CN113425675A - 一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，包括以下重量份的原料：葡萄糖酸钙60重量份，葡萄糖酸锌3重量份，盐酸赖氨酸10重量份，美拉德反应抑制剂0.1‑15重量份，pH调节剂0.1‑7重量份，其余为纯化水。该葡萄糖酸钙锌口服溶液的安全性好，杂质含量低，且稳定性高，有利于人体吸收。除此之外，本发明还提供一种葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法，同样具有上述技术效果，且制备工艺简单，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法。
背景技术
葡萄糖酸钙锌口服溶液是我国一种已上市的药品，目前执行的国家质量标准为：WS1-XG-008-2001。临床上一般用于治疗因缺钙、缺锌引起的疾病(包括骨质疏松，手足抽搐症，骨发育不全，佝偻病，妊娠妇女和哺乳期妇女、绝经期妇女钙的补充，小儿生长发育迟缓，食欲缺乏，厌食症，复发性口腔溃疡以及痤疮等)，其治疗效果显著，市场需求旺盛。
但是，根据文献报道，羰基化合物(还原糖类，包括葡萄糖、果糖、蔗糖等)和氨基化合物(氨基酸、蛋白质)在高温状态下会发生非酶棕色化反应，即美拉德反应。美拉德反应虽在食品烘焙、咖啡加工等方面广泛应用，用于赋予食品独特的风味和色泽，但其最终的降解产物可能会形成丙烯酸、4-甲基咪唑、5-羟甲基糠醛等致癌物质，严重影响人体健康。由于葡萄糖酸钙锌口服溶液的原料包括葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、以及盐酸赖氨酸，且葡萄糖酸还会被氧化成活性更高的葡醛酸，因此十分容易与赖氨酸发生美拉德反应，生成不利于人体健康的有害杂质。
目前市面上的葡萄糖酸钙锌口服溶液均未对产品中美拉德反应的杂质进行控制，我们从市场上购买了系列产品进行检测，结果均发现了2-3个与之相关的杂质，且含量大于ICH及国家药监局规定的鉴定限度和质控限度(0.2％)。
因此，如何提供一种安全性好，杂质含量低，稳定性高的葡萄糖酸钙锌口服溶液，成为了本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，该葡萄糖酸钙锌口服溶液的安全性好，杂质含量低，且稳定性高，有利于人体吸收。除此之外，本发明还提供一种葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法，同样具有上述技术效果，且制备工艺简单，成本低。
本发明的技术方案如下：
一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，包括以下重量份的原料：葡萄糖酸钙60重量份，葡萄糖酸锌3重量份，盐酸赖氨酸10重量份，美拉德反应抑制剂0.1-15重量份，pH调节剂0.1-7重量份，其余为纯化水。
本发明通过在溶液中加入美拉德反应抑制剂，能够抑制葡萄糖醛酸中的羰基活性，阻止与赖氨酸中氨基发生缩合反应，杂质Ⅰ和杂质Ⅱ显著降低，确保产品的安全性。
优选的，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液的pH值为4.8-7.0。
优选的，所述美拉德反应抑制剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、没食子酸、没食子酸乙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚、α-生育酚醋酸酯中的任意一种或几种。
优选的，所述pH调节剂为乳酸、枸橼酸、枸橼酸钠、山梨酸、酒石酸中的一种或几种。
优选的，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液还包括以下重量份的原料：助溶剂6-8重量份，和/或，矫味剂0.2-5重量份。
优选的，所述助溶剂为乳酸、乳酸钙、氯化钠中的一种或几种；所述矫味剂为阿司帕坦、安赛蜜、苹果酸、香精、甜菊糖、果糖、蜜糖、三氯蔗糖中的一种或几种。
优选的，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液的pH值为5.0-6.5。
