pochodną;
1a 2a 3a 1 2 3 (iv) ewentualne przekształcanie grupy R1a, R2a i/lub R3a odpowiednio w grupę R1, R2 i/lub R3.
Zgodnie z jednym ogólnym sposobem (A) związek odniesienia o wzorze (I) można wytworzyć przez odbezpieczenie zabezpieczonego związku pośredniego, np. związku o wzorze (II):
PL 211 953 B1 lub jego soli albo solwatu, gdzie R4, R5, R6, R7, m i n mają znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I), a R1a, R2a i R3a mają znaczenia niezależnie takie same jak w przypadku odpowiednio
2 3 grup R1, R2 i R3, których znaczenia zdefiniowano dla związku o wzorach (I) lub dla prekursora dla tych
Ί Ο ο Ίό Ί /1 grup R1, R2 lub R3, a R13, R14 i R15 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, ή Ο ή /1 ή C -1 Q z tym że co najmniej jedna grupa R13, R14 i R15 oznacza grupę zabezpieczającą, a R19 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą.
Odpowiednie grupy zabezpieczające mogą stanowić dowolne typowe grupy zabezpieczające, takie jak te opisane w „Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W Greene and Peter G
M Wuts, wydanie 3 (John Wiley & Sons, 1999). Przykładowymi odpowiednimi grupami zabezpieczają13 14 cymi hydroksyl, R13 i R14, są ugrupowania estrowe, takie jak ugrupowanie octanowe, grupy aralkilowe, takie jak benzyl, difenylometyl lub trifenylometyl i tetrahydropiranyl. Do przykładowych odpowiednich grup zabezpieczających grupę aminową, R15, należą benzyl, α-metylobenzyl, difenylometyl, trifenylometyl, benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, oraz grupy acylowe, takie jak trichloroacetyl lub trifluoroacetyl.
Dla fachowca będzie jasne, że stosowanie takich grup zabezpieczających może obejmować zabezpieczanie grup ortogonalnych w związkach o wzorze (II), dla ułatwienia selektywnego usunięcia jednej grupy w obecności drugiej, a zatem umożliwienia selektywnego funkcjonalizowania pojedynczej funkcyjnej grupy aminowej lub hydroksylowej. Przykładowo grupę -CH(OH) można zabezpieczyć orto19 gonalnie w postaci grupy CHOR19 z użyciem, np. trialkilosililu, takiego jak trietylosilil. Fachowiec może także łatwo dobrać inny sposób zabezpieczenia ortogonalnego z użyciem dostępnych znanych środków, jak to opisano w pracy Theodory W Greene (patrz wyżej).
Odbezpieczenie z wytworzeniem związku odniesienia o wzorze (I) można prowadzić z użyciem znanych metod. Dla fachowca będzie oczywiste, że sposób odbezpieczania nie powinien skutkować rozszczepieniem ugrupowania -OCR6R7.
14
Gdy R13 i/lub R14 oznacza tetrahydropiranyl, można go odszczepić drogą hydrolizy w warunkach kwasowych, np. z użyciem wodnego roztworu kwasu octowego. Grupy acylowe reprezentowane przez
R15 można usunąć drogą hydrolizy, np. z użyciem zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, a taką grupę jak trichloroetoksykarbonyl można usunąć drogą redukcji, np. z użyciem cynku i kwasu octowego.
Inne metody odbezpieczania można znaleźć w pracy Theodory W Greene (patrz wyżej). W szczegól13 14 nej postaci powyższego procesu R13 i R14 mogą razem oznaczać grupę zabezpieczającą, jak w związku o wzorze (III).
albo jego soli lub solwacie, gdzie R4, R5, R6, R7, m i n mają znaczenie zdefiniowane dla związku odniesienia o wzorze (I), a R1a, R2a i R3a mają znaczenia niezależnie takie same jak w przypadku od1 2 3 powiednio R1, R2 i R3 jak zdefiniowano dla związku odniesienia o wzorze (I) albo dla prekursora tych
2 3 16 17 grup R1, R2 lub R3, R16 i R17 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-6alkil lub aryl. W korzystnej postaci, oba podstawniki R16 i R17 oznaczają metyl.
Dogodną grupą prekursorową R1a, R2a i/lub R3a w związkach o wzorach (II) i (III) byłaby grupa, 1 2 3 którą można przeprowadzać w żądaną grupę R1, R2 i/lub R3, przed, po lub jednocześnie z usuwaniem
14 15 1a 2a 3a grup zabezpieczających R13, R14 i/lub R15. Przykładowo grupy R1a, R2a i/lub R3a mogą dogodnie sta1 2 3 nowić zabezpieczone postacie odpowiednio grup R1, R2 i R3, że w wyniku usunięcia grupy zabezpie1 2 3 1a czającej otrzymuje się żądane grupy R1, R2 lub R3. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi w R1a,
2a 3a
R2a i/lub R3a są te grupy, które można usuwać w warunkach stosowanych w przypadku usuwania grup zabezpieczających R13, R14 i/lub R15.
Związek o wzorze (III) można przeprowadzić w związek odniesienia o wzorze (I) drogą hydrolizy z użyciem rozcieńczonego wodnego roztworu kwasu, np. kwasu octowego lub kwasu chlorowodorowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, albo drogą transketalizacji w alkoholu, np. w etanolu, w obecności katalizatora, takiego jak kwas (np. kwas toluenosulfonowy) lub sól (taka jak tosylan pirydyniowy), w normalnej lub w podwyższonej temperaturze.
PL 211 953 B1
Związki o wzorach (II) i (III), w których R15 oznacza atom wodoru, można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze (IV):
2 3 padku odpowiednio R1, R2 i R3 jak zdefiniowano dla związku o wzorze (II) lub (III) albo prekursora tych grup R1, R2 lub R3.
Przemianę związku o wzorze (IV) w związek o wzorze (II) lub (III) można prowadzić z użyciem zasady, np. zasady niewodnej, takiej jak trimetylosilanian potasu, albo zasady wodnej, takiej jak wodny roztwór wodorotlenku sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran.
Związki o wzorze (IV) można wytworzyć zgodnie z pierwszym sposobem (a) drogą sprzęgania odpowiedniego związku o wzorze (V):
ze związkiem o wzorze (VI):
1a 2a 3a 4 5 6 7 w którym R1a, R2a, R3a, R4, R5, R6, R7, m oraz n mają znaczenie zdefiniowane dla związku 1 o wzorze (IV), a L1 oznacza grupę odszczepiającą się, np. atom chlorowca (zwykle atom bromu lub jodu) albo ugrupowanie sulfonianu, takie jak ugrupowanie alkilosulfonianu (zwykle ugrupowanie metanosulfonianu), ugrupowanie arylosulfonianu (zwykle ugrupowanie toluenosulfonianu) lub ugrupowanie chlorowcoalkilosulfonianu (zwykle ugrupowanie trifluorometanosulfonianu).
Sprzęganie związku o wzorze (V) ze związkiem o wzorze (VI) można prowadzić w obecności zasady, takiej jak wodorek metalu, np. wodorek sodu, alkoholan, taki jak t-butanolan potasu, lub zasada nieorganiczna, taka jak węglan cezu, w aprotonowym rozpuszczalniku, np. w dimetyloformamidzie.
Związki o wzorze (V) można wytworzyć drogą zamknięcia pierścienia w związku o wzorze (VII):
PL 211 953 B1
14 1 ft w którym R13 i R14 mają znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (V), a R18 oznacza C1-6-alkil, np. tert-butyl lub aryl, np. fenyl. Zamknięcie pierścienia można uzyskać przez podziałanie zasadą, taką jak wodorek metalu, np. wodorek sodu, w obecności aprotonowego rozpuszczalnika, np. dimetyloformamidu.
Związki o wzorze (VII) można wytworzyć z odpowiedniego ketonu o wzorze (VIII):
-| O ή Λ ή Ο w którym R13, R14 i R18 mają znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (VII), drogą redukcji z zastosowaniem dowolnego odpowiedniego sposobu, np. działając borowodorem, w obecności katalizatora chiralnego, takiego jak CBS-oksazaborolidyna, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran.
Związek o wzorze (VIII) można wytworzyć z odpowiedniego halogenku o wzorze (IX):
14 w którym R13 i R14 mają znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (VIII), a Y oznacza atom chlorowca, dogodnie atom bromu.
Przemianę związku o wzorze (IX) w związek o wzorze (VIII) można prowadzić drogą reakcji z zabezpieczoną aminą HN(COOR18)2, gdzie R18 ma znaczenie podane dla związku o wzorze (VIII), w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak węglan cezu, a następnie drogą selektywnego usuwania jednej z grup COOR18, np. działaniem kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy.
Związki o wzorze (IX) można wytworzyć z odpowiedniego związku mającego jako podstawniki 13 14 wolny hydroksymetyl i wolny hydroksyl, przez wytworzenie zabezpieczonych grup R13OCH2- i R14O-, 13 14 gdzie R13 i R14 mają znaczenie podane dla związku o wzorze (IX). Takie sposoby opisano w DE 3513885 (Glaxo).
