IT201800004492A1 - Procedimento per la sintesi di beta-amminoalcoli otticamente attivi - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell’invenzione avente per titolo:
“Procedimento per la sintesi di beta-amminoalcoli otticamente attivi”
La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di fenil-betaamminoalcoli otticamente attivi attraverso una specifica riduzione dei corrispondenti fenil-beta-amminochetoni. L’invenzione ha altresì per oggetto detti nuovi intermedi di sintesi ed il loro uso nella preparazione di principi attivi farmaceutici.
Contesto tecnico
Gli ammino alcoli, in particolare i fenil-beta-amminoalcoli chirali sono sintoni molto importanti per la sintesi di principi attivi farmaceutici; la loro struttura base è ad esempio presente negli ormoni epinefrina e norepinefrina (altresì dette adrenalina e noradrenalina), come pure in alcuni farmaci utilizzati per il trattamento dell’asma o delle bronchiti croniche (COPD) come l’isoproterenolo.
I fenil-beta-amminoalcoli otticamente attivi hanno anche un interesse industriale in quanto possono essere utilizzati come leganti o ausiliari chirali in diversi tipi di sintesi asimmetriche. Data l’importanza di tali molecole, sono stati sviluppati negli anni numerosi metodi di sintesi.
Inizialmente la via di sintesi più utilizzata, in quanto promettente in termini di purezza ottica, era la risoluzione chirale con composti chimici otticamente attivi dell’ammino alcol racemo ma purtroppo tale via non era conveniente in termini di resa.
Recentemente sono stati sviluppati diversi metodi di sintesi enantioselettiva, che risultano più efficaci della risoluzione, in termini di resa.
L’idrogenazione comporta spesso l’utilizzo di alte pressioni, catalizzatori metallici costosi e spesso porta a formazione di impurezze dovute a una eccessiva riduzione (“overreduction”) o a reazioni secondarie su altre parti della molecola.
A titolo di esempio, con riferimento alle sintesi note dell’epinefrina (detta anche adrenalina), sono note:
- La risoluzione dal corrispondente racemo per salificazione ma questa tecnologia comporta però un grande spreco di prodotto e rese molto basse.
- Una sintesi chirale attraverso un’idrogenazione con un catalizzatore chirale a base di ferrocene, come descritto in Tetrahedron Letters 5(1979), 425-428; purtroppo questa tecnica, oltre a comportare tempi di idrogenazione e pressioni elevatissime (2-4 giorni a 10-100 bar di idrogeno), con conseguenti rischi per la sicurezza, è anche economicamente poco redditizia.
- Una sintesi chirale attraverso un’idrogenazione con un catalizzatore chirale a base di rodio e fosfine (come descritto nel brevetto WO01/12583 e nel suo corrispondente US6,218,575); questa via di sintesi, sebbene riduca parzialmente i problemi di sicurezza e i costi della riduzione rispetto alla sintesi con il ferrocene, necessita comuque dell’utilizzo di idrogeno ad alta pressione. Questo comporta pertanto l’impiego di speciali reattori in grado di sopportare delle reazioni in pressione di idrogeno, pertanto tale reazione non può essere eseguita su reattori più diffusi negli impianti chimici industriali, che normalmente sopportano pressioni non superiori ai 6-7 bar.
Esiste quindi la necessità di fornire una nuova via di sintesi per la preparazione di fenilbeta-ammino alcoli, come l’epinefrina e composti analoghi, che ovvi agli inconvenienti della tecnica anteriore come quelli sopra menzionati.
Scopi dell’invenzione
È un scopo dell’invenzione fornire un procedimento adatto alla preparazione di fenilbeta-amminoalcoli otticamente attivi, con buone rese e con elevati eccessi enantiomerici, facilmente realizzabile anche su scala industriale.
È un altro scopo dell’invenzione fornire un procedimento adatto alla preparazione di fenil-beta-amminoalcoli otticamente attivi, che superi gli svantaggi della tecnica anteriore, come quelli sopra indicati.
È un ulteriore scopo dell’invenzione fornire dei nuovi intermedi utili in particolare, ma non solo, per la preparazione dell’epinefrina e dei suoi sali.
Descrizione dell’invenzione
È stato trovato, in modo sorprendente, che uno specifico agente riducente è in grado di fornire la riduzione di fenil-beta-amminochetoni a feni-beta-amminoalcoli otticamente attivi, nella forma isomerica desiderata, con rese ed eccessi enantiomerici molto elevati e senza necessità di operare in condizioni industrialmente difficili o pericolose.
