CN113735720A - 一种(±)-肾上腺素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明将甲酸盐作为氢供体，钯碳作为催化剂，在反应液pH为2.0～4.0，氮气条件下，将肾上腺酮盐酸盐还原为(±)肾上腺素。这种合成方法具有收率高、简易安全、生产成本低、可大规模工业生产的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种(±)-肾上腺素的制备方法。
背景技术
肾上腺素(Adrenaline或Epinephrine)又名副肾素、副肾碱，是由家畜(牛、羊)的肾上腺髓质中提取或用人工方法合成，呈白色或类白色结晶性粉末，对α、β受体都有激动作用。在临床上主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘、荨麻疹、枯草热及鼻粘膜或齿龈出血，也可以缓解心跳微弱、血压下降、呼吸困难等症状。其结构式如(I)所示：
在肾上腺素分子中含有一个手性中心，因此存在两个对映异构体R-肾上腺素和S-肾上腺素，其中具有生理活性的是R-肾上腺素，而R-肾上腺素一般通过拆分(±)-肾上腺素来获得。因此，开发一条安全、高效、可工业化生产(±)- 肾上腺素的工艺路线是非常有必要的。专利WO2016038422A1公开了一种制备 (±)-肾上腺素的方法，该方法利用氢气做还原剂，在氢氧化钯的作用下，将肾上腺酮盐酸盐直接还原为(±)-肾上腺素。该路线中由于原料中含有盐酸盐，对氢化釜有腐蚀作用，且直接使用氢气需要在氢化车间由专业人员持特种作业证上岗操作，在工业化生产中存在较大的安全隐患。此外，该工艺反应时间长，需要 16小时以上；摩尔收率低，仅有64％。其反应式如下：
因此开发一条简易安全、生产成本低、可大规模工业生产(±)-肾上腺素的合成工艺具有非常重要的实际意义。
发明内容
本发明针对上述合成工艺的不足，提供了一种(±)-肾上腺素的制备方法。
首先，本发明筛选了工业生产中常用的非氢气还原体系的种类：
1、利用硼氢化钠或硼氢化钾还原肾上腺酮，虽然体系能发生反应，但是反应收率较低(20.8％，对比例1)，主要原因是硼烷与底物肾上腺素发生络合作用，导致后处理时，不能完全解离出来；
2、利用甲酸及其甲酸盐作为非氢气氢供体还原肾上腺酮盐酸盐，非氢气氢供体有甲酸钠、甲酸钾、甲酸、甲酸铵等。通过实验结果表明，用甲酸作非氢气氢供体时，体系不能发生反应(实施例5)，甲酸铵和甲酸钠虽然都能反应，但是在相同反应时间下，甲酸钠比甲酸铵反应快(实施例3和实施例4)。此外甲酸钠生产成本低廉且后处理简单，多余的甲酸钠通过水洗便可除去；
将上述两种实验方案对比后，本发明决定采用第二种方案。即以肾上腺酮类化合物为原料，在供氢体、钯催化剂和酸性环境中生成(±)-肾上腺素。
其(±)-肾上腺素的制备方法如下：
(1)、将肾上腺酮类化合物与供氢体加水溶解；
(2)、用酸液将pH调至2.0～4.0；
(3)、加入钯催化剂，惰性气氛反应；
(4)、滤去钯催化剂，惰性气氛，用碱液将反应体系pH调至8.2～8.5，搅拌，除去液体，即得(±)-肾上腺素。
本发明将甲酸盐作为供氢体，规避了以氢气作为氢源时的操作风险，使得工艺生产更安全，且无需使用氢源时的专用设备、专用车间及特种作业人员，更便于实现大规模生产。
本发明所述惰性气氛，可避免氧气或其他气体参与反应，作为保护气氛，例如可以使用如氮气、氩气等。
作为优选方案，肾上腺酮类化合物为肾上腺酮游离碱、肾上腺酮盐酸盐、肾上腺酮甲酸盐、肾上腺酮酒石酸盐、肾上腺酮硫酸盐、肾上腺酮磷酸盐、肾上腺酮樟脑磺酸盐、肾上腺酮抗坏血酸盐、肾上腺酮苹果酸盐、肾上腺酮甲磺酸盐、肾上腺酮硝酸盐、肾上腺酮天冬氨酸盐、肾上腺酮氢碘酸盐、肾上腺酮氢溴酸盐，优选肾上腺酮盐酸盐。
