CN107383236B - 一种新型水溶性天然多糖抗菌材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型水溶性天然多糖抗菌材料。所述新型水溶性天然多糖抗菌材料，其分子上既带有胍基又带有氨基酸基团，在提高壳聚糖抗菌性能的同时，兼顾了其生物安全性，细胞毒性小，是一种绿色抗菌产品。本发明还公开了一种制备上述材料的方法，包括以下步骤：1)将壳聚糖溶解到稀酸溶液中，得到壳聚糖的稀酸水溶液；2)向步骤1)所得壳聚糖的稀酸水溶液中加入单氰胺或双氰胺，进行反应；3)将氨基酸活化溶液加入步骤2)的反应体系中，进行酰胺化；4)加入盐酸羟胺终止反应；5)反应液过滤后用去离子水透析，进行微波真空干燥处理，即得新型水溶性天然多糖抗菌材料。该方法可在反应釜内一次反应制得，所用主要原料为来源丰富价格便宜，适合工业化生产。

Description

一种新型水溶性天然多糖抗菌材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及壳聚糖制备领域，具体涉及一种新型水溶性天然多糖抗菌材料及其制备方法。
背景技术
壳聚糖，其化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖，它是虾和蟹等甲壳类动物的壳及真菌细胞壁所含的甲壳素的脱乙酰后得到的一种天然碱性多糖。壳聚糖具有优良的生物亲和性和生物可降解性，容易制成各种衍生物。因其来源极其丰富，能溶解在盐酸、醋酸和其它有机酸中，已被广泛应用于工业和医药领域。壳聚糖由于具有生物可降解性、生物相容性、生物无毒性和抗菌活性等特点，使其成为近年来天然抗菌剂开发的研究热点之一。但是，由于壳聚糖分子内和分子间存在大量的氢键、结晶度高、难溶于水、只能溶解于某些稀酸溶液，导致壳聚糖与传统的抗菌剂相比抗菌活性低，从而极大地限制了壳聚糖作为抗菌剂的推广和应用。
为了提高壳聚糖的水溶性，人们采取了多种方法。比如，控制壳聚糖的脱乙酰度在50-60％之间、将壳聚糖制备成各种无机酸或有机酸盐、对壳聚糖进行化学改性，均可以得到水溶性壳聚糖或水溶性衍生物。这些方法虽然很好地解决了壳聚糖水溶性问题，但抗菌性能却未有明显提高。壳聚糖分子上含有可反应的羟基和氨基，可通过控制与羟基或氨基的反应条件，进行如酰基化、羧基化、醚化、NH2烷基化、酯化、水解等反应[J.Adv.Drug.Deliv.Rev.,2001,50,591.]，引入其他基团制成系列水溶性壳聚糖衍生物，从而改变其物理化学性能，赋予壳聚糖更多的特定功能，以适应更多领域的需要，进一步拓宽壳聚糖的适用范围。
胍基是目前自然界发现的正电性最强的生物活性有机碱，其在生理pH介质下能够质子化，在中性、酸性和碱性条件下均能形成带正电的基团。胍基化合物广泛存在于天然产物中，溶解性强，有很强的碱性和正电性。胍基基团具有抗炎症、降压降血脂、抗病毒、抗肿瘤等生物活性，同时具有强碱性、强稳定性、较好的生物活性，且易于形成氢链，从而具有很好的抗菌性能，被广泛应用于医药、农业、建筑、服装、化工等领域。胍基在一般条件下都处于完全质子化状态，保持正电性[韦长梅，胍基化合物的合成与晶体结构研究，博士学位论文，2004.]。胍基能通过静电或氢键作用于受体和配体，因而可以起到很好的药物作用，胍基化合物用作药物主要有抗高血压药物、降血糖药和抗病毒药三种。而壳聚糖上的氨基具有较高的反应活性，因此通过氨基对壳聚糖进行胍基化改性赋予其与胍类化合物类似的性能，进而提高壳聚糖的抑菌抗菌性能。Hu等将三氧化硫脲与壳聚糖反应得到胍基壳聚糖亚硫酸氢盐[Hu Y.,et.al.,Carbohyd.Polym.,2007,67,66.]。Sun等以三聚磷酸钠为交联剂，聚六亚甲基胍磷酸盐为胍化试剂合成胍基化壳聚糖[Bioresour.Technol.,2010,101,5693.]。Zhai等人以单腈氨为胍基化试剂跟壳聚糖反应，得到了单胍壳聚糖[Zhai X.,et.al.,J.Appl.Polym.Sci.,2011,121,3569.]。
