JPH07196702A - 多糖類硫酸エステル塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 (A) 多糖類と硫酸エステル化剤とを反応させ
て、多糖類硫酸エステルを生成させる工程と、(B) 工程
(A) で得られた反応混合物をアルカリで処理し、多糖類
硫酸エステル塩を生成させる工程と、(C) 工程(B) で得
られた反応混合物を限外濾過に供し、前記硫酸エステル
塩を分離する工程と、を備える多糖類硫酸エステル塩の
製造方法。 【効果】 純度の高い多糖類硫酸エステル塩を高収率で
製造することができるので、生産性の向上及びコストの
低減を実現することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、多糖類硫酸エステル塩
の製造方法に関し、特に高収率で多糖類硫酸エステル塩
を製造することができる方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】多糖類の硫酸エステルは強酸型高分子酸
であり、また、かかるエステルの塩は粘稠剤、エマルジ
ョンぺイント、食品、紙の耐脂及び耐油処理剤等に用い
ることができる。さらに、最近、多糖類硫酸エステル化
合物が抗レトロウイルス薬として有用であることが明ら
かにされ、注目されている。

【０００３】従来、多糖類硫酸エステル塩の製造は、以
下の工程によって行われている。まず、多糖類を硫酸エ
ステル化剤（硫酸化剤とも称される）と反応させて多糖
類を硫酸エステル化した後、生成した多糖類硫酸エステ
ルを、再沈殿法又はイオン交換樹脂法により精製する。
次に精製された多糖類硫酸エステルをアルカリ処理して
多糖類硫酸エステル塩を合成し、該多糖類硫酸エステル
塩を再沈殿法又はイオン交換樹脂法により精製する。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記の多糖類硫酸エス
テル塩の製造方法においては、硫酸エステル化後、及び
アルカリ処理後の分離工程において、再沈澱法又はイオ
ン交換樹脂法が採用されている。しかし、再沈澱法によ
る精製では大量の溶剤が必要であり、しかも収率が低
く、精製度が低い等の欠点がある。また、イオン交換樹
脂による精製は被精製物が少量の場合には適している
が、多量の多糖類硫酸エステルや該エステルの塩を処理
すると、過剰の未反応硫酸エステル化剤又はアルカリ、
ならびに副生成物が精製系に残留する結果、樹脂が比較
的短時間で飽和してしまいそれ以上の精製ができなくな
るので多量の精製には適していない。

【０００５】そこで本発明の課題は、これらの欠点を解
消し、純度が高い多糖類硫酸エステル化合物を高収率で
多量に製造することができる方法を提供することにあ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明は、(A) 多糖類と硫酸エステル化剤とを反応
させて、多糖類硫酸エステルを生成させる工程と、(B)
工程(A) で得られた反応混合物をアルカリで処理し、多
糖類硫酸エステル塩を生成させる工程と、(C) 工程(B)
で得られた反応混合物を限外濾過に供し、前記硫酸エス
テル塩を分離する工程と、を備える多糖類硫酸エステル
塩の製造方法を提供する。以下、本発明を詳細に説明す
る。

【０００７】(A) 硫酸エステル化工程 本発明において使用される多糖類としては、例えば、セ
ルロース、デンプン、グリコーゲン、カロニン、ラミナ
ラン、デキストラン、イヌリン、レバン、マンナン、キ
シラン、ペクチン酸、アルギン酸、キチン、コンニャク
マンナン、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン
酸、植物牲粘質物、ガム質、細菌多糖類、酸化デンプ
ン、リン酸化デンプン、デキストラン硫酸、キトサン、
合成グルコースポリマー等、及びこれらの誘導体が挙げ
られる。

【０００８】硫酸エステル化剤としては、従来公知のも
のを使用することができ、例えば、クロロスルホン酸ピ
リジン塩、三酸化イオウピリジン塩、三酸化イオウトリ
アルキルアミン塩、濃硫酸、無水硫酸等が挙げられ、好
ましくはクロロスルホン酸ピリジン塩が使用される。

【０００９】各種硫酸エステル化剤は、それぞれ公知の
方法で製造される。例えば、クロロスルホン酸ピリジン
塩は、−20℃以下に冷却したピリジンにクロロスルホン
酸を温度が０℃以上にならないように、攪拌しながらゆ
っくりと滴下することによって、ピリジン中に分散され
た状態で製造される。この場合、ピリジンとクロロスル
ホン酸の配合割合は特に限定はないが、クロロスルホン
酸の量が多すぎると系全体が固化して攪拌ができなくな
ることから、通常、クロロスルホン酸１モル当りピリジ
ンを 3.0モル以上とすることが望ましい。

