CN1585633B - 治疗呼吸疾病的苯乙醇胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新化合物、它们的制备方法、含有它们的药用组合物和它们在医疗上的用途，尤其是在预防和治疗呼吸系统疾病中的用途。

Description

治疗呼吸疾病的苯乙醇胺衍生物
本发明涉及苯乙醇胺衍生物、它们的制备方法、含它们的组合物和它们在医疗，尤其是在预防和治疗呼吸系统疾病中的用途。
在本领域中，已知某些苯乙醇胺化合物对β2-肾上腺素受体具有选择性刺激作用，由此具有治疗支气管哮喘和相关疾病的用途。因此，GB 2140800描述了包括1-羟基-2-萘甲酸4-羟基-α1-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲酯(沙美特罗罗昔萘酸酯)在内的苯乙醇胺化合物，沙美特罗罗昔萘酸酯目前临床上用于治疗这类的医学疾病。
尽管沙美特罗和其它的市场可得到的β2-肾上腺素受体激动剂为有效的支气管松弛剂，但它们作用的最久持续时间为12小时，这样经常需要每天给药两次。因此，临床需要对β2-肾上腺素受体具有有效和选择性刺激作用且具有有利的作用的化合物。
本发明提供一种式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、或者生理学上的功能衍生物：
其中：
m为2-8的整数；
n为2-5的整数；
条件是m+n为4-10；
R1选自氢、C1-6烷基、羟基、卤基、C1-6卤代烷基、-XC(O)NR9R10、-XNR8C(O)R9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、XNR8SO2R9R10、-XNR9R10、XN+R8R9R10、-XNR8C(O)OR9、-XCO2R9、-XNR8C(O)NR8C(O)NR9R10、-XSR9、XSOR9和-XSO2R9；
或R1选自-X-芳基、-X-杂芳基和-X-(芳氧基)，各自任选被1个或2个独立选自以下的基团取代：羟基、C1-6烷氧基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH(C3-7环烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-SO2NH(C3-7环烷基C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)，或任选被1个或2个独立选自以下的基团取代的杂芳基：羟基、C1-6烷氧基、卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
X为-(CH2)P-或C2-6亚链烯基；
p为0至6、优选0至4的整数；
R8和R9独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基(C1-6烷基)-和芳基(C1-6烷基)-，且R8和R9各自独立任选被1个或2个独立选自以下的基团取代：卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(芳基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)-、芳基(C2-6链烯基)-、芳基(C2-6炔基)-、杂芳基(C1-6烷基)-、-NHSO2芳基、-NH(杂芳基C1-6烷基)、-NHSO2杂芳基、-NHSO2(C1-6烷基)、-NHC(O)芳基或-NHC(O)杂芳基；
R10选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
R11和R12独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基(C1-6烷基)-和芳基(C1-6烷基)-，或R11和R12与它们键合的氮原子一起形成5-、6-或7-元含氮环；
并且R11和R12各自任选被一个或两个独立选自以下的基团取代：卤基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
其中R1为-XNR8C(O)NR9R10，R8和R9可与它们键合的R1基团的-NC(O)N-部分一起形成饱和或不饱和的环、优选5-、6-或7-元环，例如咪唑烷或嘧啶环，如咪唑烷-2，4-二酮或嘧啶-2，4-二酮；
其中R1为-XNR8C(O)OR9，R8和R9可与它们键合的R1基团的-NC(O)O-部分一起形成饱和或不饱和的环，优选5-、6-或7-元环，例如
Figure B02822325XD00031
唑烷环，如唑烷-2，4-二酮；
其中R1为-XC(O)NR9R10或-XNR8C(O)NR9R10，R9和R10可与它们键合的氮原子一起形成5-、6-或7-元含氮环；
R2选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、芳基、芳基(C1- 6烷基)-、C1-6卤代烷氧基和C1-6卤代烷基；
R3选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、芳基、芳基(C1- 6烷基)-、C1-6卤代烷氧基和C1-6卤代烷基；
R4和R5独立选自氢和C1-4烷基，条件是R4和R5中碳原子总数不多于4；和
R6和R7独立选自氢和C1-4烷基，条件是R4和R5中碳原子总数不多于4。
在式(I)和(Ia)的化合物中，R6和R7优选独立选自氢和甲基，更优选R6和R7均为氢。
在式(I)的化合物中，m适合为4、5或6，更适合为4或5，优选5，n适合为2或3，优选n为2。
本发明的优选方面提供了一种式(Ia)的化合物或其盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物：
Figure B02822325XD00033
其中R1、R2、R3、R6和R7如上式(I)中定义，m为4或5。
在式(I)和(Ia)的化合物中，R1优选在-OCR6R7-连接基的对位或间位、更优选在间位键合。R2和R3基团各自独立优选在-OCR6R7-连接基的邻位或间位、更优选在邻位键合。
在一个优选的实施方案中，R1代表如上定义的除氢外的取代基，最优选在-OCR6R7-连接基的间位键合，R2和R3各自代表氢。
在另一个优选的实施方案中，R1代表氢，R2和R3各自代表如上定义的取代基，其中至少一个不为氢，R2和R3各自独立在-OCR6R7-连接基的邻位或间位键合。在一个具体的实施方案中，当R2和R3各自代表卤素时，优选它们在邻位键合，而当R2和R3各且代表甲基时，优选它们在间位键合。
在式(I)和(Ia)的化合物中，R1适当地选自氢、C1-6烷基、羟基、卤基、C1-6卤代烷基、-XNR8(C)OR9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、-XNR9R10、-XNR8C(O)OR9、XSR9、XSOR9、XSO2R9或选自X-芳基、X-杂芳基或X-芳氧基，任选如上被取代。
X适合为(CH2)P，其中p优选为0。
R8和R10适合代表氢。
R9适合代表氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)-，其中任一种可任选被以下基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-SO2(C1-6烷基)、NH2、芳基(C1-6烷基)、芳基(C2-6炔基)、NHSO2芳基、-NH杂芳基(C1-6烷基)、NHC(O)芳基或NHC(O)杂芳基。
R11和R12适合各自独立选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基。
在R1的定义中，术语“5-、6-或7-元含氮环”是指5-、6-或7-元饱和或不饱和的环，所述环含有氮原子及任选1或2个独立选自氮、硫和氧的其它杂原子。这种环的合适实例包括哌啶基、吗啉基、吡啶基、2，4-二羟基嘧啶基和哌嗪基。
在R1的定义中，术语″杂芳基″是指5-至10-元杂芳环或双环环系，该基团包含1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，如噻吩基、吡啶基、2，4-二羟基嘧啶基、2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基或联吡啶基，优选5-或6-元杂芳环。
本文中的术语″芳基″单独使用或结合术语″芳氧基″使用时是指单环或双环芳环环系，如苯基、萘基或联苯基。优选术语″芳基″是指苯基。
在式(I)和(Ia)的化合物中，R1基团优选选自氢、C1-4烷基、羟基、卤基、-NR8C(O)NR9R10和-NR8SO2R9，其中R8和R9如上定义，或更适合地，其中R8为氢且R9选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和芳基，并且任选如上被取代。
在式(I)和(Ia)的化合物中，其中R1基团被R8和/或R10取代，R8和/或R10适合为氢。
在式(I)和(Ia)的化合物中，R2和R3优选独立选自氢、卤素(如氟或更优选氯)、卤代C1-6烷基(如CF3)、C1-6烷基(如甲基)和苯基或取代的苯基(如对甲氧基苯基)。
在式(I)的化合物中，R4和R5优选独立选自氢和甲基，更优选R4和R5均为氢。
应理解本发明覆盖在上文中描述的具体和优选的基团的所有组合。
本发明优选的化合物包括：
1)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N′-苯基脲；
2)4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
3)N-(1，1′-联苯-4-基)-N′-{3-[(2-{[(6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲；
4)N-环己基-N′-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲；
5)4-[(1R)-2-({6-[2-(苄氧基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚；
6)4-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}乙氧基)甲基]苯磺酰胺；
7)4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(4-碘苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
8)3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}乙氧基)甲基]苯磺酰胺；
9)2-(羟甲基)-4-((1R)-1-羟基-2-{[6-(2-{[(1R)-1-苯基乙基]氧基}乙氧基)-己基]氨基}乙基)苯酚；
10)2-(羟甲基)-4-((1R)-1-羟基-2-{[6-(2-{[(1S)-1-苯基乙基]氧基}乙氧基)-己基]氨基}乙基)苯酚；
11)4-{(1R)-2-[(6-{2-[(4-氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
12)2-(羟甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(4-甲基苄基)氧基]-乙氧基}己基)氨基]乙基}苯酚；
13)4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，4-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
14)2-(羟甲基)-4-((1R)-1-羟基-2-{[6-(2-{[4-(三氟甲基)苄基]-氧基}乙氧基)己基]氨基}乙基)苯酚；
15)4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(3-羟基苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
16)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲；
17)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
18)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}甲磺酰胺；
19)N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)吡啶-3-甲酰胺；
20)N-(3-乙基苯基)-N′-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲；
21)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]-乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；
22)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
23)N-(3，5-二氯苯基)-N′-{2-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲；
24)N-(3-氯苯基)-N′-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲；
25)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]-乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N′-(3-碘苯基)脲；
26)4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-氨基苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
27)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}吡啶-3-甲酰胺；
28)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}噻吩-2-甲酰胺；
29)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}苯甲酰胺；
30)3-(苯甲酰氨基)-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}苯甲酰胺；
31)N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]苯基}噻吩-2-甲酰胺；
32)N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]苯基}烟酰胺；
33)N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)-苯磺酰胺；
34)4-[(1R)-2-({6-[2-(1，1′-联苯-2-基甲氧基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚；
35)4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(4′-甲氧基-1，1′-联苯-2-基)甲氧基]乙氧基}-己基)氨基]乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
36)4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-溴苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
37)2-(羟甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(3-苯氧基苄基)氧基]乙氧基}-己基)氨基]乙基}苯酚；
38)4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(4-羟基苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
39)5-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-2，4-二酚；
40)4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，5-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
41)4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3，5-二甲基苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
42)4-((1R)-2-{[6-(2-{[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚；
43)2-(羟甲基)-4-((1R)-1-羟基-2-{[6-(2-{[3-(三氟甲氧基)苄基]-氧基}乙氧基)己基]氨基}乙基)苯酚；
44)2-(羟甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(2-甲基-1，1′-联苯-3-基)甲氧基]乙氧基}己基)氨基]乙基}苯酚；
45)3-[(2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基甲基)氨基]-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)-甲基]苯基}苯甲酰胺；
46)N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)苯甲酰胺；
47)N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)噻吩-2-甲酰胺；
48)N-(1，1′-联苯-3-基)-N′-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲；
49)N-(3-氨基苯基)-N′-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲；
50)3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}乙氧基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺；
51)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-3-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；
52)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基)-N′-[3-(2-苯基乙基)-苯基]脲；
53)3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]-乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基氨基甲酸环戊酯；
54)5-{3′-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]-1，1′-联苯-3-基}嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
55)4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(3-碘苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
56)3′-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]-乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]-1，1′-联苯-3-酚；
57)N-环己基-3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]-乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯磺酰胺；
58)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-3-[(苯磺酰基)氨基]苯甲酰胺；
59)4-[(1R)-2-({6-[2-({3-[(2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基甲基)氨基]-苄基}氧基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚；
60)N-环丙基-3′-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]-1，1′-联苯基-2-磺酰胺；
61)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基)-N′-[3-(苯基乙炔基)苯基]脲；
62)N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N′-苯基脲；
63)N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}丙氧基)甲基]苯基}-N′-苯基脲；
64)N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N’-苯基脲；
65)N-(3-{[({3-[(2-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)烟酰胺；
66)N-(3-{[({3-[(3-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}丙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)烟酰胺；
67)N-(3-{[({3-[(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)烟酰胺；
68)N-{3-[(2-{(5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}甲磺酰胺；
69)N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}丙氧基)甲基]苯基}甲磺酰胺；
70)N-{3-[(2-{(7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}甲磺酰胺；
71)N-{3-[(2-{(6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}苯磺酰胺；
72)4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(二甲氨基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚；
73)3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]-N，N，N-三甲基苯铵；
74)N-{4-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N′-苯基脲；
75)4-{(1R)-2-[(5-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}戊基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
和它们的盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物。
本发明特表优选的化合物包括：
1)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N′-苯基脲；
2)4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
3)N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)吡啶-3-甲酰胺；
4)4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(3-羟基苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
5)4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3，5-二甲基苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚；
6)N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N′-苯基脲；
和它们的盐、溶剂合物和生理学功能衍生物。
本发明特别优选的化合物还包括：
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚及其盐和溶剂合物。
式(I)和(Ia)的化合物含有一个不对称中心，即是以下基团的碳：
Figure B02822325XD00121
本发明包括基本纯的(S)和(R)对映异构体或它们的任意比例的混合物。
同样地，当R4和R5为不同基团或当R6和R7为不同基团时，它们所连接的碳原子为不对称中心，本发明包括这些中心的基本纯的(S)和(R)对映异构体或它们的任意比例的混合物。
因此，式(I)和(Ia)的化合物包括所有的对映异构体和非对映异构体以及它们的任意比例的混合物。
适用于医疗上的式(I)和(Ia)的化合物的盐和溶剂合物为那些其中相反离子或者缔合溶剂为药学上可接受的盐和溶剂合物的化合物。然而，具有非药学上可接受的相反离子或者缔合溶剂的盐和溶剂合物包含在本发明范围内，例如用作制备其它式(I)和(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物的中间体。
术语“生理学上的功能衍生物”意指如经体内转化后与式(I)或(Ia)的游离化合物具有相同生理功能的式(I)或(Ia)的化合物的化学衍生物。本发明的生理学上的功能衍生物的实例包括酯类。
式(I)和(Ia)的化合物的药学上可接受的酯类具有可转化为C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或氨基酸酯的羟基。
本发明合适的盐包括与有机和无机酸或者碱形成的盐。药学上可接受的酸加成盐包括那些从以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、苯乙酸、取代的苯乙酸(如甲氧基苯乙酸)、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(如对-甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或者萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、取代肉桂酸(如甲基、甲氧基、卤基或者苯基取代的肉桂酸，包括4-甲基和4-甲氧基肉桂酸和α-苯基肉桂酸)、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸(例如1-或者3-羟基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸(例如萘-2-丙烯酸)、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸(例如1，4-苯二丙烯酸)和羟乙磺酸。药学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐(例如那些钠和钾盐)、碱土金属盐(例如那些钙和镁盐)以及与有机碱(例如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺)形成的盐。