另外，Xiao等人以精氨酸为胍基化试剂，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)作为催化剂，让精氨酸与壳聚糖在2-(N-吗啉代)乙烷磺酸(MES)缓冲液中常温下反应，同样得到了胍基化壳聚糖[Xiao B.,et.al.,Carbohyd.Polym.2011,83,144.]。亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸与精氨酸类似，均是人体必需氨基酸。这三类氨基酸所含羧基均具有一定的化学活性，能与壳聚糖分子上的氨基反应，适合用于壳聚糖的功能化改性。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种新型水溶性天然多糖抗菌材料。
所述天然多糖抗菌材料的分子结构式如式1所示：
Figure BDA0001345908760000031
R1为：
Figure BDA0001345908760000032
R2为：
Figure BDA0001345908760000033
其中，x、y、n为自然数，0＜x≦107，0＜y≦107，102≦n≦107。
本发明所提供的新型水溶性天然多糖抗菌材料，同时包含氨基酸和胍基，提高了壳聚糖衍生物抑菌效果和应用范围的同时，相对于壳聚糖单胍或双胍盐酸盐衍生物降低了细胞毒性，提高了其生物安全性。
本发明的另一个目的在于提供一种制备上述新型水溶性天然多糖抗菌材料的方法。
为达到以上目的，本发明采用以下技术方案：
包括如下步骤：
1)将壳聚糖溶解到稀酸溶液中，得到壳聚糖的稀酸水溶液；
2)向步骤1)所得壳聚糖的稀酸水溶液中加入单氰胺或双氰胺，进行反应；
3)将氨基酸活化溶液加入步骤2)的反应体系中，进行酰胺化反应；
4)加入盐酸羟胺终止反应；
5)反应液过滤后用去离子水透析，进行微波真空干燥处理，即得新型水溶性天然多糖抗菌材料。采用微波真空干燥技术，能耗低，效率高。
优选地，步骤1)中所述壳聚糖数均分子量为102-107，脱乙酰度为50-100％；优选地，所述的稀酸为盐酸或醋酸，酸的浓度为0-0.5mol/L；所述壳聚糖的稀酸水溶液的浓度为0.001-0.1g/mL。
优选地，步骤1)中所述溶解条件为：60-110℃之间恒温搅拌。
优选地，步骤2)中所述单氰胺或双氰胺与壳聚糖的摩尔比为0.5-5:1；反应条件为：60-110℃之间恒温搅拌6-48小时。
优选地，步骤3)中，所述氨基酸活化溶液通过以下方法得到：
氨基酸、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶解于2-(N-吗啉代)乙烷磺酸缓冲液中，在0-35℃之间恒温搅拌活化0.5-3小时；
所述2-(N-吗啉代)乙烷磺酸缓冲液的浓度为30mmol/L，pH值为5.0±0.5；
其中，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与氨基酸的摩尔比为0.5-5:1，N-羟基琥珀酰亚胺与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1。
优选地，所述氨基酸为亮氨酸、异亮氨酸或赖氨酸。
优选地，壳聚糖与氨基酸的摩尔比为1-50:1；步骤3)中酰胺化反应温度为0-35℃。
优选地，步骤5)中，去离子水透析过程中，每5-10小时换水一次，换水6-8次。
本发明的有益效果如下：