Così, secondo uno dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di un composto otticamente attivo di Formula (I)
o uno dei suoi sali, in cui
- l’asterisco indica che il carbonio chirale è nella forma (R o S);
‐ R1 e R2 sono, indipendentemente tra loro, scelti tra l’idrogeno e un gruppo protettivo dell’idrossile; oppure R1 e R2 insieme agli atomi di ossigeno a cui sono legati, possono formare un gruppo protettivo sottoforma di ciclo condensato col benzene;
‐ R3 è scelto tra l’idrogeno e un gruppo protettivo della funzione amminica; ‐ R4 è scelto tra scelto tra l’idrogeno e un alchile da C1 a C4;
detto procedimento comprendendo
a. la riduzione del composto di Formula (II)
in cui R1, R2, R3 e R4 sono come sopra definiti e quando R3 è l’idrogeno, il gruppo amminico può essere salificato, detta riduzione essendo realizzata di un complesso riducente formato da acido fenilboronico o borani in presenza del catalizzatore di Corey-Bakshi-Shibata (CBS), in un solvente organico;
b. eventualmente, quando R1, R2 e R3 sono dei gruppi protettivi, rimuovere detti gruppi protettivi per ottenere il composto di formula (I) in cui R1, R2 e R3 sono l’idrogeno e R4 è scelto tra l’idrogeno o un alchile da C1 a C4; e
c. eventualmente, trasformare il composto di formula (I) in uno dei suoi sali;
i passaggi (b) e (c) potendo essere invertiti.
L’espressione “carbonio chirale è nella forma (R o S)” indica qui che almeno l’80%, preferibilmente almeno il 90-95%, più preferibilmente il 98-99,9% e fino al 100%, del composto di Formula (I) ha detta configurazione.
Secondo una forma di realizzazione preferita, il composto di formula (I) è nella forma (R). Le espressioni “gruppo protettivo dell’idrossile” e “gruppo protettivo della funzione amminica” sono ben chiare per l’esperto del ramo. Tali gruppi protettivi sono ad esempio descritti in T.W. Greene, John Wiley & Sons, Ltd, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 5a edizione, 2014.
Secondo una forma di realizzazione preferita, detti gruppi protettivi dell’idrossile e della funzione amminica sono gruppi protettivi rimovibili per idrogenazione o per idrolisi basica, vantaggiosamente per idrogenazione. In quest’ultimo caso, detti gruppi protettivi possono essere rimossi con tecniche di trasferimento di idrogeno senza l’utilizzo di idrogeno in pressione, ad esempio con formiati o acido formico in presenza di un catalizzatore, come ad esmepio il palladio (Pd) oppure, alternativamente, con idrogeno in pressione, in presenza di opportuni catalizzatori o ancora con una qualsiasi altra tecnica adatta allo scopo, come ben noto all’esperto del ramo.
Detti gruppi protettivi, indipendentemente l’uno dall’altro, sono preferibilmente scelti tra il gruppo benzile e il gruppo carbobenzilossi.
Secondo una forma di realizzazione preferita, R1 e R2 sono uguali.
Secondo una forma di realizzazione maggiormente preferita, R1 e R2 sono uguali e rappresentano ciascuno un gruppo benzile.
Secondo una forma di realizzazione preferita, R3 rappresenta un gruppo carbobenzilossi.
Secondo una forma di realizzazione preferita, R1 e R2 sono uguali e rappresentano ciascuno un gruppo benzile e R3 rappresenta un gruppo carbobenzilossi.
Secondo una forma di realizzazione preferita, R1, R2 e R3 sono uguali e rappresentano ciascuno un gruppo carbobenzilossi.
Secondo una forma di realizzazione preferita, R1, R2 e R3 sono uguali e rappresentano ciascuno un gruppo carbobenzilossi e R4 è un gruppo metile.
Secondo una forma di realizzazione preferita, R3 è un gruppo protettivo rimovibile per idrogenazione, preferibilmente un gruppo carbobenzilossi e R4 è l’idrogeno.
Il termine “alchile” vuole qui indicare un residuo alchilico lineare o ramificato, saturo, preferibilmente avente da 1 a 4 atomi di carbonio, vantaggiosamente da 1 a 4 atomi di carbonio, ad esempio il gruppo metile, etile, isopropile, t-butile. Dei gruppi alchile preferiti sono il metile, l’isopropile e t-butile.
