CN103450369B

CN103450369B - 聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN103450369B
Application number: CN201310428657.3A
Authority: CN
Inventors: 靳林; 王振领; 李春阳; 张新磊; 李庆峰; 田博士; 罗稳; 岳丹
Original assignee: Zhoukou Normal University
Current assignee: Zhoukou Normal University
Priority date: 2013-09-18
Filing date: 2013-09-18
Publication date: 2015-12-09
Anticipated expiration: 2033-09-18
Also published as: CN103450369A

Abstract

本发明提供了一种聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的合成方法，包括以下步骤：在碱性化合物的作用下，将环氧氯丙烷与聚乙二醇单甲醚进行开环反应，得到环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚；将所述环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚与壳聚糖在酸性条件下进行接枝反应，得到聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物。由上述反应过程可知，本发明制备聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的过程简单，并且反应迅速。并且由于聚乙二醇单甲醚是亲水亲油性溶剂物质，壳聚糖通过接枝聚乙二醇单甲醚改变了壳聚糖难溶于水和难溶于油性溶剂的特性，从而使接枝聚乙二醇单甲醚的壳聚糖具有亲水亲油的特性。

Description

聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及壳聚糖衍生物技术领域，尤其涉及聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的制备方法。

背景技术

壳聚糖，又名聚葡萄胺（1-4）-2-氨基-B-D葡萄糖，是由自然界广泛存在的几丁质经过脱乙酰作用，得到的一种无毒、可生物降解且具有良好生物相容性的天然高分子材料，被广泛应用于生物医药和环境工程等领域。

目前，随着对壳聚糖多种生物活性的发现，全世界对该类材料的研究十分活跃，其应用领域也不断拓宽。例如，壳聚糖与人体内透明质酸和胶原的电荷性质类似，有助于保持蛋白质类药物和小分子多肽的生物活性。再如，壳聚糖衍生物有较好的抗菌活性，能抑制一些真菌、细菌和病毒的生长繁殖。但是，壳聚糖仅能溶解在弱酸性溶液或超极性溶剂中，该特性严重限制了壳聚糖在生物领域中的应用。

目前，通过接枝环氧聚乙二醇单甲醚（PEG）、壳聚糖甲基羧酸化等方法是改善壳聚糖水溶性、增加生物相容性的主要方法。其中由于PEG是一类线性、不带电荷、无毒、溶解性良好的高分子，同时也是被FDA许可用于食品医药的材料之一，常作为壳聚糖改性中的最优选择。但是把PEG接枝到壳聚糖上的常用方法是先把PEG醛基化，并与壳聚糖的氨基形成席夫碱，然后通过NaCNBH₃还原反应，该方法反应步骤多、周期长等。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种反应步骤少且周期短的聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的制备方法。

有鉴于此，本发明提供了一种聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的合成方法，包括以下步骤：

在碱性化合物的作用下，将环氧氯丙烷与聚乙二醇单甲醚进行开环反应，得到环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚；

将所述环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚与壳聚糖在酸性条件下进行接枝反应，得到聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物。

优选的，所述环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚的制备过程具体为：

将环氧氯丙烷与聚乙二醇单甲醚在碱性化合物的作用下，在20～30℃反应24～48h，得到第一反应产物；

将所述第一反应产物进行减压抽滤后，将滤液置于第一无水溶剂中，得到白色固体，将所述白色固体采用有机溶剂提纯1～3次后得到提纯液，将所述提纯液在第二无水溶剂中沉淀，得到环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚。

优选的，所述聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的制备过程具体为：

将壳聚糖溶于酸性水溶液中，加入环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚的水溶液，在60～80℃反应24～48h，得到第二反应产物；

将所述第二反应产物离心后，下层沉淀依次经过水洗、透析、无水溶剂洗涤和干燥后得到聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物。