本发明所制备的新型水溶性天然多糖抗菌材料，在改善壳聚糖水溶性的同时提高了壳聚糖的抑菌抗菌性能。其次，由于该新型水溶性壳聚糖抗菌材料分子上既带有胍基基团，又带有氨基酸，在提高壳聚糖抗菌性能的同时，又兼顾了其生物安全性，细胞毒性小，是一种绿色抗菌产品。
反应后所得新型水溶性天然多糖抗菌材料，采用去离子水透析的方法处理，去除小分子副产物或杂质，纯化样品。避免了醇析法所造成的杂质去除不尽的缺点，另外，采用微波真空干燥的方法来处理样品，既避免了传统样品烘干过程中抑菌基团因分解而导致的抑菌效果下降，还大幅度提高了干燥效率，适合工业化生产。
本发明所述的一种新型水溶性天然多糖抗菌材料的制备方法，操作简单、可在反应釜内一次反应制得，所用主要原料壳聚糖为来源极为丰富的天然高分子壳聚糖，所需设备简单，适合工业化生产。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1为原料壳聚糖和本发明实施例1制备的新型水溶性天然多糖抗菌材料的红外谱图。
图2为本发明实施例1制备的新型水溶性天然多糖抗菌材料采用GB15979-2002《一次性卫生用品卫生标准》浇板法检测抗菌性能的方法对金色葡萄球菌进行抗菌性能测试的结果照片。
图3为本发明实施例1制备的新型水溶性天然多糖抗菌材料和市售季铵盐壳聚糖衍生物抗菌材料对ME3T3-E1细胞的毒性对比测试结果。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据以上发明的内容做出一些非本质的改进和调整。
本发明所述的反应如下所示：
Figure BDA0001345908760000051
其中R1为
Figure BDA0001345908760000061
Figure BDA0001345908760000062
其中，x、y、n为自然数，0＜x≦107，0＜y≦107，102≦n≦107。
实施例1：
将0.5克壳聚糖加入到100毫升浓度为0.1mol/L的稀盐酸中，60℃油浴条件下，机械搅拌半小时，以便壳聚糖溶解完全，从而得到壳聚糖浓度为0.005g/mL的均匀溶液；将油浴升温至110℃，向壳聚糖溶液中一次性加入1.3克双氰胺，双氰胺与壳聚糖的摩尔比为5:1，保持恒温搅拌6小时；将反应液降温至室温，然后将在室温下活化2小时的赖氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)的混合溶液(溶剂为浓度30mmol/L的2-(N-吗啉代)乙烷磺酸(MES)的缓冲溶液，pH值为5.0左右)20mL加入上述反应液中，于室温下持续搅拌反应24小时，其中壳聚糖、赖氨酸、NHS、EDC的摩尔比为5:1:2:2；反应液过滤后装入透析袋，将透析袋两端扎紧放入去离子水中透析处理，每隔四小时换水一次，换水八次后将透析液放入微波真空干燥机处理，即可得所述新型水溶性抗菌材料。
图1所示为原料壳聚糖和本发明实施例1制备的新型水溶性天然多糖抗菌材料的红外谱图。通过对比两条谱线可以看出(黑色谱线为原料壳聚糖的，红色谱线为新型水溶性天然多糖抗菌材料的)，原料壳聚糖在3438cm-1处出现的宽峰对应着-NH2和-OH的伸缩振动，而改性后该处峰位置发生红移且变宽。这个位置的峰变宽还说明，这些-NH2和-OH存在着强弱不同的分子内和分子间氢键，峰宽的差异，又反映了氢键的强弱。而改性壳聚糖谱图上峰位发生红移且变宽，意味着氢键消失，说明壳聚糖发生了衍生化反应；同时原本在原料壳聚糖1597cm-1处出现的-NH2-弯曲振动消失了，而改性壳聚糖谱图上在1659cm-1和1553cm-1处出现在的峰分别归属于C＝N的伸缩振动峰和N-H的弯曲振动峰。二者谱图上的这些变化充分说明改性功能基团通过氨基成功的接枝到了壳聚糖的分子链上。