最好以结晶盐的形式提供本发明的优选化合物，例如4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚，例如选自下面实验部分所举例说明的那些结晶盐。所述结晶盐具有优越的物理性质，例如低吸湿性和/或改进的稳定性。
如以上提及的，如采用从以下描述的人β-肾上腺素受体转染的细胞系读出的功能或者报道基因所证实，式(I)和(Ia)的化合物为选择性β2-肾上腺素受体激动剂。本发明的化合物也具有使长效作用与迅速起效作用结合在一起的潜在性。另外，相对于现有的长效β2-激动剂支气管扩张药，某些化合物对多种动物模型显示改善的治疗指数。同时，相对于现有的长效β2-激动剂支气管扩张药，本发明化合物具有可降低与系统接触的药代动力学特性。因此，本发明的化合物可以适于每天一次给药。
因此，式(I)和(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物可用于预防和治疗其中需要使用选择性β2-肾上腺素受体激动剂的临床病症。这样的病症包括与可逆性呼吸道阻塞有关的疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)(例如慢性和喘鸣支气管炎、肺气肿)、呼吸道感染和上呼吸道疾病(例如鼻炎，包括季节性和变应性鼻炎)。
可以治疗的其它的病症包括早产、抑郁症、充血性心力衰竭、皮肤病(例如炎性、变应性、牛皮癣和增殖性皮肤病)、需要降低消化道酸性的病症(例如消化性溃疡和胃溃疡)及肌肉萎缩性疾病。
因此，本发明提供用于在哺乳动物(例如人)体内预防或者治疗其中需要使用选择性β2-肾上腺素受体激动剂的临床病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物。具体地讲，本发明提供一种预防或者治疗以下与可逆性气管阻塞有关的疾病的方法：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道感染和上呼吸道疾病。在另一方面，本发明提供一种预防或者治疗选自以下临床病症的方法：早产、抑郁症、充血性心力衰竭、皮肤病(例如炎性、变应性、牛皮癣和增殖性皮肤病)、需要降低消化道酸性的病症(例如消化性溃疡和胃溃疡)或者肌肉萎缩性疾病。
或者，本发明也提供了用于医疗中，具体地说，用于在哺乳动物(例如人)中预防或者治疗其中需要使用选择性β2-肾上腺素受体激动剂的临床病症的式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物。具体地讲，提供一种用于预防或者治疗以下与可逆性气管阻塞有关的疾病的式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道感染和上呼吸道疾病。在另一方面，本发明提供一种用于预防或者治疗选自以下临床病症的式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物：早产、抑郁症、充血性心力衰竭、皮肤病(例如炎症、变应性、牛皮癣和增殖性皮肤病)、需要降低消化道酸性的病症(例如消化性溃疡和胃溃疡)或者肌肉萎缩性疾病。
本发明还提供式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物在制备用于预防或者治疗其中需要使用选择性β2-肾上腺素受体激动剂的临床病症，例如与可逆性气管阻塞有关的疾病的药物中的用途，所述疾病包括例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道感染和上呼吸道疾病。在另一方面，提供式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物在制备用于预防或者治疗选自以下的临床病症的药物中的用途：早产、抑郁症、充血性心力衰竭、皮肤病(例如炎性、变应性、牛皮癣和增殖性皮肤病)、需要降低消化道酸性的病症(例如消化性溃疡和胃溃疡)或者肌肉萎缩性疾病。
当然，式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物需要取得治疗作用的量应随具体的化合物、给药途径、治疗中的患者和受治疗的具体紊乱或疾病而变化。通过吸入0.0005mg-10mg，优选0.005mg-0.5mg的剂量，可给予本发明的化合物。成人剂量范围一般为每天0.0005mg-100mg，优选为每天0.01mg-1mg。
虽然可能单独给予式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物，但优选作为药物制剂给予。
因此，本发明还提供一种含式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物和药学上可接受的载体或者赋形剂，以及任选一种或者更多种其它治疗成分的药物制剂。
本发明的化合物和药物制剂可以与其它治疗药物组合或者包括一种或者更多种其它的治疗药物，例如抗炎药、抗胆碱能药(特别是M1、M2、M1/M2或者M3受体拮抗剂)、其它的β2-肾上腺素受体激动剂、抗感染药(例如抗菌药、抗病毒药)或者抗组胺药。因此，本发明另一方面提供含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者生理学上的功能衍生物与一种或者更多种其它的治疗活性药物一起的联合药物，所述其它治疗活性药物例如选自抗炎药(例如皮质类固醇或者NSAID)、抗胆碱能药、其它β2-肾上腺素受体激动剂、抗感染药(例如抗生素或抗病毒药)或者抗组胺药的。优选为含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者生理学上的功能衍生物与皮质类固醇，和/或抗胆碱能药和/或PDE-4抑制剂一起的联合药物。优选的联合药物为那些含一种或者两种其它的治疗药物的联合药物。
本领域技术人员应清楚，适合时，其它的治疗成分可以以盐(例如碱金属盐或胺盐或者作为酸加成盐)、前药、或者作为酯(例如低级烷基酯)、或者作为溶剂合物(例如水合物)的形式使用，以使治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性(例如溶解度)最佳化。还应清楚，适合时，治疗成分可以以光学纯形式使用。
合适的抗炎药包括皮质类固醇类和各种NSAID。可以与本发明的化合物组合的合适的皮质类固醇为那些口服和吸入的皮质类固醇及其具有抗炎活性的前药。实例包括甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松、氟替卡松丙酸酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯、倍氯米松酯(例如17-丙酸酯或者17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(例如呋喃甲酸酯)、曲安奈德、罗氟奈德、环索奈德、布替可特丙酸酯、RPR-106541和ST-126。优选的皮质类固醇包括氟替卡松丙酸酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯，更优选为6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯。
合适的各种NSAID包括色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如茶碱、PDE4抑制剂或者混合的PDE3/PDE4抑制剂)、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂、iNOS抑制剂、胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和肾上腺素受体激动剂或者拮抗剂(例如腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如化学因子拮抗剂)或者细胞因子合成抑制剂。合适的其它的β2-肾上腺素受体激动剂包括沙美特罗(例如作为昔萘酸盐(酯)形式)、沙丁胺醇(例如作为硫酸盐或者游离碱)、福美特罗(例如作为富马酸盐)、酚丙喘宁或者特布他林和它们的盐。
特别重要的是式(I)的化合物与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂或者混合的PDE3/PDE4抑制剂联合药物的用途。用于本发明这个方面的PDE4-特异性抑制剂可以是已知的能抑制PDE4酶或者被开发用作PDE4抑制剂的任何化合物，并且它们仅为PDE4抑制剂，不是同时抑制PDE家族的其它成员以及PDE4的化合物。通常优选采用具有约0.1或以上的IC50比率的PDE4抑制剂，其中所述IC50比率为高亲和性结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC50除以低亲和性结合咯利普兰形式的IC50的比值。对说明本公开起见，将低亲和性结合R和S咯利普兰的cAMP催化位点命名为“低亲和性”结合位点(LPDE4)，而将高亲和性结合咯利普兰的催化位点的其它形式命名为“高亲和性”结合位点(HPDE4)。该术语“HPDE4”不应该与术语“hPDE4”混淆，后者用于指明人的PDE4。可以进行初步试验以建立和证实[3H]-咯利普兰结合试验。在以下详细描述的结合试验中给出该项工作的细节。
本发明中所使用的优选PDE4抑制剂应为那些具有有益的治疗比率的化合物，即优选抑制cAMP催化活性的化合物，其中酶以低亲和性地结合咯利普兰的形式存在，由此可以减少明显与抑制高亲和性地结合咯利普兰的形式相关的副作用。另一种表明方法为优选的化合物对PDE4催化形式具有约0.1或以上的IC50比率，其中所述IC50比率为高亲和性结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC50除以低亲和性结合咯利普兰的形式的IC50的比值。
这个标准的进一步完善就是其中PDE4抑制剂具有约0.1或以上的IC50比率，所述比率为采用1μM[3H]-cAMP作为底物，1nM的[3H]R-咯利普兰竞争性结合以高亲和性结合咯利普兰的PDE4的形式的IC50值除以抑制以低亲和性结合咯利普兰的形式的PDE4的催化活性的IC50值的比率。
有用的PDE4抑制剂的实例有：
1)(R)-(+)-1-(4-溴代苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮；
2)(R)-(+)-1-(4-溴代苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮；
3)3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮；
4)顺式4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]；
5)顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]；
6)(R)-(+)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷酮-2-亚基]乙酸乙酯；和
7)(S)-(-)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷酮-2-亚基]乙酸乙酯。
最优选为那些具有大于0.5的IC50比率的PDE4抑制剂，特别是那些具有大于1.0的比率的化合物。优选化合物为顺式4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸、2-甲氧甲酰-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]；这些为优先结合于低亲和性位点且具有0.1或以上的IC50比率的化合物的实例。
其它的有用化合物包括：
在1996年9月3日授权的美国专利5,552,438中列出的化合物；这个专利和它所公开的化合物通过引用全文结合到本文中。在美国专利5,552,438中公开的特别重要的化合物为顺式-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-甲酸(也称作cilomalast)及其盐、酯、前药或者物理形式；
得自Asta Medica的AWD-12-281(Hofgen，N.等，第十五届EFMCInt Symp Med Chem(9月6-10日，Edinburgh)1998，Abst P98，CAS参考号247584020-9)；命名为NCS-613的9-苄基腺嘌呤衍生物(INSERM)；得自Chiroscience and Schering-Plough的D-4418；确定为CI-1018(PD-168787)并且属于Pfizer的苯并二氮杂
Figure B02822325XD00191
PDE4抑制剂；由Kyowa Hakko在WO 99/16766中公开的苯并间二氧杂环戊烯衍生物；得自Kyowa Hakko的K-34；得自Napp的V-11294A(Landells，L.J.等，Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(9月19-23日，Geneva)1998]1998，12(增刊28)：Abst P2393)；罗氟司特(CAS参考号162401-32-3)和得自Byk-Gulden的pthalazinone(WO 99/47505，其公开通过引用结合到本文中)；普马芬群，(-)-p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺，其是PDE3/PDE4的混合抑制剂，已制备出来并且由Byk-Gulden，目前为Altana公开；由Almira1l-Prodesfarma开发的阿罗茶碱；得自Vemalis的VM554/UM565；或者T-440(Tanabe Seiyaku，Fuji，K等，J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1)：162)和T2585。
其它可能的PDE-4和混合PDE3/PDE4抑制剂包括那些在WO01/13953中列出的化合物，其通过引用结合到本文中。
磷酸二酯酶和咯利普兰结合试验
试验方法1A
测定主要以低亲和形式存在的分离的人单核细胞PDE4和hrPDE(人重组PDE4)。因此，采用PDE4催化活性的标准试验，使用1μM[3H]cAMP作为底物(Torphy等，J.of Biol.Chem.，第267卷，第3期，第1798-1804页，1992)，可评价试验化合物对PDE4的低亲和性形式的活性。
采用大鼠脑高速上清液作为蛋白的来源，制备[3H]-咯利普兰两种对映体以达到25.6 Ci/mmol的特异活性。除最后的cAMP以外，改进公开的方法的标准试验条件以与PDE试验条件相一致：50mMTris HCl(pH 7.5)，5mM MgCl2，50μM 5’-AMP和1nM的[3H]-咯利普兰(Torphy等，J.of Biol.Chem.，第267卷，第3期，第1798-1804页，1992)。于30℃进行试验1小时。终止反应，然后采用Brandel细胞收获器，将结合的配体从游离的配体中分离。除了[3H]-cAMP不存在外，在与那些测量低亲和性PDE活性所使用条件的相一致的条件下，评价对高亲和性结合位点的竞争。
试验方法1B
磷酸二酯酶活性的测定
按供应商(Amersham Life Sciences)描述的方法，采用[3H]cAMPSPA或者[3H]cGMP SPA酶试验来测定PDE活性。于室温下，在96孔板中，在0.1ml含有(最终浓度)：50mM Tris-HCl(pH 7.5)、8.3mMMgCl2、1.7mM EGTA、[3H]cAMP或者[3H]cGMP(约2000dpm/pmol)、酶和各种浓度的抑制剂的反应缓冲液中进行反应。将试验进行1小时，然后在硫酸锌存在下加入50μl的SPA硅酸钇珠终止反应。将板振摇，然后使之室温下静置20分钟。通过闪烁光谱测定法评价放射性标记产物的形成。
[3H]R-咯利普兰结合试验
通过将Schneider和同事的方法进行改进，参见Nicholson等，Trends Pharmacol.Sci.，第12卷，第19-27页(1991)和McHale等，Mol.Pharmacol.，第39卷，第109-113页(1991)，进行[3H]R-咯利普兰结合试验。R-咯利普兰结合于PDE4的催化位点参见Torphy等，Mol.Pharmacol.，第39卷，第376-384页(1991)。因此，[3H]R-咯利普兰结合的竞争作用提供了未标记竞争剂的PDE4抑制剂效力的独立证实。在0.5μl含有(最终浓度)：50mM Tris-HCl(pH 7.5)，5mM MgCl2，0.05％牛血清白蛋白，2nM[3H]R-咯利普兰(5.7×104dpm/pmol)和各种浓度的非放射性标记的抑制剂的缓冲液中，于30℃进行试验1小时。通过加入2.5ml冰冷却的反应缓冲液(不含[3H]-R-咯利普兰)，然后通过已在0.3％聚乙烯亚胺中浸泡的Whatman GF/B滤膜真空快速过滤(Brandel细胞收获器)终止反应。用另外7.5ml冷的缓冲液冲洗滤膜，干燥，通过液体闪烁光谱测定法计数。
合适的抗胆碱能药为那些用作毒覃碱受体拮抗剂的化合物，特别是那些为M1和M2受体拮抗剂的化合物。举例说明的化合物包括颠茄(belladonna)植物的生物碱，如阿托品、东莨菪碱、后马托品、莨菪碱；这些化合物通常作为叔胺，以盐的形式给药。这些药物尤其是盐形式易于从多种市场来源得到或者可以自文献数据制造或者制备，即：
阿托品-CAS-51-55-8或者CAS-51-48-1(无水形式)，阿托品硫酸盐-CAS-5908-99-6，阿托品氧化物-CAS-4438-22-6或者其HCl盐-CAS-4574-60-1和甲基阿托品硝酸盐-CAS-52-88-0。
后马托品-CAS-87-00-3，氢溴酸盐-CAS-51-56-9，甲基溴化物盐-CAS-80-49-9。
莨菪碱(d，l)-CAS-101-31-5，氢溴酸盐-CAS-306-03-6和硫酸盐-CAS-6835-16-1。
东莨菪碱-CAS-51-34-3，氢溴酸盐-CAS-6533-68-2，甲基溴化物盐-CAS-155-41-9。
优选抗胆碱能药包括以爱全乐(Atrovent)的名称销售的异丙阿托品(例如作为溴化物)，氧托溴铵(例如作为溴化物)和噻托溴铵(例如作为溴化物)(CAS-139404-48-1)。重要的还有：甲胺太林(CAS-53-46-3)、溴化丙胺太林(CAS-50-34-9)、甲溴辛托品或Valpin 50(CAS-80-50-2)、克利溴铵(Quarzan，CAS-3485-62-9)、copyrrolate(Robinul)、异丙碘铵(CAS-71-81-8)、溴美喷酯(美国专利2,918,408)、曲地氯胺(Pathilone，CAS-4310-35-4)和甲硫己环铵(Tral，CAS-115-63-9)。也参见盐酸环喷托酯(CAS-5870-29-1)、托品酰胺(CAS-1508-75-4)、盐酸苯海索(CAS-144-11-6)、哌仑西平(CAS-29868-97-1)、替仑西平(CAS-80880-90-9)、AF-DX 116或者美索曲明和在WO 01/04118中公开的化合物，其公开通过引用结合到本文中。
合适的抗组胺药(也称作H1-受体拮抗剂)包括任何一种或者更多种的大量已知抑制H1-受体并且对于人类使用是安全的拮抗剂。所有这些拮抗剂均为组胺与H1-受体相互作用的可逆的、竞争性抑制剂。这些抑制剂的大部分(大多数为第一代拮抗剂)具有核心结构，它们可以由下式表示：
Figure B02822325XD00221
这个通式结构表示一般可以得到的三种类型抗组胺药：乙醇胺、乙二胺和烷基胺。另外，其它的第一代抗组胺药包括那些可以基于哌嗪和吩噻嗪为特征的药物。非-镇静性的第二代拮抗剂具有类似的结构-活性关系，其中它们保留了核心亚乙基(烷基胺)或者模拟具有哌嗪或者哌啶的叔胺基团。举例说明的拮抗剂如下：
乙醇胺类：马来酸卡比沙明、富马酸氯马斯汀、盐酸苯海拉明和茶苯海明。
乙二胺类：马来酸美吡拉明、盐酸曲吡那敏和枸橼酸曲吡那敏。
烷基胺类：氯吡那敏及其盐(例如马来酸盐)和阿伐斯汀。
哌嗪类：盐酸羟嗪、双羟萘酸羟嗪、盐酸赛克利嗪、乳酸赛克利嗪、盐酸美克洛嗪和盐酸西替利嗪。
哌啶类：阿斯咪唑、盐酸左卡巴斯汀、氯雷他啶或其脱乙酯基类似物，以及特非那定和盐酸非索非那定或者另一种药学上可接受的盐。
盐酸氮
Figure B02822325XD00222
新汀也为另一种H1受体拮抗剂，它可以与PDE4抑制剂组合使用。
优选抗组胺药的实例包括美沙吡林和劳拉他啶。
因此，本发明另一方面提供含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物与PDE4抑制剂的联合药物。
因此，本发明另一方面提供含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物与皮质类固醇的联合药物。
因此，本发明另一方面提供含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物与抗胆碱能药的联合药物。
因此，本发明另一方面提供含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物与抗组胺药的联合药物。
因此，本发明另一方面提供含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物与PDE4抑制剂和皮质类固醇的联合药物。
因此，本发明另一方面提供含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物与抗胆碱能药和PDE-4抑制剂的联合药物。
以上所指的联合药物可以以药物制剂的形式便利地使用，因此含如上定义的联合药物与生理学上可接受的稀释剂或者载体一起的药物制剂代表本发明的另一方面。
这种联合药物的各个化合物可以以分开或者组合的药物制剂形式连续或者同时给药。本领域技术人员很容易清楚已知治疗药物的合适剂量。
在下文，术语“活性成分”意指式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物。
制剂包括那些适于口服、非肠道(包括皮下、真皮内、肌内、静脉和动脉内)、吸入(包括细颗粒粉尘或者雾化剂，它们可以通过各种类型的计量压缩的气溶胶、雾化吸入剂或者吹入剂产生)、直肠和局部(包括皮肤、颊、舌下和眼眶内)给药的制剂，尽管最合适的途径可以依例如接受者的病症和紊乱而定。制剂一般可以以单位剂型存在，可以通过药学领域熟知的任何方法来制备。所有的方法包括使活性成分与载体混合在一起的步骤，载体由一种或者更多种辅助成分构成。一般来说，所述制剂通过将活性成分与液体载体或者细分的固体载体或者两者均匀和紧密地混合在一起，然后，如果必要，将产物塑成所需的制剂形状来制备。
适于口服给药的本发明的制剂可以以各自含预定量的活性成分的分散单位例如胶囊剂、扁囊剂或者片剂存在，以粉剂或者颗粒剂，以在含水液体或者非-水液体中的溶液剂或者混悬剂，或者以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。活性成分也可以作为大丸剂、干药糖剂或者糊剂存在。
片剂可以通过任选与一种或者更多种辅助成分压制或者模压制备。通过在合适的机器中将以自由流动的形式(例如粉末或者颗粒)存在的，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或者分散剂混合的活性成分压制，可以制备压制片剂。通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物，可以制备模压片剂。片剂可以任选被包衣或者刻痕，并且可被配制成在体内提供缓释或者控释的活性成分的制型。
用于非肠道给药的制剂包括含水溶液性或者非水溶液性的灭菌注射溶液剂，所述溶液剂可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抗菌剂和溶质，后者使所述制剂与预期的患者的血液等渗；和含水或者不含水的灭菌混悬剂，它们可以包含悬浮剂和增稠剂。所述制剂可以存在于单位剂量或者多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，临用前仅需要加入灭菌液体载体即可，载体例如盐水或者注射用水。临时配制的注射溶液剂和混悬剂可以用先前描述的各种灭菌粉末、颗粒和片剂载体制备。
例如，用于通过吸入局部传递至肺的干粉组合物可以以用于吸入剂或者吹入剂的例如胶囊和明胶的筒、或者例如薄片铝箔的水泡眼包装的形式存在。制剂一般含有用于吸入本发明的化合物和合适的粉末基质(载体物质)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。优选使用乳糖。每个胶囊或者药筒一般可以含20μg-10mg的任选与另一种治疗活性成分组合的式(I)化合物。另外，本发明的化合物可以不含赋形剂而存在。制剂的包装可以适合于单位剂量或者多剂量的传递。在多剂量传递情况下，可将制剂预先计量(例如在Diskus中所述，参见GB 2242134或者Diskhaler所述，参见GB 2178965、2129691和2169265)或者在使用中计量(例如Turbuhaler所述，参见EP 69715)。单位剂量装置的实例为Rotahaler(参见GB 2064336)。Diskus吸入装置包括由基底薄片形成的延伸的长条和盖片，所述基底薄片具有沿着其长度方向的多个隔开的凹穴，所述盖片密闭地但可剥离地密封于凹穴处，以限定多个容器，每个容器中装有包含优选与乳糖组合的式(I)化合物的可吸入制剂。优选所述长条是足可卷曲的，以便缠绕成卷筒。盖片和基底薄片优选具有并不相互密封的前端部分，并且至少一个所述前端部分被设计为连接于卷绕装置。基底薄片和盖片之间的密封还优选扩展至它们的全部宽度。盖片可优选从所述基底薄片的第一个端点纵向起基底薄片剥离。
可将通过吸入局部传递至肺的喷雾组合物例如配制为水溶液剂或混悬剂或者配制为自加压罐例如计量剂量的吸入器释出的使用合适的液态抛射剂的气溶胶。适于吸入的气溶胶组合物可以是混悬剂或者溶液剂，且一般含任选与另一种治疗活性成分组合的式(I)化合物和合适的抛射剂，所述抛射剂有例如：氟烃或者含氢氯代氟烃或者它们的混合物，尤其是氢氟烷烃类，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或者它们的混合物。二氧化碳或者其它的合适的气体也可以用作抛射剂。气溶胶组合物可以不含有赋形剂或者可以任选含本领域熟知的另外的制剂赋形剂，例如表面活性剂(如油酸或卵磷脂)和助溶剂(例如乙醇)。加压制剂通常保存在用阀(例如计量阀)密封的罐(例如铝罐)中，所述罐安装有带出口的驱动器。
通过吸入给予的药物要求具有可以控制的粒子大小。吸入到支气管系统的最佳粒子大小通常为1-10μm，优选2-5μm。当吸入达到小的气道时，具有20μm以上粒子大小的颗粒一般是太大了。为得到这些粒子大小，所产生的活性成分的颗粒可以通过常规方法(例如通过微粉化)减小体积。通过空气分类或者筛分，可以将所需的部分分离出来。颗粒优选为晶体。当采用赋形剂例如乳糖时，赋形剂的粒子大小一般应比吸入的本发明范围内的药物大得多。当赋形剂为乳糖时，一般为磨碎的乳糖，其中不多于85％的乳糖颗粒应具有60-90μm的MMD，且不少于15％应具有小于15μm的MMD。
鼻内喷雾剂可以用含水或者非水媒介物一起配制，所述媒介物中可加入试剂例如增稠剂、调节pH的缓冲盐或者酸或碱、等渗调节剂或者抗氧化剂。
通过雾化吸入的溶液剂可以用含水媒介物一起配制，所述媒介物中可加入试剂例如酸或碱、缓冲盐、等渗调节剂或者抗微生物剂。通过过滤或者在高压灭菌器中加热可以灭菌，或者作为非灭菌产物存在。
用于直肠给药的制剂可以作为含常规载体(例如可可脂或者聚乙二醇)的栓剂存在。
用于口腔局部(例如颊或者舌下)给药的制剂包括在矫味基质(例如蔗糖和阿拉伯胶或者黄蓍胶)中含活性成分的锭剂，在基质(例如明胶和甘油或者蔗糖或阿拉伯胶)中含活性成分的软锭剂。
优选的单位剂型为那些含有如上文所述的有效量的，或其合适部分的活性成分的制剂。
应理解除以上特别提及的成分以外，本发明的制剂可以包括其它的具有所提及制剂的类型的本领域常规物质，例如那些适于口服给药的制剂可以包括矫味剂。
本发明另一方面提供一种制备式(I)或(Ia)的化合物或其盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物的方法，所述方法如下所述，其中必须或需要以任何顺序进行以下的一个或多个步骤：
(i)任选除去任何保护基团；
(ii)任选从对映异构体或非对映异构体的混合物中分离出对映异构体或非对映异构体；
(iii)任选将产物转变为其相应的盐、溶剂合物或者生理学上的功能衍生物；
(iv)任选将基团R1a、R2a和/或R3a分别转变为基团R1、R2和/或R3。