葡萄糖酸钙锌口服溶液的pH值不但影响口感，也对美拉德反应有一定的影响，羟基与氨基缩合形成席夫碱后，在H+存在的情况下会进一步生成亚胺正离子，再降解为具有毒性的5-羟甲基糠醛；而当pH值大于6.5时，溶液中的钙离子会形成氢氧化钙沉淀，影响产品性状。本发明通过实验研究证明，当在pH值大于等于5时，5-羟甲基糠醛基本不会生成，而pH值小于等于6.5时，溶液不会产生沉淀。因此，本发明提供的葡萄糖酸钙锌口服溶液优选pH值为5.0-6.5。
除此之外，本发明还提供一种制备上述葡萄糖酸钙锌口服溶液的方法，包括以下步骤：
步骤a.取适量纯化水，加热至沸腾，保持微沸，加入葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌，使其溶解；
步骤b.加入美拉德反应抑制剂，使其溶解；
步骤c.使溶液温度降至50℃以下，调节溶液pH值至4.8-7.0；
步骤d.在调节pH值后的溶液中加入盐酸赖氨酸，使其溶解，再加入纯化水对溶液进行稀释定容，过滤，灌装。
优选的，所述步骤a具体为：取适量纯化水，加热至沸腾，保持微沸10-15分钟，加入葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌，使其溶解。
优选的，所述步骤a中，适量的纯化水是指相当于拟定制备体积的70-80％的用量。
优选的，葡萄糖酸钙加入时，纯化水处于微沸状态，葡萄糖酸钙的加入方式为在搅拌状态下缓慢加入。
优选的，葡萄糖酸锌加入时，纯化水处于微沸状态，葡萄糖酸锌的加入方式为在搅拌状态下缓慢加入。
优选的，美拉德反应抑制剂的加入时间为葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌溶解后15分钟内加入。
优选的，所述步骤c具体为，使溶液温度降至20-40℃。
优选的，盐酸赖氨酸加入时溶液的pH值为5.0-6.5。
优选的，所述步骤d中，盐酸赖氨酸加入时的溶液温度为30-40℃。
优选的，盐酸赖氨酸的加入方式为固体直接加入，或30-40℃纯化水溶解后再加入。
申请人通过大量的试验研究，发现葡萄糖酸与赖氨酸在高温条件下易发生“美拉德反应”(温度越高，反应越快，杂质量越大)；而葡萄糖酸被氧化降解成葡萄糖醛酸后，葡醛酸中的羰基活性更强，即使在低温下也能与赖氨酸发生“美拉德反应”，其产生的反应产物明显高于现行ICH和国家药品监督管理局规定的药品杂质控制限度。
为了避免或减少常规制备过程中葡萄糖酸与赖氨酸之间的“美拉德反应”，减少药物杂质的生成，提高药品的安全性。本发明提供的葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法，将难以溶解的葡萄糖酸钙在沸水中(加热状态下)溶解，并加入美拉德反应抑制剂，在适宜的温度(既降低美拉德反应的程度，又利于赖氨酸快速溶解)下再加入盐酸赖氨酸，既能避免葡萄糖酸与赖氨酸在高温下发生美拉德反应，又减少或避免葡萄糖酸被氧化成葡醛酸，在低温下就与赖氨酸发生美拉德反应。
本发明的优势在于：在适宜的温度下加入盐酸赖氨酸，能够有效避免葡萄糖酸与盐酸赖氨酸在高温下的接触，较大程度上避免制备过程中“美拉德”反应的产生；同时通过组分的合理搭配，防止葡萄糖酸降解成活性更高的葡醛酸，进一步减少产品储存过程中“美拉德”反应的产生，提高药物制剂的质量，增强药物的疗效，减少药物的副作用。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为不同制备方法所得样品的杂质检测图谱；
图2为不同制备方法所得样品稳定性研究过程中的杂质检测图谱；
图3为盐酸赖氨酸在不同温度下溶解所得样品的杂质检测图谱。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合实施例对本申请中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。
本发明的技术方案如下：
一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，包括以下重量份的原料：葡萄糖酸钙60重量份，葡萄糖酸锌3重量份，盐酸赖氨酸10重量份，美拉德反应抑制剂0.1-15重量份，pH调节剂0.1-7重量份，其余为纯化水。