图2为本发明实施例1制备的新型水溶性天然多糖抗菌材料按照GB15979-2002《一次性卫生用品卫生标准》中浇板法对金色葡萄球菌进行抗菌性能测试的结果照片，从左到右依次是采用浓度为0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.125mg/ml本实施例制备的新型水溶性天然多糖抗菌材料(溶解在中性的去离子水中)以及空白对照组(不添加任何抗菌剂)的培养基涂菌后，在37℃的恒温恒湿培养箱中培养36小时后的抗菌测试结果。该结果表明：本实施例制备的新型水溶性天然多糖抗菌材料对金色葡萄球菌具有良好抑制性能。
对本实施例制备的产品采用浇板法对金色葡萄球菌抑菌率的数据统计结果如下表：
表1新型水溶性天然多糖抗菌材料对金色葡萄球菌抑菌性能测试结果
Figure BDA0001345908760000071
图3为本发明实施例1制备的新型水溶性天然多糖抗菌材料和市售季铵盐壳聚糖衍生物抗菌材料对ME3T3-E1细胞的毒性对比测试结果。该数据测试结果说明：新型水溶性天然多糖抗菌材料细胞毒性较小，细胞毒性明显优于市售季铵盐壳聚糖衍生物抗菌材料。
以上各数据结果说明：新型水溶性天然多糖抗菌材料不但具有良好的抗菌性能，而且在有效抑菌浓度下细胞正常生长，具有良好的生物安全性。
实施例2：
将1.0克壳聚糖加入到100毫升浓度为0.1mol/L的稀盐酸中，60℃的油浴条件下机械搅拌一小时，以便壳聚糖溶解完全，从而得到壳聚糖浓度为0.01g/mL的均匀溶液；将油浴升温至105℃，向壳聚糖溶液体系中一次加入1.05克单氰胺，单氰胺与壳聚糖的摩尔比4:1，恒温保持搅拌6小时；然后油浴内的反应液降温至室温，将在冰水混合浴中活化3小时的亮氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)的混合溶液(溶剂为30mmol/L的2-(N-吗啉代)乙烷磺酸(MES)的缓冲溶液)20ml加入上述反应液中，于室温下持续搅拌反应10小时，其中壳聚糖、亮氨酸、NHS、EDC的摩尔比为50:1:5:5；反应液过滤后装入透析袋，将透析袋两端扎紧放入去离子水中透析处理，每隔四小时换水一次，换水八次后将透析液放入微波真空干燥机处理，即可得所述新型水溶性天然多糖抗菌材料。
实施例3：
将2.0克壳聚糖加入到100毫升浓度为0.15mol/L的稀盐酸中，60℃的油浴条件下机械搅拌一小时，以便壳聚糖溶解完全，从而得到壳聚糖浓度为0.02g/mL的均匀溶液；将油浴升温至100℃，向壳聚糖油浴液体系中一次加入2.08克双氰胺，双氰胺与壳聚糖的摩尔比2：1，100℃油浴条件下恒温搅拌12小时；然后油浴内的反应液降温至室温，将在冰水混合浴中活化3小时的异亮氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)的混合溶液(溶剂为浓度30mmol/L的2-(N-吗啉代)乙烷磺酸(MES)的缓冲溶液，pH值为5.0左右)20ml加入上述反应液中，于室温下持续搅拌反应24小时，其中壳聚糖、异亮氨酸、NHS、EDC的摩尔比为20:1:4:4；反应液过滤后装入透析袋，将透析袋两端扎紧放入去离子水中透析处理，每隔四小时换水一次，换水八次后将透析液放入微波真空干燥机处理，即可得所述新型水溶性天然多糖抗菌材料。
实施例4：
将5.0克壳聚糖加入到100毫升浓度为0.15mol/L的稀盐酸中，60℃的油浴条件下机械搅拌一小时，以便壳聚糖溶解完全，从而得到壳聚糖浓度为0.05g/mL的均匀溶液；油浴升温至80℃，向壳聚糖水溶液体系一次加入单氰胺3.91克，单氰胺与壳聚糖的摩尔比3:1，80℃条件下反应保持24小时；然后油浴内的反应液降温至室温，将在室温下活化2小时的赖氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)的混合溶液(溶剂为浓度30mmol/L的2-(N-吗啉代)乙烷磺酸(MES)的缓冲溶液，PH值为5.0左右)20ml加入上述反应液中，于室温下持续搅拌反应24小时，其中壳聚糖、赖氨酸、NHS、EDC的摩尔比为5:1:2:2；反应液过滤后装入透析袋，将透析袋两端扎紧放入去离子水中透析处理，每隔五小时换水一次，换水八次后将透析液放入微波真空干燥机处理，即可得所述新型水溶性天然多糖抗菌材料。