在一个通法(A)中，通过使被保护的中间体，例如式(II)的化合物或其盐或溶剂合物脱保护，得到式(I)或(Ia)的化合物：
Figure B02822325XD00271
其中R4、R5、R6、R7、m和n如式(I)或(Ia)的化合物中的定义，R1a、R2a和R3a各自独立分别与式(I)或(Ia)的化合物中R1、R2和R3的定义相同或为所述基团R1、R2和R3的前体，R13、R14和R15各自独立为氢或保护基，条件是至少一个R13、R14和R15为保护基，R19为氢或保护基。
合适的保护基团可以是任何常规的保护基团，例如那些在Theodora W Greene和Peter G M Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)”，第3版(John Wiley&Sons，1999)中描述的保护基团。由R13和R14表示的合适的羟基保护基团的实例有酯例如乙酸酯、芳烷基例如苄基、二苯基甲基或者三苯基甲基和四氢吡喃基。由R15表示的合适的氨基保护基团的实例包括苄基、α-甲基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基和酰基例如三氯乙酰基或者三氟乙酰基。
本领域技术人员应意识到，这样的保护基团的用途可以包括对式(II)化合物中基团的正交保护(orthogonal protection)，以利于选择性除去存在于另一个位置上的基团，因此能够使单一的氨基或者羟基功能团选择性地官能化。例如，采用如三烷基甲硅烷基(例如三乙基甲硅烷基)，可将-CH(OH)基团正交保护为-CHOR19。本领域技术人员也应知道可通过在Theodora W Greene(参见上文)中描述的常规方法进行其它的正交保护策略。
采用常规技术，可以进行脱保护以得到式(I)或(Ia)的化合物。对于本领域技术人员来说，所使用的脱保护的方法不应引起-OCR6R7的裂解这一点是显而易见的。
当R13和/或R14为四氢吡喃基时，通过在酸性条件下(例如使用乙酸水溶液)水解可以将其裂解。通过水解，例如用氢氧化钠等碱，可以除去R15表示的酰基，或通过用如锌和乙酸还原，可以除去例如三氯乙氧基羰基的基团。在Theodora W Greene(参见上文)中可以发现其它的脱保护方法。在上述方法的具体实施方案中，R13和R14可一起表示如在式(III)化合物或其盐或溶剂合物中的保护基：
Figure B02822325XD00281
其中R4、R5、R6、R7、m和n如式(I)或(Ia)的化合物中的定义，R1a、R2a和R3a各自独立分别与式(I)或(Ia)的化合物中R1、R2和R3的定义相同或为所述基团R1、R2和R3的前体，R16和R17独立选自氢、C1-6烷基或芳基。在一个优选的方面，R16和R17均为甲基。
在式(II)和(III)的化合物中合适的前体基团R1a、R2a和/或R3a为可在除去保护基R13、R14和/或R15前后或同时被转化为所需的R1、R2和/或R3的基团。例如，R1a、R2a和/或R3a可分别适当地为受保护的R1、R2和/或R3，这样除去保护基将得到所需的R1、R2和/或R3。R1a、R2a和R3a中的优选保护基为那些可在用于除去保护基R13、R14和/或R15的条件下除去的基团。
通过用含水的稀酸例如乙酸或者盐酸在合适的溶剂中水解，或者通过在催化剂例如酸(例如甲苯磺酸)或者盐(例如甲苯磺酸吡啶
Figure B02822325XD00291
)存在下，于正常的或者高温下，在醇(如乙醇)中反缩醛化(transketalisation)，可以将式(III)的化合物转变为式(I)或(Ia)的化合物。
其中R15为氢的式(II)和(III)的化合物可由相应的式(IV)化合物或其盐或溶剂合物制备：
Figure B02822325XD00292
其中R4、R5、R6、R7、R13、R14、m和n如式(II)或(III)中的定义，R1a、R2a和R3a各自独立分别与式(I)或(Ia)的化合物中R1、R2和R3的定义相同或为所述基团R1、R2和R3的前体。
在式(IV)的化合物中合适的前体基团R1a、R2a和/或R3a为可转化为所需的R1、R2和/或R3的基团。这种转化可适当地使用本领域已知的常规方法实施。例如，当R1将是-NR8SO2R9时，式(IV)化合物中代替取代基R1的合适的前体基团R1a具有胺-NHR8，这样，通过R1a与合适的磺酰氯(即R9SO2Cl)反应可形成所需的取代基R1，然后脱保护以得到式(I)的化合物。
作为第二个实例，当R1将是-NR8C(O)NHR9时，式(IV)化合物中代替取代基R1的合适的前体基团R1a具有胺-NHR8，这样，通过R1a与合适的异氰酸酯(即R9NCO)反应可形成所需的取代基R1，然后脱保护以得到式(I)的化合物。或者，当R1将是-NHC(O)NHR9时，式(IV)化合物中代替取代基R1的合适的前体基团R1a具有-NO2，可将该基团还原形成相应的伯胺，随后如上所述与异氰酸酯R9NCO反应以形成所需的脲取代基R1。可采用任何合适的方法，将-NO2基团还原，如在披钯碳或氧化铂等催化剂存在下进行氢化，或通过在四氢呋喃中与铝汞齐或在氯化铵溶液中与锌反应来进行所述还原。
作为另外的实例，当R1将是-NR8C(O)R9时，式(IV)化合物中代替取代基R1的合适的前体基团R1a具有胺-NHR8，这样，通过R1a与合适的酰氯(即R9C(O)Cl)反应可形成所需的取代基R1，然后脱保护以得到式(I)的化合物。
作为另外的实例，当R1将是-NR8C(O)OR9时，式(IV)化合物中代替取代基R1的合适的前体基团R1a具有胺-NHR8，这样，通过R1a与合适的氯甲酸酯(即R9OC(O)Cl)反应可形成所需的取代基R1，然后脱保护以得到式(I)的化合物。
作为另外的实例，当R1为任选取代的芳基时，式(IV)化合物中代替取代基R1的合适的前体基团R1a可具有卤基取代基，如碘基，这样，通过R1a与二硼酸二频哪醇酯反应，接着与合适的任选取代的卤代芳基反应，可形成所需的取代基R1，然后脱保护以得到式(I)的化合物。或者，当R1为任选取代的芳基时，式(IV)化合物中代替取代基R1的合适的前体基团R1a具有卤基取代基，如碘基，这样，通过R1a与合适的任选取代的芳基硼酸(如任选取代的苯基硼酸)反应可形成所需的取代基R1，然后脱保护以得到式(I)的化合物。
或者，R1a、R2a和R3a可分别为适当地受保护的R1、R2和/或R3，这样除去保护基将得到所需的基团R1、R2和/或R3。R1a、R2a和R3a中的优选保护基为那些可在用于除去保护基R13和R14的条件下除去或在用于将式(IV)化合物转化为式(II)或(III)化合物的条件下除去的基团。例如，所需的基团R1、R2和/或R3中的-NH-基团可被2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或叔丁氧基羰基保护。
式(IV)的化合物转化为式(II)或(III)的化合物可通过在合适的溶剂如四氢呋喃中，用碱如非水性碱(如四甲基甲硅烷醇钾)或水性碱(如氢氧化钠水溶液)处理来进行。
可按照第一种方法(a)，通过将相应的式(V)的化合物或其盐或溶剂合物与式(VI)的化合物偶合制备式(IV)的化合物：
Figure B02822325XD00301
其中R13和R14如对式(IV)的化合物中的定义；
Figure B02822325XD00311
其中R1a、R2a、R3a、R4、R5、R6、R7、m和n如对式(IV)的化合物中的定义，L1为离去基团，如卤基(一般为溴基或碘基)或磺酸酯基如烷基磺酸酯基(一般为甲磺酸酯基)、芳基磺酸酯基(一般为甲苯磺酸酯基)，或卤代烷基磺酸酯基(一般为三氟甲磺酸酯基)。
式(V)的化合物与式(VI)的化合物的偶合可在碱，如金属氢化物(如氢化钠)、anathoride(如叔丁醇钾)或无机碱(如碳酸铯)存在下，在非质子溶剂(如二甲基甲酰胺)中进行。
式(V)的化合物可通过式(VII)的化合物的闭环反应制备：
其中R13和R14如对式(V)的化合物中的定义，R18为C1-6烷基(如叔丁基)或芳基(如苯基)。所述闭环反应可通过在非质子溶剂(如二甲基甲酰胺)中，用碱如金属氢化物(如氢化钠)处理进行。
式(VII)的化合物可通过任何合适方法，还原相应的式(VIII)的酮制备：
Figure B02822325XD00313
其中R13、R14和R18如对式(VII)的化合物中的定义；例如在手性催化剂如CBS-硼杂
Figure B02822325XD00314
唑烷存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃中，用硼烷处理制备。
式(VIII)的化合物可由相应的式(IX)的卤化物制备：
Figure B02822325XD00315
其中R13和R14如对式(VIII)的化合物中的定义，Y为卤基，适合为溴基。
可通过在无机碱如碳酸铯存在下，使式(IX)的化合物与被保护的胺HN(COOR18)2(其中如对式(VIII)化合物中的定义)反应，接着如通过用酸(如三氟乙酸)处理，选择性除去其中一个COOR18，将式(IX)的化合物转化为式(VIII)的化合物。
式(IX)的化合物可由相应的具有游离羟甲基和羟基取代基的化合物，通过形成被保护的基团R13OCH2-和R14O-(其中R13和R14如对式(IX)的化合物中的定义)制备。这些方法在DE 3513885(Glaxo)中有描述。
式(VI)的化合物可通过将式(X)的化合物与式(XI)的化合物偶合来制备：
Figure B02822325XD00321
其中R1a、R2a、R3a、R6、R7和n如对式(VI)的化合物中的定义；
L2-CR4R5(CH2)m-L2        (XI)
其中R4、R5和m如对式(VI)的化合物中的定义，L2为离去基团，如卤基(一般为溴基)。
式(X)与(XI)的化合物的偶合可在碱，如金属氢化物(如氢化钠)或无机碱(如碳酸铯)存在下，在非质子溶剂(如二甲基甲酰胺)中进行。或者，式(X)与(XI)的化合物的偶合可在相转移条件下，适当地在过量的碱性水溶液(如50％的氢氧化钠水溶液)中，任选在相转移催化剂如四丁基铵盐(溴化四丁基铵)存在下进行。
式(XI)的化合物可购自商品或通过本领域技术人员熟知的方法制备。
式(X)的化合物可通过将相应的式(XII)的化合物与式
HO(CH2)nOH的二羟基化合物偶合制备：
Figure B02822325XD00331
其中R1a、R2a、R3a、R6和R7如对所需的式(X)化合物中的定义，L3为离去基团如卤基(一般为溴基)；在式HO(CH2)nOH中，n如对式(X)化合物中的定义。
式(XII)化合物与所述二羟基化合物的偶合可通过类似于化合物(X)和(XI)偶合的方法来进行。
式(XII)的化合物可购自商品，或通过本领域技术人员熟知的方法制备。
根据一种作为选择的方法(b)，以上定义的式(IV)化合物可通过偶合相应的式(XIII)化合物与相应的以上定义的式(XII)化合物来制备：
Figure B02822325XD00332
其中R4、R5、R13、R14、m和n如对所需的式(IV)化合物中的定义；在式(XII)化合物中，R1a、R2a、R3a、R6和R7如对所需的式(IV)化合物中的定义，L3为离去基团，如卤基(一般为溴基)。该偶合可通过类似于偶合化合物(X)和(XI)的方法来进行。
式(XIII)的化合物可通过偶合如上定义的相应的式(V)化合物(其中R13和R14如对所需的式(XIII)化合物中的定义)与相应的式(XIV)化合物或其受保护的衍生物制备：
L4-CR4R5-(CH2)m-O-(CH2)OH                (XIV)
其中R4、R5、m和n如对所需的式(XIII)化合物中的定义，L4为离去基团，如卤基(一般为溴基)。式(V)和(XIV)的化合物的偶合可通过类似于偶合化合物(X)和(XI)的方法来进行。
式(XIV)的化合物可按照类似于偶合化合物(X)和(XI)的方法，由相应的以上定义的式(XI)化合物与式HO(CH2)nOH的二羟基化合物制备，其中n如对所需的式(XIV)化合物中的定义。
或者，式(XIII)的化合物可通过偶合式(XV)的化合物：
Figure B02822325XD00341
其中R13、R14、R4、R5和m如对所需的式(XIII)化合物中的定义，L2为离去基团，如卤基(一般为溴基)，接着按照类似于偶合化合物(X)和(XI)的方法，将式(XV)的化合物与式HO(CH2)nOH的二羟基化合物偶合制备，其中n如对所需的式(XIII)化合物中的定义。
式(XV)的化合物可通过偶合相应的如上定义的式(V)化合物和相应的如上定义的式(XI)化合物制备，在式(V)化合物中，R13和R14如对所需式(XIII)的化合物中的定义；在式(XI)化合物中，R4、R5和m如对所需的式(XIII)化合物中的定义，L2为离去基团，如卤基(一般为溴基)。
式(V)和(XI)化合物的偶合可按照类似于偶合化合物(V)和(VI)的方法进行。
在另一个作为选择的方法(c)中，如上定义的式(IV)化合物可通过偶合相应的式(XVI)化合物与式(XVII)的化合物制备：
其中R13、R14、R4、R5、m和n如对式(IV)化合物中的定义，L5为离去基团，例如磺酸酯基，如烷基磺酸酯基(一般为甲磺酸酯基)、芳基磺酸酯基(一般为甲苯磺酸酯基)或卤代烷基磺酸酯基(一般为三氟甲基磺酸酯基)；
Figure B02822325XD00351
其中R1a、R2a、R3a、R6和R7如对式(IV)的化合物中的定义。
式(XVI)和(XVII)化合物的偶合可按照类似于偶合化合物(V)和(VI)的方法进行。
式(XVI)的化合物可通过使用本领域已知的方法，将式(XIII)的化合物的羟基转化为离去基团L4(如甲磺酸酯基)制备，例如在合适的碱如NEt(iPr)2存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，使式(XIII)的化合物的羟基与甲磺酰氯反应实现这种转化。
式(XVII)的化合物可购自商品或通过本领域技术人员熟知的方法制备。
在合成式(XIII)的化合物中，可使用适当的保护化学方法，如可将式(XIV)的化合物和所述式HO(CH2)nOH的二羟基化合物保护，以改进所需中间体的产率。合适的保护策略为本领域技术人员所知晓，还可参见Theodora W.Greene(出处同上)。因此，例如，伯羟基可用三烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基)或用苄基保护。
在另一种方法(d)中，以上定义的式(IV)化合物可通过偶合式(XVIII)化合物和如上定义的式(X)化合物制备：
Figure B02822325XD00352
其中R13、R14、R4、R5和m如对式(IV)的定义，L2如对式(XI)的定义。化合物(XVIII)和(X)的反应可按照类似于化合物(XI)和(X)的偶合反应方式进行。
式(XVIII)化合物可按照类似于化合物(V)和(XIV)的反应方式，通过使式(V)化合物与式(XI)化合物反应制备。
在另一种通用方法(B)中，式(I)和(Ia)的化合物可通过用式(VI)的化合物(其中L1为离去基团，如卤基(一般为溴基))将式(XIX)的胺烷基化：
Figure B02822325XD00361
其中R13、R14、R15和R19如上定义；接着通过如上所述用于将式(II)化合物脱保护的任何常规方法，除去任何存在的保护基团制得。
式(XIX)和(VI)的化合物的反应可任选在有机碱如三烷基胺(如二异丙基乙胺)存在下，在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中进行。
式(XIX)的化合物为本领域已知的化合物，例如EP-A-0947498中有披露，或可由本领域技术人员容易地制得。
在另一个通用的方法(C)中，式(I)或(Ia)的化合物可通过使如上定义的式(XIX)的胺与式(XX)的化合物反应制得：
Figure B02822325XD00362
R4、R6、R7、R1a、R2a、R3a、m和n如上定义；反应在适合于进行还原胺化的条件下进行，例如在还原剂如硼氢化物，一般为(三乙酰氧基)硼氢化四甲铵存在下进行。
式(XX)的化合物可通过本领域已知的方法制备，例如由如上定义的式(VI)化合物，通过Kornblum氧化制备。
应理解：在上述任何通用方法(A)、(B)或(C)以及制备化合物(IV)的方法(a)至(d)中，将各种基团和部分引入到分子中的合成步骤的精确的顺序可以改变。为确保在这个方法的一个步骤中引入的基团或者部分不受随后的转化和反应的影响，并籍此选择合成步骤的顺序，这应在本领域技术人员的技能之内。同样还应理解在通用方法(B)和(C)中，若必须和/或需要，可采用适当的保护基，并在合成过程的任何合适阶段除去这些保护基，如在通用方法(A)中在最终阶段除去这些保护基。
本发明的对映异构体化合物可(i)通过分离相应外消旋混合物的成分，例如借助手性层析柱、酶拆分方法或制备和分离合适的非对映异构体，或(ii)通过以上描述的方法，自合适的手性中间体直接合成而得到。
通过与合适的酸或碱反应，可方便地实现式(I)或(Ia)的化合物向相应的盐的任选转化。通过本领域技术人员已知的方法，可实现式(I)或(Ia)的化合物向相应的溶剂合物或生理学上的功能衍生物的任选转化。
本发明另一方面提供了用于制备式(I)或(Ia)的化合物的新中间体，例如：如上定义的式(II)和(III)化合物或其光学异构体、盐或被保护的衍生物；具体选自以下化合物：
1)N-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基}甲基)苯基]-N′-苯基脲；和
2)(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇；
3)N-环己基-N′-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基}甲基)苯基]脲；
4)N-(1，1′-联苯-4-基)-N′-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基}甲基)苯基]脲；
5)N-环丙基-3’-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基)甲基]-1，1’-联苯-2-磺酰胺；
6)(1R)-2-{[6-(2-[{3-(2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基甲基)氨基]-苯基}甲氧基]乙氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇；
7)N-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]-氨基}己基)氧基]乙氧基)甲基]苯基}-3-[(苯基磺酰基)氨基]苯甲酰胺；
8)N-(3-{[({3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基-乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)-吡啶-3-甲酰胺；
9)N-环己基-3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基)甲基]-N-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-氧基}甲基)苯磺酰胺；
10)3’-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]-氨基}己基)氧基]乙氧基)甲基]-1，1’-联苯-3-酚；
11)(1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-[(6-{2-[(3-碘苄基)氧基]-乙氧基}己基)氨基]乙醇；
12)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基)-N′-[3-(苯基乙炔基)苯基]脲；
13)(1R)-2-{[6-(2-{[3’-{2，4-双[(1，1-二甲基乙基)氧基]嘧啶-5-基}-1，1’-联苯-3-基]甲氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇；和
14)3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基-乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基)甲基]苯基氨基甲酸环戊基酯；
和以下所举例的其它类似的中间体；
如上定义的式(IV)化合物或其光学异构体、盐或被保护的衍生物；具体为选自以下的化合物：
1)(5R)-3-(6-{2-[(2，6-二氯苄基)]氧基]乙氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00391
唑烷-2-酮；
2)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(6-{2-[(3-硝基苄基)氧基]-乙氧基}己基)-1，3-唑烷-2-酮；
3)N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00393
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)-N′-苯基脲；
4)N-环己基-N′-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00394
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)脲；
5)N-(1，1’-联苯-4-基)-N’-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)脲；
6)(5R)-3-(6-{2-[(3-氨基苄基)氧基]乙氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00396
唑烷-2-酮；
7)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-{[(3-硝基苯基)-甲基]氧基}乙氧基]己基}-1，3-
Figure B02822325XD00397
唑烷-2-酮；
8)N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00398
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]-3-[(苯基磺酰基)氨基]-苯甲酰胺；
9)3-氨基-N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00399
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]苯甲酰胺；
10)N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD003910
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]-3-硝基苯甲酰胺；
11)N-(3-氨基苯基)-N′-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD003911
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]脲；
12)N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00401
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]-N’-(3-硝基苯基)脲；
13)N-环己基-3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00402
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)-N-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}-甲基)苯磺酰胺；
14)N-{3-[({[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00403
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-苯基}吡啶-3-甲酰胺；
15)3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基氨基甲酸环戊酯；
16)N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00405
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]-N′-[3-(苯基乙炔基)苯基]脲；
17)1，1-二甲基乙基环丙基{[3′-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00406
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)-1，1’-联苯-2-基]磺酰基}氨基甲酸酯；
18)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(6-{2-([3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基)乙氧基}己基)-1，3-
Figure B02822325XD00407
唑烷-2-酮；
19)(5R)-3-[6-(2-[{3-[(2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基甲基)氨基]-苯基}甲氧基]乙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00408
唑烷-2-酮；
20)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-{(3-碘苯基)甲氧基}乙氧基]己基}-1，3-唑烷-2-酮；
21)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-{(3’-羟基-1，1’-联苯-3-基)甲氧基}乙氧基]己基}-1，3-
Figure B02822325XD004010
唑烷-2-酮；和
22)(5R)-3-{6-[2-{(3’-{2，4-双[(1，1-二甲基乙基)氧基]嘧啶-5-基}-1，1’-联苯-3-基)甲氧基}乙氧基]己基}-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00411
唑烷-2-酮；
和以下所举例的其它类似的中间体；
如上定义的式(XIII)化合物或其光学异构体、盐或保护的衍生物；具体为选自以下的化合物：
(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[6-(2-羟基乙氧基)己基]-1，3-
Figure B02822325XD00412
唑烷-2-酮，
和以下所举例的其它类似的中间体。
给出以下实施例作为举例说明，以便更好地理解本发明。
合成实施例
在实施例中，采用以下缩写：
LCMS：液相色谱质谱
MS：质谱
TSP+ve：正电方式的热喷雾质谱
SPE：固相萃取
XRPD：x射线粉末衍射
RT：保留时间
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
MeOH：甲醇
MIBK：甲基·异丁基酮
PE：40℃-60℃的石油醚
HPLC：高效液相色谱
TLC：薄层层析
Sat：饱和的
bp：沸点
ca：大约
h：小时
min：分钟
d：双峰
dd：双重双峰
s：单峰
brs：宽单重峰
所有的温度以摄氏度给出。
氨指0.880的氨水。
硅胶指Merck硅胶60Art 7734号。
快速硅胶指Merck硅胶60Art 9385号。
Biotage指在快速12i层析模式上展开的含KP-Sil的预先装填的硅胶柱。
Bond Elut为平行纯化中采用的预填充的柱，通常在真空下使用。这些可以购自Varian。
SCX指含苯磺酸离子交换树脂的预装填的SPE柱。
制备薄层层析在20×20cm，Whatman PK6F，60A，1mm厚的硅胶板上实施。
LC在Luna 3μm C18(2)柱(50mm×2.0mm id)上实施，用0.05％v/v的三氟乙酸水溶液(溶剂A)和0.05％v/v的三氟乙酸的乙腈溶液(溶剂B)洗脱，采用以下洗脱梯度0-8.0分钟(0％B-95％B)，8.0-8.01分钟(95％B-0％B)，流速1.0ml/分钟，柱温为40℃。
