CN1108300C - 抗真菌剂——硫色(满)酮系列物 - Google Patents
抗真菌剂——硫色(满)酮系列物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于一种抗真菌药物硫色(满)酮系列物,它解决了现有真菌病治疗药物—唑类药物毒副作用大,应用上受到限制的问题。它由天然物质经结构修饰而产生的新型抗真菌剂,它将取代苯硫酚经加热,水洗,干燥,再用浓硫酸缩合而取得的,其结构式如下:本发明不但对深部真菌具有良好的杀菌活性,而且毒性很小或无毒,很有开发价值。
Description
本发明属于一种抗真菌药物,确切地说它是硫色(满)酮系列物。
真菌病是多发、难治的病症。根据真菌侵犯人体的部位可分为浅部真菌病(癣)和深部真菌病两类。随着广谱抗菌素、激素类药物、免疫抑制剂和放射治疗的普遍应用及80年代的艾滋病等严重摧残机体的免疫机能,使深部真菌病明显增加危害患者的生命,而临床上深部真菌病的治疗药物仍为数极少。目前广泛应用的唑类药物已发展到第三代。酮康唑因毒副作用大,有死亡病例的报告。首选的氟康唑也因毒副作用明显,应用上受到限制,因此寻找和开发新的高效、低毒的抗真菌药物已成为很有实际意义的研究工作。
本发明的目的就是提供一种由天然物质经结构修饰而产生的新型抗真菌剂,它不但对常见致病真菌具有较好的抑菌活性,而且对深部真菌具有良好的杀菌活性,而且毒性很小或无毒。
本发明的目的是通过如下方案实现的,它将取代苯硫酚溶于10%氢氧化钾溶液中,又将β-氯丙酸溶于计算量的碳酸钾溶液中,两溶液混溶后,回流2~8小时,除尽醇后抽滤,滤液用浓盐酸酸化,抽滤,水洗,干燥,得β-(取代苯硫)-丙酸固体。用浓硫酸缩合得取代硫色满酮。其特征如下:
其中n=0,2
(a)当R1、R2、R3、中有一个或二个为H时,另外二个或一个分别为:
(a)R1=F,Cl,Br,-OH,-OCH3,OC2H5,-CH3;
R2=F,Cl,-CH3,-CF3;
R3=F,Cl,-CH3;
(b)R4=H,-CH3;
R5=H,Br,-CH3,-CH2Ph,-CH2N
y=H,-CH3,-C2H5,Ph或取代苯基,也可和另外一个y及相连的N形成哌啶,哌嗪,吡咯,吗啉,味唑,三氮唑等。
将取代苯硫酚加到醇及醇钠溶液中,加热到40~90℃加入α-取代丙烯酸酯,反应1~4小时。除尽溶剂,加入16N盐酸回流水解2~24小时。冷却、提取、干燥,除尽溶剂,加入浓硫酸,室温搅拌2~24小时。冰解,抽滤,甲(乙)醇/水重结晶,得3-取代硫色满酮系列物。用PCl3处理可得相应的硫色酮系列物。用过氧化氢处理则得相应氧化物。还可将取代苯硫酚与β-羰基羧酸酯混溶后,加到预热至60~110℃的PPA中,反应0.5~2小时,冰解,抽滤,甲(乙)醇/水重结晶,得2-取代硫色酮系列物。用过氧化氢处理后可得相应氧化物。其特征如下:
其中n=0,2
R1、R2、R3、R4、R5、同上。
本发明的优点是,它是一种由天然物质经结构修饰而产生的新型抗真菌剂,它不但对深部真菌具有良好的杀菌活性,而且毒性很小或无毒,很有开发价值。
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述。
表1、表2为本发明中部分化合物的理化常数。
表3为本发明中部分化合物的抑菌试验结果。
本发明的系列化合物的制备方法合成路线如下:
表2.部分化合物的理化常数
续表2
表3.抑菌试验结果表
本发明硫色酮、硫色满酮系列物通过对10属、19种27株真菌抑菌试验结果如下:
采用典型菌株:白色念珠菌(C.albicans),热带念珠菌(C.tropicalis),啤酒酵母菌(S.cererisiae),新生隐球菌(C.neoformans),絮状表皮癣菌(E.floccosum),石膏样毛癣菌(T.gypsoum),红色毛癣菌(T.vubrum),断发毛癣菌(T.tonsurans),石膏样小孢子菌(M.gypseum),铁锈色小孢子菌(M.ferugineum),木霉菌(Trichoderum),黑曲霉菌(A.niger),灰绿曲霉(A.glaucus),普通青霉菌(P.commune),裴氏瓶霉菌(P.pedrosoi),卡氏枝孢霉菌(C.carionii),紧密瓶霉菌(P.compaitum),疣状瓶霉菌(P.verrucosa),申克孢子丝菌(S.schenekn)等10属,19种27株真菌。