优选的，所述第一无水溶剂为乙醚、石油醚、二苯醚、甲乙醚、1，4-环氧六环或正丙醚；所述第二无水溶剂为乙醚、石油醚、二苯醚、甲乙醚、1，4-环氧六环或正丙醚。

优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、苯、甲苯或四氯化碳。

优选的，所述壳聚糖与所述酸性水溶液的比例为1g：（50～100）L，所述酸性水溶液为乙酸的水溶液、甲酸的水溶液、盐酸的水溶液、硫酸的水溶液或磷酸的水溶液，所述酸性水溶液的体积百分比为0.4～2.0%。

优选的，所述无水溶剂为丙酮、乙醇或甲醇。

优选的，所述碱性化合物与所述聚乙二醇单甲醚的摩尔比为（1～400）：1；所述环氧氯丙烷与所述聚乙二醇单甲醚的摩尔比为（1～500）：1。

优选的，所述碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钾。

优选的，所述壳聚糖与环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚的摩尔比为（1～10）：1。

本发明提供了一种聚乙二醇单甲醚-壳聚糖的制备方法，包括以下步骤：在碱性化合物的作用下，将环氧氯丙烷与聚乙二醇单甲醚进行开环反应，得到环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚；将所述环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚与壳聚糖在酸性条件下进行接枝反应，得到聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物。本发明在制备聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的过程中，首先以环氧氯丙烷与聚乙二醇单甲醚为原料，使两者进行开环反应得到环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚，然后将所述环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚与壳聚糖进行接枝反应，从而得到聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物，由上述反应过程可知，本发明制备聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的过程简单，并且反应迅速。并且由于聚乙二醇单甲醚是亲水亲油性溶剂物质，壳聚糖通过接枝聚乙二醇单甲醚改变了壳聚糖的难溶于水和难溶于油性溶剂的特性，从而使接枝聚乙二醇单甲醚的壳聚糖具有亲水亲油的特性。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

本发明实施例公开了一种聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的合成方法，包括以下步骤：

本发明中，所述壳聚糖的结构如式（Ⅰ）所示：

所述聚乙二醇单甲醚的结构如式（Ⅱ）所示：

所述环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚的结构如式（Ⅲ）所示：

所述聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的结构如式（Ⅳ）所示：

其中，m为10～10000；n为10～1000。

本发明在制备聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的过程中，首先将环氧氯丙烷与聚乙二醇单甲醚在碱性化合物的作用下，进行开环反应，得到环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚。所述碱性化合物是作为催化剂存在的。所述碱性化合物优选为氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钾，更优选为氢氧化钠。所述碱性化合物与所述聚乙二醇单甲醚的摩尔比优选为（1～400）：1，更优选为（125～375）：1；所述环氧氯丙烷与所述聚乙二醇单甲醚的摩尔比优选为（1～500）：1，更优选为（15～325）：1。

按照本发明，所述环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚的制备过程具体为：

在上述过程中，所述第一无水溶剂优选为乙醚、石油醚、二苯醚、甲乙醚、1，4-环氧六环或正丙醚；所述第二无水溶剂优选为乙醚、石油醚、二苯醚、甲乙醚、1，4-环氧六环或正丙醚；所述第一无水溶剂与所述第二无水溶剂可以相同也可以不同，本发明没有特别的限制。上述过程中，由于所述白色固体溶于有机溶剂，而其他杂质不溶于有机溶剂，因而其它杂质被除去，从而得到提纯液。所述第二无水溶剂的用量为提纯液的5～10倍。所述有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、苯、甲苯或四氯化碳，更优选为二氯甲烷。

在将所述环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚制备完成后，将其与壳聚糖在酸性条件下进行接枝反应，即得到聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物。所述酸性条件将壳聚糖进行溶解，以使其与环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚能够充分反应。所述壳聚糖与所述环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚的摩尔比优选为（1～10）:1。所述环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚的制备过程具体为：

在上述过程中，所述壳聚糖与酸性水溶液的比例优选为1g：（50～100）L，所述酸性水溶液优选为乙酸的水溶液、甲酸的水溶液、盐酸的水溶液、磷酸的水溶液或硫酸的水溶液，所述酸性水溶液的体积百分比优选为0.4～2.0%。所述环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚的浓度优选为2～20wt%。