本发明通过在溶液中加入美拉德反应抑制剂，能够抑制葡萄糖醛酸中的羰基活性，阻止与赖氨酸中氨基发生缩合反应，杂质Ⅰ和杂质Ⅱ显著降低，确保产品的安全性。
优选的，葡萄糖酸钙锌口服溶液的pH值为4.8-7.0。
优选的，美拉德反应抑制剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、没食子酸、没食子酸乙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚、α-生育酚醋酸酯中的任意一种或几种。
优选的，pH调节剂为乳酸、枸橼酸、枸橼酸钠、山梨酸、酒石酸中的一种或几种。
优选的，葡萄糖酸钙锌口服溶液还包括以下重量份的原料：助溶剂6-8重量份，和/或，矫味剂0.2-5重量份。
优选的，助溶剂为乳酸、乳酸钙、氯化钠中的一种或几种；矫味剂为阿司帕坦、安赛蜜、苹果酸、香精、甜菊糖、果糖、蜜糖、三氯蔗糖中的一种或几种。
优选的，葡萄糖酸钙锌口服溶液的pH值为5.0-6.5。
除此之外，本发明还提供一种制备上述葡萄糖酸钙锌口服溶液的方法，包括以下步骤：
步骤a.取适量纯化水，加热至沸腾，保持微沸，加入葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌，使其溶解；
步骤b.加入美拉德反应抑制剂，使其溶解；
步骤c.使溶液温度降至50℃以下，调节溶液pH值至4.8-7.0；
步骤d.在调节pH值后的溶液中加入盐酸赖氨酸，使其溶解，再加入纯化水对溶液进行稀释定容，过滤，灌装。
优选的，步骤a具体为：取适量纯化水，加热至沸腾，保持微沸10-15分钟，加入葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌，使其溶解。
优选的，步骤a中，适量的纯化水是指相当于拟定制备体积的70-80％的用量。
优选的，葡萄糖酸钙加入时，纯化水处于微沸状态，葡萄糖酸钙的加入方式为在搅拌状态下缓慢加入。
优选的，葡萄糖酸锌加入时，纯化水处于微沸状态，葡萄糖酸锌的加入方式为在搅拌状态下缓慢加入。
优选的，美拉德反应抑制剂的加入时间为葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌溶解后15分钟内加入。
优选的，步骤c具体为，使溶液温度降至20-40℃。
优选的，盐酸赖氨酸加入时溶液的pH值为5.0-6.5。
优选的，步骤d中，盐酸赖氨酸加入时的溶液温度为30-40℃。
优选的，盐酸赖氨酸的加入方式为固体直接加入，或30-40℃纯化水溶解后再加入。
一.葡萄糖酸钙锌口服溶液中“美拉德”杂质的检测方法(HPLC法)
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶(WelCh Amino Acid 4.6mm×250mm，5μm)为填充剂；以0.1mol/L醋酸钠溶液(用冰醋酸调节pH至6.5)-乙腈(93：7)为流动相A，乙腈-水(80：20)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为254nm；柱温35℃。理论塔板数按赖氨酸计算不低于3000，赖氨酸峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 11 | 93 | 7 |
| 13.9 | 88 | 12 |
| 14 | 85 | 15 |
| 29 | 67 | 33 |
| 32 | 30 | 70 |
| 35 | 0 | 100 |
| 42 | 0 | 100 |
| 45 | 100 | 0 |
| 60 | 100 | 0 |
测定方法：精密量取本品2ml(约相当于盐酸赖氨酸20mg)，置于20ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取上述溶液1ml于5ml塑料管中，分别加入0.3ml A试液(1mol/L三乙胺乙腈溶液)和0.3ml B试液(0.1mol/L异硫氰酸苯酯乙腈)溶液，混合，至于60℃水浴中反应60min后，加入2ml正己烷，涡旋振荡1min，静置，取下层溶液，经0.45μm滤膜过滤后，精密量取经衍生处理后的供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，用面积归一法进行计算。
二.样品制备
