CN115227717B - 药物组合物、应用及葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法 - Google Patents
药物组合物、应用及葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115227717B CN115227717B CN202210906584.3A CN202210906584A CN115227717B CN 115227717 B CN115227717 B CN 115227717B CN 202210906584 A CN202210906584 A CN 202210906584A CN 115227717 B CN115227717 B CN 115227717B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- calcium
- zinc gluconate
- solution
- preparation
- oral
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 title claims abstract description 78
- 229960000306 zinc gluconate Drugs 0.000 title claims abstract description 78
- IHBCFWWEZXPPLG-UHFFFAOYSA-N [Ca].[Zn] Chemical compound [Ca].[Zn] IHBCFWWEZXPPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 111
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 36
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 36
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims abstract description 26
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 26
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 36
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 21
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 claims description 18
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 claims description 18
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 18
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical group [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 18
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 17
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 claims description 17
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 claims description 17
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 17
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 17
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical group OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 17
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 13
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 13
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 abstract description 20
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 7
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 4
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 o-sulfonylbenzene imide Chemical class 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 244000183685 Citrus aurantium Species 0.000 description 2
- 235000007716 Citrus aurantium Nutrition 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 2
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 description 2
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 2
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229930189775 mogroside Natural products 0.000 description 2
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 description 2
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 description 2
- 229960003191 potassium methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 2
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 2
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 2
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 2
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 1
- 206010048259 Zinc deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000004332 deodorization Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ORFSSYGWXNGVFB-UHFFFAOYSA-N sodium 4-amino-6-[[4-[4-[(8-amino-1-hydroxy-5,7-disulfonaphthalen-2-yl)diazenyl]-3-methoxyphenyl]-2-methoxyphenyl]diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-1,3-disulfonic acid Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C2=CC(=C(C=C2)N=NC3=C(C4=C(C=C3)C(=CC(=C4N)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)O)OC)N=NC5=C(C6=C(C=C5)C(=CC(=C6N)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)O.[Na+] ORFSSYGWXNGVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M sodium;octane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCS([O-])(=O)=O HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Physiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及制药技术领域,尤其是涉及药物组合物、应用及葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法。本发明提供的含有葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌的组合物中使用乳酸和枸橼酸共同作为稳定剂,而后经过用量配比的调整,得到了在水环境下能始终保持钙离子平衡的稳定组合物体系,从而避免了钙离子的析出,本发明选取的稳定剂为质量比为1:(1.1~1.3)的乳酸和枸橼酸能够保证该组合物在60℃高温和3~5℃低温环境下钙离子均能稳定存在30天以上,同时适应了高温和低温环境,超出了常规调整后能够择一适应高温或低温条件的预期,满足了在常温运输、储藏和服用过程中钙离子都稳定溶解,不结晶析出的需求。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域,尤其是涉及药物组合物、应用及葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法。
背景技术
葡萄糖酸钙锌口服溶液的适应症为:用于治疗因缺钙、锌引起的疾病,例如骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病、妊娠妇女和哺乳期妇女、绝经期妇女钙的补充,小儿生长发育迟缓,食欲缺乏,厌食症,复发性口腔溃疡以及痤疮等疾病。但是现有市售的葡萄糖酸钙锌口服溶液还存在一定的稳定性问题,由于葡萄糖酸钙在制剂的溶液体系中为过饱和状态,在生产、储存过程中很容易出现形成晶核析出沉淀的问题,进而造成产品的质量降低,补钙效果下降。
鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种组合物,以期该组合物能够用于制备补钙、补锌口服制剂,使得到的口服制剂在储存、运输以及服用过程中不产生葡萄糖酸钙结晶析出的现象,从而保证葡萄糖酸钙的顺利吸收。