Secondo una forma di realizzazione preferita, R3 è un gruppo protettivo rimovibile per idrogenazione, preferibilmente un carbobenzilossi e R4 è un gruppo metile.
Secondo un’altra forma di realizzazione preferita, R3 e R4 rappresentano ciascuno un gruppo benzile, R3 è l’idrogeno o un carbobenzilossi e R4 è un gruppo metile.
Quando il composto di formula (II) è in forma di un suo sale, il controione può essere un qualsiasi anione derivato da un acido organico o inorganico, quale ad esempio dall’acido formico, dall’acido acetico, dall’acido cloridrico, dall’acido bromidrico, dall’acido solforico e simili.
Secondo un’altra forma di realizzazione preferita, R3 è l’idrogeno e il composto di formula (II) è in forma salificata, vantaggiosamente in forma di sale cloridrato o bromidrato.
Secondo un’altra forma di realizzazione preferita, R1 e R2 sono ciascuno un gruppo benzile, R3 è l’idrogeno, R4 è un metile e il composto di formula (I) è in forma salificata, vantaggiosamente in forma di cloridrato.
Il catalizzatore CBS utilizzato nel passaggio (a) del procedimento dell’invenzione è noto alla tecnica ed è commercialmente disponibile.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la reazione del passaggio (a) è condotta con CBS e borano (BH3). Preferibilmente, il borano è utilizzato in forma complessata con dimetilsolfuro, ad esempio in forma di una soluzione di borano-dimetilsolfuro in un opportuno solvente, vantaggiosamente in tetraidrofurano. Tale soluzione è nota alla tecnica ed è anche commercialmente disponibile. Il complesso riducente BH3-CBS può essere formato in situ, come sarà anche descritto nella Sezione Sperimentale che segue. Il solvente utilizzato nel passaggio (a) può essere un qualsiasi solvente organico adatto, preferibilmente del tipo aprotico, quale ad esempio un alcano, come pentano, esano cicloesano; un idrocarburo aromarico, quale ad esempio benzene, toluene, xilene; dimetilformammide, dimetisolfossido, diossano, tetraidrofurano e simili. Miscele di solventi possono naturalmente essere usate. Il solvente è preferibilmente scelto tra toluene e tetraidrofurano. Un solvente particolarmente preferito è il toluene.
La reazione del passaggio (a) è vantaggiosamente condotta a bassa temperatura, ad esempio ad una temperatura da -5°C a 5°C, preferibilmente preparando prima il complesso in situ in un solvente adatto, ad esempio in toluene e aggiungendo poi lentamente alla miscela il composto di formula (II). La quantità di complesso riducente utilizzata è vantaggiosamente stechiometrica o substechiometrica; possono ad esempio
essere utilizzati da 0,2-0,3 a 1,5 equivalenti di complesso riducente rispetto al composto di formula (II).
Il composto di formula (I) ottenuto dal passaggio (a) può essere isolato e purificato, o utilizzato come tale nel successivo eventuale passaggio (b) e/o (c).
La rimozione dei gruppi protettivi R1, R2 e R3 può essere effettuata simultaneamente o in due passaggi separati. Quando i gruppi protettivi sono ad esempio rimovibili per idrogenazione, come nel caso del benzile o del carbobenzilossi, essi sono rimovibili con una sola reazione.
Le reazioni dei passaggi (b) e (c) sono note all’esperto del ramo; dei dettagli delle condizioni preferite sono comunque forniti nella Sezione Sperimentale che segue.
Alcuni composti di formula (I) e (II) sono noti alla tecnica mentre sono nuovi i composti aventi le seguenti formule:
in cui X rappresenta un atomo di alogeno, vantaggiosamente bromo e cloro, preferibilmente cloro, i composti (V), (VI) e (VII) potendo essere in forma di racemi, isomeri puri o miscele di isomeri, preferibilmente in forma dell’isomero (R).
Detti composti rappresentano un ulteriore oggetto della presente invenzione come pure il loro uso come intermedi di sintesi, in particolare ma non solo, nella preparazione dei composti di formula (I) in cui R1, R2 e R3 sono l’idrogeno, vantaggiosamente nella preparazione dell’epinefrina (detta anche adrenalina).