试样1：取纯化水约800ml，加热至沸腾，保持微沸15分钟，加入葡萄糖酸钙60g和葡萄糖酸锌3g，搅拌至完全溶解，加入亚硫酸氢钠适量，再加入其它辅料(矫味剂、助溶剂等)，搅拌至完全溶解，待溶液冷却至约35℃后，用pH调节剂调节溶液pH约为6，再加入盐酸赖氨酸10g，搅拌至完全溶解，定容至1000ml，用0.22μm膜过滤，得滤液，灌装。重复制备3批(编号：Y1、Y2、Y3)。
试样2：取纯化水约800ml，加热至沸腾，保持微沸15分钟，并在微沸状态下加入葡萄糖酸钙60g、葡萄糖酸锌3g和盐酸赖氨酸10g，搅拌至完全溶解，加入与试验1相同种类和用量的其它辅料(矫味剂、助溶剂和pH调节剂等)，搅拌至完全溶解，待溶液冷却至约35℃后，定容至1000ml，用0.22μm膜过滤，得滤液，灌装。重复制备3批(编号：Y4、Y5、Y6)。
试样3：取纯化水约800ml，加热至沸腾，保持微沸15分钟，并在微沸状态下加入葡萄糖酸钙60g、葡萄糖酸锌3g，搅拌至完全溶解，加入与试验1相同种类和用量的其它辅料(矫味剂、助溶剂和pH调节剂等)，搅拌至完全溶解，待溶液冷却至约35℃后，加入盐酸赖氨酸10g，搅拌至完全溶解，定容至1000ml，用0.22μm膜过滤，得滤液，灌装。重复制备3批(编号：Y7、Y8、Y9)。
三.试样的检测
(1)按葡萄糖酸钙锌口服溶液中“美拉德”杂质的检测方法对上述制备的9个样品进行检验，结果见表1及图1。
表1.试样Y1-Y9的杂质检测结果表
(2)按葡萄糖酸钙锌口服溶液国家药品质量标准(WS1-XG-008-2001)中的方法对上述制备的9个样品的性状和含量进行检验，结果见表2。
表2：试样Y1-Y9的常规指标检测结果表
(3)将上述9个样品在25±2℃的条件下放置6个月，进行稳定性考察，并按葡萄糖酸钙锌口服溶液中“美拉德”杂质的检测方法再对上述制备的9个样品进行检验，结果见表3及图2。
表3. 6个月后试样Y1-Y9的杂质检测结果表
结果分析：
上述测试结果表明，依据本发明提供的技术方案，所得样品在制备过程中只产生1个“美拉德”反应杂质，且在后续稳定性试验过程中此杂质的变化幅度较小，新产生的杂质2含量也较少，均小于0.1％，远低于现行ICH和国家药品监督管理局规定的药品杂质控制限度。而采用其它常规组方及制备方法时，所得样品都产生了2个“美拉德”反应杂质，且在后续稳定性试验过程中杂质量均有所增长，特别是杂质2的增加速度较快，含量大于0.2％，远高于现行ICH和国家药品监督管理局规定的药品杂质控制限度。
以上，充分说明本发明提供的技术方案对控制葡萄糖酸钙锌口服溶液中的杂质具有重要意义。
四.pH范围的选择
取纯化水约800ml，加热至沸腾，保持微沸15分钟，加入葡萄糖酸钙60g和葡萄糖酸锌3g，搅拌至完全溶解，加入亚硫酸氢钠适量，再加入其它辅料(矫味剂、助溶剂等)，搅拌至完全溶解，同法配制8份。
待溶液冷却到约35℃后，用pH调节剂将溶液的pH值分别调节至4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5，再加入盐酸赖氨酸10g，搅拌至完全溶解，定容至1000ml，用0.22μm膜过滤，收集滤液，灌装，即得(编号：Y10、Y11、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17)。
对上述样品进行性状、口感及5-羟甲基糠醛含量的检测，并将样品在25±2℃的条件下放置6个月，进行稳定性考察，并对结果进行比较，见表4。
表4:不同pH条件下产品的检测结果表
结果分析：
试验结果表明：当溶液pH值低于5.0时，样品在贮存过程中可能产生毒性杂质5-羟甲基糠醛；而当pH值大于6.5时，溶液中有沉淀析出，不符合口服溶液质量标准，因此，我们优选pH值5.0-6.5为本品的最佳范围。
五.盐酸赖氨酸溶解温度的选择
取纯化水约800ml，加热至沸腾，保持微沸15分钟，加入葡萄糖酸钙60g和葡萄糖酸锌3g，搅拌至完全溶解，加入亚硫酸氢钠适量，再加入其它辅料(矫味剂、助溶剂等)，搅拌至完全溶解，同法配制5份。
分别待溶液冷却至约60℃、50℃、40℃、30℃、20℃后，用pH调节剂调节溶液pH值约为6.0，再加入盐酸赖氨酸10g，搅拌至完全溶解，定容至1000ml，用0.22μm膜过滤，收集滤液，灌装，即得(编号：Y18、Y19、Y20、Y21、Y22)。