本发明所述聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的合成路线可以按照下式表示：

本发明提供了一种聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的制备方法，本发明通过合成环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚，使环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚合成了具有功能化的环氧基团，与壳聚糖进行反应时，在壳聚糖的氨基上进行开环反应，达到了环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚接枝到壳聚糖上的目的，接枝量可以通过调节环氧聚乙二醇单甲醚量。聚乙二醇单甲醚是亲水亲油性溶剂物质，壳聚糖通过接枝聚乙二醇单甲醚改变了壳聚糖的难溶于水和难溶于油性溶剂的性质，使聚乙二醇单甲醚-壳聚糖具有亲水亲油的特性，使壳聚糖衍生物的性能稳定，具有良好的吸湿、保湿、调理与抑菌等功能。本发明设计的合成路线具有合成原料廉价易得，反应条件温和、选择性好、操作方便，合成路线科学合理，目标化合物具有潜在的生物医学价值。另外，采用本发明方法得到的壳聚糖衍生物在中性条件下具有良好的亲水亲油性、相容性、血液相容性、可微生物降解性等优良性能，在组织修复、药物传递、食品、化工、化妆品、水处理、金属提取及回收、生化和生物医学工程等诸多领域具有的广阔的应用前景。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的制备方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

以下实施例中的原料均为市售产品。

实施例1

（1）在500mL的反应瓶中加入10g，2mmol重均分子量为5000的聚乙二醇单甲醚及30ml，0.38mol的环氧氯丙烷，10g，0.25mol的氢氧化钠，室温30℃下搅拌反应24h，将反应液减压抽滤除去无机盐与未反应的氢氧化钠，取滤液缓慢加入2500ml乙醚中沉淀得白色固体，其即为环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚粗品，将环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚粗品用500ml二氯甲烷纯化3次得到提纯液，将提纯液在乙醚中沉淀，乙醚的用量为提纯液的5倍，得环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚白色固体7.2g，产率为72%；

（2）取壳聚糖粘均分子量60万（1g，6.21mmol单糖重复单元）溶于50ml，体积百分比0.4%的乙酸溶液中，加入5g，1mmol的环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚的水溶液（该水溶液的配制方法为，5g环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚，溶于100ml水中），80℃下搅拌反应24小时，反应结束后，反应液离心，去上清液，水洗至中性，透析3天，冻结，冷冻干燥，用丙酮洗涤2～3次，真空干燥得亲水亲油性聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物2.1g。

将本实施例制备的聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物进行波普数据分析，分析结果为：IR（KBr，cm^-1）：3435，2875，1655，1601，1381，1082cm^-1；

1HNMR（D2O，400MHz）:δ:1.9（s，3H，-COCH₃），2.6-2.9（s，1H，-CH），3.2-3.3（s，3H，-OCH₃），3.3-4.0（s，-CH₂CH₂O-，H-3，H-4，H-5，H-6，H-6`）。由此可知，聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物可成功制备。

实施例2

（1）在250mL的反应瓶中加入7.5g，1mmol重均分子量为7500的聚乙二醇单甲醚及10ml，0.13mol的环氧氯丙烷，8g，0.2mol氢氧化钠，室温26℃下搅拌反应36h，将反应液减压抽滤除去无机盐与未反应的氢氧化钠，滤液缓慢加入3200ml石油醚中沉淀，得白色固体，其即为环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚粗品，将环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚粗品用400ml二氯甲烷纯化3次得提纯液，将提纯液在乙醚中沉淀，乙醚的用量为提纯液的8倍，得环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚白色固体4g，产率为8%；

（2）取壳聚糖粘均分子量30万（2g，12.42mmol单糖重复单元）溶于100ml，体积百分比0.4%盐酸溶液中，加入2.5g，0.5mmol的环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚的水溶液（该水溶液的配制方法为，2.5g，0.5mmol的环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚，溶于150ml水中），80℃下搅拌反应36小时，反应结束后，反应液离心，去上清液，水洗至中性，透析2天，冻结，冷冻干燥，用丙酮洗涤2～3次，真空干燥得亲水亲油性聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物3.92g。