Związki o wzorze (VI) można wytwarzać drogą sprzęgania związku o wzorze (X):
1a 2a 3a 6 7 w którym R1a, R2a, R3a, R6, R7 oraz n mają znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (VI), ze związkiem o wzorze (XI):
5 2 w którym R4, R5 oraz m mają znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (VI), a L2 oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca (zwykle atom bromu).
Sprzęganie związków o wzorze (X) i (XI) można prowadzić w obecności zasady, takiej jak wodorek metalu, np. wodorek sodu, lub zasady nieorganicznej, takiej jak węglan cezu, w rozpuszczalniku aprotonowym, np. w dimetyloformamidzie. Alternatywnie sprzęganie związków o wzorze (X) i (XI)
PL 211 953 B1 można prowadzić w warunkach katalizy przenoszenia międzyfazowego, dogodnie w nadmiarze wodnego roztworu alkalia, takiego jak 50% wodny roztwór wodorotlenku sodu, ewentualnie w obecności katalizatora przeniesienia fazowego, takiego jak sól tetra-butyloamoniowa, np. bromek tetrabutyloamoniowy.
Związki o wzorze (XI) są dostępne w handlu lub można je wytworzyć sposobami dobrze znanymi fachowcowi.
Związki o wzorze (X) można wytworzyć drogą sprzęgania odpowiedniego związku o wzorze (XII):
1a 2a 3a 6 7 w którym R1a, R2a, R3a, R6 i R7 mają znaczenie zdefiniowane dla żądanego związku o wzorze 3 (X), a L3 oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca (zwykle atom bromu); ze związkiem dihydroksylowym o wzorze HO(CH2)nOH, w którym n ma znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (X). Reakcję sprzęgania związku o wzorze (XII) ze związkiem dihydroksylowym można prowadzić sposobami analogicznymi do tych opisanych odnośnie sprzęgania związków o wzorach (X) i (XI).
Związki o wzorze (XII) są dostępne w handlu lub można je wytworzyć sposobami dobrze znanymi fachowcowi.
Zgodnie z alternatywnym sposobem (b) wyżej zdefiniowany związek o wzorze (IV) można wytworzyć drogą sprzęgania odpowiedniego związku o wzorze (XIII):
A C ή O ή Λ w którym R4, R5, R13, R14, m oraz n mają znaczenie zdefiniowane dla żądanego związku o wzo1 a 9a fia fi rze (IV), z odpowiednim związkiem o wzorze (XII) jak zdefiniowano powyżej, w którym R1a, R2a, R3a, R6 73 i R7 mają znaczenie zdefiniowane dla żądanego związku o wzorze (IV), a L3 oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca (zwykle atom bromu). Tę reakcję sprzęgania można prowadzić sposobami analogicznymi do tych opisanych odnośnie sprzęgania związków o wzorach (X) i (XI).
Związki o wzorze (XIII) można wytworzyć drogą sprzęgania zdefiniowanego powyżej odpowied13 14 niego związku o wzorze (V), w którym R13 i R14 mają znaczenie zdefiniowane dla żądanego związku o wzorze (XIII), z odpowiednim związkiem o wzorze (XIV):
L4—cr4r5— (CH2)—o—(CH2v- oh (xiv) lub jego zabezpieczoną pochodną, w którym R4, R5, m oraz n mają znaczenie zdefiniowane dla żądanego związku o wzorze (XIII), a L4 oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca (zwykle atom bromu). Reakcję sprzęgania związków o wzorze (V) i (XIV) można prowadzić sposobami analogicznymi do tych opisanych odnośnie sprzęgania związków o wzorach (X) i (XI).
Związki o wzorze (XIV) można wytworzyć drogą reakcji odpowiednich zdefiniowanych powyżej związków o wzorze (XI) ze związkiem dihydroksylowym o wzorze HO(CH2)nOH, w którym n ma znaczenie zdefiniowane powyżej dla żądanego związku o wzorze (XIV), sposobami analogicznymi do tych opisanych odnośnie sprzęgania związków o wzorach (X) i (XI).
Alternatywnie związki o wzorze (XIII) można wytworzyć drogą sprzęgania odpowiedniego związku o wzorze (XV):
PL 211 953 B1
w którym R13, R14, R4, R5 oraz m mają znaczenie zdefiniowane dla żądanego związku o wzorze (XIII), 2 a L2 oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca (zwykle atom bromu), drogą sprzęgania związku o wzorze (XV) ze związkiem dihydroksylowym o wzorze HO(CH2)nOH, w którym n ma znaczenie zdefiniowane dla żądanego związku o wzorze (XIII), sposobami analogicznymi do tych opisanych odnośnie sprzęgania związków o wzorach (X) i (XI).
Związek o wzorze (XV) można wytworzyć drogą sprzęgania odpowiedniego wyżej zdefiniowa13 14 nego związku o wzorze (V), w którym R13 i R14 mają znaczenie zdefiniowane dla żądanego związku o wzorze (XIII), z odpowiednim, zdefiniowanym powyżej związkiem o wzorze (XI), w którym R4, R5 2 oraz m mają znaczenie zdefiniowane dla żądanego związku o wzorze (XIII), a L2 oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca (zwykle atom bromu).
Reakcję sprzęgania związków o wzorach (V) i (XI) można prowadzić sposobami analogicznymi do tych opisanych odnośnie sprzęgania związków o wzorach (V) i (VI).
Zgodnie z dalszym alternatywnym sposobem (c) powyżej zdefiniowane związki o wzorze (IV) można wytworzyć drogą sprzęgania odpowiedniego związku o wzorze (XVI):
w którym R13, R14, R4, R5, m oraz n mają znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (IV), a L5 oznacza grupę odszczepiającą się, np. ugrupowanie sulfonianu, takie jak ugrupowanie alkilosulfonianu (zwykle ugrupowanie metanosulfonianu), ugrupowanie arylosulfonianu (zwykle ugrupowanie toluenosulfonianu) lub ugrupowanie chlorowcoalkilosulfonianu (zwykle ugrupowanie trifluorometanosulfonianu), ze związkiem o wzorze (XVII):
1a 2a 3a 6 7 w którym R1a, R2a, R3a, R6 i R7 mają znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (IV).
Reakcję sprzęgania związków o wzorach (XVI) i (XVII) można prowadzić sposobami analogicznymi do tych opisanych odnośnie sprzęgania związków o wzorach (V) i (VI).
Związek o wzorze (XVI) można wytworzyć drogą przemiany grupy hydroksylowej w związku o wzorze (XIII) w grupę odszczepiającą się L4, taką jak ugrupowanie metanosulfonianu, z zastosowaniem sposobów znanych w chemii, np. drogą reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, w obecności odpowiedniej zasady, np. NEt(iPr)2, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan.
Związki o wzorze (XVII) są dostępne w handlu albo można je wytworzyć z zastosowaniem sposobów znanych w chemii.
PL 211 953 B1
W trakcie syntezy związku o wzorze (XIII) można stosować odpowiednie grupy zabezpieczające, np. związki o wzorze (XIV) i związek dihydroksylowy o wzorze HO(CH2)nOH można zabezpieczać tak, by polepszyć wydajność żądanych związków pośrednich. Fachowcowi znane będą odpowiednie strategie zabezpieczania i zostały one opisane przez Theodora W. Greene (patrz powyżej). Zatem przykładowo pierwszorzędową grupę hydroksylową można zabezpieczać z użyciem grupy trialkilosililowej, takiej jak tert-butylodimetylosilil lub benzyl.
Zgodnie z dalszym sposobem (d) zdefiniowane powyżej związki o wzorze (IV) można wytwarzać drogą sprzęgania związku o wzorze (XVIII):
w którym R13, R14, R4, R5 i m mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (IV), a L2 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (XI), ze zdefiniowanym powyżej związkiem o wzorze (X). Reakcję związków o wzorze (XVIII) i (X) można prowadzić w sposób podobny do sprzęgania związków o wzorach (XI) i (X).
Związki o wzorze (XVIII) można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze (V) ze związkiem o wzorze (XI) w sposób podobny do reakcji związków o wzorze (V) i (XIV).
W dalszym ogólnym sposobie (B) związek o wzorze (I) można wytworzyć drogą alkilowania aminy o wzorze (XIX):
ή ο Ί/1 1F ΊΟ w którym R13, R14, R15 i R19 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze (VI), w którym 1
L1 oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca (zwykle atom bromu), a następnie usuwania jakiejkolwiek obecnej grupy zabezpieczającej typowymi sposobami jak opisano powyżej odnośnie odbezpieczania związków o wzorze (II).
Reakcję związków o wzorach (XIX) i (VI) można ewentualnie prowadzić w obecności zasady organicznej, takiej jak trialkiloamina, np. diizopropyloetyloamina, i w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w dimetyloformamidzie.
Związki o wzorze (XIX) są znane, np. z EP-A 0947498, lub mogą zostać łatwo wytworzone przez fachowca.