【００１０】多糖類と硫酸エステル化剤との反応による
多糖類の硫酸エステル化は従来公知の方法により行うこ
とができる。この工程において、硫酸エステル化剤は多
糖類の水酸基に作用して、多糖類の硫酸エステルが生成
する。例えば、硫酸エステル化剤としてクロロスルホン
酸ピリジン塩を用いた場合、加熱融解したクロロスルホ
ン酸ピリジン塩中に、多糖類を攪拌しながら少量ずつ加
えて反応を行う。反応温度は、50〜100 ℃が好ましい。
また、反応時間は、十分に多糖類を硫酸エステル化させ
るために、通常、30分〜７時間でよく、好ましくは、３
〜５時問の範囲である。また、クロロスルホン酸ピリジ
ン塩の量はとくに限定されないが、取扱い上の観点から
多糖類の水酸基１当量当たり、通常、 1.5当量以上用
い、好ましくは 1.5〜5.0 当量の範囲であり、更に、２
〜４当量の範囲とすることが好ましい。クロロスルホン
酸ピリジン塩の量が余り少ないと、系の粘度が高くなり
すぎて均一混合が困難になる。なお、未反応物質の分離
（限外濾過）回収を短時間で終えるためには、クロロス
ルホン酸ピリジン塩を余り多くしないほうがよい。

【００１１】また、硫酸エステル化剤として三酸化イオ
ウピリジン塩又は三酸化イオウトリアルキルアミン塩を
用いた場合には、ピリジン等の溶媒に多糖類を溶解又は
分散させた溶液に、三酸化イオウピリジン塩又は三酸化
イオウトリアルキルアミン塩を加えて反応を行う。反応
温度は、20〜100 ℃が好ましく、更に、50〜100 ℃が好
ましい。反応時間に特に限定はないが、反応温度との関
係を考慮して、例えば反応温度50℃の場合、反応時間を
15〜25時間とするのが好ましく、また、反応温度 100℃
の場合、５〜７時間とするのが好ましい。また、三酸化
イオウピリジン塩又は三酸化イオウトリアルキルアミン
塩の量は特に限定はないが、多糖類の水酸基１当量当た
り、好ましくは１〜10当量であり、更に好ましくは 1.5
〜5.0 当量であり、最も好ましくは２〜４当量である。

【００１２】(B) アルカリ処理工程 上記の硫酸エステル化工程(A) で得られた反応混合物が
アルカリで処理され、反応混合物中の多糖類硫酸エステ
ルがアルカリ金属塩に転化される。アルカリによる処理
は、例えば、反応混合物にアルカリ金属化合物の水溶液
を添加し、混合すればよい。

【００１３】アルカリ金属化合物としては、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物；例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、チオ硫
酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の強塩基と弱酸との
塩等が使用され、目的とする塩の種類に応じて選択され
る。アルカリは、一般に、用いた硫酸エステル化剤に対
して過剰量使用し、具体的には、用いた硫酸エステル化
剤１当量当たり、２〜３当量使用するのが好ましい。但
し、アルカリがあまり過剰となると、後の精製に時間が
かかり、また少なすぎると中和反応が完結しない。

【００１４】(C) 限外濾過工程 上記のアルカリ処理工程(B) の後、限外濾過法により精
製処理を行うことにより、前述の再沈殿法やイオン交換
樹脂法による場合の不都合を回避しつつ、純度の高い多
糖類硫酸エステル塩を高収率で得ることができる。

【００１５】限外濾過用に用いる限外濾過膜としては、
公知のものを使用することができるが、本発明において
は特に強アルカリ水溶液に対して耐性を有するもの、例
えばポリエーテルスルホン系の限外濾過膜が好適であ
る。さらに、この限外濾過膜の分画分子量は、多糖類の
分子量に応じて適宜選択することが可能であり、通常、
多糖類の分子量と同等もしくはやや低めの分画分子量を
有する限外濾過膜を用いることが好ましい。多糖類の分
子量より大きい分画分子量の限外濾過膜を用いると収率
低下または精製不可能となり、必要以上に小さな分画分
子量の限外濾過膜を用いると濾過速度が低下するので好
ましくない。限外濾過膜の分画分子量は、1000〜300000
の範囲から適宜選択可能である。

【００１６】上記のアルカリ処理後の反応混合物は、限
外濾過膜ヘの影響を考慮して、必要に応じて水を添加す
ることによりアルカリ濃度を４％以下に調整した後に該
限外濾過工程に供することが望ましい。

【００１７】この限外濾過による精製は、濾過膜を通過
した濾過水の電導度が 100μｓ／ｃｍ以下、好ましくは
10μｓ／ｃｍになるまで濾過を繰り返すことが好適であ
る。限外濾過終了後、精製された水溶液を必要により乾
燥することによって、目的とする多糖類硫酸エステル塩
が得られる。

