CN115227717B - 药物组合物、应用及葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法 - Google Patents

药物组合物、应用及葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及药物组合物、应用及葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法。本发明提供的含有葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌的组合物中使用乳酸和枸橼酸共同作为稳定剂，而后经过用量配比的调整，得到了在水环境下能始终保持钙离子平衡的稳定组合物体系，从而避免了钙离子的析出，本发明选取的稳定剂为质量比为1：(1.1～1.3)的乳酸和枸橼酸能够保证该组合物在60℃高温和3～5℃低温环境下钙离子均能稳定存在30天以上，同时适应了高温和低温环境，超出了常规调整后能够择一适应高温或低温条件的预期，满足了在常温运输、储藏和服用过程中钙离子都稳定溶解，不结晶析出的需求。

Description

药物组合物、应用及葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及药物组合物、应用及葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法。
背景技术
葡萄糖酸钙锌口服溶液的适应症为：用于治疗因缺钙、锌引起的疾病，例如骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病、妊娠妇女和哺乳期妇女、绝经期妇女钙的补充，小儿生长发育迟缓，食欲缺乏，厌食症，复发性口腔溃疡以及痤疮等疾病。但是现有市售的葡萄糖酸钙锌口服溶液还存在一定的稳定性问题，由于葡萄糖酸钙在制剂的溶液体系中为过饱和状态，在生产、储存过程中很容易出现形成晶核析出沉淀的问题，进而造成产品的质量降低，补钙效果下降。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种组合物，以期该组合物能够用于制备补钙、补锌口服制剂，使得到的口服制剂在储存、运输以及服用过程中不产生葡萄糖酸钙结晶析出的现象，从而保证葡萄糖酸钙的顺利吸收。
本发明的另一个目的在于，提供上述制备含有上述组合物的口服溶液剂的方法，期望该制备方法在整个制备过程中，均能够为过饱和钙离子提供稳定的平衡体系，避免钙离子结晶析出，同时延长口服溶液剂的货架期。
为了解决上述技术问题，实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种葡萄糖酸钙锌组合物，所述葡萄糖酸钙锌组合物按照质量份含有葡萄糖酸钙50～70份、葡萄糖酸锌2.5～3.5份、盐酸赖氨酸9～11份和稳定剂16～20份；
所述稳定剂为质量比为1：(1.1～1.3)的乳酸和枸橼酸。
在可选的实施方式中，所述葡萄糖酸钙锌组合物还包括防腐剂0.8～1.2 份、甜味剂0.6～1.8份和调味剂0.2～0.6份。
在可选的实施方式中，所述葡萄糖酸钙锌组合物按照质量份含有葡萄糖酸钙55～65份、葡萄糖酸锌2.7～3.3份、盐酸赖氨酸9.5～10.5份、稳定剂17～19份、防腐剂0.9～1.1份、甜味剂0.8～1.6份和调味剂0.3～0.5份。
在可选的实施方式中，所述防腐剂选自苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾、羟苯甲酯或羟苯乙酯中的至少一种；所述甜味剂选自阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾、邻磺酰苯酰亚胺、纽甜、三氯蔗糖、甜菊糖苷、索马甜或罗汉果甜苷中的至少一种；
所述调味剂选自水蜜桃香精、草莓香精、酸橘香精或蓝莓香精中的至少一种。
第二方面，本发明提供前述实施方式任一项葡萄糖酸钙锌组合物在制备治疗或预防钙、锌缺失引起的疾病的药物中的应用。
第三方面，本发明提供一种葡萄糖酸钙锌口服制剂，含有前述实施方式任一项所述的葡萄糖酸钙锌组合物，所述葡萄糖酸钙锌口服制剂的剂型包括颗粒剂、片剂或口服溶液剂。
在可选的实施方式中，所述口服制剂为口服溶液剂，所述口服溶液剂的溶剂为水，pH为3.6～3.75。