LCMS在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mm ID)上实施，用0.1％HCO2H和0.01M乙酸铵的水溶液(溶剂A)和0.05％HCO2H在含5％水的乙腈中的溶液(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度0-0.7分钟(0％B)，0.7-4.2分钟(100％B)，4.2-5.3分钟(0％B)，5.3-5.5分钟(0％B)，流速3ml/分钟。质谱在Fisons VG Platform光谱仪上记录，使用正电和负电模式的电雾化(ES+ve和ES-ve)。
HPLC使用与LCMS相同的色谱系统实施。
在图中显示的XRPD分析在Phillips X pert Prop粉末衍射仪，型号PW 3040/60，系列号DY 1379上实施。该方法扫描范围为2°2θ-45°2θ，扫描步长为0.02°2θ，每一步的收集时间2秒。
实施例1
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N’-苯基脲·乙酸盐的合成
i)2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基亚氨基二碳酸二(叔丁基)酯
在氮气气氛中，将碳酸铯(70.4g)加入至搅拌着的2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙酮(Glaxo、DE3513885，1985)(61.8g)和亚氨基二碳酸二叔丁酯(47.15g)的乙腈(600ml)悬浮液中。在21℃下剧烈搅拌24小时后，将混合液用水稀释(约800ml)，将产物用乙醚萃取(先用11，再用200ml)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩至约400ml。过滤收集白色晶体，用乙醚洗涤，干燥得到题述化合物(24.4g)δ(CDCl3)7.78(1H，dd，J8，2Hz)，7.65(1H，brs)，6.87(1H，d，J 8Hz)，4.97(2H，s)，4.88(2H，s)，1.56(6H，s)和1.48(18H，s)。再将母液浓缩，得到额外的产物(13.8g)。将母液经硅胶层析，将适当的洗脱液蒸发，在乙醚中研磨得到第三批产物(7.1g)。
ii)2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯
在21℃下，将三氟乙酸(92ml)加入搅拌着的2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基亚氨基二碳酸二叔丁酯(352.55g)的二氯甲烷(3.6L)溶液中，搅拌反应液1.5小时。加入氢氧化钠水溶液(1.75L)，10分钟后分离出各相。将有机层用水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发得到油状物。将该油状物在高真空中贮存过夜，随后在己烷∶乙醚(3∶1)中研磨，得到粗产物(226.61g)。将粗产物在乙醚中重结晶纯化，得到题述化合物(122.78g)。将母液蒸发，然后在Biotage柱上层析纯化，使用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到另一批产物(61.5g)。LCMS RT＝3.37min。
iii)(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基氨基甲酸叔丁酯
0℃、氮气气氛中，将2M硼烷-二甲硫醚的THF(28ml)溶液缓慢加入到1M的(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]硼杂唑的甲苯(56ml)溶液中。在保持温度低于5℃下，缓慢加入2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(108.2g)的THF(1.3L)溶液，接着在50分钟内加入2M硼烷-二甲硫醚的THF(252ml)溶液。1小时后，在冷却下加入2M HCl(170ml)，使混合液在乙酸乙酯和水间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。将溶液浓缩，产物经快速硅胶(800g)层析纯化，连续用己烷∶乙酸乙酯(先为4∶1，随后改为3∶1)洗脱，得到题述化合物(93.3g)，LCMS RT＝3.31min。
iv)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00442
唑烷-2-酮
在氮气气氛中，将(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基氨基甲酸叔丁基酯(86.37g)的DMF(600ml)溶液滴加至搅拌着的氢化钠(60％油分散液，11.9g)的DMF(160ml)悬浮液中，在此过程中保持冷却以使内温保持在0℃下。将混合液在21℃下搅拌2小时。再次将混合液冷却至0℃，加入2M HCl(134ml)。将混合液用水稀释，将产物用乙酸乙酯萃取两次。将所得溶液用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)，蒸发得到题述化合物(63.55g)。LCMS RT＝2.66min。
v)2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醇
氮气气氛中，将乙二醇(2.00g)的无水THF(60ml)溶液分批用氢化钠(60％矿物油中的分散液，1.29g)处理，在20℃下搅拌所得混合液45min。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.86g)，将混合液在20℃下搅拌45分钟。加入磷酸盐缓冲液(60ml，pH6.5)，搅拌混合液20min，随后用乙醚(60ml)萃取。然后用水(60ml)和盐水(60ml)洗涤有机层，接着经硫酸钠干燥、过滤，真空除去溶剂。产物经硅胶快速层析纯化。以1∶4乙酸乙酯/环己烷洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(3.82g)。TSP+ve 194 MNH4 +。
vi){2-[(6-溴己基)氧基]乙氧基}(叔丁基)二甲基硅烷
在氮气气氛中，将2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醇(1.82g)、1，6-二溴己烷(7.56g)和溴化四丁铵(0.067g)一起搅拌，用50％w/v的氢氧化钠(2g，4ml)处理。20℃下，将所得混合液剧烈搅拌5天。加入水(100ml)，将产物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。将合并的有机层分离，经硫酸钠干燥，随后过滤。真空蒸发溶剂得到剩余物，该剩余物经硅胶快速层析纯化。用5％乙醚/环己烷洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(2.35g)。LCMS RT＝4.32min，ES+ve 339(MH)+。
vii)(5R)-3-[6-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00451
唑烷-2-酮
将(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-唑烷-2-酮(0.83g)的DMF(20ml)溶液用氢化钠(60％在矿物油中的分散液，0.20g)处理，将所得混合液在氮气气氛中、20℃下搅拌30分钟。加入{2-[(6-溴己基)氧基]乙氧基}(叔丁基)二甲基硅烷(1.47g)的DMF(4ml)溶液，将混合液在20℃下搅拌90分钟。加入磷酸盐缓冲液(20m1，pH6.5)，随后在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)间分配。分离各层，将水层再次用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机层用水(3×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，随后过滤。真空蒸发溶剂得到剩余物，该剩余物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯-环己烷(1∶1)洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(0.84g)。LCMS RT＝4.11min，ES+ve507(MH)+
viii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[6-(2-羟基乙氧基)己基]-1，3-
Figure B02822325XD00461
唑烷-2-酮
将(5R)-3-[6-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00462
唑烷-2-酮(0.79g)的THF(30ml)溶液用在硅胶(3.08g)上的氟化四丁铵处理，将所得混合液在氮气气氛、20℃下搅拌2.75小时。过滤反应混合液，将滤液真空蒸发得到剩余物，该剩余物经硅胶SPE纯化，依次用二氯甲烷、乙酸乙酯洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(0.56g)。LCMSRT＝3.05min，ES+ve 394(MH)+。
ix)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(6-{2-[(3-硝基苄基)氧基]-乙氧基}己基)-1，3-
Figure B02822325XD00463
唑烷-2-酮
将(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[6-(2-羟基乙氧基)己基]-1，3-
Figure B02822325XD00464
唑烷-2-酮(0.20g)的DMF(5ml)溶液用氢化钠(60％在矿物油中的分散液，0.030g)处理，将所得混合液在氮气气氛、20℃下搅拌15分钟。加入3-硝基苄基溴(0.11g)，将所得混合液在20℃下再搅拌3h。加入磷酸盐缓冲液(20ml，pH6.5)，搅拌混合液5分钟，随后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将有机层用水(3×20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。蒸发溶剂，得到粗产物，该粗产物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯-环己烷(7∶3)洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(0.10g)。LCMS RT＝3.61min，ES+ve 529(MH)+。
x)(5R)-3-(6-{2-[(3-氨基苄基)氧基]乙氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00471
唑烷-2-酮
将(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(6-{2-[(3-硝基苄基)氧基]乙氧基}己基)-1，3-唑烷-2-酮(0.10g)在EtOH(3ml)和乙酸乙酯(3ml)中的溶液用氧化铂(0.020g)氢化19.5h。将混合物经硅藻土过滤，真空蒸发溶剂得到剩余物，该剩余物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯-环己烷(8∶2)洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(0.057g)。LCMS RT＝3.43min，ES+ve 499(MH)+。
xi)N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00473
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)-N’-苯基脲
将(5R)-3-(6-{2-[(3-氨基苄基)氧基]乙氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00474
唑烷-2-酮(0.057g)的二氯甲烷(2ml)溶液用异氰酸苯酯(0.020g)处理，将所得混合液在氮气气氛、20℃中搅拌2h。加入异丙醇(5ml)以猝灭过量的异氰酸酯，搅拌混合液30min，随后静置15h。真空除去溶剂，得到剩余物，该剩余物经SPE纯化。以环己烷、环己烷-乙酸乙酯(9∶1)及乙酸乙酯的阶式梯度洗脱液洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(0.062g)。LCMSRT＝3.70min，ES+ve 618(MH)+。
xii)N-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基}甲基)苯基]-N’-苯基脲
在氮气气氛中，在搅拌下，将三甲基甲硅烷醇钾(0.056g)加入至N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00475
唑烷-3-基]己基}氧基)-乙氧基]甲基}苯基)-N′-苯基脲(0.061g)在已脱气的无水THF(4ml)中的溶液内。将所得反应混合液在65℃下加热4h，再加入三甲基甲硅烷醇钾(0.057g)，并再加热2.5h，此时将反应混合液冷却至室温。加入磷酸盐缓冲液(20ml，pH6.5)，将所得混合液用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。分离出合并的有机层，经硫酸钠干燥，随后过滤。真空蒸发溶剂，得到题述化合物(0.027g)。LCMSRT＝2.80min，ES+ve 592(MH)+。
xiii)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N′-苯基脲·乙酸盐
在氮气气氛中、在70℃下，将N-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基}甲基)苯基]-N′-苯基脲(0.025g)在乙酸(1ml)和水(0.5ml)中的溶液搅拌75分钟。将反应混合液冷却至室温，随后真空浓缩，然后与甲醇(2×10ml)一起共沸，得到题述化合物(0.028g)。LCMS RT＝2.50min，ES+ve 552(MH)+。
实施例2
(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-羟基乙氧基]己基}-1，3-
Figure B02822325XD00481
唑烷-2-酮的另一种合成方法
i)[(2-[(6-溴己基)氧基]乙氧基)甲基]苯
将2-(苄氧基)乙醇(2.00g)和溴化四丁基铵(84mg)的1，6-二溴己烷(6.06ml)溶液用50％w/v的氢氧化钠溶液(5.0ml)处理，将所得混合液在20℃下剧烈搅拌18h。加入水(50ml)，将混合液用二氯甲烷(40ml)萃取。将有机萃取液干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂得到剩余物，该剩余物经硅胶快速层析纯化。用乙酸乙酯-PE(1∶9)洗脱，得到题述化合物(2.87g)。LCMS RT＝3.94min，ES+ve 337(MNa)+，339(MNa)+。
ii)2-[(6-溴己基)氧基]乙醇
将[(2-[(6-溴己基)氧基]乙氧基)甲基]苯(1.5g)在乙酸乙酯(20ml)和EtOH(20ml)中的溶液用10％披钯碳(200mg)氢化。2小时后，将所得混合液经硅藻土过滤，将滤液真空蒸发，得到题述化合物(1.05g)。TSP+ve 242(MNH4)+，244(MNH4)+。
iii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-羟基乙氧基]-己基}-1，3-
Figure B02822325XD00491
唑烷-2-酮
在氮气气氛中，将(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-唑烷-2-酮(1.067g)的DMF(10ml)溶液用氢化钠(60％在矿物油中的分散液，222mg)处理，将混合液在20℃下搅拌15分钟。加入2-[(6-溴己基)氧基]乙醇(1.157g)的DMF(1ml)溶液，将混合液在20℃下搅拌3.5h。加入磷酸盐缓冲液(pH 6.5，20ml)和水(30ml)。将所得混合液用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，将合并的萃取液用水(30ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂得到剩余物，该剩余物经硅胶快速层析纯化，用MeOH-乙酸乙酯(1∶9)洗脱，得到题述化合物(1.42g)。LCMSRT＝2.90min，ES+ve 394(MH)+。
实施例3
(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-羟基乙氧基]己基]-1，3-
Figure B02822325XD00493
唑烷-2-酮的另一种合成方法
i)(5R)-3-(6-溴己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00494
唑烷-2-酮
0℃、氮气气氛中，将(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-唑烷-2-酮(5.00g)和1，6-二溴己烷(9.26ml)的DMF(50ml)溶液分三等分用氢化钠(60％在矿物油中的分散液，963mg)处理。将混合液在0℃下搅拌30min，随后再于20℃下搅拌2.5h。加入磷酸盐缓冲液(pH 6.5，50ml)和水(150ml)，将混合液用乙醚(2×150ml)萃取。将合并的萃取液用水(2×150ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂，剩余物经硅胶快速层析纯化，用MeOH-二氯甲烷(1∶4)洗脱，得到题述化合物(7.10g)。LCMS RT＝3.52min，ES+ve 412(MH)+，414(MH)+。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-羟基乙氧基]己基}-1，3-
Figure B02822325XD00501
唑烷-2-酮
在氮气气氛、0℃下，将乙二醇(5.00ml)的DMF(40ml)溶液分批用氢化钠(60％在矿物油中的分散液，1.292g)处理，将所得混合液在0℃搅拌15分钟。加入(5R)-3-(6-溴己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00502
唑烷-2-酮(7.40g)的DMF(10ml)溶液。在0℃下搅拌混合液0.5h，随后在20℃下搅拌3h。加入磷酸盐缓冲液(pH 6.5，40ml)和水(160ml)，将混合液用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的萃取液依次用水(2×150ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂，剩余物经硅胶快速层析纯化。用MeOH-乙酸乙酯(1∶9)洗脱，得到题述化合物(4.10g)。LCMS RT＝2.90min，ES+ve 394(MH)+。
实施例4
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐的合成
i)(5R)-3-(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-唑烷-2-酮
在氮气气氛中，将(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[6-(2-羟基乙氧基)己基]-1，3-
Figure B02822325XD00504
唑烷-2-酮(200mg)的DMF(4ml)溶液用氢化钠(26mg，60％的油分散液)处理，将混合液在20℃下搅拌10分钟。加入2，6-二氯苄基溴(122mg)，在20℃下搅拌混合液3h。加入磷酸盐缓冲液(20ml，pH6.5)，将混合液用乙酸乙酯(30ml)萃取。将萃取液用水(2×20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂得到剩余物。剩余物经硅胶快速层析(20mm直径柱)纯化，用乙酸乙酯-环己烷(1∶1)洗脱，得到题述化合物(155mg)。LCMS RT＝3.97分钟。
ii)(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇
氮气气氛中，将(5R)-3-(6-{2-[(2，6-二氯苄基)]氧基]乙氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00511
唑烷-2-酮(140mg)的THF(7ml)溶液用三甲基甲硅烷醇钾(130mg)处理，将混合液在加热(油浴温度80℃)下搅拌3h。将混合液冷至20℃，在磷酸盐缓冲液(20ml，pH6.5)和乙酸乙酯(20ml)之间分配。分离出有机相，干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂，得到题述化合物(130mg)。LCMS RT＝3.00分钟。
iii)4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
在搅拌下，将(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇(130mg)的乙酸(2ml)和水(1ml)溶液加热(油浴温度80°)30分钟。将混合液冷至20℃，真空蒸发溶剂。将剩余物与甲醇(2×1ml)一起真空共沸，得到题述化合物(135mg)。LCMS RT＝2.57min，ES+ve 486(MH)+、488(MH)+，490(MH)+。
实施例5
N-(1，1′-联苯-4-基)-N′-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲的合成
i)N-(1，1′-联苯-4-基)-N′-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)脲
将(5R)-3-(6-{2-[(3-氨基苄基)氧基]乙氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00513
唑烷-2-酮(0.202g)的二氯甲烷(4ml)溶液用4-联苯基异氰酸酯(0.126g)处理，将混合液在氮气气氛、20℃下搅拌19h。加入异丙醇(15ml)猝灭过量的异氰酸酯，搅拌混合液2h。真空除去溶剂，得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化。用6∶4乙酸乙酯/环己烷洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(0.119g)。LCMS RT＝4.09min，ES+ve 694(MH)+。
ii)N-(1，1’-联苯-4-基)-N’-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基}甲基)苯基]脲
在氮气气氛中，在搅拌下，将三甲基甲硅烷醇钾(0.090g)加入到N-(1，1’-联苯-4-基)-N′-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00521
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)脲(0.119g)的已脱氧无水THF(4ml)溶液中。将反应混合液在65℃下加热3h，此时将反应混合液冷却至室温。加入磷酸盐缓冲液(25ml，pH6.5)，将混合液用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。分离出合并的有机层，经硫酸钠干燥，随后过滤。真空蒸发溶剂，得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化，用150∶8∶1的二氯甲烷∶EtOH∶氨洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(0.092g)。LCMS RT＝3.16min，ES+ve668(MH)+。
iii)[N-(1，1’-联苯-4-基)-N’-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲·乙酸盐
在氮气气氛、70℃下，将N-(1，1’-联苯-4-基)-N’-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基}甲基)苯基]脲(0.089g)在乙酸(4ml)和水(2ml)中的溶液搅拌30分钟。将反应混合液冷却至室温，随后真空浓缩，再与甲醇(2×10ml)一起共沸，得到题述化合物(0.097g)。LCMS RT＝3.08min，ES+ve 628(MH)+。
实施例6
N-环己基-N’-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲的合成
i)N-环己基-N′-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00531
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基]甲基苯基)脲
将(5R)-3-(6-{2-[(3-氨基苄基)氧基]乙氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-唑烷-2-酮(0.209g)的二氯甲烷(4ml)溶液用异氰酸环己酯(0.075g)处理，将混合液在氮气气氛、20℃下搅拌3h。此时，再加入异氰酸环己酯(0.150g)，再搅拌反应混合液65h。加入异丙醇(15ml)猝灭过量的异氰酸酯，搅拌混合液3h。真空除去溶剂，得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化，用6∶4的乙酸乙酯/环己烷洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(0.212g)。LCMSRT＝3.77min，ES+ve 624(MH)+。
ii)N-环己基-N′-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基}甲基)苯基]脲
在氮气气氛、搅拌下，将三甲基甲硅烷醇钾(0.177g)加入到N-环己基-N′-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)脲(0.207g)在已脱氧的无水THF(6ml)中的溶液内。将反应混合液在65℃下加热4.5h，此时，将反应混合液冷却至室温。加入磷酸盐缓冲液(25ml，pH6.5)，继续搅拌混合液10分钟，随后用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。分离出合并的有机层，经硫酸钠干燥，随后过滤。真空蒸发溶剂得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化。用150∶8∶1的二氯甲烷∶EtOH∶氨洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(0.138g)。LCMSRT＝2.87min，ES+ve 598(MH)+。
iii)N-环己基-N’-3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲·三乙酸盐
在氮气气氛、70℃下，将N-环己基-N′-[3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基}甲基)苯基]脲(0.138g)在乙酸(4ml)和水(1ml)中的溶液搅拌45分钟。将反应混合液冷却至室温，随后真空浓缩，再与甲醇(3×10ml)一起共沸，得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化。用50∶8∶1的二氯甲烷∶EtOH∶氨洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(0.126g)。LCMS RT＝2.65min，ES+ve 558(MH)+。
