CN107011187A - 一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法，包括以下步骤：（1）2‑溴‑1‑(3,4‑二羟基苯基)‑乙酮的制备；（2）异丙肾上腺素酮体硫酸盐的制备；（3）异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备。本发明选用溴乙酰溴、氯化铝的反应体系，而非选择一氯乙酸、三氯氧磷的反应体系，不但降低了环保成本，并且还提高了反应收率，利于工业化生产；反应条件温和，催化剂用量少，工艺简单；与现有合成工艺相比，本发明具有明显的经济效益和环境效益。

Description

一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及医药化合物的制备方法，尤其涉及一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法。
背景技术
异丙肾上腺素硫酸盐二水合物，CAS号：299-95-6，英文名：IsoproterenolSulfate Dihydrate ，分子式：C22H34N2O6•H2SO4•2H2O ，化学名：4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚硫酸盐二水合物。异丙肾上腺素药物主要用于治疗支气管哮喘，适用于控制哮喘急性发作，常气雾吸入给药，作用快而强，但持续时间段。心脏骤停，用于治疗各种原因如溺水、电击、手术意外和药物中毒等引起的心跳骤停。必要时可与去甲肾上腺素混用。房室传导阻滞。抗休克，可用于心源性休克和感染性休克。其化学结构式如下：
目前生产盐酸异丙肾上腺素主要采取以下反应路线：
邻苯二酚与一氯乙酸在三氯氧磷的作用下通过傅克反应得到氯乙酰儿茶酚,氯乙酰儿茶酚与异丙胺反应，再后用稀硫酸成盐得到异丙肾上腺素酮体硫酸盐，异丙肾上腺素酮体硫酸盐的蒸馏水溶液在钯碳作用下经催化加氢还原得到异丙肾上腺素硫酸盐二水合物。
此路线中邻苯二酚与一氯乙酸在三氯氧磷的条件下通过傅克反应得到氯乙酰儿茶酚，反应收率较低，而且反应过程中极易粘稠，导致喷料状况现象时有发生。并且需要用到三氯氧磷及一氯乙酸，三氯氧磷及一氯乙酸对人体危害性很大，两者也极具腐蚀性，而且反应之后的含磷废水也极难处理。
因此，寻找一条成本低、安全环保无损环境并适合与工业化生产的异丙肾上腺素硫酸盐二水合物绿色合成工艺具有重要的现实意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法，该工艺简单、安全环保并便于实际操作的异丙肾上腺素硫酸盐二水合物绿色合成工艺。
本发明是通过如下技术方案实现的，提供一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮的制备:以邻苯二酚与溴乙酰溴在三氯化铝的作用下通过傅克反应得到2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮；
（2）异丙肾上腺素酮体硫酸盐的制备：2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮与异丙胺反应，再后用浓硫酸乙醇溶液成盐得到异丙肾上腺素酮体硫酸盐；
（3）异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备：异丙肾上腺素酮体硫酸盐的水溶液在钯炭作用下经催化加氢还原得到异丙肾上腺素硫酸盐二水合物。
本发明合成异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的反应方程式如下:
。
作为优选，步骤（1）2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮的制备包括以下步骤：在反应瓶内加入二氯甲烷，降温至10-15℃时加入催化剂，加完后搅拌20分钟，将邻苯二酚分批次加入反应瓶内，加完后继续搅拌30分钟，然后降温至0℃，滴加溴乙酰溴，加完后进行反应，反应完后，在5-15℃加入稀盐酸猝灭，稀盐酸滴加完毕之后，升温至于10-15℃下搅拌2-3小时，过滤收集固体，固体在用碳酸氢钠水溶液调PH至6.7-7左右，过滤，收集固体，烘干后得到产品2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮。
作为优选，邻苯二酚与溴乙酰溴的摩尔比为1:1-1.1。
作为优选，催化剂与邻苯二酚的重量比为1:2-3，催化剂选用氯化锌或氯化铝。
作为优选，邻苯二酚与溴乙酰溴的反应时间为12-20小时，反应温度为5-15℃。
作为优选，步骤（2）异丙肾上腺素酮体硫酸盐的制备，包括以下步骤：在反应瓶内加入95%乙醇，降温至10-15℃时加入定量的异丙胺，控制温度不超过20℃，分批加入2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮，加完之后进行反应，冷却至室温，之后缓慢滴加浓硫酸乙醇溶液，至体系PH为2左右，然后体系升温至回流1小时，缓慢降温析晶，过滤收集固体，烘干后得到产品异丙肾上腺素酮体硫酸盐。
作为优选，2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮与异丙胺的摩尔比为1:1.5-3。
作为优选，2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮与异丙胺的反应时间为10-20小时，反应温度为35-45℃。
作为优选，步骤（3）异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备，包括以下步骤：将经活性炭脱色过滤的异丙肾上腺素酮体硫酸盐的水溶液和经活化的钯炭加入高压釜中，除尽釜内空气后充氢气，维持表压0.4-0.6MPa，反应温度为25-40℃，搅拌通氢至吸氢量达到理论时，滤除钯炭，滤液浓缩至厚胶状时，倒入丙酮，搅拌至溶解，冷冻过夜，得到白色粉状结晶，过滤，用丙酮洗涤后烘干，得到异丙肾上腺素硫酸盐二水合物。