W jeszcze dalszym ogólnym sposobie (C) związek o wzorze (I) można wytworzyć drogą reakcji wyżej zdefiniowanej aminy o wzorze (XIX) ze związkiem o wzorze (XX):
nich, by zaszła reakcja aminowania redukcyjnego, np. w obecności środka redukującego, takiego jak borowodorek, zwykle (triacetoksy)borowodorku tetrametyloamoniowego.
PL 211 953 B1
Związek o wzorze (XX) można wytworzyć sposobami znanymi w chemii, np. ze zdefiniowanego powyżej związku o wzorze (VI) drogą utleniania Kornbluma.
Należy wziąć pod uwagę, że w dowolnym z ogólnych sposobów (A), (B) lub (C) jak również w dowolnych opisanych powyżej sposobach wytwarzania związków o wzorze (IV) (a) - (d) może zmieniać się kolejność etapów syntezy, w których różne grupy i ugrupowania są wprowadzane do cząsteczki. Fachowiec będzie w stanie zapewnić, aby grupy lub ugrupowania wprowadzone na danym etapie procesu nie ulegały oddziaływaniu dalszych przemian i reakcji, oraz stosownie dobrać kolejność etapów syntezy. Należy również wziąć pod uwagę, że w ogólnych sposobach (B) i (C) w razie gdy jest to konieczne i/lub żądane można zastosować odpowiednie grupy zabezpieczające i usuwać w dowolnym etapie syntezy, np. w ostatnim etapie, jak opisano w ogólnym sposobie (A).
Enancjomeryczne związki odniesienia o wzorze (I) można otrzymać (i) drogą rozdzielania składników odpowiednich mieszanin racemicznych, np. drogą chromatografii chiralnej w kolumnie, enzymatycznymi sposobami rozdzielania albo drogą wytworzenia i rozdzielenia odpowiednich diastereoizomerów lub (ii) drogą bezpośredniej syntezy z odpowiednich chiralnych związków wyjściowych sposobami opisanymi powyżej.
Dalsze ewentualne przemiany związku odniesienia o wzorze (I) w odpowiednie sole można prowadzić drogą standardowej reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadą.
W niniejszym opisie ujawniono nowe związki wyjściowe do wytwarzania związków według wynalazku, mianowicie:
(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)etanol;
(5R)-3-(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1,3-oksazolidyn-2-on;
(5R)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-3-[6-(2-hydroksyetoksy)heksylo]-1,3-oksazolidyn-2-on, oraz inne podobne związki pośrednie poniżej wytworzone w przykładach.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
We wszystkich przykładach stosowano następujące skróty:
LCMS: cieczowa chromatograficzna spektrometria masowa
MS: widmo masowe
TSP+ve: widmo masowe z użyciem termorozpylania, w trybie dodatnim
SPE: ekstrakcja w fazie stałej
XRPD rentgenowski dyfraktogram proszkowy
RT: czas retencji
THF: tetrahydrofuran
DMF: N,N-dimetyloformamid
EtOAc: octan etylu
EtOH: etanol
MeOH: metanol
MIBK: keton metylowo-izobutylowy
PE: eter naftowy 40°C - 60°C
HPLC: wysokosprawna chromatografia cieczowa
TLC: chromatografia cienkowarstwowa
Sat: nasycony
t. w. : temperatura wrzenia ok. : około h: godzina(-y) min: minuta(-y) d: dublet dd: dublet dubletów s: singlet brs: szeroki singlet
Wszystkie wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza.
Amoniak to 0,880 (wodny roztwór) amoniaku.
Żel krzemionkowy to żel krzemionkowy Merck 60 Art nr 7734.
Żel krzemionkowy do chromatografii rzutowej to żel krzemionkowy Merck 60 Art number 9385.
PL 211 953 B1
Biotage to wstępnie napełnione żelem krzemionkowym naboje zawierające KP-Sil poddane chromatografii rzutowej na module chromatograficznym 12i.
Bond Elut to wstępnie napełnione naboje stosowane w równoległych operacjach oczyszczania, zwykle pod próżnią. Można je nabyć w handlu jako produkt Varian.
SCX to wstępnie napełnione wkłady do SPE zawierające żywicę jonowymienną z grupami kwasu benzenosulfonowego.
Preparatywną cienkowarstwową chromatografię prowadzono na żelu krzemionkowym, 20x20 cm, Whatman PK6F, 60A, o grubości 1 mm.
Chromatografię cieczową prowadzono w kolumnie Luna C18(2) 3 ąm (50 mm x 2 mm średnica wewnętrzna), z elucją 0,05% obj./obj. kwasem trifluorooctowym w wodzie (rozpuszczalnik A) i 0,05% obj./obj. kwasem trifluorooctowym w acetonitrylu (rozpuszczalnik B), z następującą elucją gradientową 0 - 8,0 min 0% B - 95% B, 8,0 - 8,01 min 95% B - 0% B, przy prędkości przepływu 1,0 ml/min i temperaturze w kolumnie 40°C.
LCMS realizowano w kolumnie Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm średnica wewnętrzna), z elucją 0,1% HCO2H i 0,01M roztworem octanu amonu w wodzie (rozpuszczalnik A) oraz 0,05% HCO2H i 5% wody w acetonitrylu (rozpuszczalnik B), z następującą elucją gradientową 0 - 0,7 min 0% B, 0,7 - 4,2 min 100% B, 4,2 - 5,3 min 0% B, 5,3 - 5,5 min 0% B, przy prędkości przepływu 3 ml/min. Widmo masowe rejestrowano spektrometrem Fisons VG Platform z użyciem jonizacji drogą elektrorozpylania, w trybie dodatnim i ujemnym (ES+ve i ES-ve).
HPLC prowadzono z użyciem tego samego układu chromatograficznego jak w przypadku
LCMS.
Analizę XRPD, której wyniki przedstawiono na figurach, prowadzono na dyfraktometrze proszkowym Phillips X'pert Pro, Model PW3040/60, seria numer DY1379. Stosowano kąt 2-teta wynoszący 2 - 45°, przy wielkości kroku 2-teta 0,02° i czasie pobierania 2 sec w każdym kroku.
Przykład odniesienia 1
Synteza octanu N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]-etylo}amino)heksyl]oksy}etoksy)metylo]fenylo}-N'-fenylomocznika
i) 2-(2,2-Dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-2-oksoetyloimidodiwęglan di(tert-butylu)
W atmosferze azotu i w trakcie mieszania do zawiesiny 2-bromo-1-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)etanonu (Glaxo, DE 3513885, 1985) (61,8 g) i iminodikarboksylanu di-t-butylu (47,15 g) w acetonitrylu (600 ml) dodano węglan cezu (70,4 g). Po intensywnym mieszaniu w temperaturze 21°C przez 24 godziny mieszaninę rozcieńczono wodą (około 800 ml) i produkt wyekstrahowano eterem dietylowym (1 litr, następnie 200 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono do około 400 ml. Białe kryształy zebrań przez odsączenie, przemyto eterem dietylowym i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (24,4 g) δ (CDCl3) 7,78 (1H, dd, J 8, 2Hz), 7,65 (1H, brs), 6,87 (1H, d, J 8Hz), 4,97 (2H, s), 4,88 (2H, s), 1,56 (6H, s) i 1,48 (18H, s). W wyniku dalszego zatężenia roztworów macierzystych otrzymano dodatkową ilość produktu (13,8 g). Trzeci rzut (7,1 g) otrzymano drogą chromatografii roztworów macierzystych na żelu krzemionkowym, odparowania odpowiedniego eluatu i roztarcia z eterem dietylowym.
ii) 2-(2,2-Dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-2-okso-etylokarbaminian tert-butylu
W trakcie mieszania do roztworu 2-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-2-oksoetyloimidodiwęglanu di(tert-butylu) (352,55 g) w dichlorometanie (3,6 litra) w temperaturze 21°C dodano kwas trifluorooctowy (92 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny. Dodano wodny roztwór NaOH (1,75 litra) i po 10 minutach fazy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i zatężono do oleju. Olej ten przechowywano w wysokiej próżni przez noc, a następnie roztarto z mieszaniną heksan:eter (3:1), w wyniku czego otrzymano surowy produkt (226,61 g). Produkt ten oczyszczono drogą rekrystalizacji z eteru dietylowego i otrzymano związek tytułowy (122,78 g). Dalsze ilości produktu (61,5 g) otrzymano z roztworu macierzystego drogą odparowania i chromatografii na Biotage z użyciem 15% EtOAc w heksanie. LCMS RT = 3,37 min.
iii) (2R)-2-(2,2-Dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-2-hydroksyetylokarbaminian tert-butylu
W temperaturze 0°C i w atmosferze azotu do 1M roztworu (R)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-1H,3H-pirolo[1,2-c]-[1,3,2]oksazaborolu w toluenie (56 ml) powoli dodano 2M roztwór boranu - siarczku dimetylu w THF (28 ml). Powoli dodano roztwór 2-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-2-oksoetylokarbaminianu tert-butylu (108,2 g) w THF (1,3 litra) z utrzymywaniem temperatury poniżej 5°C, a następnie 2M roztworu boranu - siarczku dimetylu w THF (252 ml) w ciągu 50 minut. Po 1 godzinie dodano 2M roztwór HCl (170 ml) w trakcie chłodzenia i mieszaninę rozdzielono pomiędzy EtOAc
PL 211 953 B1 i wodę. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką i wysuszono (MgSO4). Roztwór zatężono i produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (800 g), z elucją kolejno mieszaniną heksan:EtOAc (4:1, a następnie 3:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (93,3 g), LCMS RT = 3,31 min.
