CN108047121B - 一种肾上腺色腙的生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种肾上腺色腙的生产工艺，包括：1)氯乙酰儿茶酚的合成，2)肾上腺酮盐酸盐的合成，3)肾上腺素的合成，4)肾上腺色腙的合成。本发明的肾上腺色腙生产工艺，制备方法简单，步骤少，容易操作和控制，所得产品色泽好，质量好，纯度高，得率高，可以直接用于生产使用，具有很好的实用性。

Description

一种肾上腺色腙的生产工艺
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种肾上腺色腙的生产工艺。
背景技术
肾上腺色腙(Carbazochrome)，别名：卡巴克洛；3-羟基-1-甲基二氢吲哚-5,6-二酮缩氨脲；肾上腺色素缩氨脲；消旋-1-甲基-羟基-5,6-酮基甲氢吲哚单缩氨脲；安络血(肾上腺色腙)；分子式：C10H12N4O3。肾上腺色腙为肾上腺素氧化产物肾上腺色素的缩氨脲水杨酸钠盐，无拟肾上腺素作用，因此不影响血压和心率，但能增强毛细血管对损伤的抵抗力，稳定血管及其周围组织中的酸性黏多糖，降低毛细血管的通透性，增强受损毛细血管端的收缩作用，从而缩短止血时间，但不影响凝血过程，可用于毛细管损伤及通透性增加所致的出血，如鼻出血、视网膜出血、胃肠出血、咯血、血尿、痔疮、子宫出血等，也可用于血小板减少性紫癜。
现有的肾上腺色腙的制备工艺为传统工艺，方法复杂，步骤多，不能满足使用需求。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种肾上腺色腙的生产工艺，具有方法简单，步骤少，容易操作和控制等优点。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种肾上腺色腙的生产工艺，步骤如下：
1)氯乙酰儿茶酚的合成
向干燥的反应釜内加入二氯乙烷，控制温0-30℃，加入三氯化铝及邻苯二酚，控制0-30℃搅拌30分钟；由滴加罐缓慢滴入氯乙酰氯，控温0-30℃；加毕缓慢升温至15-30℃，搅拌反应2～5小时，取样检测；反应完毕，将料液转移至装有冰盐酸水溶液的釜内，搅拌，控温20-40℃，离心，干燥得氯乙酰儿茶酚；
2)肾上腺酮盐酸盐的合成
向反应釜内加入甲胺溶液，控温10℃以下加入步骤1的产物，加毕搅拌，升温至35～40℃保温反应4-5小时，取样中控；中控合格后，冷却至0～10℃，离心，固体取出加入盛有无水乙醇的釜内，加入盐酸调节pH至6.0～7.0，搅拌后离心，将固体取出加入无水乙醇搅拌，加入适量盐酸成盐，控制温度<45℃，加毕冷却至0～10℃搅拌，离心，干燥得肾上腺酮盐酸盐；
3)肾上腺素的合成
将肾上腺酮盐酸盐及水加入预处理釜内，搅拌溶解，再加入活性炭30～50℃脱色，过滤，母液转入氢化釜内，加入硼氢化钠，控制温度25℃以下，加毕体系pH为9-10，20-40℃反应1～2小时，盐酸调节pH＝4.0～5.0，冷却至0-5℃，得肾上腺素水溶液，不处理直接转氧化缩合工序进入下一步反应；
4)肾上腺色腙的合成
向釜内加入氢化母液，0-5℃加入过滤好的含铁氰化钾、碳酸氢钠的水溶液，搅拌，再加入过滤好的含盐酸氨基脲、乙酸钾的水溶液，室温搅拌2～3h，静置，离心，固体取出用水打浆后离心，固体取出加入釜内，加水控温搅洗，离心，甩干得产品肾上腺色腙。
步骤1)中，向干燥的2000L反应釜内加入430Kg二氯乙烷，控制温℃0-30℃，加入100kg三氯化铝及50kg邻苯二酚，控制0-30℃搅拌30分钟；由滴加罐缓慢滴入80.6kg氯乙酰氯，控温0-30℃；加毕缓慢升温至15-30℃，搅拌反应2～5小时，取样检测；反应完毕，将料液转移至装有500kg冰盐酸水溶液的釜内，搅拌1小时，控温20-40℃，离心，干燥得氯乙酰儿茶酚。
步骤2)中，向反应釜内加入165kg甲胺溶液，控温10℃以下加入80kg步骤1)的产物，加毕搅拌30分钟，升温至35～40℃保温反应4-5小时，取样中控。