作为优选，经活化的钯炭的用量为经活性炭脱色过滤的异丙肾上腺素酮体硫酸盐的水溶液的3-6%。
本发明的有益效果为：
（1）选用溴乙酰溴、氯化铝的反应体系，而非选择一氯乙酸、三氯氧磷的反应体系，不但降低了环保成本，并且还提高了反应收率，利于工业化生产；（2）反应条件温和，催化剂用量少，工艺简单；与现有合成工艺相比，本发明具有明显的经济效益和环境效益。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下面结合具体实施例对本发明的应用原理作进一步描述。
实施例1
（1）2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮的制备:
在反应瓶内加入二氯甲烷1L，降温至10-15℃时加入三氯化铝276g。加完后搅拌20分钟，将邻苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反应瓶内，加完后继续搅拌30分钟。然后降温至-10℃，滴加溴乙酰溴202g(1.0mol)。加完后升温至5-10℃反应10小时。反应完后，在5-10℃加入1L(1.2mol/L)稀盐酸猝灭，稀盐酸滴加完毕之后，升温至于10-15℃下搅拌2小时，过滤收集固体。固体在用碳酸氢钠水溶液调PH至6.7左右。过滤，收集固体，烘干后得到产品2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮199.4g，收率86.3%。
（2）异丙肾上腺素酮体硫酸盐的制备
在反应瓶内加入95%乙醇300g，降温至10-15℃时加入定量的异丙胺70.8g(1.2mol)。控制温度不超过20℃，分批加入2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮184.8g(0.8mol)，加完之后升温至35℃反应10小时，冷却至室温。之后缓慢滴加浓硫酸乙醇溶液，至体系PH为2左右。然后体系升温至回流1小时，缓慢降温析晶。过滤收集固体，烘干后得到产品异丙肾上腺素酮体硫酸盐186.35g，收率90.2%。
（3）异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备
将经活性炭脱色过滤的异丙肾上腺素酮体硫酸盐103.32g(0.2mol)的水溶液和经活化的钯炭（5%）3.1g加入高压釜中，除尽釜内空气后充氢气，维持表压0.4MPa，反应温度为35℃，搅拌通氢至吸氢量达到理论时。滤除钯炭。滤液浓缩至厚胶状时，倒入丙酮，搅拌至溶解，冷冻过夜，得到白色粉状结晶。过滤，用丙酮洗涤后烘干，得到异丙肾上腺素硫酸盐二水合物98.3g，收率88.3%。
实施例2
（1）2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮的制备:
在反应瓶内加入二氯甲烷1L，降温至10-15℃时加入三氯化铝350g。加完后搅拌20分钟，将邻苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反应瓶内，加完后继续搅拌30分钟。然后降温至-5℃，滴加溴乙酰溴212.1g(1.05mol)。加完后升温至5-10℃反应20小时。反应完后，在5-10℃加入1L(1.2mol/L)稀盐酸猝灭，稀盐酸滴加完毕之后，升温至于10-15℃下搅拌2小时，过滤收集固体。固体在用碳酸氢钠水溶液调PH至6.8左右。过滤，收集固体，烘干后得到产品2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮201.43g，收率87.2%。
（2）异丙肾上腺素酮体硫酸盐的制备
在反应瓶内加入95%乙醇300g，降温至10-15℃时加入定量的异丙胺94.4g(1.6mol)。控制温度不超过20℃，分批加入2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮184.8g(0.8mol)，加完之后升温至40℃反应15小时，冷却至室温。之后缓慢滴加浓硫酸乙醇溶液，至体系PH为2左右。然后体系升温至回流1小时，缓慢降温析晶。过滤收集固体，烘干后得到产品异丙肾上腺素酮体硫酸盐188.63g，收率91.3%。
（3）异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备
将经活性炭脱色过滤的异丙肾上腺素酮体硫酸盐103.32g(0.2mol)的水溶液和经活化的钯炭（5%）4.5g加入高压釜中，除尽釜内空气后充氢气，维持表压0.5MPa，反应温度为40℃，搅拌通氢至吸氢量达到理论时。滤除钯炭。滤液浓缩至厚胶状时，倒入丙酮，搅拌至溶解，冷冻过夜，得到白色粉状结晶。过滤，用丙酮洗涤后烘干，得到异丙肾上腺素硫酸盐二水合物99.3g，收率89.2%。
实施例3
（1）2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮的制备:
在反应瓶内加入二氯甲烷1L，降温至10-15℃时加入三氯化铝414g。加完后搅拌20分钟，将邻苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反应瓶内，加完后继续搅拌30分钟。然后降温至-5℃，滴加溴乙酰溴222.2g(1.1mol)。加完后升温至5-15℃反应20小时。反应完后，在5-15℃加入1L(1.2mol/L)稀盐酸猝灭，稀盐酸滴加完毕之后，升温至于10-15℃下搅拌2小时，过滤收集固体。固体在用碳酸氢钠水溶液调PH至6.8左右。过滤，收集固体，烘干后得到产品2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮201.82g，收率87.8%。
（2）异丙肾上腺素酮体硫酸盐的制备