在本发明的具体实施方案中，实验结果表明，甲酸盐是催化转移氢化较理想的氢源。由于甲酸盐可溶于水，多余的甲酸盐可通过后处理去除。而甲酸体系未发生反应，猜测可能的原因是pH较低时，底物发生烯醇化。
因此作为优选方案，所述甲酸盐为甲酸钠、甲酸铵、甲酸钾、甲酸钙中的一种，优选甲酸钠。
作为本发明的进一步改进，步骤(2)中所述反应体系的pH为2.0～4.0，当反应体系pH小于2.0时，反应不发生；当pH大于4.0时，反应体系不能溶清。当pH为2.6～3.9时，随着反应体系pH的升高，反应速率也随之增加，在体系 pH为3.6～3.8时，效果最佳。
进一步地，步骤(2)中所述pH为2.0～4.0，优选2.6～3.9，更优选3.6～3.8。
作为优选方案，所述钯催化剂为钯碳。
在本发明中的具体实施方案中，所述钯碳与肾上腺酮盐酸盐的质量比为 0.08:1～0.15:1，当钯碳与肾上腺酮盐酸盐的质量比小于0.08:1时，反应较慢且肾上腺酮剩余较多。在具体实施方案中(实施例11)，当体系pH在3.5～3.9之间时，将钯碳与肾上腺酮盐酸盐的质量比降至0.08:1，反应仍能高效地进行且纯度大于99.6％。考虑生产成本，钯碳与肾上腺酮盐酸盐的质量比优选0.08:1。
作为优选方案，所述肾上腺酮盐酸盐与甲酸盐的质量比为1:1.2～1:3.5，优选 1:3.1。
作为优选方案，所述的酸液为甲酸溶液、乙酸溶液、硝酸溶液、磷酸溶液、硫酸溶液、浓盐酸，优选浓盐酸。
本发明反应时间，可以通过常规手段进行反应终点确定，从而确定合理的反应时长。本发明中，步骤(3)中所述的反应时间一般可以选择5～20小时，优选 6～7小时。
作为优选方案，步骤(4)中所述碱液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氨水，优选氨水。
步骤(4)中所述除去液体，是指通过过滤、离心等常规操作手段将反应体系中的液体除去，这些手段可以单独使用，也可以联合使用。
反应完后，采用高效液相色谱法对产物纯度进行检测。
本发明的有益效果在于：
1、催化氢化工艺，腐蚀氢化釜，引入铁离子，使得产品发生自氧化而变为浅红棕色，反应时间较长(16小时)，收率为93.5％(对比例2)。而本发明开发的工艺，避免使用氢化釜，反应时间较短(6～7小时)，收率大于92％，纯度大于99.6％，且产品的颜色为白色。
2、采用甲酸盐作为氢源，相比于用氢气作为氢源，在工艺生产过程中，本发明技术方案安全性更高，更简便，生产成本更低，对操作者更友好。
附图说明
图1为实施例1产物HPLC图；
图2为实施例2产物HPLC图；
图3为实施例3产物HPLC图；
图4为实施例4产物HPLC图；
图5为实施例5产物HPLC图；
图6为实施例6产物HPLC图；
图7为实施例7产物HPLC图；
图8为实施例8产物HPLC图；
图9为实施例9产物HPLC图；
图10为实施例10产物HPLC图；
图11为实施例11产物HPLC图；
图12为对比例1产物HPLC图。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
实施例1
将2.0g肾上腺酮盐酸盐、6.25g甲酸钠依次加入到30.0g纯水中搅拌，接着缓慢滴加5.2g浓盐酸调体系pH在3.2～3.9之间，再加入0.2g钯碳，氮气置换体系，液封下反应6～7小时。过滤除去钯碳，滤液转入100mL三口瓶中并用氮气置换体系，滴加氨水调体系pH在8.2～8.5之间，搅拌10分钟，过滤，得白色固体1.53g，收率为91.1％。HPLC检测产物纯度为99.78％(HPLC图见说明书附图图1)，肾上腺酮为0.13％。
实施例2
将2.0g肾上腺酮盐酸盐、5.80g甲酸铵依次加入到30.0g纯水中搅拌，接着缓慢滴加5.2g浓盐酸调体系pH在3.2～3.9之间，再加入0.2g钯碳，氮气置换体系，液封下反应6～7小时。过滤除去钯碳，滤液转入100mL三口瓶中并用氮气置换体系，滴加氨水调体系pH在8.2～8.5之间，搅拌10分钟，过滤，得白色固体1.43g，收率为85.1％。HPLC检测产物纯度为92.26％(HPLC图见说明书附图图2)，肾上腺酮为7.64％。