第四方面，本发明提供一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有前述实施方式任一项所述葡萄糖酸钙锌组合物的配方量，所述制备方法包括，在50～75℃水中均匀溶解葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、枸橼酸和乳酸，得到溶液A，冷却溶液A至40～50℃后，加入盐酸赖氨酸、防腐剂、甜味剂和调味剂，均匀溶解后调节pH至3.5～4.0，再经过至少两次滤膜过滤得到葡萄糖酸钙锌口服溶液剂；
所述至少两次滤膜孔径梯度缩小。
在可选的实施方式中，所述防腐剂为苯甲酸钠，所述甜味剂为质量比为1:(0.5～1.5)的阿司帕坦和乙酰磺胺酸钾，所述调味剂为水蜜桃香精；
优选地，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂中含有的各组分及浓度为：
葡萄糖酸钙60g/L、葡萄糖酸锌3g/L、盐酸赖氨酸10g/L、乳酸8.0g/L、枸橼酸9.6g/L、苯甲酸钠1.0g/L、阿司帕坦0.6g/L、乙酰磺胺酸钾0.4g/L 和水蜜桃香精0.4g/L；
优选地，采用氢氧化钠水溶液调节pH，所述氢氧化钠溶液的质量体积分数为15～25g/mL；
优选地，所述氢氧化钠溶液的质量体积分数为20g/mL。
在可选的实施方式中，所述滤膜过滤次数为两次，两次滤膜过滤使用的滤膜孔径依次为0.45μm和0.22μm。
本发明提供的含有葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌的组合物中使用乳酸和枸橼酸共同作为稳定剂，而后经过用量配比的调整，得到了在水环境下能始终保持钙离子平衡的稳定组合物体系，从而避免了钙离子的析出，经验证，在水环境下，枸橼酸与乳酸的质量比大于1.3时，在60℃高温环境下，钙离子稳定存在时间小于30天，而当枸橼酸与乳酸的质量比小于1.0时，在 60℃高温和3～5℃的低温环境下，钙离子稳定存在时间均小于30天。而本发明选取的稳定剂为质量比为1：(1.1～1.3)的乳酸和枸橼酸能够保证该组合物在60℃高温和3～5℃低温环境下钙离子均能稳定存在30天以上，同时适应了高温和低温环境，超出了常规调整后能够择一适应高温或低温条件的预期，满足了在常温运输、储藏和服用过程中钙离子都稳定溶解，不结晶析出的需求。
本发明提供的葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法中，在枸橼酸和乳酸存在条件下，不需要使用高温煮沸的条件来维持反应体系的稳定，避免了现有技术中沸水浴对其他组分的影响，同时，应用于实践药品生产时也降低了对设备的要求，避免了高能耗的成本。同时，本发明在各组分溶解完成后，将pH调节为3.5～4.0，过滤后最终口服溶液剂的pH维持在3.6～3.75，能够持久保持乳酸、枸橼酸与钙离子之间复合形成的稳定平衡，延长货架期。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在一次具体的实施方式中，第一方面，本发明提供一种葡萄糖酸钙锌组合物，所述葡萄糖酸钙锌组合物按照质量份含有葡萄糖酸钙50～70份、葡萄糖酸锌2.5～3.5份、盐酸赖氨酸9～11份和稳定剂16～20份；所述稳定剂为质量比为1：(1.1～1.3)的乳酸和枸橼酸。
医药领域中，乳酸是常用的助溶剂和pH调节剂，其助溶效果往往也通过调节pH来体现，但是在使用乳酸作为助溶剂的药物组合物制备过程中，通常都需要沸水浴处理，才能够充分发挥乳酸的助溶作用，高温沸水浴不仅会对其他组分造成不利影响，同时也对实际生产设备提出了更高的要求，因此，需要实现乳酸的低温助溶作用。
枸橼酸也是医药领域常添加的有机酸，其功能很多，在不同的组合物中能够起到不同的作用，例如可用作酸味剂、增溶剂、缓冲剂、抗氧化剂、除腥脱臭剂、风味增进剂、胶凝剂、调色剂等，并且，枸橼酸具有3.13、 4.76和6.40三个电离常数，不仅能够和碱形成pH稳定缓冲体系，还能与部分酸构建稳定的pH缓冲体系，因此，本发明使用枸橼酸和乳酸进行复配来提高钙离子稳定性。
在可选的实施方式中，所述葡萄糖酸钙锌组合物还包括防腐剂0.8～1.2 份、甜味剂0.6～1.8份和调味剂0.2～0.6份。
在可选的实施方式中，所述葡萄糖酸钙锌组合物按照质量份含有葡萄糖酸钙55～65份、葡萄糖酸锌2.7～3.3份、盐酸赖氨酸9.5～10.5份、稳定剂17～19份、防腐剂0.9～1.1份、甜味剂0.8～1.6份和调味剂0.3～0.5份。
在可选的实施方式中，所述防腐剂选自苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾、羟苯甲酯或羟苯乙酯中的至少一种。