Così il procedimento dell’invenzione permette di ottenere dei fenil-beta-amminoalcoli otticamente attivi, nella forma “R”, come ad esempio l’epinefrina (o adrenalina), la norepinefrina (o noradrenalina) e l’isoproterenolo.
Come sarà descritto in dettaglio nella Sezione Sperimentale, il procedimento dell’invenzione fornisce i composti di formula (I) con rese ed eccessi enantiomerici sorprendenti.
Rispetto ai procedimento della tecnica anteriore, in particolare rispetto a WO01/12583, la riduzione da chetone ad alcol chirale è realizzabile senza uso di idrogeno, con il conseguente abbassamento del rischio, specialmente a livello industriale e la possibilità di utilizzare attrezzature convenzionali, senza la necessità di reattori speciali che sono invece necessari quando si operi con idrogeno in pressione, come ad esempio in WO01/12583.
Relativamente alla resa e alla purezza, la resa molare della riduzione riportata in WO01/12583 è del 75%, mentre la resa della riduzione con il procedimento dell’invenzione arriva fino al 90%, differenza che per una produzione industriale è molto significativa, soprattutto perché permette al contempo di ottenere i composti di formula (I) con elevatissimi eccessi enantiomerici e purezze superiori al 99%, fatto questo fondamentale considerando che molti dei composti di formula (I) sono utilizzati in campo farmaceutico.
Tutti questi vantaggi fanno sì che il procedimento dell’invenzione ed i nuovi composti intermedi rappresenti un reale e significativo progresso tecnico rispetto a quanto noto. La Sezione Sperimentale che segue descrive in dettaglio il procedimento dell’invenzione, a scopo puramente esemplificativo ed in nessun modo limitativo.
L’invenzione è qui descritta in modo particolare con riferimento alla preparazione degli isomeri (R) dei composti di formula (I), e dei composti di formula (V), (VI) e (VII), ma è evidente per l’esperto del ramo che utilizzando il catalizzatore (S)-tetraidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]ossazaborolo al posto del catalizzatore (R)-tetraidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]ossazaborolo, si ottiengono gli isomeri (S) dei detti composti.
Sezione Sperimentale
Abbreviazioni
UPLC cromatografia ad ultra prestazione (Ultra Performance Liquid Chromatography)
UPLC-MS cromatografia ad ultra prestazione-massa
NMR risonanza magnetica nucleare
DMSO dimetisolfossido
THF tetraidrofurano
CBS catalizzatore di Corey-Bakshi-Shibata
DCM diclorometano
DMS borano-dimetil solfuro
IPA alcol isopropilico
EtOAc acetato d’etile
Cbz gruppo carbobenzilossi (-C(=O)-O-benzile) Metodi analitici
UPLC-MS
UPLC-MS: Waters AcquityTM Ultra Performance LC
Metodo 1:
Fase stazionaria: Acquity UPLCTM BEH SHIELD RP18, 1.7 um 2.1x50 mm Column; Fase mobile: A: H2O+0.05% TFA; B: ACN+0.05% TFA;
Gradiente: 5-100% B in 3 min; 100% B, 1 min
Flusso 0.5 mL/min
Metodo 2:
Fase stazionaria: Acquity UPLCTM HSS T3, 1.8 um 2.1x50 mm Column;
Fase mobile: A: H2O+0.05% TFA; B: ACN+0.05% TFA;
Gradiente: 0-45% B in 3.50 min; 45-100% B da 3.50 a 4 min
Flusso 0.5 mL/min;
NMR AV 300MHz Bruker
Solvente: DMSO-d6
Temperatura: 298K
HPLC chirale:
HPLC: Agilent 1260
Fase stazionaria: Chiralpak OD-H 250x4.65 um
Fase mobile: A: Eptano 85%; B: Etanolo 15%
Gradiente: Isocratica
Flusso: 1 mL/min;
Temperatura Colonna 25°C
Lunghezza d’onda: 220 nm
Esempio 1
Preparazione di benzil (R)-(2-(3,4-diidrossifenil)-2-idrossietil)(metil)carbammato
Una soluzione di borano-dimetil solfuro 2M in THF (1.5mL, 1.24eq) si aggiunge ad una soluzione 1M di (R)-tetraidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]ossazaborolo (3mL, 1.24eq) in toluene. Si aggiunge lentamente una soluzione di benzil (2-(3,4-diidrossifenil)-2-ossoetil)(metil)carbammato (760mg, 1eq) 0.15M in THF (16mL) mantenendo la temperatura sotto 2°C e si agita fino a scomparsa del reagente. Si aggiunge HCl(aq) 2N, si aggiungono toluene e acqua e si separa la fase acquosa. La fase organica viene lavata con HCl(aq) 2N, poi con una soluzione satura di NaHCO3 e infine con soluzione satura di NaCl, quindi viene anidrificata su sodio solfato. La soluzione viene concentrata fino ad ottenere un prodotto solido, che viene filtrato ottenendo 470mg di benzil (R)-(2-(3,4-diidrossifenil)-2-idrossietil)(metil)carbammato come solido bianco. Resa: 61%, purezza (UPLC, UV 220 nm, metodo 1): 99 %, purezza ottica chirale superiore 98%.