iv) (5R)-5-(2,2-Dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1,3-oksazolidyn-2-on (2R)-2-(2,2-Dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-2-hydroksyetylokarbaminian tert-butylu (86,37 g) w DMF (600 ml) wkroplono do zawiesiny wodorku sodu (60% dyspersja olejowa, 11,9 g) w DMF (160 ml) w trakcie mieszania i chłodzenia, tak że temperatura mieszaniny reakcyjnej wynosiła 0°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 21°C przez 2 godziny. Mieszaninę ponownie ochłodzono do temperatury 0°C i dodano 2M roztwór HCl (134 ml). Mieszaninę rozcieńczono wodą i produkt wyekstrahowano dwukrotnie EtOAc. Roztwór przemyto dwukrotnie solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (63,55 g). LCMS RT = 2,66 min.
v) 2-{[tert-Butylo(dimetylo)silil]oksy}etanol
Na glikol etylenowy (2,00 g) w bezwodnym THF (60 ml) w atmosferze azotu podziałano wodorkiem sodu w porcjach (60% dyspersja w oleju mineralnym, 1,29 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 45 minut. Dodano chlorek tert-butylodimetylosililu (4,86 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 45 minut. Dodano bufor fosforanowy (60 ml, pH 6,5) i mieszaninę mieszano przez 20 min, po czym wyekstrahowano eterem (60 ml). Warstwę organiczną następnie przemyto wodą (60 ml) i solanką (60 ml), po czym wysuszono nad Na2SO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce. Po elucji mieszaniną 1:4 EtOAc/cykloheksan, a następnie odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek tytułowy (3,82 g). TSP+ve 194 MNH4+.
vi) {2-[(6-Bromoheksyl)oksy]etoksy}(tert-butylo)dimetylosilan
2-{[tert-Butylo(dimetylo)silil]oksy}etanol (1,82 g), 1,6-dibromoheksan (7,56 g) i bromek tetrabutyloamoniowy (0,067 g) mieszano w atmosferze azotu i podziałano 50% wag./obj. wodorotlenkiem sodu (2 g w 4 ml). Mieszaninę mieszano intensywnie w temperaturze 20°C przez 5 dni. Dodano wodę (100 ml) i produkt wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 50 ml). Połączoną warstwę organiczną rozdzielono i wysuszono nad Na2SO4 przed przesączeniem. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymano pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce. Po elucji mieszaniną 5% eter/cykloheksan, a następnie odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek tytułowy (2,35 g). LCMS RT = 4,32 min, ES+ve 339 (MH)+.
vii) (5R)-3-[6-(2-{[tert-Butyl(dimetylo)silil]oksy}etoksy)heksylo]-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1,3-oksazolidyn-2-on
Na roztwór (5R)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu (0,83 g) w DMF (20 ml) podziałano wodorkiem sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,20 g) i mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 20°C przez 30 minut. Dodano roztwór {2-[(6-bromoheksyl)oksy]etoksy} (tert-butylo)dimetylosilanu (1,47 g) w DMF (4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 90 minut. Dodano bufor fosforanowy (20 ml, pH 6,5), po czym rozdzielono pomiędzy EtOAc (50 ml) i wodę (50 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ponownie wyekstrahowano EtOAc (3 x 30 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto wodą (3 x 50 ml) i wysuszono nad Na2SO4 przed przesączeniem. W wyniku odparowania rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce. Po elucji mieszaniną EtOAc-cykloheksan (1:1), a następnie odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek tytułowy (0,84 g). LCMS RT = 4,11 min, ES+ve 507 (MH)+.
viii) (5R)-5-(2,2-Dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-3-[6-(2-hydroksyetoksy)heksylo]-1,3-oksazolidyn-2-on
Na roztwór (5R)-3-[6-(2-{[tert-butylo(dimetylo)silil]-oksy}etoksy)heksylo]-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu (0,79 g) w THF (30 ml) podziałano fluorkiem tetrabutyloamoniowym na żelu krzemionkowym (3,08 g) i mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 20°C przez 2,75 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano pozostałość, którą oczyszczono metodą SPE na krzemionce. Po elucji dichlorometanem, a następnie EtOAc oraz odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek tytułowy (0,56 g). LCMS RT = 3,05 min, ES+ve 394 (MH)+.
ix) (5R)-5-(2,2-Dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-3-(6-{2-[(3-nitrobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)-1,3-oksazolidyn-2-on
PL 211 953 B1
Na roztwór (5R)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-3-[6-(2-hydroksyetoksy)heksylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (0,20 g) w DMF (5 ml) podziałano wodorkiem sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,030 g) i mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 20°C przez 15 min. Dodano bromek 3-nitrobenzylu (0,11 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez dalsze 3 godziny. Dodano bufor fosforanowy (20 ml, pH 6,5) i mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym wyekstrahowano EtOAc (3 x 20 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (3 x 20 ml), wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. W wyniku odparowania rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce. Po elucji mieszaniną EtOAc-cykloheksan (7:3), a następnie odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek tytułowy (0,10 g) . LCMS RT = 3,61 min, ES+ve 529 (MH)+.
x) (5R)-3-(6-{2-[(3-Aminobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1,3-oksazolidyn-2-on
Roztwór (5R)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-3-(6-{2-[(3-nitrobenzyl)oksy]etoksy}-heksylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu (0,10 g) w Et OH (3 ml) i EtOAc (3 ml) uwodorniano przez 19,5 godziny nad tlenkiem platyny (0,020 g). Mieszaninę przesączono przez wkład z celitu i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce. Po elucji mieszaniną EtOAc-cykloheksan (8:2), a następnie odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek tytułowy (0,057 g). LCMS RT = 3,43 min, ES+ve 499 (MH)+.
xi) N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-heksyl}oksy)etoksy]metylo}fenylo)-N'-fenylomocznik
Na roztwór (5R)-3-(6-{2-[(3-aminobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu (0,057 g) w dichlorometanie (2 ml) podziałano izocyjanianem fenylu (0,020 g) i mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 20°C przez 2 godziny. W celu rozłożenia nadmiaru izocyjanianu dodano izopropanol (5 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym pozostawiono do odstania na 15 godzin. W wyniku usunięcia rozpuszczalników pod próżnią otrzymano pozostałość, którą oczyszczono metodą SPE. Po elucji z gradientem stopniowym eluentów, cykloheksanu do mieszaniny cykloheksan-EtOAc (9:1), po czym do EtOAc, 25 a następnie odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek tytułowy (0,062 g). LCMS RT = 3,70 min, ES+ve 618 (MH)+.
xii) N-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-2-hydroksyetylo]amino}heksyl)oksy]etoksy}metylo)fenylo]-N'-fenylomocznik
Trimetylosilanolan potasu (0,056 g) dodano do roztworu N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]heksyl}oksy)etoksy]metylo}fenylo)-N'-fenylomocznika (0,061 g) w odgazowanym, bezwodnym THF (4 ml) w trakcie mieszania i w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 65°C przez 4 godziny, dodano kolejną ilość trimetylosilanolanu potasu (0,057 g) i całość ogrzewano przez dalsze 2,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano bufor fosforanowy (20 ml, pH 6,5) i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne rozdzielono i wysuszono nad Na2SO4 przed przesączeniem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek tytułowy (0,027 g). LCMS RT = 2,80 min, ES+ve 592 (MH)+.
xiii) Octan N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]etylo}amino)heksyl]oksy}etoksy)metylo]fenylo}-N'-fenylomocznika
Roztwór N-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-2-hydroksyetylo]amino}-heksyl)oksy]etoksy}metylo)fenylo]-N'-fenylomocznika (0,025 g) w kwasie octowym (1 ml) i H2O (0,5 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 70°C przez 75 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym zatężono pod próżnią i poddano destylacji azeotropowej MeOH (2 x 10 ml), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,028 g). LCMS RT = 2,50 min, ES+ve 552 (MH)+.
Przykład odniesienia 2
Alternatywna synteza (5R)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-3-{6-[2-hydroksyetoksy]heksylo}-1,3-oksazolidyn-2-onu
i) [(2-[(6-Bromoheksyl)oksy]etoksy)metylo]benzen
Na roztwór 2-(benzyloksy)etanolu (2,00 g) i bromek tetrabutyloamoniowy (84 mg) w 1,6-dibromoheksanie (6,06 ml) podziałano 50% wag./obj. roztworem wodorotlenku sodu (5,0 ml) i mieszaninę intensywnie mieszano przez 18 godzin w temperaturze 20°C. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę wyPL 211 953 B1 ekstrahowano dichlorometanem (40 ml). Ekstrakt organiczny wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym. Po elucji mieszaniną EtOAc-PE (1:9) otrzymano związek tytułowy (2,87 g). LCMS RT = 3,94 min, ES +ve 337 (MNa)+, 339 (MNa)+ ii) 2-[(6-Bromoheksyl)oksy]etanol
Roztwór [(2-[(6-bromoheksyl)oksy]etoksy)metylo]benzenu (1,5 g) w EtOAc (20 ml) i EtOH (20 ml) uwodorniano nad 10% palladem na węglu (200 mg). Po 2 godzinach mieszaninę przesączono przez wkład z celitu i przesącz odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (1,05 g).