实施例3
将2.0g肾上腺酮盐酸盐、4.23g甲酸依次加入到30.0g纯水中搅拌，再加入 0.2g钯碳，氮气置换体系，液封下反应6～7小时。HPLC检测肾上腺酮为99.17％ (HPLC图见说明书附图图3)，未检测到产物。
实施例4
将2.0g肾上腺酮盐酸盐、2.50g甲酸钠依次加入到30.0g纯水中搅拌，接着缓慢滴加5.2g浓盐酸调体系pH为0.5，再加入0.2g钯碳，氮气置换体系，液封下反应20小时。HPLC检测肾上腺酮为99.15％(HPLC图见说明书附图图4)，未检测到产物。
实施例5
将2.0g肾上腺酮盐酸盐、3.75g甲酸钠依次加入到30.0g纯水中搅拌，接着缓慢滴加5.2g浓盐酸调体系pH为2.07，再加入0.2g钯碳，氮气置换体系，液封下反应20小时。HPLC检测肾上腺酮为98.72％(HPLC图见说明书附图图5)，未检测到产物。
实施例6
将2.0g肾上腺酮盐酸盐、3.75g甲酸钠依次加入到30.0g纯水中搅拌，接着缓慢滴加2.80g浓盐酸调体系pH为3.41，再加入0.2g钯碳，氮气置换体系，液封下反应20小时。过滤除去钯碳，滤液转入100mL三口瓶中并用氮气置换体系，滴加氨水调体系pH在8.2～8.5之间，搅拌10分钟，过滤，得白色固体1.54g，收率为91.7％。HPLC检测产物纯度为99.84％(HPLC图见说明书附图图6)，肾上腺酮未检出。
实施例7
将2.0g肾上腺酮盐酸盐、5.0g甲酸钠依次加入到30.0g纯水中搅拌，接着缓慢滴加5.2g浓盐酸调体系pH为2.87，再加入0.2g钯碳，氮气置换体系，液封下反应20小时。过滤除去钯碳，滤液转入100mL三口瓶中并用氮气置换体系，滴加氨水调体系pH在8.2～8.5之间，搅拌10分钟，过滤，得白色固体1.55g，收率为92.2％。HPLC检测产物纯度为99.85％(HPLC图见说明书附图图7)，肾上腺酮未检出。
实施例8
将2.0g肾上腺酮盐酸盐、5.0g甲酸钠依次加入到30.0g纯水中搅拌，接着缓慢滴加浓盐酸调体系pH为3.28，再加入0.2g钯碳，氮气置换体系，液封下反应 13小时。过滤除去钯碳，滤液转入100mL三口瓶中并用氮气置换体系，滴加氨水调体系pH在8.2～8.5之间，搅拌10分钟，过滤，得白色固体1.55g，收率为 92.3％。HPLC检测产物纯度为99.90％(HPLC图见说明书附图图8)，肾上腺酮未检出。
实施例9
将2.0g肾上腺酮盐酸盐、5.0g甲酸钠依次加入到30.0g纯水中搅拌，接着缓慢滴加浓盐酸调体系pH为3.90，再加入0.2g钯碳，氮气置换体系，液封下反应 5小时。过滤除去钯碳，滤液转入100mL三口瓶中并用氮气置换体系，滴加氨水调体系pH在8.2～8.5之间，搅拌10分钟，过滤，得白色固体1.55g，收率为 92.3％。HPLC检测产物纯度为99.94％(HPLC图见说明书附图图9)，肾上腺酮未检出。
实施例10
将2.0g肾上腺酮盐酸盐、6.25g甲酸钠依次加入到30.0g纯水中搅拌，接着缓慢滴加浓盐酸调体系pH为3.69，再加入0.16g钯碳，氮气置换体系，液封下反应7小时。过滤除去钯碳，滤液转入100mL三口瓶中并用氮气置换体系，滴加氨水调体系pH在8.2～8.5之间，搅拌10分钟，过滤，得白色固体1.54g，收率为91.7％。HPLC检测产物纯度为99.75％(HPLC图见说明书附图图10)，肾上腺酮未检出。
实施例11
将12.0g肾上腺酮盐酸盐、37.5g甲酸钠依次加入到180.0g纯水中搅拌，接着缓慢滴加18g浓盐酸调体系pH为3.86，再加入0.96g钯碳，氮气置换体系，液封下反应7小时。过滤除去钯碳，滤液转入500mL三口瓶中并用氮气置换体系，滴加氨水调体系pH在8.2～8.5之间，搅拌10分钟，过滤，得白色固体9.39g，收率为93.0％。HPLC检测产物纯度为99.68％(HPLC图见说明书附图图11)，肾上腺酮未检出。