A fini analitici il prodotto è stato purificato per cromatografia flash.
Massa e NMR confermano la struttura:
UPLC MS (metodo 1): rt = 1.38 min, m/z = 318.47 (MH+)
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.77 (s, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 5H), 6.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.62 - 6.70 (m, 1H), 6.45 - 6.59 (dd, J = 7.8 Hz, J = 18 Hz, 1H), 5.14 - 5.34 (br s, 1H), 5.00 - 5.10 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.51 - 4.62 (m, 1H), 3.22 - 3.31 (m, 2H), 2.78 -2.87 (d, J = 11.1 Hz, 3H).
Esempio 2
Preparazione di (R)-4-(1-idrossi-2-(metilammino)etil)benzene-1,2-diolo
Si solubilizza benzil (R)-(2-(3,4-diidrossifenil)-2-idrossietil)(metil)carbammato (430mg, 1eq) in metanolo (13mL, 0.105M), si aggiungono Pd/C 10% p/p (58mg, 0.040eq) e acido formico (160uL, 3eq), si agita a 50°C per 1 ora. Si lascia raffreddare la reazione a temperatura ambiente e si filtra il catalizzatore. La soluzione viene concentrata e il residuo ripreso con una soluzione acquosa di sodio metabisolfito 2% p/p. Si aggiunge ammoniaca acquosa fino a pH isoelettrico e si lascia in agitazione 1h. Si filtra il solido su Buchner, si lava con acqua e si essica sotto vuoto a 40°C. Si ottengono 185mg di (R)-4-(1-idrossi-2-metilammino)etil)benzene-1,2-diolo come solido bianco. Resa: 74%, purezza (UPLC, UV 220 nm, metodo 2): 99.6%, purezza ottica superiore 98%.
Massa e NMR confermano la struttura:
UPLC-MS (metodo 2): rt = 0.80 min, m/z = 184.15 (MH+)
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 8 Hz, J = 4.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.58 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
Esempio 3
Preparazione di benzil (2-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-2-ossoetil)(metil)carbammato
Ad una sospensione di 14.31 g di benzil (2-(3,4-diidrossifenil)-2-ossoetil)(metil)carbammato (CAS Registry Number: 101878-49-3) in acetone (0.29 M) vengono aggiunti K2CO3 (2.1 eq) e benzil bromuro (2.06 eq). Si scalda a riflusso fino a scomparsa del prodotto di partenza, si filtra la miscela di reazione e si evapora il solvente. Il solido risultante viene cristallizzato in IPA/CH3OH 3:1, ottenendo, dopo filtrazione ed essiccamento 19.8 g di benzil (2-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-2-ossoetil)(metil)carbammato come solido bianco.
Resa: 88%, purezza (UPLC, UV 220 nm, metodo 1): 99.84%.
Massa e NMR confermano la struttura:
UPLC MS (metodo 1): rt = 2.48 min; m/z = 496.13 (MH+)
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.56 - 7.68 (m, 2H), 7.15 - 7.51 (m, 16H), 5.27 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.01 - 5.11 (d, 2H), 4.75 - 4.80 (d, 2H), 2.84 - 2.98 (d, 3H).