按类似的方法制备以下实施例7至9和11至20：
实施例7
4-[(1R)-2-({6-[2-(苄氧基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐。
LCMS RT＝2.47min，ES+ve 418(MH)+。
实施例8
4-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}乙氧基)甲基]苯磺酰胺。
LCMS RT＝2.18min，ES+ve 497(MH)+。
实施例9
4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(4-碘苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]乙基}-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐。
LCMS RT＝2.64min，ES+ve 544(MH)+。
实施例10
3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯磺酰胺·乙酸盐
i)3-(羟甲基)-N，N-双{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺
在氮气气氛中，将3-(羟甲基)苯磺酰胺(670mg)的DMF(20ml)溶液用氢化钠(315mg，60％的油溶液)处理，在20℃下搅拌混合液15分钟。随后将混合液用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.27ml)处理，在20℃下搅拌混合液1h。加入磷酸盐缓冲液(50ml，pH6.5)，将混合液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂得到剩余物。剩余物经快速硅胶层析纯化(40mm直径柱)。用乙酸乙酯-环己烷(3∶7)洗脱，得到题述化合物(985mg)。LCMS RT＝3.84分钟。
ii)3-{[2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00551
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基]甲基}-N，N-双{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺
氮气气氛中，将3-(羟甲基)-N，N-双{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(512mg)的DMF(4ml)溶液用氢化钠(1.295g，60％的油溶液)处理，在20℃下搅拌混合液30分钟。加入甲磺酸2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00552
唑烷-3-基]己基}氧基)乙酯(359mg)的DMF(1ml)溶液，在20℃下搅拌混合液18h。加入磷酸盐缓冲液(25ml，pH6.5)，将混合液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂得到剩余物。剩余物经快速硅胶层析纯化(30mm直径柱)。用乙酸乙酯-环己烷(2∶3，随后为1∶1)洗脱，得到题述化合物(400mg)。LCMS RT＝4.43分钟。
iii)3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基}甲基)-N，N-双{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺
在氮气气氛中，将3-{[2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00561
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基]甲基}-N，N-双{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基}苯磺酰胺(200mg)的THF(10ml)溶液用三甲基甲硅烷醇钾(125mg)处理，在70℃下加热混合液5h。将混合液冷至20℃，加入磷酸盐缓冲液(25ml，pH6.5)。将混合液用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂，得到题述化合物(400mg)。LCMS RT＝3.6分钟。
iv)3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯磺酰胺·乙酸盐
将3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基}甲基)-N，N-双{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(170mg)在乙酸(8ml)和水(4ml)中的溶液加热至70℃下6h。将混合液冷至20℃，真空蒸发溶剂。剩余物经制备TLC纯化。用二氯甲烷-EtOH-0.880氨(25∶8∶1)洗脱，得到游离碱(35mg)。将该游离碱溶于乙酸(2ml)中，真空蒸发溶剂，得到题述化合物(40mg)。LCMS RT＝2.13min，ES+ve 497(MH)+。
实施例11
2-(羟甲基)-4-((1R)-1-羟基-2-{[6-(2-{[(1R)-1-苯基乙基]氧基}乙氧基)-己基]氨基}乙基)苯酚·乙酸盐
LCMS RT＝2.55min，ES+ve 432(MH)+。
实施例12
2-(羟甲基)-4-((1R)-1-羟基-2-{[6-(2-{[(1S)-1-苯基乙基]氧基}乙氧基)-己基]氨基}乙基)苯酚·乙酸盐
LCMS RT＝2.45min，ES+ve 432(MH)+。
实施例13
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(4-氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
LCMS RT＝2.61min，ES+ve 452(MH)+，454(MH)+。
实施例14
2-(羟甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(4-甲基苄基)氧基]-乙氧基}己基)氨基]乙基}苯酚·乙酸盐
LCMS RT＝2.56min，ES+ve 432(MH)+。
实施例15
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，4-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
LCMS RT＝2.77min，ES+ve 486(MH)+、488(MH)+，490(MH)+。
实施例16
2-(羟甲基)-4-((1R)-1-羟基-2-{[6-(2-{[4-(三氟甲基)苄基]-氧基}乙氧基)己基]氨基}乙基)苯酚·乙酸盐
LCMS RT＝2.60min，ES+ve 486(MH)+。
实施例17
4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(3-羟基苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]乙基}-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
LCMS RT＝2.31min，ES+ve 434(MH)+。
实施例18
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲·乙酸盐
LCMS RT＝2.30min，ES+ve 476(MH)+。
实施例19
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺·乙酸盐
LCMS RT＝2.54min，ES+ve 451(MH)+。
实施例20
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}甲磺酰胺·乙酸盐
LCMS RT＝2.42min，ES+ve 511(MH)+。
实施例21
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)吡啶-3-甲酰胺的合成
i)2-{(3-硝基苯基)甲氧基}乙醇
在0℃、氮气气氛中，将乙二醇(7.18g)的无水DMF(50ml)溶液用氢化钠(60％在矿物油中的分散液，1.85g)处理，搅拌混合液30分钟。加入3-硝基苄基溴(5.00g)，将混合液升温至20℃下1h，再搅拌15h。加入磷酸盐缓冲液(pH 6.5，100ml)和水(100ml)，将产物用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。将合并的有机层用水(2×200ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化。用乙酸乙酯-PE(1∶1，随后2∶1)洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(16.34g)。HPLC RT＝1.554分钟，TSP+ve 215(MNH4)+。
ii)1-[(2-[(6-溴己基)氧基]乙氧基)甲基]-3-硝基苯
将2-{(3-硝基苯基)甲氧基}乙醇(6.50g)、1，6-二溴己烷(24.2g)和溴化四丁基铵(0.21g)在氮气气氛、20℃下搅拌，用50％w/v的氢氧化钠(10ml)处理。将混合液剧烈搅拌19h，随后加入水(150ml)。将产物用二氯甲烷(3×80ml)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化。用PE-乙酸乙酯(1∶0，随后为3∶1)洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(8.12g)。HPLCRT＝3.238分钟。
iii)(5R)-5-(2，2-甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-{(3-硝基苯基)-甲氧基}乙氧基]己基}-1，3-
Figure B02822325XD00591
唑烷-2-酮
在氮气气氛、0℃下，将(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00592
唑烷-2-酮(4.40g)的无水DMF(75ml)溶液用氢化钠(60％在矿物油中的分散液，1.04g)处理，将所得混合液搅拌40分钟。加入1-[(2-[(6-溴己基)氧基]乙氧基)甲基]-3-硝基苯(8.12g)的DMF(10ml)溶液，在20℃下搅拌混合液2h。加入磷酸盐缓冲液(pH 6.5，100ml)和水(100ml)，将产物用乙酸乙酯萃取(4×100ml)。将合并的有机层用水(3×100ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂，得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化。用乙酸乙酯-PE(1∶1，随后3∶2)洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(9.50g)。
LCMS RT＝3.75min，ES+ve 529(MH)+。
iv)(5R)-3-{6-[2-{(3-氨基苯基)甲氧基}乙氧基]己基}-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00593
唑烷-2-酮
将(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-{(3-硝基-苯基)甲氧基}乙氧基]己基}-1，3-唑烷-2-酮(9.50g)在乙酸乙酯(120ml)和EtOH(120ml)中的溶液用氧化铂(0.20g)氢化1.75h。混合液经硅藻土过滤，并用EtOH洗涤。真空蒸发溶剂，得到题述化合物(9.60g).LCMS RT＝3.25min，ES+ve 499(MH)+。
V)N-[3-(2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00601
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]-N′-(3-硝基苯基)脲
在氮气气氛、20℃下，将(5R)-3-{6-[2-{(3-氨基苯基)甲氧基}乙氧基]己基}-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00602
唑烷-2-酮(1.00g)的无水二氯甲烷(15ml)溶液用异氰酸3-硝基苯基酯(0.43g)处理，搅拌所得混合液4h。加入异丙醇(20ml)，搅拌混合液17h，随后真空除去溶剂得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化。用二氯甲烷-EtOH-氨(325∶8∶1)洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(1.13g)。LCMS RT＝3.85min，ES+VE 663(MH)+。
vi)N-(3-氨基苯基)-N’-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00603
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]脲
将N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00604
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]-N’-(3-硝基苯基)脲(0.976g)在EtOH(12ml)和乙酸乙酯(12ml)中的溶液用氧化铂(0.020g)氢化2h。混合液经硅藻土过滤，再用EtOH洗涤。真空蒸发溶剂，得到题述化合物(0.93g)。LCMS RT＝3.48min，ES+ve633(MH)+。
vii)N-{3-[({[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]氨基}羰基)氨基-苯基}吡啶-3-甲酰胺
在氮气气氛、20℃下，将N-(3-氨基苯基)-N′-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00606
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]-脲(0.20g)的吡啶(4ml)溶液用盐酸烟酰氯(0.118g)处理，搅拌混合液5.5h。加入饱和碳酸氢钠溶液(25ml)，将产物用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，真空除去溶剂，得到剩余物，该剩余物经SPE纯化。依次用二氯甲烷-乙酸乙酯(1∶0、1∶1、随后为0∶1)和MeOH-乙酸乙酯(1∶50)洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(0.209g)。LCMS RT＝3.54min，ES+ve738(MH)+。
viii)N-(3-{[({3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基)乙氧基}甲基)苯基}氨基)羰基]氨基}-苯基)吡啶-3-甲酰胺
在氮气气氛、20℃下，将N-{3-[({[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00611
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]氨基}羰基)-氨基]苯基}吡啶-3-甲酰胺(0.209g)的无水THF(10ml)溶液用三甲基甲硅烷醇钾(0.217g)处理。将所得混合液在65℃下加热2.5h，随后冷却至室温。加入磷酸盐缓冲液(pH 6.5，25ml)，将产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。真空蒸发溶剂得到剩余物，该剩余物经SPE纯化。用二氯甲烷-EtOH-氨(100∶8∶1，随后为50∶8∶1)洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(0.109g)。LCMS RT＝2.86min，ES+ve 712(MH)+。
ix)N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]-乙基}氨基)己基}氧基)乙氧基}甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)-吡啶-3-甲酰胺
将N-(3-{[({3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}-苯基)吡啶-3-甲酰胺(0.109g)在乙酸(4ml)和水(2ml)中的溶液在68℃下加热30分钟。将混合液冷却至室温，随后真空浓缩得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化。用二氯甲烷-EtOH-氨(25∶8∶1)洗脱，接着真空蒸发溶剂，得到题述化合物(0.089g)。LCMS RT＝2.02min，ES+ve672(MH)+。
实施例22
N-环己基-3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯磺酰胺与(2E)-丁-2-烯二酸化合物(2∶1)的合成
i)3-[(环己基氨基)磺酰基]苯甲酸
在氮气气氛、0℃下，将3-(氯磺酰基)苯甲酸(2.00g)和二氯甲烷(20ml)的混合液用环己胺(3.63ml)处理，在0℃下搅拌混合液0.5h。真空蒸发溶剂，剩余物用1M硫酸氢钾溶液(50ml)处理，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂，得到题述化合物(2.28g)。LCMS RT＝3.16min，ES+ve 284(MH)+。
ii)N-环己基-3-(羟甲基)苯磺酰胺
在氮气气氛、0℃下，往3-[(环己基氨基)磺酰基]苯甲酸(2.25g)的THF(100ml)溶液中滴加1M硼烷-THF溶液(23.82ml)进行处理。0℃下，将混合液搅拌0.5h，随后在20℃下搅拌72h。将混合液冷至0℃，滴加入甲醇(20ml)。搅拌混合液15min，随后加入2N盐酸(50ml)，使混合液升温至20℃。真空蒸发除去所有的有机溶剂，将剩余的水相用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂。剩余物经铝土(10g，活化，中性，Brockmann 1)SPE纯化。用MeOH-二氯甲烷(1∶20)洗脱，得到题述化合物(1.944g)。LCMSRT＝2.95min，ES+ve 270(MH)+。
iii)N-环己基-3-(羟甲基)-N-({2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基)-苯磺酰胺
在氮气气氛中，将N-环己基-3-(羟甲基)苯磺酰胺(1.744g)的DMF(30ml)溶液用氢化钠(60％在矿物油中的分散液，311mg)处理，在20℃下搅拌混合液0.5h。加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.15ml)，然后在20℃下再搅拌混合液2小时。加入磷酸盐缓冲液(pH6.5，50ml)和水(50ml)，将混合液用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的萃取液用水(2×100ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂，得到剩余物，该剩余物经硅胶快速层析纯化。用乙酸乙酯-PE(3∶7)洗脱，得到题述化合物(1.917g)。LCMS RT＝3.83min，ES+ve 417(MNH4)+。
iv)甲磺酸2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00631
唑烷-3-基]己基}氧基)乙酯
在氮气气氛、0℃下，将(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-羟基乙氧基]己基}-1，3-
Figure B02822325XD00632
唑烷-2-酮(200mg)的二氯甲烷(14ml)溶液依次用二异丙基乙胺(0.10ml)和甲磺酰氯(0.04ml)处理。在0℃下搅拌混合液0.5h，随后加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)。将混合液用二氯甲烷(30ml)萃取，将有机萃取液干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂，得到题述化合物(240mg)。LCMS RT＝3.22min，ES+ve472(MH)+。
v)N-环己基-3-(2-(6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00633
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基}-N-({2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基)-苯磺酰胺
在氮气气氛、20℃下，将N-环己基-3-(羟甲基)-N-({2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}-甲基)苯磺酰胺(508mg)的DMF(8ml)溶液用氢化钠(60％在矿物油中的分散液，58mg)处理，搅拌混合液15分钟。加入甲磺酸2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]己基}]氧基)乙酯(400mg)的DMF(2ml)溶液，在20℃下搅拌混合液72h。加入磷酸盐缓冲液(pH 6.5，10ml)和水(20ml)，将混合液用乙酸乙酯(30ml)萃取。萃取液用水(2×30ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂。剩余物经硅胶快速层析纯化。用乙酸乙酯-PE(1∶1)洗脱，得到题述化合物(530mg)。LCMS RT＝4.47min，ES+ve793(MH)+。
vi)N-环己基-3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基)甲基]-N-({2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基)苯磺酰胺
按照类似于在实施例1xii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.58min，ES+ve 749(MH)+。
vii)N-环己基-3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯磺酰胺与(2E)-丁-2-烯二酸(2∶1)的化合物
将N-环己基-3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基)甲基]-N-({[2-(三甲基甲硅烷基)-乙基]氧基}甲基)苯磺酰胺(350mg)在乙酸(20ml)和水(10ml)中的溶液在70℃下加热1h。将混合液冷至20℃，真空蒸发溶剂。将剩余物与甲醇(2×10ml)一起共沸，所得剩余物经制备TLC纯化。用二氯甲烷-EtOH-氨(25∶8∶1)洗脱，得到游离碱(200mg)。将该游离碱溶于EtOH(5ml)中，用富马酸(20mg)的EtOH(5ml)溶液处理。真空蒸发溶剂，得到题述化合物(216mg)。LCMS RT＝2.70min，ES+ve579(MH)+。
实施例23
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-3-[(苯基磺酰基)氨基]苯甲酰胺与(2E)-丁-2-烯二酸(2∶1)化合物的合成
i)N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00641
唑烷-3-基)己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]-3-硝基苯甲酰胺
氮气气氛中，将(5R)-3-{6-[2-{[(3-氨基苯基)甲基]氧基}乙氧基]己基}-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00651
唑烷-2-酮(2.20g)的吡啶(20ml)溶液用3-硝基苯甲酰氯(819mg)处理，在20℃下，搅拌混合液2.5h。加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，将混合液用二氯甲烷(2×50ml)萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂。剩余物经硅胶快速层析纯化。用乙酸乙酯-PE(2∶1)洗脱，得到题述化合物(2.11g)。LCMS RT＝3.71min，ES+ve 648(MH)+。
ii)3-氨基-N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00652
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]苯甲酰胺
将N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00653
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]-3-硝基苯甲酰胺(2.11g)在乙酸乙酯(30ml)和EtOH(30ml)中的溶液用氧化铂(100mg)氢化。1.25h后，将混合液经硅藻土过滤，然后将滤液真空蒸发，得到题述化合物(1.955g)。LCMS RT＝3.49min，ES+ve618(MH)+。
iii)N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00654
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]-3-[(苯基磺酰基)氨基]-苯甲酰胺
在氮气气氛中，将3-氨基-N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00655
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]苯甲酰胺(200mg)的吡啶(5ml)溶液用苯磺酰氯(0.045ml)处理，并在20℃下搅拌混合液2h。加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)，将混合液用二氯甲烷(2×20ml)萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂。剩余物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)洗脱，得到题述化合物(155mg)。LCMS RT＝3.72min，ES+ve758(MH)+。
iv)N-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]-氨基}己基)氧基]乙氧基)甲基]苯基-3-[(苯基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
按照类似于在实施例1xii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.96min，ES+ve 732(MH)+。
v)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]-乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-3-[(苯基磺酰基)氨基]-苯甲酰胺与(2E)-丁-2-烯二酸(2∶1)的化合物