其中，苯甲酸钠水解后对乳酸、枸橼酸与钙离子形成的稳定体系无影响，本发明优先选用。
所述甜味剂选自阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾、邻磺酰苯酰亚胺、纽甜、三氯蔗糖、甜菊糖苷、索马甜或罗汉果甜苷中的至少一种。
其中，阿司帕坦和乙酰磺胺酸钾水解后对乳酸、枸橼酸与钙离子形成的稳定体系无影响，本发明优先选用。
所述调味剂选自水蜜桃香精、草莓香精、酸橘香精或蓝莓香精中的至少一种。
其中，水蜜桃香精水解后对乳酸、枸橼酸与钙离子形成的稳定体系无影响，本发明优先选用。
第二方面，本发明提供前述实施方式任一项葡萄糖酸钙锌组合物在制备治疗或预防钙、锌缺失引起的疾病的药物中的应用。
第三方面，本发明提供一种葡萄糖酸钙锌口服制剂，含有前述实施方式任一项所述的葡萄糖酸钙锌组合物，所述葡萄糖酸钙锌口服制剂的剂型包括颗粒剂、片剂或口服溶液剂。
在可选的实施方式中，所述药物为口服溶液剂，所述口服溶液剂的溶剂为水，pH为3.6～3.75。
第四方面，本发明提供一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有前述实施方式任一项所述组合物的配方量，所述制备方法包括，在50～75℃水中均匀溶解葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、枸橼酸和乳酸，得到溶液A，冷却溶液A至40～50℃后，加入盐酸赖氨酸、防腐剂、甜味剂和调味剂，均匀溶解后调节pH至3.5～4.0，再经过至少两次滤膜过滤得到葡萄糖酸钙锌口服溶液剂；
所述至少两次滤膜孔径梯度缩小。
在可选的实施方式中，所述防腐剂为苯甲酸钠，所述甜味剂为质量比为1:(0.5～1.5)的阿司帕坦和乙酰磺胺酸钾，所述调味剂为水蜜桃香精；
优选地，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂中含有的各组分及浓度为：
葡萄糖酸钙60g/L、葡萄糖酸锌3g/L、盐酸赖氨酸10g/L、乳酸8.0g/L、枸橼酸9.6g/L、苯甲酸钠1.0g/L、阿司帕坦0.6g/L、乙酰磺胺酸钾0.4g/L 和水蜜桃香精0.4g/L。
优选地，采用氢氧化钠水溶液调节pH，所述氢氧化钠溶液的质量体积分数为15～25g/mL；
优选地，所述氢氧化钠溶液的质量体积分数为20g/mL。
在可选的实施方式中，所述滤膜过滤次数为两次，两次滤膜过滤使用的滤膜孔径依次为0.45μm和0.22μm。
下面对本发明的一些实施方式作详细说明。在不冲突的情况下，下述的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
本实施例提供了一种组合物，由以下组分组成：60g葡萄糖酸钙、3g葡萄糖酸锌、10g盐酸赖氨酸、8g乳酸、9.6g枸橼酸、1g苯甲酸钠、0.6g阿司帕坦、0.4g乙酰磺胺酸钾和0.4g水蜜桃香精。
实施例2
本实施例提供了一种组合物，由以下组分组成：60g葡萄糖酸钙、3g葡萄糖酸锌、10g盐酸赖氨酸、8g乳酸、8.8g枸橼酸、1g苯甲酸钠、0.6g阿司帕坦、0.4g乙酰磺胺酸钾和0.4g水蜜桃香精。
实施例3
本实施例提供了一种组合物，由以下组分组成：60g葡萄糖酸钙、3g葡萄糖酸锌、10g盐酸赖氨酸、8g乳酸、10.4g枸橼酸、1g苯甲酸钠、0.6g 阿司帕坦、0.4g乙酰磺胺酸钾和0.4g水蜜桃香精。
实施例4
本实施例提供了一种组合物，由以下组分组成：50g葡萄糖酸钙、2.5g 葡萄糖酸锌、9g盐酸赖氨酸、8g乳酸、8.8g枸橼酸、0.8g苯甲酸钠、0.3g 阿司帕坦、0.3g乙酰磺胺酸钾和0.2g水蜜桃香精。
实施例5
本实施例提供了一种组合物，由以下组分组成：70g葡萄糖酸钙、3.5g 葡萄糖酸锌、11g盐酸赖氨酸、8g乳酸、10.4g枸橼酸、11g苯甲酸钠、 1g阿司帕坦、0.8g乙酰磺胺酸钾和0.6g水蜜桃香精。
实施例6
本实施例提供了一种组合物，由以下组分组成：55g葡萄糖酸钙、2.7g 葡萄糖酸锌、9.5g盐酸赖氨酸、8g乳酸、9.6g枸橼酸、0.9g苯甲酸钠、 0.4g阿司帕坦、0.4g乙酰磺胺酸钾和0.3g水蜜桃香精。
实施例7
本实施例提供了一种组合物，由以下组分组成：65g葡萄糖酸钙、3.3g 葡萄糖酸锌、10.5g盐酸赖氨酸、8g乳酸、9.6g枸橼酸、1.1g苯甲酸钠、 0.6g阿司帕坦、1g乙酰磺胺酸钾和0.5g水蜜桃香精。
实施例8
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有实施例1组合物组成，具体制备方法包括如下步骤：