Esempio 4
Esempio 4.1
Preparazione di benzil (R)-(2-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-2-idrossietil)(metil)carbammato
Una soluzione di borano-dimetil solfuro 2M in THF (20 mL, 1.28 eq) viene aggiunta ad una soluzione 0.79M di (R)-tetraidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]ossazaborolo (CBS) (10.9 g, 1.25 eq) in toluene e raffreddata a circa 0°C. Si aggiunge una soluzione 0.3 M di benzil (2-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-2-ossoetil)(metil)carbammato (15.5 g, 1 eq) in THF e si agita fino a reazione completa. Si aggiunge toluene e si spegne la reazione con HCl(aq) 0.5N. Si separa la fase organica, la quale viene lavata e anidrificata su Na2SO4. Il solvente viene evaporato sotto vuoto ottenendo 15.186 g di benzil (R)-(2-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-2-idrossietil)(metil)carbammato.
Resa: 97%, purezza (UPLC, UV 220 nm, metodo 1):100%, Purezza chirale 98% enantiomero R.
Per fini analitici, il prodotto è stato purificato per cromatografia flash su silice.
Massa e NMR confermano la struttura:
UPLC MS (metodo1): rt = 2.38 min; m/z = 520.44 (M+Na)+; 480.39 (MH+-H2O)
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.25 - 7.50 (m, 15H), 6.93 - 7.11 (m, 2H), 6.72 -6.87 (m, 1H), 5.31 - 5.46 (dd, J = 4.3 Hz, J = 16 Hz, 1H), 4.94 - 5.16 (m, 6H), 4.58 - 4.73 (m, 1H), 3.27 - 3.32 (m, 2H), 2.80 (s, 3H).
Esempio 4.2
Preparazione di benzil (R)-(2-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-2-idrossietil)(metil)carbammato Operando come descritto nell’esempio 4.1 ma utilizzando il toluene al posto del THF si ottiene il composto del titolo conuna purezza chirale superiore al 99%.
Esempio 5
Preparazione di (R)-1-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-2-(metilammino)-etan-1-olo cloridrato
Ad una soluzione 0.1 M di benzil (R)-(2-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-2-idrossietil)(metil)carbammato (2.704 g) in EtOH si aggiunge una soluzione di NaOH(aq) 20% (21 mL, 19 eq) e si scalda la miscela a riflusso fino a conversione completa. Si diluisce con toluene ed acqua; la fase organica viene lavata ed il solvente concentrato sotto vuoto. Viene ripreso con etere etilico e viene aggiunto HCl 4 N (1.77 eq), ottenendo la formazione di un precipitato bianco. Si filtra e si essicca sotto vuoto, ottenendo 1.95 g di (R)-1-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-2-(metilammino)-etan-1-olo cloridrato (solido bianco).
Resa molare: 90%, purezza (UPLC, UV 220 nm, metodo 1): 99.59%.
Massa e NMR confermano la struttura:
UPLC MS (metodo 1): rt = 1.58 min; m/z = 364.34 (MH+)
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.68 (s, 2H), 7.27 - 7.51 (m, 10H), 7.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.95 (m, 1H), 6.07 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.07 - 5.21 (m, 4H), 4.75 - 4.87 (m, 1H), 2.89 - 3.13 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).
Esempio 6
Preparazione di (R)-4-(1-idrossi-2-(metilammino)etil)benzene-1,2-diolo
Si solubilizza (R)-1-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-2-(metilammino)etan-1-olo cloridrato (2.095g, 1eq) in metanolo (50mL, 0.105M), si aggiungono Pd/C 10% p/p (200mg, 0.039eq) e ammonio formiato (1.4g, 4.6 eq), si agita in un sistema chiuso a 50°C fino a reazione completa. Si acidifica con HCl 4N e si filtra la soluzione. Si concentra a residuo, si riprende con acqua e si aggiunge ammoniaca acquosa fino a pH isoelettrico. Si filtra il solido su Buchner, si lava con acqua e si essicca sotto vuoto a 30°C. Si ottengono 830mg di (R)-4-(1-idrossi-2-metilammino)etil)benzene-1,2-diolo come solido bianco. Resa: 86%, purezza (UPLC, UV 220 nm, metodo 2): 99.49%.