实施例3

（1）在100mL的反应瓶中加入2.4g，0.4mmol重均分子量为6000的聚乙二醇单甲醚及10ml，0.13mol的环氧氯丙烷，6g，0.15mol氢氧化钠，室温22℃下搅拌反应48h，将反应液减压抽滤除去无机盐与未反应的氢氧化钠，取滤液缓慢加入250ml乙醚中沉淀得白色固体，其即为环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚粗品，将环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚粗品用200ml二氯甲烷纯化3次得提纯液，将提纯液在乙醚中沉淀，石油醚的用量为提纯液的10倍，得环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚白色固体1.5g，产率为75%；

（2）取粘均分子量100万的壳聚糖（0.5g，3.11mmol单糖重复单元）溶于25ml，体积百分比0.4%的硫酸溶液中，加入4g，0.8mmol的环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚的水溶液（该水溶液的配制方法为，4g环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚，溶于50ml水中），70℃下搅拌反应30小时，反应结束后，反应液离心，去上清液，水洗至中性，透析3天，冻结，冷冻干燥，用丙酮洗涤2～3次，真空干燥得亲水亲油性聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物0.8g。

实施例4

（1）在50mL的反应瓶中加入0.68g，0.2mmol重均分子量3400的聚乙二醇单甲醚及6ml，0.036mol的环氧氯丙烷，2g，0.05mol的氢氧化钠，室温24℃下，搅拌反应32h，将反应液减压抽滤除去无机盐与未反应的氢氧化钠，取滤液缓慢加入100ml乙醚中沉淀得白色固体，其即为环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚粗品，将环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚粗品用500ml二氯甲烷纯化3次得提纯液，将提纯液在乙醚中沉淀，乙醚的用量为提纯液的5倍，得环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚白色固体0.78g，产率为78%；

（2）取壳聚糖粘均分子量100万（0.1g，0.621mmol单糖重复单元）溶于25ml，体积百分比0.4%的甲酸溶液中，加入0.5g，0.1mmol的环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚的水溶液（该水溶液的配制方法为，0.5g环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚，溶于60ml水中），75℃下搅拌反应38小时，反应结束后，反应液离心，去上清液，水洗至中性，透析3天，冻结，冷冻干燥，用丙酮洗涤2～3次，真空干燥得亲水亲油性聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物0.18g。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims

1.一种聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

将所述环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚与壳聚糖在酸性条件下进行接枝反应，得到聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物；

所述环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚的制备过程具体为：

将所述第一反应产物进行减压抽滤后，将滤液置于第一无水溶剂中，得到白色固体，将所述白色固体采用有机溶剂提纯1～3次后得到提纯液，将所述提纯液在第二无水溶剂中沉淀，得到环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚；

所述聚乙二醇单甲醚-壳聚糖衍生物的制备过程具体为：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一无水溶剂为乙醚、石油醚、二苯醚、甲乙醚、1，4-环氧六环或正丙醚；所述第二无水溶剂为乙醚、石油醚、二苯醚、甲乙醚、1，4-环氧六环或正丙醚。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、苯、甲苯或四氯化碳。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述壳聚糖与所述酸性水溶液的比例为1g：(50～100)L，所述酸性水溶液为乙酸的水溶液、甲酸的水溶液、盐酸的水溶液、硫酸的水溶液或磷酸的水溶液，所述酸性水溶液的体积百分比为0.4～2.0％。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱性化合物与所述聚乙二醇单甲醚的摩尔比为(1～400)：1；所述环氧氯丙烷与所述聚乙二醇单甲醚的摩尔比为(1～500)：1。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钾。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述壳聚糖与环氧丙烷-聚乙二醇单甲醚的摩尔比为(1～10)：1。