(1)取90％纯化水，加热至70±5℃，加入葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、枸橼酸、乳酸，持续搅拌30min至物料完全溶解。
(2)将步骤(1)制得的物料冷却至40～50℃。
(3)在步骤(2)制得的溶液中加入盐酸赖氨酸、阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾、水蜜桃香精，持续搅拌20min至物料完全溶解。
(4)将氢氧化钠配制成浓度为20％的氢氧化钠溶液，用氢氧化钠溶液调节溶液pH在3.5～4.0之间。
(5)在步骤(4)制得的溶液中加纯化水至全量，依次经过0.45μm、 0.22μm滤膜过滤后灌装。
实施例9
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有实施例2组合物组成，具体制备步骤与实施例8 相同。
实施例10
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有实施例3组合物组成，具体制备步骤与实施例8 相同。
对比例1
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有实施例1组合物相比，区别仅在于，所用的枸橼酸与乳酸质量相同均为8g，具体制备步骤与实施例8相同。
对比例2
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有实施例1组合物相比，区别仅在于，所用的枸橼酸质量为11.2g，具体制备步骤与实施例8相同。
对比例3
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有实施例1组合物相比，区别仅在于，只选用单一稳定剂乳酸，未加入枸橼酸，具体制备步骤与实施例8相同。
对比例4
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有实施例1组合物相比，区别仅在于，只选用单一稳定剂枸橼酸，未加入乳酸，具体制备步骤与实施例8相同。
实验例
对上述实施例8～10和对比例1～4得到的口服溶液剂进行稳定性表征，表征方法为：
葡萄糖酸钙检测方法为：精密量取各实施例得到的口服溶液剂2ml，置锥形瓶中，加水80ml，加氢氧化钠试液15ml与钙紫红素指示剂约0.1g，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液自紫红色变为纯蓝色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于的22.42mg的 C12H22CaO14·H2O，而后计算葡萄糖酸钙含量。
葡萄糖酸锌检测方法为：精密量取本品5ml，置锥形瓶中，加水20ml，加醋酸-醋酸钠缓冲液(pH6.0)2.5ml、抗坏血酸溶液(17.6g/L)0.8ml、酒石酸溶液(15g/L)0.3ml及二甲酚橙指示液3滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.005mol/L)滴定至溶液自红色转变为黄色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.005mol/L)相当于2.278mg的C12H22O14Zn。
盐酸赖氨酸检测方法为：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
供试品溶液精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液取盐酸赖氨酸对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Thermo ODS HYPERSIL，4.6mm×100mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以磷酸盐缓冲液 (取磷酸氢二钾2.28g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调pH值至4.8，加辛烷磺酸钠1.08g)-乙腈(895:105)为流动相；柱温为30℃；流速为每分钟0.5ml；检测波长为203nm；进样体积为10μl。
测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
而后，目测观察口服液沉淀情况，结果如表1～表7所示。