Massa e NMR confermano la struttura:
UPLC MS (metodo 2): rt = 0.82 min, m/z = 184.21 (MH+)
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 8 Hz, J = 4.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.58 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
Esempio 7
Preparazione di (R)-4-(1-idrossi-2-(metilammino)etil)benzene-1,2-diolo
Si solubilizza benzil (R)-(2-(3,4-bis(benzilossi)fenil)-2-idrossietil)(metil)carbammato (4g, 1eq) in metanolo (90mL, 0.09M), si aggiungono Pd/C 10% p/p (330mg, 0.039eq) e acido formico (1.55mL, 5eq), si agita a 50°C per 2 ore. Si lascia raffredda a temperatura ambiente e si filtra su Celite. La soluzione viene concentrata e il residuo ripreso con una soluzione acquosa di sodio metabisolfito 2% p/p. Si aggiunge ammoniaca acquosa fino a
pH isoelettrico. Si filtra il solido su Buchner e si essicca sotto vuoto a 40°C. Si ottengono 1.2g di (R)-4-(1-idrossi-2-metilammino)etil)benzene-1,2-diolo come solido bianco. Resa: 81%, purezza (UPLC, UV 220 nm, metodo 2): 99.93%. Purezza ottica superiore 99% Massa e NMR confermano la struttura:
UPLC MS (metodo 2): rt = 0.89 min, m/z = 184.21 (MH+)
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 8 Hz, J = 4.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.58 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
Esempio 8
Preparazione di benzil (2-(3,4-bis(((benzilossi)carbonil)ossi)fenil)-2-ossietil)(metil)carbammato
Una sospensione di adrenalone cloroidrato (2g, 1 eq.) (CAS Registry Number: 62-13-5) in diclorometano (4 ml) viene raffreddata a 2°C e si aggiungono lentamente 14.2 ml di NaOH 2, mantenendo la T<7°C. Mantenendo la temperatura tra i 5°C-0°C, si gocciolano simultaneamente una soluzione di Cbz-Cl in DCM (4.14 ml di Cbz-Cl, 3.1 eq. in 22.8 ml di DCM) e NaOH 2N (17.5 ml). Terminata l’aggiunta si lascia per 2h sotto vigorosa agitazione ad una T di 5°C. Si separa la fase organica, la quale viene lavata con acqua (2x25 ml) e soluzione satura di NaCl, anidrificata su Na2SO4 ed il solvente viene evaporato sotto vuoto. Il prodotto grezzo viene purificato mediante cromatografia gravimetrica su silice eluendo con Esano/EtOAc (da 80/20 a 60/40 rispettivamente),
ottenendo 4.3g di benzil benzil (2-(3,4-bis(((benzilossi)carbonil)ossi)fenil)-2-ossietil)(metil)carbammato come solido bianco. Resa: 80%, purezza (UPLC, UV 220 nm, metodo 1): 96%.
Per fini analitici, il prodotto è stato purificato per cromatografia flash su silice.
Massa e NMR confermano la struttura:
UPLC MS (metodo 1): rt = 2.47 min; m/z = 584.20 (MH<+>)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.04 - 8.09 (m, 1H), 7.94 – 8.03 (m, 1H) 7.42 -7.65 (m, 1H), 7.21 - 7.37 (m, 15H), 5.28 (s, 4H), 5.02 - 5.12 (d, 2H), 4.83 - 4.89 (d, 2H), 2.91 - 2.96 (d, 3H).
Esempio 9
Preparazione di (R)-benzil (2-(3,4-bis(((benzilossi)carbonil)ossi)fenil)-2-idrossietil)(metil)carbammato
Una soluzione di borano-dimetil solfuro 2M in THF (1.05 mL, 1.25 eq) viene aggiunta ad una soluzione di (R)-tetraidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]ossazaborolo (CBS) (0.593 g, 1.25 eq) in 4.2 ml di toluene e raffreddata a circa 0°C. Si aggiunge una soluzione 0.25 M di benzil (2-(3,4-bis(((benzilossi)carbonil)ossi)fenil)-2-ossietil)(metil)carbammato (1 g, 1 eq) in 7 ml di Toluene e si agita fino a reazione completa. Si aggiunge toluene (20 ml) e si spegne la reazione con HCl(aq) 0.5N. Si separa la fase organica, la quale viene lavata con acqua e
soluzione satura di NaCl, anidrificata su Na2SO4 ed il solvente viene evaporato sotto vuoto. Il prodotto grezzo viene purificato mediante cromatografia gravimetrica su silice eluendo con toluene/EtOAc 80/20, ottenendo 860 mg di (R)-benzil (2-(3,4-bis(((benzilossi)carbonil)ossi)fenil)-2-idrossietil)(metil)carbammato come olio giallo paglierino. Resa: 86%, purezza (UPLC, UV 220 nm, metodo 1): 96% Purezza chirale 98% enantiomero R.