步骤2)中，中控合格后，冷却至0～10℃，离心，固体取出加入盛有4倍量无水乙醇的釜内，加入盐酸调节pH至6.0～7.0，搅拌5小时后离心，将固体取出加入无水乙醇搅拌30分钟，加入适量盐酸成盐，控制温度<45℃，加毕冷却至0～10℃搅拌3小时，离心，干燥的肾上腺酮盐酸盐50kg。
步骤3)中，将肾上腺酮盐酸盐50kg及800L水加入1000L预处理釜内，搅拌溶解，再加入2.5kg活性炭30～50℃脱色30min，过滤，母液转入1000L氢化釜内，加入硼氢化钠18kg，控制温度25℃以下，加毕体系pH为9-10，20-40℃反应1～2小时，盐酸调节pH＝4.0～5.0，冷却至0-5℃，得肾上腺素水溶液。
步骤4)中，含铁氰化钾、碳酸氢钠的水溶液为铁氰化钾266kg、碳酸氢钠125Kg、水950kg的溶液。
步骤4)中，含盐酸氨基脲、乙酸钾的水溶液为盐酸氨基脲60kg、乙酸钾52kg、水283kg的溶液。
所述的肾上腺色腙生产工艺，将甩干所得固体产品取出，用12倍量无水乙醇回流搅洗1小时，冷却离心，滤饼乙醇淋洗，烘干得肾上腺色腙。
所述的肾上腺色腙生产工艺，用浓度＜1％的氢氧化钠溶解甩干所得产品，过滤杂质，稀盐酸调pH，离心，再用乙醇回流搅拌处理，获得最终产品。
有益效果：与现有技术相比，本发明的肾上腺色腙生产工艺，制备方法简单，步骤少，容易操作和控制，所得产品色泽好，质量好，纯度高，得率高，可以直接用于生产使用，具有很好的实用性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
一种肾上腺色腙的生产工艺，工艺路线如下：
Figure BDA0001481548980000031
步骤如下：
1、氯乙酰儿茶酚的合成
向干燥的2000L反应釜内加入430Kg二氯乙烷，控制温℃0-30℃，加入100kg三氯化铝及50kg邻苯二酚，控制0-30℃搅拌30分钟。由滴加罐缓慢滴入80.6kg氯乙酰氯，控温0-30℃。加毕缓慢升温至15-30℃，搅拌反应2～5小时，取样检测。反应完毕，将料液转移至装有500kg冰盐酸水溶液的釜内，搅拌1小时，控温20-40℃，离心，干燥得氯乙酰儿茶酚80kg，HPLC≧98％，灰白色固体粉末。
2、肾上腺酮盐酸盐的合成
向500L反应釜内加入165kg甲胺溶液，控温10℃以下加入80kg步骤1的产物，加毕搅拌30分钟，升温至35～40℃保温反应4-5小时，取样中控。中控合格后，冷却至0～10℃，离心，固体取出加入盛有4倍量无水乙醇的釜内，加入盐酸调节pH至6.0～7.0，搅拌5小时后离心，将固体取出加入无水乙醇搅拌30分钟，加入适量盐酸成盐，控制温度<45℃，加毕冷却至0～10℃搅拌3小时，离心，干燥的肾上腺酮盐酸盐50kg，HPLC≧97％，灰白色固体粉末。
3、肾上腺素的合成
将肾上腺酮盐酸盐50kg及800L水加入1000L预处理釜内，搅拌溶解，再加入2.5kg活性炭30～50℃脱色30min，过滤，母液转入1000L氢化釜内，加入硼氢化钠18kg，控制温度25℃以下，加毕体系pH为9-10，20-40℃反应1～2小时，盐酸调节pH＝4.0～5.0，冷却至0-5℃，得肾上腺素水溶液，不处理直接转氧化缩合工序进入下一步反应。
4、肾上腺色腙的合成
向3000L釜内加入氢化母液，0-5℃加入过滤好的-铁氰化钾266kg+碳酸氢钠125Kg+950kg水溶液，搅拌15min，再加入过滤好的盐酸氨基脲60kg+乙酸钾52kg+283kg水溶液，室温搅拌2～3h，静置5小时，离心，固体取出用水打浆后离心，固体取出加入釜内，10倍量的水70℃热搅洗1小时，离心，甩干所得产品，产品颜色为橘色，发黏。
实施例2
肾上腺色腙生产工艺，方法同实施例1，其中，将甩干所得固体产品取出，用12倍量无水乙醇回流搅洗1小时，冷却离心，滤饼乙醇淋洗，烘干得肾上腺色腙31kg，HPLC>98％，橘红色结晶性粉末。
实施例3
肾上腺色腙生产工艺，方法同实施例1，用低浓度氢氧化钠溶解(浓度＜1％)甩干所得产品，过滤杂质，稀盐酸调pH至6.0～7.0，离心(产品为橘色，不发黏)，再用乙醇回流搅拌处理，最终产品色泽及质量均较好。