对上述样品进行性状、口感及5-羟甲基糠醛含量的检测，并将样品在25±2℃的条件下放置6个月，进行稳定性考察，并对结果进行比较，结果见表5。
表5:不同溶解温度条件下产品的检测结果表
另外，按照葡萄糖酸钙锌口服溶液中“美拉德”杂质的检测方法对上述制备的5个样品进行检测，结果见表6。
表6：试样Y18-Y22的杂质检测结果表
结果分析：
试验结果表明：当溶液温度低于50℃时，杂质含量较小；且40℃以下时；样品中的杂质含量基本保持一致。但是，温度越低，溶液的降温速度也越慢，通常情况下，药品生产车间的温度控制在约25℃左右，因此，溶液温度到达30℃后，其再下降所消耗的能源较大，时间很长，同时盐酸赖氨酸的溶解速度也降低，因此，本发明优选将温度控制在30-40℃，既能够减少“美拉德反应”的产生，又可以降低能耗，提高生产效率。
本说明书中各实施例采用递进方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同或相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其他实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，包括以下重量份的原料：葡萄糖酸钙60重量份，葡萄糖酸锌3重量份，盐酸赖氨酸10重量份，美拉德反应抑制剂0.1-15重量份，pH调节剂0.1-7重量份，其余为纯化水。
2.根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，所述美拉德反应抑制剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、没食子酸、没食子酸乙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚、α-生育酚醋酸酯中的任意一种或几种。
3.根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，所述pH调节剂为乳酸、枸橼酸、枸橼酸钠、山梨酸、酒石酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，还包括以下重量份的原料：助溶剂6-8重量份，和/或，矫味剂0.2-5重量份。
5.根据权利要求4所述的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，所述助溶剂为乳酸、乳酸钙、氯化钠中的一种或几种；
所述矫味剂为阿司帕坦、安赛蜜、苹果酸、香精、甜菊糖、果糖、蜜糖、三氯蔗糖中的一种或几种。
6.根据权利要求1至5任一项所述的葡萄糖酸钙锌口服溶液，其特征在于，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液的pH值为5.0-6.5。
7.一种制备如权利要求1至6任一项所述的葡萄糖酸钙锌口服溶液的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a.取适量纯化水，加热至沸腾，保持微沸，加入葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌，使其溶解；
步骤b.加入美拉德反应抑制剂，使其溶解；
步骤c.使溶液温度降至50℃以下，调节溶液pH值至4.8-7.0；
步骤d.在调节pH值后的溶液中加入盐酸赖氨酸，使其溶解，再加入纯化水对溶液进行稀释定容，过滤，灌装。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a具体为：取适量纯化水，加热至沸腾，保持微沸10-15分钟，加入葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌，使其溶解。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c具体为，使溶液温度降至20-40℃。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d中，盐酸赖氨酸加入时的溶液温度为30-40℃。
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