Per fini analitici, il prodotto è stato purificato per cromatografia flash su silice.
Massa e NMR confermano la struttura:
UPLC MS (metodo1): rt = 2.37 min; m/z = 586.23 (MH<+>)
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.15 - 7.41 (m, 18H), 5.66 - 5.71 (dd, J = 5.6 Hz, J = 16 Hz, 1H), 5.25 (s, 4H), 4.97 - 5.06 (d, 2H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 3.32 - 3.36 (m, 2H), 2.85 (s, 3H).
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto otticamente attivo di Formula (I)o uno dei suoi sali, in cui - l’asterisco indica che il carbonio chirale è nella forma (R o S); ‐ R1 e R2 sono, indipendentemente tra loro, scelti tra l’idrogeno e un gruppo protettivo dell’idrossile; oppure R1 e R2 insieme agli atomi di ossigeno a cui sono legati, possono formare un gruppo protettivo sottoforma di ciclo condensato col benzene; ‐ R3 è scelto tra l’idrogeno e un gruppo protettivo della funzione amminica; ‐ R4 è scelto tra scelto tra l’idrogeno e un alchile da C1 a C4; detto procedimento comprendendo a. la riduzione del composto di Formula (II)in cui R1, R2, R3 e R4 sono come sopra definiti; e quando R3 è l’idrogeno, il gruppo amminico può essere salificato, detta riduzione essendo realizzata con un complesso riducente formato da borani in presenza del catalizzatore di Corey-Bakshi-Shibata (CBS), in un solvente organico; b. eventualmente, quando R1, R2 e R3 sono dei gruppi protettivi, rimuovere detti gruppi protettivi per ottenere il composto di formula (I) in cui R1, R2 e R3 sono l’idrogeno e R4 l’idrogeno o un alchile da C1 a C4; e c. eventualmente, trasformare il composto di formula (I) in uno dei suoi sali; i passaggi (b) e (c) potendo essere invertiti.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detti gruppi protettivi sono rimovibili per idrogenazione o per idrolisi basica e sono preferibilmente scelti tra benzile e carbobenzilossi.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che - R1 e R2 sono uguali; oppure - R1 e R2 sono uguali e rappresentano ciascuno un gruppo benzile; oppure - R3 rappresenta un gruppo carbobenzilossi; oppure - R1 e R2 sono uguali e rappresentano ciascuno un gruppo benzile e R3 rappresenta un gruppo carbobenzilossi; oppure - R1, R2 e R3 sono uguali e rappresentano ciascuno un gruppo carbobenzilossi; oppure - R3 è un gruppo carbobenzilossi e R4 è l’idrogeno.
- 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che detto gruppo alchile è scelto tra metile e isopropile.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazioni 4, caratterizzato dal fatto che - R1, R2 e R3 sono uguali e rappresentano ciascuno un gruppo carbobenzilossi e R4 è un gruppo metile; oppure - R3 è un gruppo carbobenzilossi e R4 è un gruppo metile; oppure - R1 e R2 rappresentano ciascuno un gruppo benzile, R3 è l’idrogeno o un carbobenzilossi e R4 è un gruppo metile.
- 6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzato dal fatto che R3 è l’idrogeno ed il composto di formula (II) è salificato.
- 7. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, per la preparazione di un composto di formula (I) in cui R1 R2 e R3 rappresentano ciascuno l’idrogeno e R4 è un gruppo metile (epinefrina).
- 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, caratterizzato dal fatto che la reazione del passaggio (a) è condotta con un complesso riducente formato da CBS e borano (BH3) e che detto solvente è un solvente organico apolare, preferibilmente scelto tra toluene e tetraidrofurano.
- 9. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, caratterizzato dal fatto che il detto complesso riducente è utilizzato in quantità substechiometrica.
- 10. Composti aventi le seguenti formule (III) – (VII):in cui X rappresenta un atomo di alogeno, vantaggiosamente bromo e cloro, preferibilmente cloro, i composti (V), (VI) e (VII) potendo essere in forma di racemi, isomeri puri o miscele di isomeri, preferibilmente in forma dell’isomero (R).
- 11. Uso di uno qualsiasi dei composti aventi le formule (III) – (VII) della rivendicazione 10, nella preparazione dei composti di formula (I) come definiti nelle rivendicazioni da 1 a 6, preferibilmente nella preparazione dell’epinefrina.
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