本发明的另一个目的在于,提供上述制备含有上述组合物的口服溶液剂的方法,期望该制备方法在整个制备过程中,均能够为过饱和钙离子提供稳定的平衡体系,避免钙离子结晶析出,同时延长口服溶液剂的货架期。
为了解决上述技术问题,实现上述目的,本发明提供了以下技术方案:
第一方面,本发明提供一种葡萄糖酸钙锌组合物,所述葡萄糖酸钙锌组合物按照质量份含有葡萄糖酸钙50~70份、葡萄糖酸锌2.5~3.5份、盐酸赖氨酸9~11份和稳定剂16~20份;
所述稳定剂为质量比为1:(1.1~1.3)的乳酸和枸橼酸。
在可选的实施方式中,所述葡萄糖酸钙锌组合物还包括防腐剂0.8~1.2 份、甜味剂0.6~1.8份和调味剂0.2~0.6份。
在可选的实施方式中,所述葡萄糖酸钙锌组合物按照质量份含有葡萄糖酸钙55~65份、葡萄糖酸锌2.7~3.3份、盐酸赖氨酸9.5~10.5份、稳定剂17~19份、防腐剂0.9~1.1份、甜味剂0.8~1.6份和调味剂0.3~0.5份。
在可选的实施方式中,所述防腐剂选自苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾、羟苯甲酯或羟苯乙酯中的至少一种;所述甜味剂选自阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾、邻磺酰苯酰亚胺、纽甜、三氯蔗糖、甜菊糖苷、索马甜或罗汉果甜苷中的至少一种;
所述调味剂选自水蜜桃香精、草莓香精、酸橘香精或蓝莓香精中的至少一种。
第二方面,本发明提供前述实施方式任一项葡萄糖酸钙锌组合物在制备治疗或预防钙、锌缺失引起的疾病的药物中的应用。
第三方面,本发明提供一种葡萄糖酸钙锌口服制剂,含有前述实施方式任一项所述的葡萄糖酸钙锌组合物,所述葡萄糖酸钙锌口服制剂的剂型包括颗粒剂、片剂或口服溶液剂。
在可选的实施方式中,所述口服制剂为口服溶液剂,所述口服溶液剂的溶剂为水,pH为3.6~3.75。
第四方面,本发明提供一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法,所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有前述实施方式任一项所述葡萄糖酸钙锌组合物的配方量,所述制备方法包括,在50~75℃水中均匀溶解葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、枸橼酸和乳酸,得到溶液A,冷却溶液A至40~50℃后,加入盐酸赖氨酸、防腐剂、甜味剂和调味剂,均匀溶解后调节pH至3.5~4.0,再经过至少两次滤膜过滤得到葡萄糖酸钙锌口服溶液剂;
所述至少两次滤膜孔径梯度缩小。
在可选的实施方式中,所述防腐剂为苯甲酸钠,所述甜味剂为质量比为1:(0.5~1.5)的阿司帕坦和乙酰磺胺酸钾,所述调味剂为水蜜桃香精;
优选地,所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂中含有的各组分及浓度为:
葡萄糖酸钙60g/L、葡萄糖酸锌3g/L、盐酸赖氨酸10g/L、乳酸8.0g/L、枸橼酸9.6g/L、苯甲酸钠1.0g/L、阿司帕坦0.6g/L、乙酰磺胺酸钾0.4g/L 和水蜜桃香精0.4g/L;
优选地,采用氢氧化钠水溶液调节pH,所述氢氧化钠溶液的质量体积分数为15~25g/mL;
优选地,所述氢氧化钠溶液的质量体积分数为20g/mL。
在可选的实施方式中,所述滤膜过滤次数为两次,两次滤膜过滤使用的滤膜孔径依次为0.45μm和0.22μm。
本发明提供的含有葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌的组合物中使用乳酸和枸橼酸共同作为稳定剂,而后经过用量配比的调整,得到了在水环境下能始终保持钙离子平衡的稳定组合物体系,从而避免了钙离子的析出,经验证,在水环境下,枸橼酸与乳酸的质量比大于1.3时,在60℃高温环境下,钙离子稳定存在时间小于30天,而当枸橼酸与乳酸的质量比小于1.0时,在 60℃高温和3~5℃的低温环境下,钙离子稳定存在时间均小于30天。而本发明选取的稳定剂为质量比为1:(1.1~1.3)的乳酸和枸橼酸能够保证该组合物在60℃高温和3~5℃低温环境下钙离子均能稳定存在30天以上,同时适应了高温和低温环境,超出了常规调整后能够择一适应高温或低温条件的预期,满足了在常温运输、储藏和服用过程中钙离子都稳定溶解,不结晶析出的需求。
本发明提供的葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法中,在枸橼酸和乳酸存在条件下,不需要使用高温煮沸的条件来维持反应体系的稳定,避免了现有技术中沸水浴对其他组分的影响,同时,应用于实践药品生产时也降低了对设备的要求,避免了高能耗的成本。同时,本发明在各组分溶解完成后,将pH调节为3.5~4.0,过滤后最终口服溶液剂的pH维持在3.6~3.75,能够持久保持乳酸、枸橼酸与钙离子之间复合形成的稳定平衡,延长货架期。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。
基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
在一次具体的实施方式中,第一方面,本发明提供一种葡萄糖酸钙锌组合物,所述葡萄糖酸钙锌组合物按照质量份含有葡萄糖酸钙50~70份、葡萄糖酸锌2.5~3.5份、盐酸赖氨酸9~11份和稳定剂16~20份;所述稳定剂为质量比为1:(1.1~1.3)的乳酸和枸橼酸。
医药领域中,乳酸是常用的助溶剂和pH调节剂,其助溶效果往往也通过调节pH来体现,但是在使用乳酸作为助溶剂的药物组合物制备过程中,通常都需要沸水浴处理,才能够充分发挥乳酸的助溶作用,高温沸水浴不仅会对其他组分造成不利影响,同时也对实际生产设备提出了更高的要求,因此,需要实现乳酸的低温助溶作用。