供试菌液制备:将充分发育的供试菌种移至5ml无菌生理盐水内,捣碎,充分震荡,去除块状物,混匀,作为原菌液,测试前调整其浓度为106CFU/ml后备用。
供试药用适量DMSO溶解,再用无菌蒸馏水稀释至1毫克/毫升后备用。
采用2倍稀释法进行抑菌活性测试。测试结果见表3。
具体实施例如下:
实施例1:表1中化合物5的制备。将0.2克金属钠溶于4毫升无水甲醇中搅拌制成甲醇钠溶液。向甲醇钠溶液中加入5.2克(0.036摩尔)对氯苯硫酚,加热至60-70℃加入4.2克(0.042摩尔)-甲基丙烯酸甲酯,在80℃搅拌4小时,蒸干溶剂加入6N盐酸70毫升回流12小时,冷却后用乙醚提取,无水硫酸镁干燥。蒸除乙醚,剩余物用8毫升二氯甲烷溶解,室温滴加于7毫升浓硫酸中,继续搅拌4小时。
在另一容器中加入9毫升水,12毫升二氯甲烷,在剧烈搅拌下加入上述反应液,分取二氯甲烷层,用水洗,无水硫酸镁干燥,蒸去二氯甲烷,得到3-甲基-6-氯硫色满酮2.5克,收率32%,甲醇重结晶,mp:72-73℃。
IR(cm-1)主要峰位:1670(>C=0),1575,1445(C6H6)。
将3-甲基-6-氯硫色满酮1克溶解于8毫升冰乙酸中,加入5毫升30%H2O2,室温放置5天,加水,抽滤,用氯仿一石油醚重结晶得3-甲基-6-氯硫色满酮1.1-二氧化物0.8克,收率70%,mp:147-149℃。
IR(cm-1)主要峰位:2900(-CH3);1695(>C=0),1595,1445(C6H6)。
实施例2:表1中化合物16的制备。将0.05克-0.2克金属钠溶于1-4毫升无水甲醇,搅拌制成甲醇钠液中,在60-70℃范围内加入4克(0.021摩尔)α-苄基丙烯酸乙酯,在80-90℃搅拌1-4小时,蒸干溶剂,加入35毫升6N盐酸回流12小时,冷却,用乙醚提取,无水硫酸镁干燥。蒸去乙醚,剩余物溶于5毫升二氯甲烷,室温滴加于5毫升浓硫酸中,反应2-24小时。在另一容器中加入水6毫升,二氯甲烷8毫升,将上述反应液滴入,分取二氯甲烷层,用水洗,无水氯化钙干燥,蒸去二氯甲烷,用甲醇重结晶,得到3-苄基-6-氯硫色满酮,mp:70-71℃。
IR(cm-1)主要峰位:2890(-CH3),1650(>C=0),1540,1430(C6H6)。
实施例3:表1中化合物21的制备。将2.6克(0.02摩尔)邻甲基苯硫酚溶于5.2克(0.04摩尔)乙酰乙酸乙酯中,于10-15分钟滴加于70-80℃的PPA中,在80-90℃搅拌1小时,冰解,室温放置过夜。抽滤,滤饼用甲醇:水重结晶,得2、8-二甲基硫色酮3克,收率75%,mp:116-117℃。
IR(cm-1)主要峰位:2900(-CH3),1620(>C=0),1590,1445(C6H6)。
附PPA制备:在干燥管保护的瓶中,加入40毫升85%磷酸,62克五氧化二磷,水浴溶解即可。
实施例4:表1中化合物6的制备。将2、8-二甲基硫色酮0.85克(0.0045摩尔)溶于40毫升冰乙酸中,加入2.7克(0.024摩尔)30%H2O2,在100℃反应1小时,冰解,过滤,甲醇重结晶得2、8-二甲基硫色酮1.1-二氧化物1克,收率87%,mp120℃。
IR(cm-1)主要峰位:3000(-CH3),1670(>C=0),1580,1440(C6H6),1300,1150。
实施例5:表1中化合物1的制备。6-氟硫色(满)酮的制备:将取代苯硫酚0.05摩尔溶于10%氢氧化钾溶液30毫升(0.055摩尔)中,并加适量乙醇,搅拌使溶液均匀。又将β-氯丙酸6.8克(0.055摩尔)溶于计算量的碳酸钾溶液中。两溶液相混后,搅拌下,加热回流4小时。蒸醇。残留物冷却,抽滤。滤液用37%盐酸酸化,β-(取代苯硫)-丙酸析出。抽滤,滤饼用水洗,干燥。得黄白色固体8.0克,产率80.0%。