TSP+ve 242 (MNH4)+, 244 (MNH4)+ iii) (5R)-5-(2,2-Dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-3-{6-[2-hydroksyetoksy]heksylo}-1,3-oksazolidyn-2-on
Na roztwór (5R)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu (1,067 g) w DMF (10 ml) w atmosferze azotu podziałano wodorkiem sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 222 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 15 minut. Dodano roztwór 2-[(6-bromoheksyl)oksy]etanolu (1,157 g) w DMF (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 3,5 godziny. Dodano bufor fosforanowy (pH 6,5, 20 ml) i wody (30 ml). Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (2 x 20 ml) i połączone ekstrakty przemyto wodą (30 ml) i wysuszono (Na2SO4). W wyniku odparowania rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym. Po elucji mieszaniną MeOH-EtOAc (1:9) otrzymano związek tytułowy (1,42 g). LCMS RT = 2,90 min, ES+ve 394 (MH)+.
Przykład odniesienia 3
Alternatywna synteza (5R)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-3-{6-[2-hydroksyetoksy]heksylo}-1,3-oksazolidyn-2-onu
i) (5R)-3-(6-Bromoheksylo)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1,3-oksazolidyn-2-on
Na roztwór (5R)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu (5,00 g) i 1,6-dibromoheksan (9,26 ml) w DMF (50 ml) w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu podziałano wodorkiem sodu w trzech równych porcjach (60% dyspersja w oleju mineralnym, 963 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a następnie w temperaturze 20°C przez dalsze 2,5 godziny. Dodano buforu fosforanowego (pH 6,5, 50 ml) i wodę (150 ml) i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (2 x 150 ml) i wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym. Po elucji mieszaniną MeOH-dichlorometan (1:4) otrzymano związek tytułowy (7,10 g). LCMS RT = 3,52 min, ES+ve 412 (MH)+, 414 (MH)+.
ii) (5R)-5-(2,2-Dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-3-{6-[2-hydroksyetoksy]heksylo}-1,3-oksazolidyn-2-on
Na roztwór glikolu etylenowego (5,00 ml) w DMF (40 ml) w atmosferze azotu i w temperaturze 0°C podziałano wodorkiem sodu w porcjach (60% dyspersja w oleju mineralnym, 1,292 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Dodano roztwór (5R)-3-(6-bromoheksylo)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu (7,40 g) w DMF (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny, a następnie w temperaturze 20°C przez 3 godziny. Dodano bufor fosforanowy (pH 6,5, 40 ml) i wody (160 ml) i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (2 x 150 ml), solanką (50 ml) i wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym. Po elucji mieszaniną MeOH-EtOAc (1:9) otrzymano związek tytułowy (4,10 g). LCMS RT = 2,90 min, ES+ve 394 (MH)+.
P r z y k ł a d 1
Synteza octanu 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenolu
i) (5R)-3-(6-{2-[(2,6-Dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1,3-oksazolidyn-2-on
Na roztwór (5R)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-3-[6-(2-hydroksyetoksy)heksylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (200 mg) w DMF (4 ml) w atmosferze azotu podziałano wodorkiem sodu (26 mg, 60% w oleju) i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 10 minut. Dodano bromek 2,6-dichlo-robenzylu (122 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 3 godziny. Dodano bufor fosforanowy (20 ml, pH 6,5) i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (30 ml). Ekstrakt przemyto wodą (2 x 20 ml), wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano pozosta20
PL 211 953 B1 łość. Pozostałość tę oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem kolumny o średnicy 20 mm. Po elucji mieszaniną EtOAc-cykloheksan (1:1) otrzymano związek tytułowy (155 mg). LCMS RT = 3,97 min.
ii) (1R)-2-[(6-{2-[(2,6-Dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-etanol
Na roztwór (5R)-3-(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu (140 mg) w THF (7 ml) w atmosferze azotu podziałano trimetylosilanolanem potasu (130 mg) i mieszaninę ogrzewano (łaźnia olejowa o temperaturze 80°C) w trakcie mieszania przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 20°C i rozdzielono pomiędzy roztwór buforu fosforanowego (20 ml, pH 6,5) i EtOAc (20 ml). Fazę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (130 mg). LCMS RT = 3,00 min.
iii) Octan 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-Dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)-fenolu
Roztwór (1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)etanolu (130 mg) w kwasie octowym (2 ml) i wodzie (1 ml) ogrzewano (łaźnia olejowa o temperaturze 80°C) w trakcie mieszania przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 20°C i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano destylacji azeotropowej pod próżnią z MeOH (2 x 1 ml), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (135 mg). LCMS RT = 2,57 min, ES+ve 486 (MH)+, 488 (MH)+, 490 (MH)+.
P r z y k ł a d 2
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-Dichlorobenzyloksy)etoksy]heksyloamino}-1-hydroksyetylo)-2-hydroksymetylo-fenol
i) 2-(2,6-Dichlorobenzyloksy)etanol
W atmosferze azotu do glikolu etylenowego (3,74 l) dodano w porcjach metanolanu sodu (104,4 g, 1,93 mola), utrzymując temperaturę poniżej 35°C. Po 1-2 godzinach dodano bromek 2,6-dichlorobenzylu (400 g, 1,67 mola) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 55-60°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury 20°C dodano wodę (2,14 l) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2,14 l). Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (2,14 l, 1,28 l). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2,14 l), a następnie odparowano do sucha i otrzymano bezbarwny olej (371,8 g) - LC RT = 4 min. Olej ten można poddać chromatografii na krzemionce (na Biotage) z elucją 10% octan etylu w benzynie 60/80 i otrzymano związek tytułowy.
1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,33 (d, 2H, J=8,2Hz), 7,20 (t, 1H, J=8,2Hz), 4,83 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,18 (t, 1H, J=6,3Hz) ii) 2-[2-(6-Bromo-heksyloksy)etoksymetylo]-1,3-dichlorobenzen
50% wodny roztwór NaOH (1,89 l), 2-(2,6-dichlorobenzyloksy)etanol (473,2 g), 1,6-dibromoheksan (2,44 kg, 5 równ.) i bromek tetrabutyloamoniowy (34,1 g, 5 mol %) w toluenie (1,89 l) ogrzewano w temperaturze 55-60°C przez 8-20 godzin. Po ochłodzeniu dodano wodę (558 ml) i toluen (558 ml). Fazę wodną oddzielono i rozcieńczono wodą (1 l), a następnie ponownie wyekstrahowano toluenem (1,1 l). Połączone ekstrakty w toluenie przemyto dwukrotnie wodą (2,2 l), a następnie odparowano do sucha z użyciem wyparki rotacyjnej. Nadmiar 1,6-dibromoheksanu usunięto z użyciem wyparki cienkowarstwowej i otrzymany surowy produkt poddano chromatografii na krzemionce (5 kg Biotage), z elucją 5% octan etylu w benzynie 60/80, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (503,2 g) - LC RT = 7,0 min.
iii) (R)-3-{6-[2-(2,6-Dichlorobenzyloksy)etoksy]heksylo}-5-(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyn-6-ylo)oksazolidyn-2-on
W atmosferze azotu do roztworu (5R)-5-(2,2-dimetylo-4H-1,3-benzodioksyn-6-ylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu (9,3 g, 39 mmoli) w bezwodnym DMF (100 ml) dodano tert-butanolan potasu (4,38 g, 39 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Dodano roztwór 2-[2-(6-bromo-heksyloksy)etoksymetylo]-1,3-dichlorobenzenu (15 g, 39 mmoli) w bezwodnym DMF (25 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny lód/woda (350 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (300 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a następnie przemyto kolejno mieszaniną woda/nasycony roztwór solanki (250 ml/25 ml), mieszaniną woda/solanka (25 ml/10 ml) i na końcu solanką (150 ml), po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Roztwór zatężono do sucha pod próżnią i otrzymano związek tytułowy w postaci oleju (21,6 g) - LC RT = 6,8 min.
PL 211 953 B1 iv) (R)-2-{6-[2-(2,6-Dichlorobenzyloksy)etoksy]heksyloamino}-1-(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]-dioksyn-6-ylo)etanol
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 1 (ii).
(v) 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-Dichlorobenzyloksy)etoksy]heksyloamino}-1-hydroksyetylo)-2-hydroksymetylofenol
Do roztworu (R)-2-{6-[2-(2,6-dichlorobenzyloksy)etoksy]heksyloamino}-1-(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyn-6-ylo)etanolu (52 g, 0,099 mola) w etanolu (312 ml) dodano 1N roztwór HCl (295 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (500 ml), a następnie dichlorometan (500 ml). Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano dodatkowo dichlorometanem (500 ml). Połączone roztwory organiczne przemyto mieszaniną woda/solanka (500 ml/100 ml), po czym odparowano. Pozostałość (50 g) poddano chromatografii na krzemionce (800 g, Biotage) z elucją mieszaniną dichlorometan/etanol/amoniak (50/8/1) i otrzymano związek tytułowy w postaci oleju (35,2 g) - LC RT = 4,1 min.