按照类似于实施例22vii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.71min，ES+ve 692(MH)+。
实施例24
4-[(1R)-2-({6-[2-({3-[(2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基甲基)氨基]苄基}氧基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐(1∶2)的合成
i)(5R)-3-[6-(2-[({3-[(2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基甲基)氨基]-苯基}甲基)氧基]乙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00661
唑烷-2-酮
在氮气气氛中，将(5R)-3-{6-[2-{[(3-氨基苯基)甲基]氧基}乙氧基]己基}-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00662
唑烷-2-酮(200mg)和2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲醛(62mg)(WO 94/10178)的二氯甲烷(10ml)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(340mg)处理，在20℃下搅拌1.5h。将混合液冷至0℃，加入磷酸缓冲液(pH6.5，20ml)，将该混合液用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂得到剩余物，该剩余物经SPE纯化。用二氯甲烷-EtOH-氨(400∶8∶1，随后为225∶8∶1)洗脱，得到题述化合物(172mg)。LCMS RT＝3.16min，ES+ve 637(MH)+。
ii)(1R)-2-{[6-(2-[{3-[(2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基甲基)氨基]-苯基}甲氧基]乙氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇
按照类似于实施例21viii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.46min，ES+ve 611(MH)+。
iii)4-[(1R)-2-({6-[2-(3-[(2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基甲基)氨基]-苄基}氧基)乙氧基]己基)氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐(1∶2)
按照类似于实施例22vii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.25min，ES+ve 571(MH)+。
实施例25
N-环丙基-3’-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]-1，1′-联苯基-2-磺酰胺·乙酸盐的合成i)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(6-{2-([3-(4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基)乙氧基}己基)-1，3-唑烷-2-酮
在氮气气氛中，搅拌下，将(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-{(3-碘苯基)甲氧基}乙氧基]己基}-1，3-
Figure B02822325XD00672
唑烷-2-酮(1.3g)、二硼酸二(频哪醇)酯(0.94g)、乙酸钾(0.62g)和二氯·[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)(与二氯甲烷的络合物，1∶1，100mg)在DMF(25ml)中的混合液在90℃下加热3.5h。将混合液冷至20℃，倒入水(400ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将萃取液用水(200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空蒸发得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化。用乙醚-PE(4∶1)洗脱，得到题述化合物(920mg)。LCMSRT＝3.93min，ES+ve 610(MH)+。
ii)(2-溴苯基)磺酰基(环丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
在氮气气氛中，将环丙胺(1.7g)加入搅拌着的2-溴苯磺酰氯(2.0g)的THF(25ml)溶液中。在0℃下搅拌混合液20min，随后真空蒸发溶剂。接着将剩余物在冷却的水(20ml)中研磨，将混合液过滤，将滤饼真空干燥。随后将滤饼溶解在二氯甲烷(30ml)中，在氮气气氛、搅拌下，用三乙胺(1.53ml)和4-(二甲氨基)吡啶(90mg)处理。将混合液冷至0℃，用二碳酸二叔丁酯(2.4g)处理。随后在5℃下搅拌混合液1h，接着依次用1N盐酸(40ml)和水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂，将剩余物在环己烷(30ml)中重结晶，得到题述化合物(2.00g)。LCMS RT＝3.52min，ES+ve 393(MNH4)+，395(MNH4)+。
iii)环丙基{[3′-{2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)-1，1’-联苯-2-基]磺酰基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
在氮气气氛中，将搅拌着的(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(6-{2-({[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}氧基)乙氧基}己基)-1，3-
Figure B02822325XD00682
唑烷-2-酮(420mg)、(2-溴苯基)-磺酰基(环丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(341mg)和碳酸钾(520mg)在二甲氧基乙烷(10ml)中的混合液用二氯·[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)(与二氯甲烷的络合物，1∶1，100mg)处理，将该混合液加热回流18h。将混合液冷至20℃，用乙酸乙酯(25ml)稀释然后经硅藻土过滤。真空蒸发滤液得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化。用乙醚-PE(4∶1)洗脱，得到题述化合物(262mg)。LCMS RT＝4.15min，ES-ve 822(MHCO2)-。
iv)N-环丙基-3’-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基)甲基]-1，1’-联苯-2-磺酰胺
在搅拌下，将环丙基{[3′-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00691
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)-1，1′-联苯-2-基]磺酰基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(260mg)和三甲基甲硅烷醇钾(420mg)在THF(10ml)中的混合液加热回流2h。将混合液冷至20℃，倒入磷酸盐缓冲液(pH6.5，50ml)中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取液用水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空蒸发溶剂得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化。用二氯甲烷-乙醇-氨(100∶8∶1)洗脱，得到题述化合物(132mg)。
LCMS RT＝3.06min，ES+ve 653(MH)+。
v)N-环丙基-3′-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]-1，1’-联苯-2-磺酰胺·乙酸盐
按照类似于在实施例1xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.75min，ES+ve 613(MH)+。
实施例26
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N′-[3-(苯基乙炔基)苯基]脲的合成
i)N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00692
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]-N’-(3-碘苯基)脲
将异氰酸3-碘苯酯(500mg)加入到(5R)-3-{6-[2-{[(3-氨基苯基)甲基]氧基}乙氧基]己基}-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00693
唑烷-2-酮(700mg)的二氯甲烷(14ml)溶液中，在20℃、氮气气氛中，搅拌混合液5h。加入异丙醇(14ml)，搅拌混合液16h。真空蒸发溶剂得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化。用乙酸乙酯-PE(2∶1)洗脱，得到题述化合物(800mg)。LCMS RT＝4.02min，ES+ve744(MH)+。
ii)N-[3-({2-({6-(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00701
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]-N′-[3-(苯基乙炔基)苯基]脲
将N-[3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00702
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基]-N’-(3-碘苯基)脲(393mg)和苯乙炔(77mg)在DMF(6ml)中的溶液用二异丙基乙胺(5ml)处理，往所述溶液中通入氮气5分钟。加入碘化亚铜(I)(10mg)和二氯·双(三苯基膦)合钯(II)(47mg)，将混合液在氮气气氛、20℃下搅拌21.5h。真空蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(15ml)。收集上层清液，真空蒸发溶剂得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化。用二氯甲烷-乙醇-氨(325∶8∶1)洗脱，得到题述化合物(328mg)。LCMS RT＝3.93min，ES+ve 718(MH)+。
iii)N-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]-氨基}己基)氧基]乙氧基)甲基]苯基}-N’-[3-(苯基乙炔基)苯基]脲
按照类似于实施例25iv)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.35min，ES+ve 692(MH)+。
iv)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N’-[3-(苯基乙炔基)苯基]脲
使N-{3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基)甲基]苯基}-N’-[3-(苯基乙炔基)-苯基]脲(242mg)的甲醇(8ml)溶液在重力作用下装入SCX柱中，该柱已经采用甲醇预调理。先采用甲醇，随后采用氨-MeOH(15∶100)洗脱，得到剩余物，如上所述使该剩余物再通过SCX柱两次。所得剩余物经Biotage纯化。用二氯甲烷-乙醇-氨(50∶8∶1)洗脱，得到题述化合物(145mg)。LCMS RT＝3.34min，ES+ve 652(MH)+。
实施例27
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N’-[3-(2-苯基乙基)-苯基]脲与(2E)-丁-2-烯二酸的化合物(3∶2)的合成
将N-{3-[(2-[(6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N’-[3-(苯基乙炔基)-苯基]脲(70mg)的EtOH(15ml)溶液用10％披钯碳(70mg)氢化。2小时后，将混合液经硅藻土过滤，将部分溶剂真空蒸发。加入富马酸(6.2mg)，真空蒸发溶剂得到剩余物。将剩余物用热甲醇(10ml)处理，过滤。真空蒸发滤液，得到题述化合物(48mg)。LCMS RT＝3.25min，ES+ve 655(MH)+。
实施例28
3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基氨基甲酸环戊酯·乙酸盐的合成
i)3-({2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基}甲基)苯基氨基甲酸环戊酯
在氮气气氛、搅拌下，将(5R)-3-{6-[2-{[(3-氨基苯基)甲基]氧基}乙氧基]-己基}-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00712
唑烷-2-酮(201mg)和二异丙基乙胺(0.54ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用氯甲酸环戊酯(0.348ml)处理，在20℃下搅拌混合液51h。加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，将混合液用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化。用二氯甲烷-乙醇-氨(275∶8∶1)洗脱，得到题述化合物(100mg)。LCMS RT＝3.80min，ES+ve 611(MH)+。
ii)3-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基)甲基]苯基氨基甲酸环戊基酯
按照类似于实施例25iv)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.05min，ES+ve 585(MH)+。
iii)3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]-乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基氨基甲酸环戊酯·乙酸盐
按照类似于实施例1xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.71min，ES+ve 545(MH)+。
实施例29
5-{3′-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]-1，1′-联苯-3-基}嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮·乙酸盐的合成
i)(5R)-3-{6-[2-{[(3′-{2，4-双(1，1-二甲基乙基)氧基]嘧啶-5-基}-1，1′-联苯基-3-基)甲氧基}乙氧基]己基}-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00721
唑烷-2-酮
按照类似于实施例25iii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝4.43min，ES+ve 782(MH)+。
ii)(1R)-2-{[6-(2-{[3′-{2，4-双[(1，1-二甲基乙基)氧基]嘧啶-5-基}-1，1′-联苯-3-基]甲氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇
按照类似于实施例21viii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.73min，ES+ve 756(MH)+。
iii)5-{3′-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]-1，1′-联苯-3-基}嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮·乙酸盐
按照类似于在实施例1xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.57min，ES+ve 604(MH)+。
实施例30
4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(3-碘苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-乙基}-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐的合成
i)2-{(3-碘苯基)甲氧基}乙醇
按照类似于在实施例21i)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.84min，ES+ve 296(MNH4)+。
ii)1-[(2-[(6-溴己基)氧基]乙氧基)甲基]-3-碘苯
按照类似于实施例21ii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝4.12分钟。
iii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-{(3-碘苯基)-甲氧基}乙氧基]己基}-1，3-
Figure B02822325XD00731
唑烷-2-酮
按照类似于在实施例21iii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.87min，ES+ve 610(MH)+。
iv)(1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-[(6-{2-[(3-碘苯基)氧基]-乙氧基}己基)氨基]乙醇
按照类似于实施例21viii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.07min，ES+ve 584(MH)+。
v)4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(3-碘苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]乙基}-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
按照类似于实施例1xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.73min，ES-ve 542(M-H)-。
实施例31
3′-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]-乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]-1，1′-联苯-3-酚·乙酸盐的合成
i)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-{[(3′-羟基-1，1′-联苯-3-基)甲基]氧基}乙氧基]己基}-1，3-
Figure B02822325XD00741
唑烷-2-酮
在搅拌下，将(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-{[(3-碘苯基)甲基]氧基}乙氧基]己基}-1，3-唑烷-2-酮(300mg)、3-羟基苯基硼酸(102mg)、磷酸三钾(417mg)和二氯·双(三苯基膦)合钯(II)(100mg)的二甲氧基甲烷(10ml)混合液在氮气气氛中加热回流4h。将混合液冷至20℃，用水(50ml)稀释。将混合液用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，将合并的萃取液用水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂得到剩余物，该剩余物经Biotage纯化。用乙醚洗脱，得到题述化合物(130mg)。LCMS RT＝3.74min，ES+ve 593(MNH4)+。
ii)3′-[(2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]-氨基}己基)氧基]乙氧基)甲基]-1，1′-联苯-3-酚
按照类似于实施例21viii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.99min，ES+ve 550(MH)+。
iii)3’-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]-1，1’-联苯-3-酚·乙酸盐
按照类似于实施例1xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.69min，ES+ve 510(MH)+。
以下实施例按照类似的方法进行制备：
实施例32
N-(3-乙基苯基)-N′-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲·乙酸盐
LCMS RT＝3.00min，ES+ve 580(MH)+。
实施例33
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲·乙酸盐
LCMS RT＝2.73min，ES+ve 566(MH)+。
实施例34
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N’-[3-(三氟甲基)苯基]脲·乙酸盐
LCMS RT＝2.91min，ES+ve 620(MH)+。
实施例35
N-(3，5-二氯苯基)-N′-{2-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲·乙酸盐
LCMS RT＝3.19min，ES+ve 620，622，623(MH)+。
实施例36
N-(3-氯苯基)-N′-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲·乙酸盐
LCMS RT＝3.01min，ES+ve 586，588(MH)+。
实施例37
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]-乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N’-(3-碘苯基)脲·乙酸盐
LCMS RT＝3.12min，ES+ve 677(MH)+。
实施例38
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-氨基苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
LCMS RT＝4.32min，ES+ve 433(MH)+。
实施例39
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}吡啶-3-甲酰胺·乙酸盐
LCMS RT＝2.31min，ES+ve 538(MH)+。
实施例40
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}噻吩-2-甲酰胺·乙酸盐
LCMS RT＝2.69min，ES+ve 543(MH)+。
实施例41
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}苯甲酰胺·乙酸盐
LCMS RT＝2.72min，ES+ve 537(MH)+。
实施例42
3-(苯甲酰氨基)-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}苯甲酰胺·乙酸盐
LCMS RT＝2.70min，ES+ve 656(MH)+。
实施例43
N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]苯基}噻吩-2-甲酰胺·乙酸盐
LCMS RT＝2.74min，ES+ve 662(MH)+。
实施例44
N-{3-[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]苯基}烟酰胺·乙酸盐(1∶2)
LCMS RT＝2.51min，ES+ve 657(MH)+。
实施例45
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)-苯磺酰胺
LCMS RT＝2.80min，ES+ve 707(MH)+。
实施例46
4-[(1R)-2-({6-[2-(1，1′-联苯-2-基甲氧基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
LCMS RT＝2.77min，ES+ve 494(MH)+。
实施例47
4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(4′-甲氧基-1，1′-联苯-2-基)甲氧基]乙氧基}-己基)氨基]乙基}-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
LCMS RT＝2.79min，ES+ve 524(MH)+。
实施例48
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3-溴苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
LCMS RT＝2.68min，ES+ve 498(MH)+。
实施例49
2-(羟甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(3-苯氧基苄基)氧基]乙氧基}-己基)氨基]乙基}苯酚·乙酸盐
LCMS RT＝2.85min，ES+ve 510(MH)+。
实施例50
4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(4-羟基苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]乙基}-2-(羟甲基)苯酚
LCMS RT＝2.40min，ES+ve 434(MH)+。
实施例51
5-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-2，4-二酚·乙酸盐
LCMS RT＝2.19min，ES+ve 528(MH)+。
实施例52
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，5-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
LCMS RT＝2.86min，ES+ve 486(MH)+，488(MH)+。
实施例53
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3，5-二甲基苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
LCMS RT＝2.76min，ES+ve 446(MH)+。
实施例54
4-((1R)-2-{[6-(2-{[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚
LCMS RT＝2.65min，ES+ve 504(MH)+。
实施例55
2-(羟甲基)-4-((1R)-1-羟基-2-{[6-(2-{[3-(三氟甲氧基)苄基]-氧基}乙氧基)己基]氨基}乙基)苯酚·乙酸盐
LCMS RT＝2.89min，ES+ve 502(MH)+。
实施例56
2-(羟甲基)-4-{(1R)-1-羟基-2-[(6-{2-[(2-甲基-1，1′-联苯-3-基)甲氧基]乙氧基}己基)氨基]乙基}苯酚
LCMS RT＝2.89min，ES+ve 508(MH)+。
实施例57
3-[(2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基甲基)氨基]-N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)-甲基]苯基}苯甲酰胺·乙酸盐(1∶3)。
LCMS RT＝2.43min，ES+ve 690(MH)+。
实施例58
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)苯甲酰胺
LCMS RT＝2.80min，ES+ve 671(MH)+。
实施例59
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)噻吩-2-甲酰胺
LCMS RT＝2.80min，ES+ve 677(MH)+。
实施例60
N-(1，1′-联苯-3-基)-N′-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲
LCMS RT＝3.20min，ES+ve 628(MH)+。
实施例61
N-(3-氨基苯基)-N′-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}脲·乙酸盐
LCMS RT＝2.38min，ES+ve 567(MH)+。
实施例62
3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}乙氧基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺与(2E)-丁-2-烯二酸的化合物(2∶1)
LCMS RT＝2.25min，ES+ve 511(MH)+。
实施例63
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-3-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯甲酰胺与(2E)-丁-2-烯二酸的化合物(2∶1)
LCMS RT＝min，2.72ES+ve 698(MH)+。
实施例64
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N’-苯基脲·乙酸盐
i)1-({2-[(5-溴戊基)氧基]乙氧基}甲基)-3-硝基苯
按照类似于实施例21ii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.42min。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(5-{2-[(3-硝基苄基)氧基]乙氧基}戊基)-1，3-
Figure B02822325XD00801
唑烷-2-酮
按照类似于实施例21iii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.46min。
iii)(5R)-3-(5-{2-[(3-氨基苄基)氧基]乙氧基}戊基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00802
唑烷-2-酮
按照类似于实施例21iv)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.13min。
iv)N-(3-{(2-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00811
唑烷-3-基]戊基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)-N′-苯基脲
按照类似于实施例21v)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.58min。
v)N-[3-({2-[(5-{[(2R)-2-(2，2-甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}戊基)氧基]乙氧基}甲基)苯基]-N′-苯基脲
按照类似于实施例1xii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.79min。
vi)N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}乙氧基)甲基]苯基)-N’-苯基脲·乙酸盐
按照类似于实施例1xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.42min，ES+ve 538(MH)+。
实施例65
N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}丙氧基)甲基]苯基}-N′-苯基脲·乙酸盐
i)3-[(3-硝基苄基)氧基]丙-1-醇
按照类似于实施例21 i)中描述的方法制备题述化合物。TSP+ve229(MH)+。
ii)1-({3-[(5-溴戊基)氧基]丙氧基}甲基)-3-硝基苯
按照类似于实施例21 ii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.80min。
iii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(5-{3-[(3-硝基苄基)氧基]丙氧基}戊基)-1，3-
Figure B02822325XD00812
唑烷-2-酮
按照类似于实施例21iii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.57min。
iv)(5R)-3-(5-{3-[(3-氨基苄基)氧基]丙氧基}戊基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00821
唑烷-2-酮
按照类似于实施例21iv)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.21min。
v)N-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00822
唑烷-3-基]戊基}氧基)丙氧基]甲基}苯基)-N′-苯基脲
按照类似于实施例21v)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.62min。
vi)N-[3-({3-[(5-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}戊基)氧基]丙氧基}甲基)苯基]-N′-苯基脲
按照类似于实施例1 xii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.94min。
vii)N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}丙氧基)甲基]苯基}-N’-苯基脲·乙酸盐
按照类似于实施例1xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.50min，ES+ve 552(MH)+。
实施例66
N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N′-苯基脲·乙酸盐
i)1-({2-[(7-溴庚基)氧基]乙氧基}甲基)-3-硝基苯
按照类似于实施例21ii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.83min。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(7-{2-[(3-硝基苄基)氧基]乙氧基}庚基)-1，3-
Figure B02822325XD00831
唑烷-2-酮
按照类似于实施例21 iii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.67min.。
iii)(5R)-3-(7-{2-[(3-氨基苄基)氧基]乙氧基}庚基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-唑烷-2-酮
按照类似于实施例21 iv)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.40min。
iv)N-(3-{[2-({7-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00833
唑烷-3-基]庚基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)-N′-苯基脲
按照类似于实施例21v)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.74min。
v)N-[3-({2-[(7-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}庚基)氧基]乙氧基}甲基)苯基]-N’-苯基脲
按照类似于实施例1 xii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.91min。
vii)N-(3-[(2-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N′-苯基脲·乙酸盐
按照类似于实施例1 xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.58min，ES+ve 566(MH)+。
实施例67
M-(3-{[({3-[(2-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)烟酰胺·乙酸盐
i)N-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]戊基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)-N′-(3-硝基苯基)脲
按照类似于实施例21v)中描述的方法，使用异氰酸3-硝基苯酯，采用Biotage纯化，以DCM-MeOH(50∶1)为洗脱液，制备题述化合物。LCMS RT＝3.67min。
ii)N-(3-氨基苯基)-N′-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]戊基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)脲
按照类似于实施例21 iv)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.22min。
iii)N-[3-({[(3-{[2-({5-[(5R)-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00843
唑烷-3-基]戊基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)氨基]羰基}氨基}苯基]烟酰胺
按照类似于实施例21 vii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.38min。
iv)N-{3-[({[3-({2-[(5-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}戊基)氧基]乙氧基}甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}烟酰胺
按照类似于实施例21 vii)中描述的方法制备题述化合物。粗产物经制备TLC(硅胶，1mm厚，20×20cm)纯化，以DCM-EtOH∶氨水S.G.0.880(100∶8∶1)为洗脱液，得到题述化合物(83mg)。LCMSRT＝2.73min。
v)N-(3-{[({3-[(2-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}乙氧基)甲基]苯基]氨基)羰基]氨基}苯基)烟酰胺·乙酸盐
按照类似于实施例21viii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.45min，ES+ve 658(MH)+。
实施例68
N-(3-{[({3-[(3-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}丙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基}烟酰胺·乙酸盐
i)N-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00851
唑烷-3-基]戊基}氧基)丙氧基]甲基}苯基)-N′-(3-硝基苯基)脲
按照类似于实施例21v)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.75min。
ii)N-(3-氨基苯基)-N’-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]戊基}氧基)丙氧基]甲基}苯基)脲
按照类似于实施例21 iv)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.31min。
iii)N-[3-({[(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00853
唑烷-3-基]戊基}氧基)丙氧基]甲基}苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]烟酰胺
按照类似于实施例21 vii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.46min。
iv)N-{3-[({[3-({3-[(5-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}戊基)氧基]丙氧基}甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}烟酰胺
按照类似于实施例21viii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.80min。
v)N-(3-{[({3-[(3-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}丙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)烟酰胺乙酸盐
按照类似于实施例1 xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.51min，ES+ve 672(MH)+。
实施例69
N-(3-{[({3-[(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)烟酰胺·乙酸盐
i)N-(3-{[3-({7-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00861
唑烷-3-基]庚基}氧基)丙氧基]甲基}苯基)-N′-(3-硝基苯基)脲
按照类似于实施例21v)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.84min。
ii)N-(3-氨基苯基)-N′-(3-{[3-({7-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00862
唑烷-3-基]庚基}氧基)丙氧基]甲基}苯基)脲
按照类似于实施例21iv)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.44min。
iii)N-[3-({[(3-{[3-({7-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]庚基}氧基)丙氧基]甲基}苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]烟酰胺
按照类似于实施例21 vii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.57mm。
iv)N-{3-[({[3-({3-[(7-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}庚基)氧基]丙氧基}甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}烟酰胺
按照类似于实施例21viii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.83min。
v)N-(3-{[({3-[(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)烟酰胺·乙酸盐
按照类似于实施例1xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.58min，ES+ve 686(MH)+。
实施例70
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}甲磺酰胺·乙酸盐
i)N-(3-{[2-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00871
唑烷-3-基]戊基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)甲磺酰胺在20℃下，将(5R)-3-(5-{2-[(3-氨基苄基)氧基]乙氧基}戊基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00872
唑烷-2-酮(52mg)的吡啶(4ml)溶液用甲磺酰氯(13mg)处理3h。将混合液用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)猝灭，加入DCM进行分配。将有机层干燥(硫酸钠)，真空除去溶剂。剩余物经SPE纯化，顺次以DCM和乙酸乙酯-PE(3∶1)为洗脱液。将所选择的洗脱份真空蒸发，得到题述化合物(39mg)。
LCMS RT＝3.29min。
ii)N-[3-({2-[(5-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}戊基)氧基]乙氧基}甲基)苯基]甲磺酰胺
按照类似于实施例1 xii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.53min。
iii)N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}甲磺酰胺·乙酸盐
按照类似于实施例1xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.12min，ES+ve 497(MH)+。
实施例71
N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}丙氧基)甲基]苯基}甲磺酰胺·乙酸盐
i)1-({3-[(5-溴戊基)氧基]丙氧基}甲基)-3-硝基苯
按照类似于实施例24ii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.80min。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(5-{3-[(3-硝基苄基)氧基]丙氧基}戊基)-1，3-
Figure B02822325XD00881
唑烷-2-酮
按照类似于实施例21 iii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.57min。
iii)(5R)-3-(5-{2-[(3-氨基苄基)氧基]乙氧基}戊基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00882
唑烷-2-酮
按照类似于实施例21 iv)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.21min。
iv)N-(3-{[3-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00891
唑烷-3-基]戊基}氧基)丙氧基]甲基}苯基)甲磺酰胺
按照类似于实施例70i)中描述的方法制备题述化合物，粗产物经Biotage纯化，以乙酸乙酯-PE(3∶1)为洗脱液。LCMS RT＝3.26min。
v)N-[3-({3-[(5-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}戊基)氧基]丙氧基}甲基)苯基]甲磺酰胺
按照类似于实施例1 xii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.57min。
vi)N-{3-[(3-{[5-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}丙氧基)甲基]苯基}甲磺酰胺·乙酸盐
按照类似于实施例1xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.20min。
实施例72
N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}甲磺酰胺·乙酸盐
i)N-(3-{[2-({7-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]庚基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)甲磺酰胺
按照类似于实施例70i)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.48min。
ii)N-[3-({2-[(7-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}庚基)氧基]乙氧基}甲基)苯基]甲磺酰胺
按照类似于实施例1 xii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.69min。
iii)N-{3-[(2-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}甲磺酰胺·乙酸盐
按照类似于实施例1 xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.28min，ES+ve 525(MH)+。
实施例73
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}苯磺酰胺·乙酸盐
i)N-(3-{[2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00901
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)苯磺酰胺
按照类似于实施例70i)中描述的方法，使用苯磺酰氯制备题述化合物，粗产物经SPE纯化，以DCM-甲醇(300∶1，随后为100∶1)为洗脱液。LCMS RT＝3.51min。
ii)N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}苯磺酰胺·乙酸盐
按照类似于实施例1xii)中描述的方法制备题述化合物。产物经SCX-2柱纯化，依次以EtOH和EtOH-2M氨的甲醇溶液(9∶1)为洗脱液。蒸发溶剂后所得剩余物再次经SPE纯化，依次以DCM和DCM-EtOH-氨水S.G.0.880(改变比率)为洗脱液。将所选择的洗脱份真空蒸发，得到游离碱。将该游离碱溶于AcOH(4ml)中，随后与甲醇(3×8ml)一起共沸，得到题述化合物(214mg)。LCMS RT＝2.50min，ES+ve573(MH)+。
实施例74
4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(二甲基氨基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚
i)(5R)-3-[6-(2-{[3-(二甲氨基)苄基]氧基}乙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00911
唑烷-2-酮
在氮气气氛中，将3-二甲氨基苯甲醇(641mg)的DMF(3ml)溶液用氢化钠(220mg，60％的油分散液)处理，在20℃下搅拌混合液15分钟。加入甲磺酸2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-唑烷-3-基]己基}氧基)乙酯(2.00g)的DMF(5ml)溶液，在20℃下搅拌混合液21h。加入磷酸盐缓冲液(15ml，pH6.5)，搅拌混合液15min，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂。剩余物经Biotage纯化(40g)。用乙酸乙酯-PE(1∶2)洗脱，得到题述化合物(2.125g)。LCMS RT＝3.47分钟。
ii(1R)-2-{[6-(2-{[3-(二甲氨基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇
按照类似于在实施例1xii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.38分钟。
iii)4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(二甲氨基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚
按照类似于在实施例1xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.17min，ES+ve 461(MH)+。
实施例75
乙酸3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]-N，N，N-三甲基苯铵与乙酸的化合物(1∶1)
i)6-(2-{[3-(二甲氨基)苄基]氧基}乙氧基)己基[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基甲酸苄酯
在氮气气氛中，将(1R)-2-{[6-(2-{[3-(二甲氨基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇(200mg)的二氯甲烷(10ml)溶液依次用二异丙基乙胺(0.09ml)和氯甲酸苄酯(0.099ml)处理，在20℃下搅拌混合液4h。加入饱和碳酸氢钠溶液，将混合液用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂。剩余物经SPE纯化(硅胶，10g)。以二氯甲烷-乙醇-0.880氨(250∶8∶1)为洗脱液，得到题述化合物(220mg)。LCMS RT＝3.87分钟。
ii)碘化3-{12-[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]-13-氧代-15-苯基-2，5，14-三氧杂-12-氮杂十五烷-1-基}-N，N，N-三甲基苯铵