实施例5：
将7.0克壳聚糖加入100毫升浓度为0.3mol/L的稀盐酸中，70℃的油浴条件下机械搅拌二小时，以便壳聚糖溶解完全，从而得到壳聚糖浓度为0.07g/mL的均匀溶液；70℃的油浴条件下，向壳聚糖水溶液体系中一次加入单氰胺1.83克，单氰胺与壳聚糖的摩尔比1：1，恒温保持36小时；然后油浴内的反应液降温至室温，将在室温下2小时的亮氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)的混合溶液(溶剂为浓度30mmol/L的2-(N-吗啉代)乙烷磺酸(MES)的缓冲溶液，PH值为5.0左右)20ml加入上述反应液中，于室温下持续搅拌反应24小时，其中壳聚糖、亮氨酸、NHS、EDC的摩尔比为5:1:4:4；反应液过滤后装入透析袋，将透析袋两端扎紧放入去离子水中透析处理，每隔四小时换水一次，换水八次后将透析液放入微波真空干燥机处理，即可得所述新型水溶性天然多糖抗菌材料。
实施例6：
将10克壳聚糖加入到100毫升浓度为0.5mol/L的稀盐酸中，60℃的油浴条件下机械搅拌两小时，以便壳聚糖溶解完全，从而得到壳聚糖浓度为0.1g/mL的均匀溶液；60℃的油浴条件下，向壳聚糖水溶液体系中一次加入双氰胺2.61克，双氰胺与壳聚糖的摩尔比0.5：1，60℃条件下反应保持48小时；然后油浴内的反应液降温至室温，将在室温下2小时的异亮氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)的混合溶液(溶剂为浓度30mmol/L的2-(N-吗啉代)乙烷磺酸(MES)的缓冲溶液，PH值为5.0左右)30ml加入上述反应液中，于35℃水浴中持续搅拌反应24小时，其中壳聚糖、异亮氨酸、NHS、EDC的摩尔比为4:1:3:3；反应液过滤后装入透析袋，将透析袋两端扎紧放入去离子水中透析处理，每隔四小时换水一次，换水八次后将透析液放入微波真空干燥机处理，即可得所述新型水溶性天然多糖抗菌材料。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (2)

1.一种新型水溶性天然多糖抗菌材料的制备方法，其特征在于，该方法包括：
将0.5克壳聚糖加入到100毫升浓度为0.1mol/L的稀盐酸中，60℃油浴条件下，机械搅拌半小时，得到壳聚糖浓度为0.005g/mL的均匀溶液；将油浴升温至110℃，向壳聚糖溶液中一次性加入1.3克双氰胺，双氰胺与壳聚糖结构单元的摩尔比为5:1，保持恒温搅拌6小时；将反应液降温至室温，然后将在室温下活化2小时的赖氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合溶液，溶剂为浓度30mmol/L的2-(N-吗啉代)乙烷磺酸的缓冲溶液，pH值为5.0，20mL加入上述反应液中，于室温下持续搅拌反应24小时，其中壳聚糖、赖氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为5:1:2:2；反应液过滤后装入透析袋，将透析袋两端扎紧放入去离子水中透析处理，每隔四小时换水一次，换水八次后将透析液放入微波真空干燥机处理，即得所述新型水溶性天然多糖抗菌材料。
2.如权利要求1所述的制备方法制备的新型水溶性天然多糖抗菌材料。
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