1H NMR (300 MHz, MeOH-dą) δ 7,47 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J=8,3, 2,3Hz), 6,84 (d, 1H, J=8,3Hz), 4,90 (s, 2H), 4,78 (dd, 1H, J=8,7, 4,5Hz), 4,74 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,55 (t, 2H, J=6,4Hz), 2,87 (dd, 1H, J=12,1, 8,7Hz), 2,79 (dd, 1H, J=12,1, 4,5Hz), 2,69 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,44 (m, 4H)
P r z y k ł a d 3
Sole 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-dichlorobenzyloksy)etoksy]heksyloamino}-1-hydroksyetylo)-2-hydroksymetylofenolu
i) Tridenylooctan
Do roztworu 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-dichlorobenzyloksy)etoksy]heksyloamino}-1-hydroksyetylo)-2-hydroksymetylofenolu (3,28 g) w etanolu (20 ml) dodano kwas trifenylooctowy (1,81 g, 1 równ.) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C, w wyniku czego otrzymano roztwór. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury otoczenia i otrzymany produkt odsączono, przemyto niewielką ilością etanolu, a następnie wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej krystalicznej substancji stałej (4,3 g). t.t.: (DSC) 131,9-134,2°C. Widmo XRPD tego produktu przedstawiono na fig. 1.
ii) a-Fenylocynamonian
Do roztworu 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-dichlorobenzyloksy)etoksy]heksyloamino}-1-hydroksyetylo)-2-hydroksymetylofenolu (0,54 g) w izopropanolu (5 ml) dodano kwas a-fenylocynamonowy (0,249 g).
Roztwór zaszczepiono produktem i mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Produkt odsączono, przemyto niewielką ilością izopropanolu, a następnie wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci krystalicznej białej substancji stałej (0,56 g) . t.t. (DSC) 116,1-117,9°C.
Widmo XRPD tego produktu przedstawiono na fig. 2.
iii) 1-Naftoesan
Do roztworu 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-dichlorobenzyloksy)etoksy]heksyloamino}-1-hydroksyetylo)-2-hydroksymetylofenolu (0,46 g) w MIBK (5 ml) dodano kwas 1-naftoesowy (0,16 g, 0,97 mmola) i otrzymaną zawiesinę ogrzano do temperatury 80°C. Otrzymany roztwór pozostawiono do powolnego ochłodzenia się do temperatury otoczenia i mieszano go przez 20 godzin. Produkt odsączono, przemyto MIBK, a następnie wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (0,49 g). t.t. (DSC) 91,4-95,2°C.
Widmo XRPD tego produktu przedstawiono na fig. 3.
iv) (R)-Migdalan
Do roztworu 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-dichlorobenzyloksy)etoksy]heksyloamino}-1-hydroksyetylo)-2-hydroksymetylofenolu (0,48 g) w MIBK (5 ml) dodano kwas (R)-migdałowy (0,15 g) i otrzymaną zawiesinę ogrzano do temperatury 80°C. Otrzymany roztwór pozostawiono do powolnego ochłodzenia się do temperatury otoczenia i mieszano go przez 20 godzin. Produkt odsączono, przemyto MIBK, a następnie wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej (0,44 g).
Widmo XRPD tego produktu przedstawiono na fig. 4.
Aktywność biologiczna
Siłę działania wymienionych powyżej związków określano stosując melanofory żaby transfek o wane ludzkimi receptorami adrenergicznymi β2. Komórki inkubowano z melatoniną w celu indukcji agregacji pigmentu. Dyspersję pigmentu indukowano podając związki działające na ludzkie receptory
PL 211 953 B1 adrenergiczne β2. Aktywność agonistyczną wobec receptorów β2 badanych związków oceniano na podstawie ich zdolności do indukowania zmiany przepuszczalności światła przez pojedynczą warstwę melanoforów (konsekwencja dyspersji pigmentu). Wobec ludzkich receptorów adrenergicznych β2 związki z przykładów 1-3 miały wartości IC50 poniżej 1 ąM.
Siłę działania na ludzkie receptory adrenergiczne β1 i β3 oceniano w próbach czynnościowych stosując komórki jajników chomików chińskich, transfekowane albo ludzkim receptorem adrenergicznym β1 albo ludzkim receptorem adrenergicznym β3. Aktywność agonistyczną oceniano mierząc zmiany wewnątrzkomórkowego cyklicznego AMP. W przypadku szczególnie korzystnych związków według wynalazku selektywność wobec receptorów adrenergicznych β2 nad receptorami adrenergicznymi β1 zwykle była 10-krotna lub większa. Selektywność wobec receptorów adrenergicznych β2 nad receptorami adrenergicznymi β3 zwykle była 5-krotna lub większa.
Początek działania i czas trwania działania in vitro określono z użyciem wyizolowanych superperfundowanych preparatów dróg oddechowych (ludzkich lub świnek morskich). Skurczenie tkanek spowodowano przez podziałanie prądem lub środkiem wywołującym skurcze. Agonistę perfundowano nad tkanką, aż do osiągnięcia maksymalnego zwiotczenia i określano początek działania. Następnie zakończono perfuzję agonisty i określono czas trwania działania jako czas do przywrócenia odpowiedzi skurczowej. Dla szczególnie korzystnych związków według wynalazku początek działania wynosił zwykle mniej niż 30 min. Czas trwania działania wynosił zwykle > 3 godziny.
Szczególnie korzystne związki według wynalazku są silnymi i długo działającymi inhibitorami wywołanego histaminą skurczu oskrzeli u przytomnych świnek morskich. Związki te wykazują także polepszony wskaźnik terapeutyczny u przytomnych świnek morskich (działania ochronne na oskrzela wobec działań obniżających ciśnienie krwi) względem uznanych długo działających związków rozszerzających oskrzela, agonistów receptorów adrenergicznych β2.
Szczególnie korzystne związki według wynalazku wykazują niską doustną dostępność biologiczną u szczurów i psów. W hodowlach ludzkich hepatocytów związki te metabolizują, z wytworzeniem produktów, których siła działania względem receptorów adrenergicznych β2 jest znacząco mniejsza niż związek macierzysty.

Claims (11)

1. Pochodna fenetanoloaminy, którą stanowi 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenol; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Pochodna fenetanoloaminy według zastrz. 1, którą stanowi α-fenylocynamonian 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenolu.
3. Pochodna fenetanoloaminy według zastrz. 1, którą stanowi 1-naftoesan 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenolu.
4. Pochodna fenetanoloaminy według zastrz. 1, którą stanowi (R)-migdalan 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenolu.
5. Pochodna fenetanoloaminy według zastrz. 1, którą stanowi trifenylooctan 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenolu.
6. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną fenetanoloaminy zdefiniowaną w zastrz. 1-5.
7. Środek farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że jest przystosowany do podawania drogą inhalacji.
8. Zastosowanie pochodnej fenetanoloaminy oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zdefiniowanych w zastrz. 1-5, do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce lub leczeniu choroby układu oddechowego.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym choroba układu oddechowego jest wybrana z grupy obejmującej astmę, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP), infekcję dróg oddechowych lub chorobę górnych dróg oddechowych.