对比例1
将2.0g肾上腺酮盐酸盐加至30.0g纯水中搅拌，氮气保护，避光。冰水浴降温至5～10℃，缓慢加入1.02g硼氢化钠，加毕，将体系温度升至20～30℃保温反应12h。反应完全后将反应体系降温至5～10℃，滴加3％的盐酸调体系pH至5.06，升温至50℃保温搅拌2小时，降温至5～10℃，用20％碳酸钠溶液调体系pH至8，析出固体，过滤得白色固体0.35g，收率为20.8％。HPLC检测产物纯度为100％ (HPLC图见说明书附图图12)，肾上腺酮未检出。
对比例2
将2.0g肾上腺酮盐酸盐，0.2g钯碳分别加入到30.0g纯水中搅拌，氮气置换体系，通氢气至1.5MPa，20～30℃保温反应16小时。过滤除去钯碳，滤液转入 100mL三口瓶中并用氮气置换体系，滴加氨水调体系pH在8.2～8.5之间，搅拌 10分钟，过滤，得浅红棕色色固体1.57g，收率为93.5％。HPLC检测产物纯度为99.03％。
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施方式只局限于这些说明。对本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种(±)-肾上腺素的制备方法，其特征在于，以肾上腺酮类化合物为原料，加入供氢体、钯催化剂，在酸性条件下合成(±)-肾上腺素。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、肾上腺酮类化合物、供氢体、水；(2)、用酸液将pH调至2.0～4.0；(3)、钯催化剂，惰性气氛下反应；(4)、滤去钯催化剂，惰性气氛下，用碱液将反应体系pH调至8.2～8.5，搅拌，除去液体，即得(±)-肾上腺素。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述肾上腺酮类化合物为肾上腺酮游离碱、肾上腺酮盐酸盐、肾上腺酮甲酸盐、肾上腺酮酒石酸盐、肾上腺酮硫酸盐、肾上腺酮磷酸盐、肾上腺酮樟脑磺酸盐、肾上腺酮抗坏血酸盐、肾上腺酮苹果酸盐、肾上腺酮甲磺酸盐、肾上腺酮硝酸盐、肾上腺酮天冬氨酸盐、肾上腺酮氢碘酸盐、肾上腺酮氢溴酸盐，优选肾上腺酮盐酸盐。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述供氢体为甲酸钠、甲酸铵、甲酸钾、甲酸钙中的一种，优选甲酸钠。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述pH为2.0～4.0，优选2.6～3.9，更优选3.6～3.8。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为钯碳。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂与肾上腺酮盐酸盐的质量比为0.08:1～0.15:1，优选0.08:1。
8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述肾上腺酮盐酸盐与甲酸盐的质量比为1:1.2～1:3.5，优选1:3.1。
9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的酸液为浓盐酸、甲酸溶液、乙酸溶液、硝酸溶液、磷酸溶液、硫酸溶液，优选浓盐酸。
10.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述碱液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氨水，优选氨水。
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