【００１８】

【実施例】以下本発明を、実施例に従って更に詳述する
が、本発明はこれらによって何ら限定されるものではな
い。

【００１９】実施例１ 攪拌機、温度計、滴下ロート、コンデンサーを備えた10
00mLセパラブルフラスコにピリジン 240ｇを仕込んで−
20℃まで冷却した後、前記フラスコにクロロスルホン酸
100ｇを内温が０℃以上にならないようにゆっくりと滴
下した。得られた固形物を75℃まで加熱して融解した
後、乾燥したセルロース20ｇを徐々に加えて４時間反応
を行った。反応終了後、得られた反応混合物を冷却しな
がら10％水酸化カリウム水溶液2000mLを加え、室温で３
時間攪拌してアルカリ処理を行った。得られたアルカリ
処理液を5000mLまで純水で希釈し、分画分子量が 30000
のポリエーテルスルホン系の限外濾過膜（富士フィルタ
ー社製フィルトロン限外濾過装置）を用いて、濾過水の
電導度が10μｓ／ｃｍ以下になるまで連続的に精製を行
った。得られたセルロース硫酸エステル塩について、イ
オウ含有量及び不純物（ピリジン塩酸塩及び硫酸カリウ
ム）量を測定した。その結果を表１に示す。また、セル
ロース硫酸エステル塩の収率を表１に示す。

【００２０】実施例２ 攪拌機、温度計、滴下ロート、コンデンサーを備えた10
00mLセパラブルフラスコにピリジン 240ｇを仕込んで−
20℃まで冷却した後、前記フラスコにクロロスルホン酸
100ｇを内温が０℃以上にならないようにゆっくりと滴
下した。得られた固形物を75℃まで加熱して融解し、乾
燥したデキストラン（分子量 35000〜60000 ）20ｇを徐
々に加え、４時間反応を行った。反応終了後、得られた
反応混合物を冷却しながら10％水酸化カリウム水溶液20
00mLを加え、室温で３時間攪拌してアルカリ処理を行っ
た。得られたアルカリ処理液を5000mLまで純水で希釈
し、分画分子量が 10000のポリエーテルスルホン系の限
外濾過膜（富士フィルター社製フィルトロン限外濾過装
置）を用いて、濾過水の電導度が10μｓ／ｃｍ以下にな
るまで連続的に精製を行った。得られたデキストラン硫
酸エステル塩について、イオウ含有量及び不純物（ピリ
ジン塩酸塩及び硫酸カリウム）量を測定した。その結果
を表１に示す。また、デキストラン硫酸エステル塩の収
率を表１に示す。

【００２１】比較例１ 本比較例において、実施例１と同様にしてアルカリ処理
液を得た。得られたアルカリ処理液をロータリーエバポ
レーターを用いて 300mLに濃縮した後、濃縮液を1500mL
のエタノール中に滴下して得られた析出物を濾別した。
その後、析出物を 300mLの純水に溶解し、得られた水溶
液を1500mLのエタノール中に滴下して析出物を濾別する
という操作を５回繰り返して精製を行った。得られたセ
ルロース硫酸エステル塩について、イオウ含有量及び不
純物（ピリジン塩酸塩及び硫酸カリウム）量を測定し
た。その結果を表１に示す。また、セルロース硫酸エス
テル塩の収率を表１に示す。

【００２２】比較例２ 本比較例において、実施例２と同様にしてアルカリ処理
液を得た。得られたアルカリ処理液をロータリーエバポ
レーターを用いて 300mLに濃縮した後、濃縮液を1500mL
のエタノール中に滴下して得られた析出物を濾別した。
その後、析出物を 300mLの純水に溶解し、得られた水溶
液を1500mLのエタノール中に滴下して析出物を濾別する
という操作を５回繰り返して精製を行った。得られたデ
キストラン硫酸エステル塩について、イオウ含有量及び
不純物（ピリジン塩酸塩及び硫酸カリウム）量を測定し
た。その結果を表１に示す。また、デキストラン硫酸エ
ステル塩の収率を表１に示す。

【００２３】

【表１】

【００２４】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、純度の高い
多糖類硫酸エステル塩を高収率で製造することができる
ので、生産性の向上及びコストの低減を実現することが
できる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 (A) 多糖類と硫酸エステル化剤とを反応
   させて、多糖類硫酸エステルを生成させる工程と、 (B) 工程(A) で得られた反応混合物をアルカリで処理
   し、多糖類硫酸エステル塩を生成させる工程と、 (C) 工程(B) で得られた反応混合物を限外濾過に供し、
   前記硫酸エステル塩を分離する工程と、を備える多糖類
   硫酸エステル塩の製造方法。
2. 【請求項２】 請求項１の多糖類硫酸エステル塩の製造
   方法であって、前記硫酸エステル化剤が、クロロスルホ
   ン酸ピリジン塩、三酸化イオウピリジン塩、三酸化イオ
   ウトリアルキルアミン塩、無水硫酸及び濃硫酸からなる
   群から選ばれる方法。