CN108329219A - 一种高纯度外消旋肾上腺素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式2所示的外消旋肾上腺素的制备方法，其包括下列步骤：化合物1在酸性溶液中直接消旋化得到化合物2，所述的酸性溶液中不包括亚硫酸氢钠或水杨酸消旋剂；具体包括(a)在pH为0.5‑1.5的酸性溶液中，化合物1在氮气保护下，控制反应温度为75‑95℃，搅拌反应1‑3小时；(b)将反应液控制温度5‑20℃，加入活性炭，在氮气保护下，搅拌20‑40分钟，过滤，收集滤液；控制滤液温度5‑20℃，用氨水调节pH至8.5‑9.5，待pH稳定后，过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得高纯度外消旋肾上腺素白色粉末。本发明的制备方法所得的产品重量收率大于90％，色谱纯度大于96％，ee值接近零；节省成本，操作简单，有利于工业化生产，具有很广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种高纯度外消旋肾上腺素的制备方法。
背景技术
肾上腺素(Epinephrine，Adrenaline，AD)是一种激素及神经传递介质，肾上腺髓质的主要激素，其生物合成主要是在髓质铬细胞中首先形成去甲肾上腺素，然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶(PNMT)的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。在药物上，肾上腺素在心脏停止时用来刺激心脏，或是哮喘时扩张气管，对皮肤、黏膜和内脏(如肾脏)的血管呈现收缩作用，对冠状动脉和骨骼肌血管呈现扩张作用等。由于它能直接作用于冠状血管引起血管扩张，改善心脏供血，利用其兴奋心脏收缩血管及松弛支气管平滑肌等作用，可以缓解心跳微弱、血压下降、呼吸困难等症状。
药用肾上腺素为左旋肾上腺素，结构式如式1所示。
左旋肾上腺素一般通过拆分内消旋肾上腺素获得，由于在现有拆分技术条件下，将内消旋肾上腺素拆分后会获得大量右旋肾上腺素与少量左旋肾上腺素的混合物。通过开发右旋肾上腺素的消旋方法可以大幅降低左旋肾上腺素的生产成本。
目前，专利CN101781220B报道了使用亚硫酸氢钠作为消旋剂对右旋肾上腺素进行消旋，以制备消旋体肾上腺素的方法。此方法易产生肾上腺素磺酸杂质，此杂质已经收录在欧洲药典中。
最近的专利CN106478433A报道了使用水杨醛作为消旋剂和50％的醋酸制备外消旋肾上腺素的方法。此方法引入的水杨醛对下游纯化和检测造成了负担，同时50％的醋酸溶液所产生的废液回收和后处理成本较大。
因此，通过优化工艺条件和后处理方法，开发一种低成本、易于操作且三废较少的工艺具有非常重要的商业价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以右旋肾上腺素为原料制备高纯度外消旋肾上腺素的方法。
为了实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：一种如式2所示的外消旋肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：化合物1(S-肾上腺素)在酸性溶液中直接消旋化得到化合物2，所述的酸性溶液中不包括亚硫酸氢钠或水杨酸消旋剂。
作为本发明的进一步改进，上述如式2所示的外消旋肾上腺素的制备方法，具体包括以下步骤：(a)在pH为0.5-1.5的酸性溶液中，化合物1在氮气保护下，控制反应温度为75-95℃，搅拌反应1-3小时；(b)将反应液控制温度5-20℃，加入一定量活性炭，在氮气保护下，搅拌20-40分钟，过滤，收集滤液；继续控制滤液温度5-20℃，用氨水调节pH 8.5-9.5，待pH稳定后，过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得高纯度外消旋肾上腺素白色粉末。
作为本发明的进一步改进，所述的酸性溶液是盐酸水溶液，溶液pH优选为0.8-1.2，可以减少因盐酸过量带来的降解杂质，大大提高反应收率；或者避免因盐酸浓度过低而降低消旋速率，增加反应时间。
作为本发明的进一步改进，步骤(a)和(b)中所述的氮气保护是先将反应体系抽真空至-0.08MPa以下，然后通入氮气至常压，密闭，在此条件下，杂质含量大大减少。
作为本发明的进一步改进，步骤(a)中的反应温度优选为80-85℃，反应时间短，重量收率高。
作为本发明的进一步改进，步骤(a)中的反应时间优选为1-1.5小时，产物色谱纯度和重量收率均较高。
作为本发明的进一步改进，步骤(b)中活性炭质量为化合物1质量的1-10％，优选4-6％，脱色效果好且后处理方便。
作为本发明的进一步改进，步骤(b)中控制温度优选5-10℃，有利于固体完全析出。