Claims (1)

1.一种肾上腺色腙的生产工艺，其特征在于，步骤如下：
1)氯乙酰儿茶酚的合成
向干燥的2000L反应釜内加入430Kg二氯乙烷，控制温度0-30℃，加入100kg三氯化铝及50kg邻苯二酚，控制0-30℃搅拌30分钟；由滴加罐缓慢滴入80.6kg氯乙酰氯，控温0-30℃；加毕缓慢升温至15-30℃，搅拌反应2～5小时，取样检测；反应完毕，将料液转移至装有500kg冰盐酸水溶液的釜内，搅拌1小时，控温20-40℃，离心，干燥得氯乙酰儿茶酚；
2)肾上腺酮盐酸盐的合成
向反应釜内加入165kg甲胺溶液，控温10℃以下加入80kg步骤1)的产物，加毕搅拌30分钟，升温至35～40℃保温反应4-5小时，取样中控；冷却至0～10℃，离心，固体取出加入盛有4倍量无水乙醇的釜内，加入盐酸调节pH至6.0～7.0，搅拌5小时后离心，将固体取出加入无水乙醇搅拌30分钟，加入适量盐酸成盐，控制温度<45℃，加毕冷却至0～10℃搅拌3小时，离心，干燥得肾上腺酮盐酸盐；
3)肾上腺素的合成
将肾上腺酮盐酸盐50kg及800L水加入1000L预处理釜内，搅拌溶解，再加入2.5kg活性炭30～50℃脱色30min，过滤，母液转入1000L氢化釜内，加入硼氢化钠18kg，控制温度25℃以下，加毕体系pH为9-10，20-40℃反应1～2小时，盐酸调节pH＝4.0～5.0，冷却至0-5℃，得肾上腺素水溶液，不处理直接转氧化 缩合工序进入下一步反应；
4)肾上腺色腙的合成
向釜内加入氢化母液，0-5℃加入过滤好的含铁氰化钾266kg、碳酸氢钠125Kg、水950kg的溶液，搅拌，再加入过滤好的含盐酸氨基脲60kg、乙酸钾52kg、水283kg的溶液，室温搅拌2～3h，静置，离心，固体取出用水打浆后离心，固体取出加入釜内，加水控温搅洗，离心，甩干，将甩干所得固体产品取出，用12倍量无水乙醇回流搅洗1小时，冷却离心，滤饼乙醇淋洗，烘干得肾上腺色腙。
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Pledgor: JIANGSU CIXING PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

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