枸橼酸也是医药领域常添加的有机酸,其功能很多,在不同的组合物中能够起到不同的作用,例如可用作酸味剂、增溶剂、缓冲剂、抗氧化剂、除腥脱臭剂、风味增进剂、胶凝剂、调色剂等,并且,枸橼酸具有3.13、 4.76和6.40三个电离常数,不仅能够和碱形成pH稳定缓冲体系,还能与部分酸构建稳定的pH缓冲体系,因此,本发明使用枸橼酸和乳酸进行复配来提高钙离子稳定性。
在可选的实施方式中,所述葡萄糖酸钙锌组合物还包括防腐剂0.8~1.2 份、甜味剂0.6~1.8份和调味剂0.2~0.6份。
在可选的实施方式中,所述葡萄糖酸钙锌组合物按照质量份含有葡萄糖酸钙55~65份、葡萄糖酸锌2.7~3.3份、盐酸赖氨酸9.5~10.5份、稳定剂17~19份、防腐剂0.9~1.1份、甜味剂0.8~1.6份和调味剂0.3~0.5份。
在可选的实施方式中,所述防腐剂选自苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾、羟苯甲酯或羟苯乙酯中的至少一种。
其中,苯甲酸钠水解后对乳酸、枸橼酸与钙离子形成的稳定体系无影响,本发明优先选用。
所述甜味剂选自阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾、邻磺酰苯酰亚胺、纽甜、三氯蔗糖、甜菊糖苷、索马甜或罗汉果甜苷中的至少一种。
其中,阿司帕坦和乙酰磺胺酸钾水解后对乳酸、枸橼酸与钙离子形成的稳定体系无影响,本发明优先选用。
所述调味剂选自水蜜桃香精、草莓香精、酸橘香精或蓝莓香精中的至少一种。
其中,水蜜桃香精水解后对乳酸、枸橼酸与钙离子形成的稳定体系无影响,本发明优先选用。
第二方面,本发明提供前述实施方式任一项葡萄糖酸钙锌组合物在制备治疗或预防钙、锌缺失引起的疾病的药物中的应用。
第三方面,本发明提供一种葡萄糖酸钙锌口服制剂,含有前述实施方式任一项所述的葡萄糖酸钙锌组合物,所述葡萄糖酸钙锌口服制剂的剂型包括颗粒剂、片剂或口服溶液剂。
在可选的实施方式中,所述药物为口服溶液剂,所述口服溶液剂的溶剂为水,pH为3.6~3.75。
第四方面,本发明提供一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法,所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有前述实施方式任一项所述组合物的配方量,所述制备方法包括,在50~75℃水中均匀溶解葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、枸橼酸和乳酸,得到溶液A,冷却溶液A至40~50℃后,加入盐酸赖氨酸、防腐剂、甜味剂和调味剂,均匀溶解后调节pH至3.5~4.0,再经过至少两次滤膜过滤得到葡萄糖酸钙锌口服溶液剂;
所述至少两次滤膜孔径梯度缩小。
在可选的实施方式中,所述防腐剂为苯甲酸钠,所述甜味剂为质量比为1:(0.5~1.5)的阿司帕坦和乙酰磺胺酸钾,所述调味剂为水蜜桃香精;
优选地,所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂中含有的各组分及浓度为:
葡萄糖酸钙60g/L、葡萄糖酸锌3g/L、盐酸赖氨酸10g/L、乳酸8.0g/L、枸橼酸9.6g/L、苯甲酸钠1.0g/L、阿司帕坦0.6g/L、乙酰磺胺酸钾0.4g/L 和水蜜桃香精0.4g/L。
优选地,采用氢氧化钠水溶液调节pH,所述氢氧化钠溶液的质量体积分数为15~25g/mL;
优选地,所述氢氧化钠溶液的质量体积分数为20g/mL。
在可选的实施方式中,所述滤膜过滤次数为两次,两次滤膜过滤使用的滤膜孔径依次为0.45μm和0.22μm。
下面对本发明的一些实施方式作详细说明。在不冲突的情况下,下述的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
本实施例提供了一种组合物,由以下组分组成:60g葡萄糖酸钙、3g葡萄糖酸锌、10g盐酸赖氨酸、8g乳酸、9.6g枸橼酸、1g苯甲酸钠、0.6g阿司帕坦、0.4g乙酰磺胺酸钾和0.4g水蜜桃香精。
实施例2
本实施例提供了一种组合物,由以下组分组成:60g葡萄糖酸钙、3g葡萄糖酸锌、10g盐酸赖氨酸、8g乳酸、8.8g枸橼酸、1g苯甲酸钠、0.6g阿司帕坦、0.4g乙酰磺胺酸钾和0.4g水蜜桃香精。
实施例3
本实施例提供了一种组合物,由以下组分组成:60g葡萄糖酸钙、3g葡萄糖酸锌、10g盐酸赖氨酸、8g乳酸、10.4g枸橼酸、1g苯甲酸钠、0.6g 阿司帕坦、0.4g乙酰磺胺酸钾和0.4g水蜜桃香精。
实施例4
本实施例提供了一种组合物,由以下组分组成:50g葡萄糖酸钙、2.5g 葡萄糖酸锌、9g盐酸赖氨酸、8g乳酸、8.8g枸橼酸、0.8g苯甲酸钠、0.3g 阿司帕坦、0.3g乙酰磺胺酸钾和0.2g水蜜桃香精。
实施例5
本实施例提供了一种组合物,由以下组分组成:70g葡萄糖酸钙、3.5g 葡萄糖酸锌、11g盐酸赖氨酸、8g乳酸、10.4g枸橼酸、11g苯甲酸钠、 1g阿司帕坦、0.8g乙酰磺胺酸钾和0.6g水蜜桃香精。
实施例6
本实施例提供了一种组合物,由以下组分组成:55g葡萄糖酸钙、2.7g 葡萄糖酸锌、9.5g盐酸赖氨酸、8g乳酸、9.6g枸橼酸、0.9g苯甲酸钠、 0.4g阿司帕坦、0.4g乙酰磺胺酸钾和0.3g水蜜桃香精。
实施例7
本实施例提供了一种组合物,由以下组分组成:65g葡萄糖酸钙、3.3g 葡萄糖酸锌、10.5g盐酸赖氨酸、8g乳酸、9.6g枸橼酸、1.1g苯甲酸钠、 0.6g阿司帕坦、1g乙酰磺胺酸钾和0.5g水蜜桃香精。
实施例8