将β-(取代苯硫)-丙酸0.025毫升,溶于98%硫酸50克(0.50摩尔)中,室温放置12小时。冰解,有大量浅黄色固体析出。抽滤,滤饼依次用5%碳酸氢钠溶液、水洗至中性,得粗品。用50%乙醇重结晶,得浅黄色片状晶体1.8克,产率40.1%。m.p.92-94℃。IR(Vmax KBrcm-1):1660(C=0),1600 1470 900 830(C6H6)。1H-NMR(CDCl3)δppm:2.8-3.3(m4H),7.0-7.4(m2H),7.7-7.9(dd1H)。元素分析:C9H7FOS。计算值(%):C59.32,H3.87。实测值(%):C58.08,H3.87。
将化合物6-氟硫色满酮3.3克(0.018摩尔溶于70毫升苯中,加入五氯化磷11.4克(0.054摩尔)。电磁搅拌下,加热回流1h。冷却后有固体析出。抽滤,得粗品。用甲醇-水重结晶,得浅黄色晶体1.5克,产率46.2%。m.p.158-160℃。IR(max KBrcm-1):1640(C=0),1600 1480 890820(C6H6),1430(C=C)。1H-NMR(CDCl3)δppm:7.0(d1H),7.3-7.8(m2H),7.9(d1H),8.2(dd1H)。元素分析:C9H6FOS。计算值(%):C59.76,H2.83。
实施例6:表1中化合物3的制备:将9401、3.6克(0.02毫升)、多聚甲醛0.6克(0.02摩尔)溶于50毫升苯中,电磁搅拌下,加热回流0.5小时。再加入二甲胺盐酸盐1.6克(0.02摩尔),搅拌10分钟后,滴加37%盐酸,使PH为3~4。加热回流6小时。冷却,抽滤,滤饼用苯洗,得白色固体。用无水乙醇重结晶,得白色固体2.7克,产率47.3%。m.p.172-174℃。IR(Vmax KBrcm-1):1680(C=0),1600 1470 860 820(C6H6),2700(N+H),1260(C-N),1410(CH3)。1H-NMR(D2O)δppm:3.0(s6H),3.1-3.9(m5H),7.3(d2H),7.7(d1H)。元素分析:C12H15ClFNOS。计算值(%):C52.27,H5.48,N5.08。实测值(%):C52.04,H5.45,N5.04。
实施例7:表1中化合物4的制备:实验操作与3的制备相似。投料9403 4.3克(0.02摩尔)。粗品用无水乙醇重结晶,得白色晶体2.8克,产率45.2%。m.p.168-170℃。IR(Vmax KBrcm-1):1675(C=0),1600 1470(C6H6),2650(N+H),1240(C-N),1380(CH3)。1H-NMR(D2O)δppm:3.0(s6H),3.2-3.9(m5H),7.4(d1H),7.8(d1H),10.6(m1H)。元素分析:C12H14Cl2FNOS。计算值(%):C46.26,H4.52。实测值(%):C46.63,H4.48,N4.39。
实施例8:表1中化合物8的制备。将对氯硫酚2.0克(0.014摩尔),β-氯丙酸1.6克(0.014摩尔),10%氢氧化钾溶液8毫升和2.1克碳酸钾加入反应瓶中,加适量乙醇,使原料完全溶解。100℃回流2小时,冷却,滤除结晶。滤液减压蒸去乙醇,浓缩液加盐酸调PH为3,白色固体析出,抽滤,石油醚洗,干燥,然后加入17毫升浓硫酸,室温搅拌6小时,冰解,抽滤,碳酸氢钠水溶液洗,水洗,干燥,得2.0克6-氯硫色满酮,产率76%,mp66-7℃。
将1.42克(0.07摩尔)6-氯硫色满酮,0.75克(0.025摩尔)多聚甲醛,2克(0.025摩尔)盐酸二甲胺和20毫升苯加入反应瓶中,搅拌加入浓盐酸至PH为3,回流6小时,冷却,将苯倾出,无水甲醇重结晶,得0.87克化合物D-22,产率42%,mp160-1℃。IR(cm-1):2950(CH3)2600-2450(N+H),1665(C=0),1580 1480(C6H6)。1H-NMR(D2O):δ3.0(3H,s),3.05(3H,s),3.8-3.2(5H,m),7.45(2H,m),7.95(1H,d)。元素分析C12H16CL2NOS,理论值:C49.33,H5.14,N4.80(%),实测值:C49.33,H5.26,N4.90(%)。
实施例9:表1中化合物9的制备。将对甲基苯硫酚2.0克(0.016摩尔),β-氯丙酸2.0克(0.018摩尔),10%氢氧化钾溶液9毫升和2.4克碳酸钾加入反应瓶中,加适量乙醇,使原料完全溶解。100℃回流2小时,冷却,滤除结晶,滤液减压蒸去乙醇,浓缩液加盐酸至PH为3,白色沉淀析出,抽滤,石油醚洗,干燥,然后与11.0毫升浓硫酸室温搅拌6小时,冰解,6-甲基硫色满酮即沉淀析出,抽滤,滤饼用碳酸氢钠水溶液洗,水洗,干燥,得白色固体2.0克,即为6-甲基硫色满酮。