作为本发明的进一步改进，步骤(b)所述的pH优选为9.0-9.5，有利于固体完全析出。
与现有技术相比，本发明制备方法的优点主要体现在：(1)通过控制酸性溶液pH为0.5-1.5，避免了使用过量盐酸造成大量降解杂质；(2)在选定了溶液pH为0.5-1.5情况下，反应温度75-95℃在1-3小时内可以完成消旋，ee值接近零，回收率高；(3)使用氮气保护，避免因使用亚硫酸氢钠或水杨酸等消旋剂而产生大量副产物，而且减少试剂种类，降低成本；(4)消旋后的溶液使用1-10％活性炭脱色，可以除去大量杂质而不影响产品收率，同时采用氮气保护，避免了较难去除的氧化杂质的产生。本发明的制备方法所得的产品色谱纯度大于96％，重量收率大于90％，ee值接近零；节省成本，操作简单，有利于工业化生产，具有很广阔的应用前景。
附图说明
图1是根据实施例1得到的消旋肾上腺素色谱纯度的HPLC谱图。
图2是根据实施例1得到的用来检测ee值的HPLC谱图。
具体实施方式
为便于本领域技术人员理解本发明内容，下面将结合具体实施例进一步描述本发明的技术方案，但以下内容不应以任何方式限制本发明权利要求书请求保护的范围。
实施例中“保留时间”、“峰高”、“峰面积”、“色谱纯度”和“ee值”的释义与公式如下所示：
保留时间(tR)：被分离样品组分从进样开始到柱后出现该组分浓度极大值时的时间，也即从进样开始到出现某组分色谱峰的顶点时为止所经历的时间，称为此组分的保留时间，用RT表示，常以分(min)为时间单位。
峰高：待测组分从柱后洗脱出最大浓度时检测器输出的信号值，即色谱峰顶点至峰底的距离，一般用检测器输出的信号单位表示，单位一般为mAU。
峰面积：指峰高与保留时间的积分值，单位一般为mAU*s，在色谱图，背景线以上部分的总面积，表示待测物的含量，面积越大，含量越高。
色谱纯度：表示该化合物的HPLC峰面积与包含该化合物的样品的HPLC总峰面积的面积百分比，单位一般为％。
ee值：化合物样品的对映体组成可用术语“对映体过量(enantiomeric excess)”或“e.e.％”来描述，它表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数(％)表示，具体公式如下所示：
式中D：右旋肾上腺素的峰面积；L：左旋肾上腺素的峰面积。
实施例1：
将10g S-肾上腺素(e.e.％为36.8％)和100ml纯化水加入250ml圆底烧瓶中，开启搅拌，用盐酸调节pH至1.2。使用氮气将圆底烧瓶中的空气置换掉。升温至80±5℃。保温搅拌1h后，降温至10±5℃。加入活性炭0.5g，使用氮气将圆底烧瓶中的空气置换掉，搅拌30min。过滤，收集滤液。滤液保持10±5℃，用氨水调节pH至9.0。过滤收集固体，先用纯化水10ml淋洗固体，再用甲醇10ml淋洗固体，收集固体，干燥，得固体9.24g，重量收率92.4％。
如图1所示，保留时间(RT)为4.169min的是消旋肾上腺素，根据积分峰面积为12845.69mAU*s，总峰面积为12845.69mAU*s，根据计算得到消旋肾上腺素的色谱纯度为100％。
如图2所示，左旋肾上腺素的出峰时间(RT)为16.860min，根据积分得到峰面积为2610.48mAU*S，异构体右旋肾上腺素的出峰时间(RT)为16.860min，峰面积为2611.02mAU*S；。
下述实施例2至5，以及对比例1至2中的色谱纯度和ee值均由相同方法计算得到。
实施例2：
将10g S-肾上腺素(e.e.％为36.8％)和100ml纯化水加入250ml圆底烧瓶中，开启搅拌，用盐酸调节pH至1.0。使用氮气将圆底烧瓶中的空气置换掉。升温至80±5℃。保温搅拌1h后，降温至10±5℃。加入活性炭0.5g，使用氮气将圆底烧瓶中的空气置换掉，搅拌30min。过滤，收集滤液。滤液保持10±5℃，用氨水调节pH至9.0。过滤收集固体，先用纯化水10ml淋洗固体，再用甲醇10ml淋洗固体，收集固体，干燥，得固体9.31g，重量收率93.1％。色谱纯度96.3％，e.e.％为0.49％。
实施例3：
将10g S-肾上腺素(e.e.％为36.8％)和100ml纯化水加入250ml圆底烧瓶中，开启搅拌，用盐酸调节pH至0.8。使用氮气将圆底烧瓶中的空气置换掉。升温至80±5℃。保温搅拌1h后，降温至10±5℃。加入活性炭0.5g，使用氮气将圆底烧瓶中的空气置换掉，搅拌30min。过滤，收集滤液。滤液保持10±5℃，用氨水调节pH至9.0。过滤收集固体，先用纯化水10ml淋洗固体，再用甲醇10ml淋洗固体，收集固体，干燥，得固体9.15g，重量收率91.5％。色谱纯度97.8％，e.e.％为0.32％。
实施例4：