10. Zastosowanie według zastrz. 8 albo 9, w którym lek stosuje się w leczeniu astmy.
11. Zastosowanie według zastrz. 8 albo 9, w którym lek stosuje się w leczeniu POChP.
PL370276A 2001-09-14 2002-09-11 Pochodna fenetanoloaminy, zawierający ją środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej fenetanoloaminy PL211953B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0122201A GB0122201D0 (en) 2001-09-14 2001-09-14 Medicinal compounds
GB0126997A GB0126997D0 (en) 2001-11-09 2001-11-09 Medicinal Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370276A1 PL370276A1 (pl) 2005-05-16
PL211953B1 true PL211953B1 (pl) 2012-07-31

Family

ID=26246542

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL393155A PL393155A1 (pl) 2001-09-14 2002-09-11 Pochodne fenetanoloaminy do leczenia chorób układu oddechowego
PL370276A PL211953B1 (pl) 2001-09-14 2002-09-11 Pochodna fenetanoloaminy, zawierający ją środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej fenetanoloaminy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL393155A PL393155A1 (pl) 2001-09-14 2002-09-11 Pochodne fenetanoloaminy do leczenia chorób układu oddechowego

Country Status (31)

Country Link
US (6) US7361787B2 (pl)
EP (2) EP2042168B1 (pl)
JP (1) JP4191034B2 (pl)
KR (2) KR100912324B1 (pl)
CN (3) CN101701006B (pl)
AR (2) AR036874A1 (pl)
AT (1) ATE417606T1 (pl)
AU (1) AU2002326026B2 (pl)
BE (1) BE2014C026I2 (pl)
BR (1) BRPI0212455B8 (pl)
CA (1) CA2458534C (pl)
CO (1) CO5560552A2 (pl)
CY (3) CY1109422T1 (pl)
DE (1) DE60230425D1 (pl)
DK (2) DK1425001T3 (pl)
ES (2) ES2438985T3 (pl)
FR (1) FR14C0028I2 (pl)
HK (1) HK1066479A1 (pl)
HU (2) HU228508B1 (pl)
IL (2) IL160595A0 (pl)
LU (1) LU92439I2 (pl)
MX (1) MXPA04002405A (pl)
MY (1) MY129422A (pl)
NO (2) NO333813B1 (pl)
NZ (1) NZ531651A (pl)
PL (2) PL393155A1 (pl)
PT (2) PT2042168E (pl)
RU (2) RU2312854C2 (pl)
SI (2) SI2042168T1 (pl)
TW (1) TWI299661B (pl)
WO (1) WO2003024439A1 (pl)

Families Citing this family (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
PL393155A1 (pl) * 2001-09-14 2011-03-28 Glaxo Group Limited Pochodne fenetanoloaminy do leczenia chorób układu oddechowego
JP2005507881A (ja) 2001-09-17 2005-03-24 グラクソ　グループ　リミテッド 乾燥粉末医薬製剤
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
EP1507754A1 (en) 2002-05-28 2005-02-23 Theravance, Inc. Alkoxy aryl beta-2 adrenergic receptor agonists
GB0220730D0 (en) * 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PL377122A1 (pl) 2002-10-28 2006-01-23 Glaxo Group Limited Pochodne fenetanoloaminy do leczenia chorób układu oddechowego
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
GB0303396D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7060712B2 (en) 2003-05-08 2006-06-13 Theravance, Inc. Crystalline form of aryl aniline β2 adrenergic receptor agonist
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
MXPA05013059A (es) * 2003-06-04 2006-03-02 Pfizer Derivados de 2-amino-piridina como agonistas del adrenoceptor beta-2.
US7067541B2 (en) 2003-06-04 2006-06-27 Pfizer Inc 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0329182D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
AU2005252226A1 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Theravance, Inc. Diamine beta2 adrenergic receptor agonists
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
US7317023B2 (en) 2004-07-21 2008-01-08 Theravance, Inc. Diaryl ether β2 adrenergic receptor agonists
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1833822A2 (en) 2004-08-16 2007-09-19 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
WO2006031556A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Theravance. Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
UY29440A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
KR20080036632A (ko) 2005-08-08 2008-04-28 아젠터 디스커버리 리미티드 바이시클로[2.2.1]헵트-7-일아민 유도체 및 이들의 용도
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0520794D0 (en) * 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
CA2625664C (en) 2005-10-21 2016-01-05 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0710240A2 (pt) 2006-04-20 2011-08-09 Glaxo Group Ltd composto, uso de um composto, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição ou doença, composição farmacêutica, combinação, e, processo para a preparação de um composto
PT2322525E (pt) 2006-04-21 2013-12-26 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200817006A (en) 2006-06-23 2008-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonist
DK2046787T3 (da) 2006-08-01 2011-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrazolo[3,4-B]pyridin-forbindelser, og deres anvendelse som PDE4-inhibitorer
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
AU2007342223B2 (en) 2007-01-10 2011-02-24 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
EP2117541A1 (en) 2007-02-09 2009-11-18 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
ES2361595T3 (es) 2007-05-07 2011-06-20 Novartis Ag Compuestos orgánicos.
MX2010006421A (es) 2007-12-10 2010-06-25 Novartis Ag Compuestos organicos.
AU2009203693B2 (en) 2008-01-11 2012-06-07 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
EP2096105A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
KR20160129109A (ko) 2008-05-23 2016-11-08 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제
WO2009147187A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
EP2300010B1 (en) 2008-06-10 2015-03-04 Novartis AG Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
MX2010013477A (es) 2008-06-18 2010-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de benzoxazinona que actuan como agonistas de receptores adrenergicos beta2 para el tratamiento de trastornos respiratorios.
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
EA019441B1 (ru) 2008-12-30 2014-03-31 Палмаджен Терепьютикс (Инфлеммейшн) Лимитед Сульфонамиды, предназначенные для лечения респираторных нарушений
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
EP3578169B1 (en) 2009-02-26 2024-06-26 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
WO2010097114A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Novel combination of therapeutic agents
EP2406255B1 (en) 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
JP2012520686A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたシグナル伝達性転写因子６（ＳＴＡＴ６）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
JP2012520683A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
WO2010111471A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2411018A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
SG174581A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8399436B2 (en) 2009-04-24 2013-03-19 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors
JP2012524754A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド
JO3025B1 (ar) 2009-04-30 2016-09-05 Glaxo Group Ltd الأندازولات المستبدلة بالأوكسازول كمثبطات كيناز pi3
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
CA2765621C (en) 2009-07-15 2018-02-13 Theravance, Inc. Crystalline freebase forms of a biphenyl compound
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011084316A2 (en) 2009-12-16 2011-07-14 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR101004750B1 (ko) * 2010-08-16 2011-01-04 주식회사 행림종합 건축사사무소 피막보호형 보강 단열패널 및 이를 이용한 노출형 외단열방수공법
AU2014268195B2 (en) * 2010-08-31 2015-11-12 Glaxo Group Limited Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same
EP2611423B2 (en) 2010-08-31 2022-09-21 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same
DK2614058T3 (en) 2010-09-08 2015-09-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polymorphs, and the salts of N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazole -6-yl] -2- (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide.
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
JP5795643B2 (ja) 2010-10-21 2015-10-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ アレルギー性状態、免疫性状態及び炎症性状態に作用するピラゾール化合物
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
EP2749283A3 (en) 2011-02-17 2014-08-20 Cipla Limited Combination of glycopyrronium and olodaterol
SG192795A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
RU2013153202A (ru) 2011-06-08 2015-07-20 Глаксо Груп Лимитед Композиции для ингалятора сухого порошка, содержащие умеклидиний
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
GB201116641D0 (en) 2011-09-27 2011-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
KR20140147891A (ko) 2012-04-13 2014-12-30 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 응집체 입자
GB201207406D0 (en) 2012-04-27 2012-06-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY34765A (es) 2012-04-27 2013-11-29 Glaxo Group Ltd Compuestos novedosos.
EA036153B1 (ru) 2012-07-05 2020-10-06 Арвен Айлак Санайи Ве Тиджарет А.С. Фармацевтическая композиция для ингаляции, упакованная дозированная форма, капсула, способ лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей и фармацевтический набор
US20150239862A1 (en) * 2012-09-13 2015-08-27 Perrigo Api Ltd. Process for the preparation of vilanterol and intermediates thereof
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014140648A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Verona Pharma Plc Drug combination
EP3057587A1 (en) 2013-10-17 2016-08-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
CN105611929A (zh) 2013-10-17 2016-05-25 葛兰素史克知识产权开发有限公司 用于治疗呼吸系统疾病的pi3k抑制剂
CN104744271B (zh) * 2013-12-26 2016-08-31 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成维兰特罗的新工艺
CN104744270A (zh) * 2013-12-26 2015-07-01 成都伊诺达博医药科技有限公司 长效β2受体激动剂维兰特罗的合成新方法
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
KR20160141855A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피라진 유도체
PL3134395T3 (pl) 2014-04-24 2018-07-31 Novartis Ag Pochodne pirazyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
CN107072976A (zh) 2014-05-12 2017-08-18 葛兰素史克知识产权第二有限公司 用于治疗传染性疾病的包含Danirixin的药物组合物
EP3650019B8 (en) 2014-05-28 2023-10-11 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Fluticasone furoate in the treatment of copd
TR201407010A2 (tr) 2014-06-16 2015-12-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilanterol formülasyonları.
MA39288A (fr) 2014-06-16 2015-12-23 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Formulations pharmaceutiques comprenant du vilanterol
EP2957553A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of vilanterol
EP2957552B1 (en) 2014-06-16 2020-01-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Vilanterol formulations
US20170266135A1 (en) 2014-07-09 2017-09-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Process for preparing the inhalation formulations
MA40444A (fr) 2014-07-09 2017-05-17 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Procédé de préparation de formulations de poudre sèche
WO2016005443A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A process for the preparation of formulations for inhalation
WO2017001907A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Biocatalytic processes for the preparation of vilanterol
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
CN107188813B (zh) * 2016-03-14 2019-04-26 益方生物科技（上海）有限公司 苯乙醇胺衍生物及其制备方法和用途
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
PT110209B (pt) * 2017-07-19 2021-05-17 Hovione Farm Sa Formas polimórficas de trifenatato de vilanterol e processos para a preparação das mesmas.