将1.3克(0.007摩尔)6-甲基硫色满酮,0.44克(0.014摩尔)多聚甲醛,0.66克(0.008摩尔)二甲胺盐酸盐和5毫升无水乙醇加入反应瓶中,搅拌,加入氯化氢无水乙醇溶液,使PH为3。回流四小时。冷却有固体物析出,过滤,得1.2克白色固体,无水甲醇重结晶,得白色结晶0.8克,即化合物D-23,产率40%,mp156-7℃。IR(cm-1):2995(CH3),2660-2460(N+H),1680(C=0),1600 1470(C6H6)。1H-NMR(D2O):δ2.3(3H,s),3.0(3H,s),3.05(3H,s),3.8-3.2(5H,m),7.3(2H,m)7.8(1H,m)。元素分析C13H1C1NOS,理论值:C57.35.H6.62,N5.15(%)。实测值:C57,07,H6.35,N5.31(%)。
实施例10:表1中化合物10的制备。将2.0克(0.016摩尔)邻甲基苯硫酚,10%氢氧化钾水溶液9.2毫升,β-氯丙酸1.8克(0.016摩尔),2.4克碳酸钾加入反应瓶中,加入适量乙醇,使原料完全溶解。100℃回流2小时,冷却,滤除结晶。滤液减压蒸去乙醇,过滤,滤饼用石油醚洗,干燥,然后与16毫升浓硫酸室温搅拌6小时,冰解,8-甲基硫色满酮即沉淀析出,抽滤,滤饼用碳酸氢钠水溶液洗,水洗,干燥,得白色固体1.8克。
实施例11:表1中化合物12的制备。
1、Mannich反应产物(m)的制备。将6-氟硫色满酮0.02摩尔、多聚甲醛溶于50毫升苯,搅拌,加热回流30分钟,再加入二甲胺盐酸盐0.02摩尔,搅拌10分钟后滴加浓盐酸使PH值为3~4。加热回流6小时。冷却,抽滤,滤饼用苯洗,得白色固体。用无水乙醇重结晶,得白色固体2.7克,收率47,3%。m.p.172-174℃。IR(Vmax KBrcm-1):1680(C=0),1600 1470 860 820(C6H6),2700(N+H),1260(C-N),1410(CH3)。1H-NMR(D2O)δppm:3.0(s,6H),3.1-3.9(m,5H),7.3(d.2H),7.7(d,1H)。元素分析:C12H15ClFNOS。理论值(%):C52.27,H5.48,N5.08。实测值(%)C52.04,H5.45,N5.04。
2、胺交换法制备Mannich碱。50毫升茄形瓶中加入0.0036摩尔的化合物(m),0.0036摩尔磺胺及25毫升50%乙醇,室温搅拌13小时后滤出。粗品用无水乙醇-丙酮重结晶,得浅黄色针晶0.5克,收率38.5%。m.p.175-177℃。IR(Vmax KBrcm-1):1660(C=0),1600 1470 825(C6H6),3400(NH),3300(SO2NH),1150(C-N)。1H-NMR(CDCl3)δppm:2.6(s,1H),3.1-3.4(m,5H),3.7(m,1H),6.2(s,1H),6.7(d,3H),7.3(m,2H),7.6(d,1H),7.7(d,1H)。元素分析:C16H15FN2O3S2。理论值(%):C52.45,H4.13,N7.65。实测值(%):C52.47,H4.28,N7.43。
实施例12:表1中化合物11的制备。依实施例11法制得。无水乙醇重结晶。收率54.5%。m.p.80-81℃。IR(Vmax KBrcm-1):1660(C=0),1600 1500 890 810(C6H6),3340(NH),1300(C-N)。1H-NMR(CDCl3)δppm3.1-3.3(m,3H),3.4-3.7(q,2H),4.0-4.4(s,1H),6.6(d,2H),6.9(m,2H),7.1(m,1H),7.2(m,1H),7.8(d,1H)。元素分析:C16H13F2NOS。理论值(%):C62.94,H4.29,N4.59。实测值(%):C62.85,H4.31,H4.49。
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