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法,所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有实施例1组合物组成,具体制备方法包括如下步骤:
(1)取90%纯化水,加热至70±5℃,加入葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、枸橼酸、乳酸,持续搅拌30min至物料完全溶解。
(2)将步骤(1)制得的物料冷却至40~50℃。
(3)在步骤(2)制得的溶液中加入盐酸赖氨酸、阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾、水蜜桃香精,持续搅拌20min至物料完全溶解。
(4)将氢氧化钠配制成浓度为20%的氢氧化钠溶液,用氢氧化钠溶液调节溶液pH在3.5~4.0之间。
(5)在步骤(4)制得的溶液中加纯化水至全量,依次经过0.45μm、 0.22μm滤膜过滤后灌装。
实施例9
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法,所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有实施例2组合物组成,具体制备步骤与实施例8 相同。
实施例10
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法,所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有实施例3组合物组成,具体制备步骤与实施例8 相同。
对比例1
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法,所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有实施例1组合物相比,区别仅在于,所用的枸橼酸与乳酸质量相同均为8g,具体制备步骤与实施例8相同。
对比例2
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法,所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有实施例1组合物相比,区别仅在于,所用的枸橼酸质量为11.2g,具体制备步骤与实施例8相同。
对比例3
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法,所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有实施例1组合物相比,区别仅在于,只选用单一稳定剂乳酸,未加入枸橼酸,具体制备步骤与实施例8相同。
对比例4
本实施例提供了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法,所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有实施例1组合物相比,区别仅在于,只选用单一稳定剂枸橼酸,未加入乳酸,具体制备步骤与实施例8相同。
实验例
对上述实施例8~10和对比例1~4得到的口服溶液剂进行稳定性表征,表征方法为:
葡萄糖酸钙检测方法为:精密量取各实施例得到的口服溶液剂2ml,置锥形瓶中,加水80ml,加氢氧化钠试液15ml与钙紫红素指示剂约0.1g,用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液自紫红色变为纯蓝色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于的22.42mg的 C12H22CaO14·H2O,而后计算葡萄糖酸钙含量。
葡萄糖酸锌检测方法为:精密量取本品5ml,置锥形瓶中,加水20ml,加醋酸-醋酸钠缓冲液(pH6.0)2.5ml、抗坏血酸溶液(17.6g/L)0.8ml、酒石酸溶液(15g/L)0.3ml及二甲酚橙指示液3滴,用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.005mol/L)滴定至溶液自红色转变为黄色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.005mol/L)相当于2.278mg的C12H22O14Zn。
盐酸赖氨酸检测方法为:照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
供试品溶液精密量取本品5ml,置50ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀。
对照品溶液取盐酸赖氨酸对照品适量,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Thermo ODS HYPERSIL,4.6mm×100mm,5μm或效能相当的色谱柱);以磷酸盐缓冲液 (取磷酸氢二钾2.28g,加水溶解并稀释至1000ml,用磷酸调pH值至4.8,加辛烷磺酸钠1.08g)-乙腈(895:105)为流动相;柱温为30℃;流速为每分钟0.5ml;检测波长为203nm;进样体积为10μl。
测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算。
而后,目测观察口服液沉淀情况,结果如表1~表7所示。
表1实施例8所得葡萄糖酸钙锌口服溶液剂稳定性检测结果
表2实施例9所得葡萄糖酸钙锌口服溶液剂稳定性检测结果
表3实施例10所得葡萄糖酸钙锌口服溶液剂稳定性检测结果