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
JP6852221B2 (ja) 2018-03-14 2021-03-31 旭化成株式会社 スルホン酸基含有モノマーの製造方法
IT201800004492A1 (it) * 2018-04-13 2019-10-13 Procedimento per la sintesi di beta-amminoalcoli otticamente attivi
US11484531B2 (en) 2018-08-30 2022-11-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease
CN109574861A (zh) * 2019-01-22 2019-04-05 安徽德信佳生物医药有限公司 一种维兰特罗三苯乙酸盐的结晶方法
CN111807973B (zh) * 2019-04-10 2021-04-30 上海谷森医药有限公司 维兰特罗及其盐的制备方法
WO2020237151A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Huang Cai Gu Inhalable formulation of a solution containing vilanterol trifenatate and umeclidinium bromide
CN113891744A (zh) 2019-06-10 2022-01-04 诺华股份有限公司 用于治疗cf、copd和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物
KR20220052934A (ko) 2019-08-28 2022-04-28 노파르티스 아게 치환 1,3-페닐 헤테로아릴 유도체 및 질환 치료에서의 이의 용도
WO2021150471A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Huang Cai Gu Liposome formulation of vilanterol trifenatate
WO2022023291A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Inke, S.A. Method for the purification of vilanterol trifenatate
WO2023118833A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Hovione Scientia Limited Process to prepare vilanterol trifenatate
CN115286491B (zh) * 2022-08-31 2023-09-15 山东省药学科学院 一种2-[2-(6-溴己氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯的制备方法
CN115745945B (zh) * 2022-11-15 2024-06-11 奥锐特药业股份有限公司 一锅法制备维兰特罗中间体的方法

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2140800A (en) 1937-04-26 1938-12-20 Metallurg De Hoboken Soc Gen Treatment of substances containing tantalum and/or niobium
US2918408A (en) 1957-04-08 1959-12-22 Lakeside Lab Inc Anti-spasmodic compositions specific for treating spasm of the colon
DE2140800C3 (de) 1971-08-14 1980-10-16 Industriewerk Schaeffler Ohg, 8522 Herzogenaurach Loswalze für Streckwerke von Spinnmaschinen
US3994974A (en) * 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
GB2064336B (en) 1979-12-06 1984-03-14 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
GB2129691B (en) 1982-10-08 1987-08-05 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
DE3571808D1 (en) * 1984-04-17 1989-08-31 Glaxo Group Ltd Ethanolamine compounds
US4853381A (en) * 1984-04-17 1989-08-01 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
NO162113C (no) 1984-04-17 1989-11-08 Glaxo Group Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminforbindelser.
IL75794A (en) 1984-07-13 1989-01-31 Glaxo Group Ltd 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(aralkyloxyalkylamino)ethyl)aniline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8426200D0 (en) 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
NO166268C (no) 1985-07-30 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Innretning for administrering av medikamenter til pasienter.
EP0220054A3 (en) * 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
EP0223410A3 (en) 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB8525483D0 (en) 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2588474B1 (fr) 1985-10-16 1987-11-27 Cird Compositions synergetiques anti-inflammatoires a base d'un corticosteroide et d'un beta agoniste
JPS6485964A (en) 1987-03-12 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Compound
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8821179D0 (en) * 1988-09-09 1988-10-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0317206B1 (en) * 1987-11-13 1993-04-28 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
GB2230523A (en) 1989-04-14 1990-10-24 Glaxo Group Ltd 1-(3-Bromoisoxazol-5-yl)-2-aminoethanol derivatives
GB8909273D0 (en) 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5290815A (en) 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
IL95590A (en) 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
DE4028398A1 (de) 1990-09-07 1992-03-12 Thomae Gmbh Dr K Phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5552438A (en) * 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
GB9222700D0 (en) 1992-10-29 1992-12-09 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB9313574D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9323429D0 (en) 1993-11-12 1994-01-05 Wellcome Found Therapy
AU1533495A (en) 1994-01-12 1995-08-01 Byk Nederland Bv Phenyl ethanol amine ethers and uses thereof as beta-adreno-receptor agonists
US5998428A (en) 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
EP0947498B1 (en) 1996-12-02 2004-09-15 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
EP1070056B1 (en) 1998-03-14 2004-06-30 ALTANA Pharma AG Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
AR035987A1 (es) 1999-03-01 2004-08-04 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de la pde 4 para la manufactura de un medicamento y el medicamento para tratar asma inducida por ejercicio
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EA006685B1 (ru) 1999-08-21 2006-02-24 Алтана Фарма Аг Синергетическая композиция
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
PL393155A1 (pl) 2001-09-14 2011-03-28 Glaxo Group Limited Pochodne fenetanoloaminy do leczenia chorób układu oddechowego
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7351787B2 (en) * 2004-03-05 2008-04-01 Bioartificial Gel Technologies, Inc. Process for the preparation of activated polyethylene glycols

Also Published As

Publication number Publication date
JP4191034B2 (ja) 2008-12-03
CY1109422T1 (el) 2014-08-13
HUP0401619A3 (en) 2008-03-28
US20110269970A1 (en) 2011-11-03
ATE417606T1 (de) 2009-01-15
CY2014019I2 (el) 2015-12-09
BE2014C026I2 (pl) 2021-11-22
BR0212455A (pt) 2004-10-19
US20050075394A1 (en) 2005-04-07
US7982067B2 (en) 2011-07-19
RU2312854C2 (ru) 2007-12-20
HK1066479A1 (en) 2005-03-24
AR036874A1 (es) 2004-10-13
NO20041041L (no) 2004-04-21
CN101701006A (zh) 2010-05-05
NZ531651A (en) 2006-02-24
FR14C0028I2 (fr) 2015-02-20
SI1425001T1 (sl) 2009-04-30
USRE44874E1 (en) 2014-04-29
US8198483B2 (en) 2012-06-12
CY2014019I1 (el) 2015-12-09
TWI299661B (en) 2008-08-11
RU2004106555A (ru) 2005-07-10
RU2007124187A (ru) 2009-01-10
CO5560552A2 (es) 2005-09-30
HUS1400025I1 (hu) 2016-08-29
LU92439I2 (fr) 2014-06-30
SI2042168T1 (sl) 2014-01-31
IL160595A0 (en) 2004-07-25
KR100912324B1 (ko) 2009-08-14
CA2458534C (en) 2011-11-01
CN101701006B (zh) 2014-03-05
PL370276A1 (pl) 2005-05-16
IL160595A (en) 2010-05-17
HU228508B1 (en) 2013-03-28
EP2042168A1 (en) 2009-04-01
MXPA04002405A (es) 2004-05-31
AR091595A2 (es) 2015-02-18
JP2005511508A (ja) 2005-04-28
MY129422A (en) 2007-03-30
BRPI0212455B1 (pt) 2016-05-03
PL393155A1 (pl) 2011-03-28
KR20040035788A (ko) 2004-04-29
CN103288793B (zh) 2015-09-23
NO333813B1 (no) 2013-09-23
NO2014007I1 (no) 2014-06-02
US20110009631A1 (en) 2011-01-13
HUP0401619A2 (hu) 2004-11-29
CY1114728T1 (el) 2016-10-05
CN1585633B (zh) 2010-10-27
PT1425001E (pt) 2009-02-18
EP1425001B1 (en) 2008-12-17
US7776895B2 (en) 2010-08-17
US20080003290A1 (en) 2008-01-03
EP2042168B1 (en) 2013-10-23
PT2042168E (pt) 2014-01-03
US20090068273A1 (en) 2009-03-12
DK1425001T3 (da) 2009-04-14
BRPI0212455B8 (pt) 2021-05-25
ES2316599T3 (es) 2009-04-16
ES2438985T3 (es) 2014-01-21
FR14C0028I1 (pl) 2014-05-16
DE60230425D1 (de) 2009-01-29
EP1425001A1 (en) 2004-06-09
KR20090057477A (ko) 2009-06-05
US7361787B2 (en) 2008-04-22
DK2042168T3 (da) 2014-01-06
NO2014007I2 (no) 2014-04-03
CA2458534A1 (en) 2003-03-27
WO2003024439A1 (en) 2003-03-27
US7439393B2 (en) 2008-10-21
CN1585633A (zh) 2005-02-23
AU2002326026B2 (en) 2005-04-28
CN103288793A (zh) 2013-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211953B1 (pl) Pochodna fenetanoloaminy, zawierający ją środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej fenetanoloaminy
AU2011252337C1 (en) New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
ES2298511T3 (es) Derivados de fenetanolamina.
ES2302956T3 (es) Derivado de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
US7538127B2 (en) Medicinal compounds
EA006646B1 (ru) Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний
WO2010003127A2 (en) Antagonists of prostaglandin d2 receptors
US20090105309A1 (en) Medicinal Compounds
PT1708992E (pt) Derivados de sulfonamida para o tratamento de doenças
US9315463B2 (en) Cyclohexylamine derivatives having β2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
KR20100138886A (ko) Β2 아드레날린 수용체의 효능제로서의 4-(2-아미노-1-히드록시에틸) 페놀의 유도체
JP3213327B2 (ja) ベンゾチアゾロン誘導体
CN110087729A (zh) 一类具有季铵盐结构的双功能化合物
BRPI0216127B1 (pt) Phenethanolamine derivative composition, pharmaceutical formulation, pharmaceutical combination, use of a compound, process for preparing a compound, and, intermediate

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 393155

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1

RECP Rectifications of patent specification