将10g S-肾上腺素(e.e.％为36.8％)和100ml纯化水加入250ml圆底烧瓶中，开启搅拌，用盐酸调节pH至0.8。使用氮气将圆底烧瓶中的空气置换掉。升温至85±5℃。保温搅拌1.5h后，降温至15±5℃。加入活性炭0.6g，搅拌30min。过滤，收集滤液。滤液保持15±5℃，用氨水调节pH至8.5。过滤收集固体，先用纯化水10ml淋洗固体，再用甲醇10ml淋洗固体，收集固体，干燥，得固体9.01g，重量收率90.1％。色谱纯度96.8％，e.e.％为0.62％。
实施例5：
将10g S-肾上腺素(e.e.％为36.8％)和100ml纯化水加入250ml圆底烧瓶中，开启搅拌，用盐酸调节pH至0.8。使用氮气将圆底烧瓶中的空气置换掉。升温至85±5℃。保温搅拌3h后，降温至15±5℃。加入活性炭0.4g，搅拌30min。过滤，收集滤液。滤液保持15±5℃，用氨水调节pH至9.5。过滤收集固体，先用纯化水10ml淋洗固体，再用甲醇10ml淋洗固体，收集固体，干燥，得固体9.27g，重量收率92.7％。色谱纯度96.1％，e.e.％为0.65％。
对比例1：
将10g S-肾上腺素(e.e.％为36.8％)和100ml纯化水加入250ml圆底烧瓶中，开启搅拌，用盐酸调节pH至2.0。使用氮气将圆底烧瓶中的空气置换掉。升温至80±5℃。保温搅拌1h后，降温至10±5℃。加入活性炭0.5g，使用氮气将圆底烧瓶中的空气置换掉，搅拌30min。过滤，收集滤液。滤液保持10±5℃，用氨水调节pH至9.0。过滤收集固体，先用纯化水10ml淋洗固体，再用甲醇10ml淋洗固体，收集固体，干燥，得固体9.36g，重量收率93.6％。色谱纯度92.9％，e.e.％为6.97％。
对比例2：
将10g S-肾上腺素(e.e.％为36.8％)和100ml纯化水加入250ml圆底烧瓶中，开启搅拌，用盐酸调节pH至0.2。使用氮气将圆底烧瓶中的空气置换掉。升温至80±5℃。保温搅拌1h后，降温至10±5℃。加入活性炭0.5g，使用氮气将圆底烧瓶中的空气置换掉，搅拌30min。过滤，收集滤液。滤液保持10±5℃，用氨水调节pH至9.0。过滤收集固体，先用纯化水10ml淋洗固体，再用甲醇10ml淋洗固体，收集固体，干燥，得固体8.64g，重量收率86.4％。色谱纯度86.8％，e.e.％为0.05％。
Claims (10)
1.一种如式2所示的外消旋肾上腺素的制备方法，其特征在于包括以下步骤：化合物1在酸性溶液中直接消旋化得到化合物2，所述的酸性溶液中不包括亚硫酸氢钠或水杨酸消旋剂；
2.根据权利要求1所述的外消旋肾上腺素的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(a)在pH为0.5-1.5的酸性溶液中，化合物1在氮气保护下，控制反应温度为75-95℃，搅拌反应1-3小时；(b)将反应液控制温度5-20℃，加入一定量活性炭，在氮气保护下，搅拌20-40分钟，过滤，收集滤液；继续控制滤液温度5-20℃，用氨水调节pH至8.5-9.5，待pH稳定后，过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得高纯度外消旋肾上腺素。
3.根据权利要求1或2所述的外消旋肾上腺素的制备方法，其特征在于：所述的酸性溶液是盐酸水溶液。
4.根据权利要求3所述的外消旋肾上腺素的制备方法，其特征在于：所述盐酸水溶液的pH值为0.8-1.2。
5.根据权利要求2所述的外消旋肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(a)和(b)所述的氮气保护是先将反应体系抽真空至-0.08MPa以下，然后通入氮气至常压，密闭。
6.根据权利要求2所述的外消旋肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(a)所述的反应温度为80-85℃。
7.根据权利要求2所述的外消旋肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(a)所述的反应时间为1-1.5小时。
8.根据权利要求2所述的外消旋肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(b)所述的一定量活性炭质量为化合物1质量的1-10％，优选4-6％。
9.根据权利要求2所述的外消旋肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(b)所述的控制温度为5-10℃。
10.根据权利要求2所述的外消旋肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(b)所述的pH为9.0-9.5。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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