在反应瓶内加入95%乙醇300g，降温至10-15℃时加入定量的异丙胺141.6g(2.4mol)。控制温度不超过20℃，分批加入2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮184.8g(0.8mol)，加完之后升温至45℃反应20小时，冷却至室温。之后缓慢滴加浓硫酸乙醇溶液，至体系PH为2左右。然后体系升温至回流1小时，缓慢降温析晶。过滤收集固体，烘干后得到产品异丙肾上腺素酮体硫酸盐189.66g，收率91.8%。
（3）异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备
将经活性炭脱色过滤的异丙肾上腺素酮体硫酸盐103.32g(0.2mol)的水溶液和经活化的钯炭（5%）6.2g加入高压釜中，除尽釜内空气后充氢气，维持表压0.6MPa，反应温度为40℃，搅拌通氢至吸氢量达到理论时。滤除钯炭。滤液浓缩至厚胶状时，倒入丙酮，搅拌至溶解，冷冻过夜，得到白色粉状结晶。过滤，用丙酮洗涤后烘干，得到异丙肾上腺素硫酸盐二水合物99.96g，收率89.8%。
当然，上述说明也并不仅限于上述举例，本发明未经描述的技术特征可以通过或采用现有技术实现，在此不再赘述；以上实施例仅用于说明本发明的技术方案并非是对本发明的限制，参照优选的实施方式对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换都不脱离本发明的宗旨，也应属于本发明的权利要求保护范围。

Claims (10)

1.一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮的制备:以邻苯二酚与溴乙酰溴在三氯化铝的作用下通过傅克反应得到2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮；
（2）异丙肾上腺素酮体硫酸盐的制备：2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮与异丙胺反应，再后用浓硫酸乙醇溶液成盐得到异丙肾上腺素酮体硫酸盐；
（3）异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备：异丙肾上腺素酮体硫酸盐的水溶液在钯炭作用下经催化加氢还原得到异丙肾上腺素硫酸盐二水合物。
2.根据权利要求1所述的一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮的制备包括以下步骤：在反应瓶内加入二氯甲烷，降温至10-15℃时加入催化剂，加完后搅拌20分钟，将邻苯二酚分批次加入反应瓶内，加完后继续搅拌30分钟，然后降温至0℃，滴加溴乙酰溴，加完后进行反应，反应完后，在5-15℃加入稀盐酸猝灭，稀盐酸滴加完毕之后，升温至于10-15℃下搅拌2-3小时，过滤收集固体，固体在用碳酸氢钠水溶液调PH至6.7-7左右，过滤，收集固体，烘干后得到产品2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮。
3.根据权利要求2所述的一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法，其特征在于：邻苯二酚与溴乙酰溴的摩尔比为1:1-1.1。
4.根据权利要求2所述的一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法，其特征在于：催化剂与邻苯二酚的重量比为1:2-3，催化剂选用氯化锌或氯化铝。
5.根据权利要求2所述的一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法，其特征在于：邻苯二酚与溴乙酰溴的反应时间为12-20小时，反应温度为5-15℃。
6.根据权利要求1所述的一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）异丙肾上腺素酮体硫酸盐的制备，包括以下步骤：在反应瓶内加入95%乙醇，降温至10-15℃时加入定量的异丙胺，控制温度不超过20℃，分批加入2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮，加完之后进行反应，冷却至室温，之后缓慢滴加浓硫酸乙醇溶液，至体系PH为2左右，然后体系升温至回流1小时，缓慢降温析晶，过滤收集固体，烘干后得到产品异丙肾上腺素酮体硫酸盐。
7.根据权利要求6所述的一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法，其特征在于：2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮与异丙胺的摩尔比为1:1.5-3。
8.根据权利要求6所述的一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法，其特征在于：2-溴-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮与异丙胺的反应时间为10-20小时，反应温度为35-45℃。
9.根据权利要求1所述的一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备，包括以下步骤：将经活性炭脱色过滤的异丙肾上腺素酮体硫酸盐的水溶液和经活化的钯炭加入高压釜中，除尽釜内空气后充氢气，维持表压0.4-0.6MPa，反应温度为25-40℃，搅拌通氢至吸氢量达到理论时，滤除钯炭，滤液浓缩至厚胶状时，倒入丙酮，搅拌至溶解，冷冻过夜，得到白色粉状结晶，过滤，用丙酮洗涤后烘干，得到异丙肾上腺素硫酸盐二水合物。
10.根据权利要求9所述的一种异丙肾上腺素硫酸盐二水合物的制备方法，其特征在于：经活化的钯炭的用量为经活性炭脱色过滤的异丙肾上腺素酮体硫酸盐的水溶液的3-6%。
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