将6-(2-{[3-(二甲氨基)苄基]氧基}乙氧基)己基[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基甲酸苄酯(571mg)的DMF(9ml)溶液用碘代甲烷(0.09ml)处理，在20℃下搅拌混合液16h。真空蒸发溶剂，剩余物经SPE纯化(硅胶，10g)。以甲醇-0.880氨(19∶1)为洗脱液，得到题述化合物(346mg)。LCMS RT＝2.79分钟。
iii)碘化3-({2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基}甲基)-N，N，N-三甲基苯铵
将碘化3-{12-[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]-13-氧代-15-苯基-2，5，14-三氧杂-12-氮杂十五-1-基}-N，N，N-三甲基苯铵(195mg)的乙醇(15ml)溶液用10％披钯碳(194mg)氢化5h。混合液经硅藻土过滤，真空蒸发溶剂。剩余物经带质量检测器的自动制备HPLC(mass directed autopreparative HPLC)纯化，得到题述化合物(7mg)。LCMS RT＝2.13分钟。
iv)乙酸3-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]-N，N，N-三甲基苯铵与乙酸(1∶1)的化合物
按照类似于在实施例1xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝1.87min，ES+ve 475M+。
实施例76
N-{4-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N′-苯基脲·乙酸盐
i)(5R)-3-(6-{2-[(4-溴苄基)氧基]乙氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00931
唑烷-2-酮
在氮气气氛中，将(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[(2-羟乙基)氧基]己基}-1，3-
Figure B02822325XD00932
唑烷-2-酮(2.00g)的DMF(25ml)溶液用氢化钠(244mg，60％的油分散液)处理，在20℃下搅拌混合液15分钟。加入4-溴苄基溴(1.40g)，在20℃下搅拌混合液18h。加入磷酸盐缓冲液(50ml，pH6.5)，水(50ml)，用乙酸乙酯萃取混合液。萃取液用水洗涤，干燥(硫酸钠)和真空蒸发溶剂得到剩余物。剩余物经快速硅胶层析纯化(40mm直径柱)。用乙酸乙酯-PE(1∶1)洗脱，得到题述化合物(2.125g)。LCMS RT＝3.77分钟。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-({4-[(二苯基亚甲基)氨基]苄基}氧基)乙氧基]己基}-1，3-
Figure B02822325XD00933
唑烷-2-酮
在氮气气氛中，将乙酸钯(II)(40mg)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(166mg)和碳酸铯(811mg)的混合物依次用甲苯(15ml)和二苯甲酮亚胺(benzophenone imine)(0.36ml)，以及(5R)-3-(6-{2-[(4-溴苄基)氧基]乙氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-唑烷-2-酮(1.00g)的甲苯(10ml)溶液处理。在搅拌下，将混合液加热至100℃下18h。将混合液冷至20℃，加入二氯甲烷(25ml)，将混合液过滤。将滤液真空蒸发，剩余物经快速硅胶层析(30mm直径柱)纯化。用乙酸乙酯-PE(3∶2)洗脱，得到题述化合物(890mg)。LCMSRT＝4.07分钟。
iii)(5R)-3-(6-{2-[(4-氨基苄基)氧基]乙氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00941
唑烷-2-酮
将(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-{6-[2-({4-[(二苯基亚甲基)氨基]苄基}氧基)乙氧基]己基}-1，3-
Figure B02822325XD00942
唑烷-2-酮(860mg)的甲醇(13ml)溶液依次用乙酸钠(255mg)和盐酸羟胺(162mg)处理，在20℃下搅拌混合液0.5h。加入磷酸盐缓冲液(30ml，pH6.5)，将混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂。剩余物经SPE纯化(硅胶，10g)。以乙酸乙酯-环己烷(1∶1，随后为4∶1)为洗脱液，得到题述化合物(321mg)。LCMS RT＝3.18分钟。
iv)N-(4-{[2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00943
唑烷-3-基]己基}氧基)乙氧基]甲基}苯基)-N′-苯基脲
在氮气气氛中，将(5R)-3-(6-{2-[(4-氨基苄基)氧基]乙氧基}己基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-唑烷-2-酮(150mg)的二氯甲烷(5ml)溶液用异氰酸苯酯(0.07ml)处理，20℃下搅拌混合液5h。加入异丙醇(5ml)，再搅拌溶液18h。真空蒸发溶剂，剩余物经SPE纯化(硅胶，10g)，依次以乙酸乙酯-环己烷(3∶7)和乙酸乙酯洗脱，得到题述化合物(159mg)。LCMS RT＝3.68min。
v)N-[4-({2-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙基]氨基}己基)氧基]乙氧基}甲基)苯基]-N′-苯基脲
按照类似于在实施例1xii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.68分钟。
vi)N-4-[(2-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙氧基)甲基]苯基}-N′-苯基脲·乙酸盐
按照类似于实施例1xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.54min，ES+ve 552(MH)+。
实施例77
4-((R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟乙基)-2-羟甲基-苯酚
i)2-(2，6-二氯苄氧基)乙醇
在氮气气氛中，将甲醇钠(104.4g，1.93ml)分批加入到乙二醇(3.74L)中，保持温度低于35℃。1-2小时后，加入2，6-二氯苄基溴(400g，1.67mol)，将混合液在55℃-60℃下加热1h。冷却至20℃，加入水(2.14L)，将混合液用乙酸乙酯(2.14L)萃取。分离出水层，用乙酸乙酯萃取两次(2.14L，1.28L)。将合并的有机萃取液用水(2.14L)洗涤，随后蒸发至干燥，得到无色油状物(371.8g)-LC RT＝4分钟。该油状物经硅胶层析(Biotage)纯化，以10％乙酸乙酯在60/80汽油中的溶液洗脱，得到题述化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，7.20(t，1H，J＝8.2Hz)，4.83(s，2H)，3.75(m，2H)，3.68(m，2H)，2.18(t，1H，J＝6.3Hz)
ii)2-[2-(6-溴-己氧基)-乙氧基甲基]-1，3-二氯-苯
将50％氢氧化钠水溶液(1.89L)、2-(2，6-二氯苄氧基)乙醇(473.2g)、1，6-二溴己烷(2.44kg、5eq)和溴化四丁基铵(34.1g，5％摩尔)的甲苯(1.89L)溶液在55℃-60℃下加热8-20h。在冷却下，加入水(558ml)和甲苯(558ml)。分离出水相，用水(1L)稀释，用甲苯(1.1L)反萃取。将合并的甲苯萃取液用水(2.2L)洗涤两次，然后在旋转蒸发器中蒸发至干燥。使用刮板式薄膜蒸发器除去过量的1，6-二溴己烷，所得的粗产物经硅胶层析(5kg，Biotage)纯化，以5％乙酸乙酯的汽油60/80溶液为洗脱液，得到题述化合物(503.2g)-LC RT＝7.0min。
iii)(R)-3-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己基}-5-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-
Figure B02822325XD00961
唑烷-2-酮
在氮气气氛中，将叔丁醇钾(4.38g，39mmol)加入到(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00962
唑烷-2-酮(9.3g，39mmol)的无水DMF溶液(100ml)中，环境温度下搅拌反应液1h。加入2-[2-(6-溴-己氧基)-乙氧基甲基]-1，3-二氯-苯(15g，39mmol)的无水DMF溶液(25ml)，在环境温度下搅拌所述反应液20h。将反应混合液倒入冰/水(350ml)中，用乙酸乙酯(300ml)萃取。分离出有机层，随后依次用水/饱和盐水(250ml/25ml)、水/盐水(25ml/10ml)和盐水(150ml)洗涤，随后经硫酸钠干燥。真空浓缩溶液至干燥，得到油状物的题述化合物(21.6g)-LC RT＝6.8分钟。
iv)(R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-乙醇
按照类似于实施例4(ii)中描述的方法制备题述化合物。
(v)4-((R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-羟乙基)-2-羟甲基-苯酚
将1N HCl(295ml)加入到(R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基)-乙醇(52g，0.099mol)的乙醇(312ml)溶液中，将所得反应液在环境温度中搅拌1.5h。依次加入饱和碳酸氢钠溶液(500ml)和二氯甲烷(500ml)。分离出水层，再次用二氯甲烷(500ml)萃取。将合并的有机溶液用水/盐水混合液(500ml/100ml)洗涤，然后蒸发。剩余物(50g)经硅胶层析(800g，Biotage)纯化，以二氯甲烷/乙醇/氨混合液(50/8/1)为洗脱液，得到油状物的题述化合物(35.2g)-LC RT＝4.1min。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.47(m，2H)，7.38(m，2H)，7.19(dd，1H，J＝8.3，2.3Hz)，6.84(d，1H，J＝8.3Hz)，4.90(s，2H)，4.78(dd，1H，J＝8.7，4.5Hz)，4.74(s，2H)，3.78(m，2H)，3.68(m，2H)，3.55(t，2H，J＝6.4Hz)，2.87(dd，1H，J＝12.1，8.7Hz)，2.79(dd，1H，J＝12.1，4.5Hz)，2.69(m，2H)，1.63(m，4H)，1.44(m，4H)
实施例78
4-((R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟乙基)-2-羟甲基-苯酚的盐
i)三苯基乙酸盐
将三苯基乙酸(1.81g，1eq)加入到4-((R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-羟乙基)-2-羟甲基-苯酚(3.28g)的乙醇(20ml)溶液中，将混合物在80℃下加热，形成溶液。将混合液冷却至环境温度，将所得产物过滤，用少量乙醇洗涤，在50℃下真空干燥，得到白色晶体状的题述化合物(4.3g)。m.pt.(DSC)131.9-134.2℃。
该产物的XRPD图谱如图1所示。
ii)α-苯基肉桂酸盐
将α-苯基肉桂酸(0.249g)加入到4-((R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-羟乙基)-2-羟甲基-苯酚(0.54g)的异丙醇(5ml)溶液中。往溶液中加入产物晶种，在环境温度下搅拌20h。将产物过滤，用少量异丙醇洗涤，随后在50℃下真空干燥，得到白色晶体状的题述化合物(0.56g)。m.pt.(DSC)116.1-117.9℃。
该产物的XRPD图谱如图2所示。
iii)1-萘甲酸盐
将1-萘甲酸(0.16g，0.97mmol)加入到4-((R)-2-{6-[2-(2，6-[二氯苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟乙基)-2-羟甲基-苯酚(0.46g)的MIBK(5ml)溶液中，将所得的悬浮液升温至80℃。将所得溶液缓慢冷却至环境温度，继续搅拌20h。将产物过滤，用MIBK洗涤，随后在50℃下真空干燥，得到固体状的题述化合物(0.49g)。
m.pt.(DSC)91.4-95.2℃。
该产物的XRPD图谱如图3所示。
iv)(R)-扁桃酸盐
将(R)-扁桃酸(0.15g)加入到4-((R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟乙基)-2-羟甲基-苯酚(0.48g)的MIBK(5ml)溶液中，将所得的悬浮液升温至80C。将所得的溶液缓慢冷却至环境温度，继续搅拌20h。将产物过滤，用MIBK洗涤，随后在50℃下真空干燥，得到固体状的题述化合物(0.44g)。
该产物的XRPD图谱如图4所示。
实施例79
4-{(1R)-2-[(5-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}戊基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟基甲基)苯酚·乙酸盐
i)2-({2-[(5-溴戊基)氧基]乙氧基}甲基)-1，3-二氯苯
使用在实施例77ii)中描述的方法，由2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙醇制备题述化合物。LCMS RT＝3.91min。
ii)(5R)-3-(5-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}戊基)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00981
唑烷-2-酮
使用在实施例21 iii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝3.75min
iii)(1R)-2-[(5-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}戊基)氨基]-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇
使用在实施例1 xii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.71min.
iv)4-{(1R)-2-[(5-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}戊基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
使用在实施例1xiii)中描述的方法制备题述化合物。LCMSRT＝2.38min ES+ve 472、474和476(MH)+。
实施例80
4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(环戊基磺酰基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
i)叔丁基{[3-(环戊基硫基)苄基]氧基}二甲基硅烷
在室温、氮气气氛中，搅拌叔丁基[(3-碘苄基)氧基]二甲基硅烷(WO 9513095)(1.44g)的无水1-甲基-2-吡咯烷酮(15ml)和三乙胺(4ml)混合液。加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(110mg)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(258mg)，搅拌混合液15分钟。随后加入环戊基硫醇(0.42g)，将反应混合液在60℃下搅拌2h。将反应混合液冷却至室温，倒入水中，用乙醚萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，真空蒸发溶剂。剩余物经50g SPE纯化，以10至100％二氯甲烷-环己烷阶式梯度溶液洗脱，得到题述化合物(1.09g)。LCMS RT＝4.67min。
ii)[3-(环戊基硫基)苯基]甲醇
将氟化四丁铵的THF(1M，6ml)溶液加入到叔丁基{[3-(环戊基硫基)苄基]氧基}二甲基硅烷(1.09g)的无水THF(10ml)溶液中。在氮气气氛中，将溶液搅拌18h，真空蒸发溶剂。使剩余物在二氯甲烷和水之间分配。分离出有机相，用水洗涤。分离出有机相，真空蒸发溶剂。剩余物在10g硅胶SPE柱上纯化，以10至100％二氯甲烷-环己烷阶式梯度溶液洗脱，得到题述化合物(0.65g)。LCMS RT＝3.3min。
iii)(5R)-3-[6-(2-{[3-(环戊基硫基)苄基]氧基}乙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD00991
唑烷-2-酮
在氮气气氛中，将[3-(环戊基硫基)苯基]甲醇(270mg)的无水DMF(10ml)溶液用氢化钠(60％矿物油的分散液，57mg)处理，搅拌混合液1h。随后加入甲磺酸2-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-1，3-
Figure B02822325XD00992
唑烷-3-基]己基}氧基)乙酯(0.4g)的无水DMF(2ml)溶液，将所得混合液搅拌18h。加入磷酸盐缓冲液(pH6.5)，将混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空蒸发。剩余物经10g硅胶SPE柱纯化，以10％至20％的乙酸乙酯-环己烷洗脱，得到题述化合物(0.23g)。LCMS RT＝4.08分钟。
iv)(5R)-3-[6-(2-{[3-(环戊基亚磺酰基)苄基]氧基}乙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD01001
唑烷-2-酮
将高碘酸钠(333mg)加入到(5R)-3-[6-(2-{[3-(环戊基硫基)苄基]氧基]乙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD01002
唑烷-2-酮(230mg)在乙醇(12ml)和水(4ml)中的溶液内。将混合液在室温、氮气气氛中搅拌3h，真空蒸发乙醇。将水相用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液干燥(硫酸镁)，过滤，真空蒸发。剩余物经10g硅胶SPE柱纯化，以10至100％乙酸乙酯-环己烷阶式梯度溶液洗脱，得到题述化合物(201mg)。LCMS RT＝3.54分钟。
v)(5R)-3-[6-(2-{[3-(环戊基磺酰基)苄基]氧基}乙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD01003
唑烷-2-酮
将3-氯过苯甲酸(60mg；纯度57％)加入到在氮气气氛、0℃中搅拌的(1R)-2-{[6-(2-{[3(5R)-3-[6-(2-{[3-(环戊基亚磺酰基)苄基]氧基}乙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD01004
唑烷-2-酮(106mg)的无水DCM(5ml)溶液。将该溶液升温至室温，搅拌2.5h。用亚硫酸钠水溶液猝灭反应混合液。分离出有机层，用亚硫酸钠水溶液洗涤两次，干燥(硫酸镁)，过滤，真空蒸发。剩余物经5g硅胶SPE柱纯化，以20至100％乙酸乙酯-环己烷阶式梯度溶液洗脱，得到题述化合物(96mg)。LCMS RT＝3.68分钟。
vi)(1R)-2-{[6-(2-{[3-(环戊基磺酰基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇
按照类似于实施例4ii)中描述的方法，由(5R)-3-[6-(2-{[3-(环戊基磺酰基)苄基]氧基}乙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-唑烷-2-酮制备题述化合物。剩余物经SPE柱纯化，以甲醇-二氯甲烷-氨(10∶90∶1)为洗脱液，得到题述化合物。LCMSRT＝2.80分钟。
vii)4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(环戊基磺酰基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
按照类似于实施例4iii)中描述的方法，由(1R)-2-{[6-(2-{(3-(环戊基磺酰基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇制备题述化合物。LCMS RT＝2.41分钟。ES+ve 548(M+H)+。
实施例81
4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(环戊基亚磺酰基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
i)(1R)-2-{[6-(2-{[3-(环戊基亚磺酰基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇
按照类似于实施例4ii)中描述的方法，由(5R)-3-[6-(2-{[3-(环戊基亚磺酰基)苄基]氧基}乙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD01012
唑烷-2-酮(实施例80iv)制备题述化合物。LCMSRT＝2.69分钟。
ii)4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(环戊基亚磺酰基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
按照类似于实施例4iii)中描述的方法，由(1R)-2-{[6-(2-{[3-(环戊基亚磺酰基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇制备题述化合物。LCMS RT＝2.43minES+ve 534(M+H)+。
实施例82
4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(环戊基硫基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
i)(1R)-2-{[6-(2-{[3-(环戊基硫基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇
按照类似于实施例4ii)中描述的方法，由(5R)-3-[6-(2-{[3-(环戊基硫基)苄基]氧基}乙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-
Figure B02822325XD01021
唑烷-2-酮制备题述化合物。LCMS RT＝3.18min。
ii)4-((1R)-2-{[6-(2-{[3-(环戊基硫基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚·乙酸盐
按照类似于实施例4iii)中描述的方法，由(1R)-2-{[6-(2-{[3-(环戊基硫基)苄基]氧基}乙氧基)己基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙醇制备题述化合物。LCMS RT＝2.82min，ES+vem/z＝518(M+H)+。
生物活性
采用人β2肾上腺素受体转染的蛙黑色素细胞，测定上述化合物的效力。将细胞与褪黑激素一起孵育以诱导色素聚集。通过化合物作用于人β2肾上腺素受体诱导色素扩散。通过它们诱导穿过黑色素细胞单层的透光度的变化(色素扩散的结果)的能力，评价试验化合物的β2激动剂活性。在人β2肾上腺素受体上，实施例1和4至82的化合物具有1μM以下的IC50值。
采用人β1肾上腺素受体或人β3肾上腺素受体转染的中国仓鼠卵巢细胞进行功能性研究，测定在人β1和β3肾上腺素受体上的效力。通过测定细胞内环AMP的变化评价激动剂活性。对本发明特别优选的化合物来说，对β2肾上腺素受体的选择性一般为对β1肾上腺素受体的选择性的10倍或10倍以上。对β2肾上腺素受体的选择性一般为对β3肾上腺素受体的选择性的5倍或5倍以上。
在独立的灌流呼吸道制备物(人或豚鼠)上评价体外开始作用的时间和持续时间。通过电或致痉物使组织收缩。将激动剂灌注该组织，直至获得最大的释放，确定开始作用的时间。随后停止灌注激动剂，重新开始收缩响应的时间确定为持续时间。对于本发明特别优选的化合物来说，开始作用的时间一般短于30分钟。持续时间一般长于3小时。
本发明特别优选的化合物为有意识的豚鼠的由组胺诱导的支气管痉挛的有效且长效的抑制剂。对于有意识的豚鼠来说，相对于已有的长效β2激动剂支气管扩张药，这些化合物还呈现出一种改进的治疗指数(支气管保护效果及降血压效果)。
本发明的特别优选的化合物在大鼠和狗中显示出低的口服生物利用度。在人干细胞培养物中，它们的新陈代谢产物与母体化合物比较，对β2肾上腺素受体具有显著低的效力。
形成本申请的说明书和权利要求书可以用作有关任何后续申请的优先权的基础。这样的后续申请的权利要求书可以涉及在此描述的任何特征或特征的组合。它们可以采用产品、组合物、方法或用途权利要求的形式，并且可以包括(借助于实施例，但不限于此)以下权利要求。

Claims (15)

1.一种化合物，所述化合物为4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其为4-((R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟乙基)-2-羟甲基-苯酚的α-苯基肉桂酸盐。
3.权利要求1的化合物，其为4-((R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟乙基)-2-羟甲基-苯酚的1-萘甲酸盐。
4.权利要求1的化合物，其为4-((R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟乙基)-2-羟甲基-苯酚的(R)-扁桃酸盐。
5.权利要求1的化合物，其为4-((R)-2-{6-[2-(2，6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟乙基)-2-羟甲基-苯酚的三苯基乙酸盐。
6.一种药物制剂，所述药物制剂包括权利要求1至5中任一项的的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂，并且任选包含一种或多种其它治疗成分。
7.权利要求7的药物制剂，其中所述其它治疗成分为PDE4抑制剂、皮质类固醇或抗胆碱能药。
8.权利要求7的药物制剂，其中所述其它的治疗成分为6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯。
9.权利要求6-8中任一项的药物制剂，其为适于同时给予治疗成分。
10.一种联合药物，所述联合药物包括权利要求1至5中任一项的化合物以及一种或多种其它治疗成分。
11.权利要求10的联合药物，其中所述其它治疗成分为PDE4抑制剂，皮质类固醇或抗胆碱能药。12.权利要求11的联合药物，其中所述其它的治疗成分为6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯。
13.权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗呼吸疾病的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述呼吸疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸道感染和上呼吸道疾病。
15.权利要求13或14的用途，其中所述药物用于治疗哮喘。
16.权利要求13或14的用途，其中所述药物用于治疗慢性阻塞性肺病。
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