表1实施例8所得葡萄糖酸钙锌口服溶液剂稳定性检测结果
表2实施例9所得葡萄糖酸钙锌口服溶液剂稳定性检测结果
表3实施例10所得葡萄糖酸钙锌口服溶液剂稳定性检测结果
由表1～3可以看出，实施例8～10得到的葡萄糖酸钙锌口服溶液剂在高温60℃条件下及低温3～5℃条件下放置1个月，制剂的含量没有出现降低且制剂未出现析出现象，证明制剂的稳定性较好。
表4对比例1所得葡萄糖酸钙锌口服溶液剂稳定性检测结果
表5对比例2所得葡萄糖酸钙锌口服溶液剂稳定性检测结果
表6对比例3所得葡萄糖酸钙锌口服溶液剂稳定性检测结果
表7对比例4所得葡萄糖酸钙锌口服溶液剂稳定性检测结果
由表4～7可以看出，单独使用枸橼酸作为稳定剂，制剂在高温条件下容易析出，单一使用乳酸作为稳定剂，制剂在低温条件下容易析出。需控制乳酸与枸橼酸比例为1:1.1～1.3范围内能保证制剂在高温及低温条件下均能稳定无沉淀析出，其可能的原因在于，枸橼酸能与钙离子形成络合作用，保证钙离子在低温条件下体系中的稳定状态，但是高温会破坏枸橼酸与钙离子的络合，进而破坏溶液的平衡状态使钙离子析出。乳酸在溶液中解离出乳酸根离子，能够提高钙离子的溶解度，维持溶液体系在高温条件下的稳定性，但是单用乳酸低温条件下钙离子溶解度仍会降低析出。故使用枸橼酸和乳酸复配，且配比在所述范围能才能维持溶液体系无论高温、低温条件下均能达到稳定的平衡。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (9)

1.一种葡萄糖酸钙锌组合物，其特征在于，所述葡萄糖酸钙锌组合物按照质量份含有葡萄糖酸钙55～65份、葡萄糖酸锌2.7～3.3份、盐酸赖氨酸9.5～10.5份、稳定剂17～19份、防腐剂0.9～1.1份、甜味剂0.8～1.6份和调味剂0.3～0.5份；
所述稳定剂为质量比为1：(1.1～1.3)的乳酸和枸橼酸；
所述防腐剂为苯甲酸钠；
所述甜味剂为质量比为1:(0.5～1.5)的阿司帕坦和乙酰磺胺酸钾；
所述调味剂为水蜜桃香精。
2.一种根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌组合物在制备治疗或预防钙、锌缺失引起的疾病的口服制剂中的应用。
3.一种葡萄糖酸钙锌口服制剂，其特征在于，含有权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌组合物，所述葡萄糖酸钙锌口服制剂的剂型包括颗粒剂、片剂或口服溶液剂。
4.根据权利要求3所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为口服溶液剂，所述口服溶液剂的溶剂为水，pH为3.6～3.75。
5.一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法，其特征在于，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有权利要求1所述葡萄糖酸钙锌组合物的配方量，所述制备方法包括，在50～75℃水中均匀溶解葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、枸橼酸和乳酸，得到溶液A，冷却溶液A至40～50℃后，加入盐酸赖氨酸、防腐剂、甜味剂和调味剂，均匀溶解后调节pH至3.5～4.0，再经过至少两次滤膜过滤得到葡萄糖酸钙锌口服溶液剂；
所述至少两次滤膜孔径梯度缩小。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂中含有的各组分及浓度为：
葡萄糖酸钙60g/L、葡萄糖酸锌3g/L、盐酸赖氨酸10g/L、乳酸8.0g/L、枸橼酸9.6g/L、苯甲酸钠1.0g/L、阿司帕坦0.6g/L、乙酰磺胺酸钾0.4g/L和水蜜桃香精0.4g/L。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，采用氢氧化钠水溶液调节pH，所述氢氧化钠溶液的质量体积分数为15～25g/mL。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液的质量体积分数为20g/mL。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述滤膜过滤次数为两次，两次滤膜过滤使用的滤膜孔径依次为0.45μm和0.22μm。
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