由表1~3可以看出,实施例8~10得到的葡萄糖酸钙锌口服溶液剂在高温60℃条件下及低温3~5℃条件下放置1个月,制剂的含量没有出现降低且制剂未出现析出现象,证明制剂的稳定性较好。
表4对比例1所得葡萄糖酸钙锌口服溶液剂稳定性检测结果
表5对比例2所得葡萄糖酸钙锌口服溶液剂稳定性检测结果
表6对比例3所得葡萄糖酸钙锌口服溶液剂稳定性检测结果
表7对比例4所得葡萄糖酸钙锌口服溶液剂稳定性检测结果
由表4~7可以看出,单独使用枸橼酸作为稳定剂,制剂在高温条件下容易析出,单一使用乳酸作为稳定剂,制剂在低温条件下容易析出。需控制乳酸与枸橼酸比例为1:1.1~1.3范围内能保证制剂在高温及低温条件下均能稳定无沉淀析出,其可能的原因在于,枸橼酸能与钙离子形成络合作用,保证钙离子在低温条件下体系中的稳定状态,但是高温会破坏枸橼酸与钙离子的络合,进而破坏溶液的平衡状态使钙离子析出。乳酸在溶液中解离出乳酸根离子,能够提高钙离子的溶解度,维持溶液体系在高温条件下的稳定性,但是单用乳酸低温条件下钙离子溶解度仍会降低析出。故使用枸橼酸和乳酸复配,且配比在所述范围能才能维持溶液体系无论高温、低温条件下均能达到稳定的平衡。
最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (9)
1.一种葡萄糖酸钙锌组合物,其特征在于,所述葡萄糖酸钙锌组合物按照质量份含有葡萄糖酸钙55~65份、葡萄糖酸锌2.7~3.3份、盐酸赖氨酸9.5~10.5份、稳定剂17~19份、防腐剂0.9~1.1份、甜味剂0.8~1.6份和调味剂0.3~0.5份;
所述稳定剂为质量比为1:(1.1~1.3)的乳酸和枸橼酸;
所述防腐剂为苯甲酸钠;
所述甜味剂为质量比为1:(0.5~1.5)的阿司帕坦和乙酰磺胺酸钾;
所述调味剂为水蜜桃香精。
2.一种根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌组合物在制备治疗或预防钙、锌缺失引起的疾病的口服制剂中的应用。
3.一种葡萄糖酸钙锌口服制剂,其特征在于,含有权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌组合物,所述葡萄糖酸钙锌口服制剂的剂型包括颗粒剂、片剂或口服溶液剂。
4.根据权利要求3所述的口服制剂,其特征在于,所述口服制剂为口服溶液剂,所述口服溶液剂的溶剂为水,pH为3.6~3.75。
5.一种葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法,其特征在于,所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂含有权利要求1所述葡萄糖酸钙锌组合物的配方量,所述制备方法包括,在50~75℃水中均匀溶解葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、枸橼酸和乳酸,得到溶液A,冷却溶液A至40~50℃后,加入盐酸赖氨酸、防腐剂、甜味剂和调味剂,均匀溶解后调节pH至3.5~4.0,再经过至少两次滤膜过滤得到葡萄糖酸钙锌口服溶液剂;
所述至少两次滤膜孔径梯度缩小。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述葡萄糖酸钙锌口服溶液剂中含有的各组分及浓度为:
葡萄糖酸钙60g/L、葡萄糖酸锌3g/L、盐酸赖氨酸10g/L、乳酸8.0g/L、枸橼酸9.6g/L、苯甲酸钠1.0g/L、阿司帕坦0.6g/L、乙酰磺胺酸钾0.4g/L和水蜜桃香精0.4g/L。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,采用氢氧化钠水溶液调节pH,所述氢氧化钠溶液的质量体积分数为15~25g/mL。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述氢氧化钠溶液的质量体积分数为20g/mL。
9.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述滤膜过滤次数为两次,两次滤膜过滤使用的滤膜孔径依次为0.45μm和0.22μm。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210906584.3A CN115227717B (zh) | 2022-07-29 | 2022-07-29 | 药物组合物、应用及葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210906584.3A CN115227717B (zh) | 2022-07-29 | 2022-07-29 | 药物组合物、应用及葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115227717A CN115227717A (zh) | 2022-10-25 |
CN115227717B true CN115227717B (zh) | 2024-02-09 |
Family
ID=83677455
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210906584.3A Active CN115227717B (zh) | 2022-07-29 | 2022-07-29 | 药物组合物、应用及葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115227717B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115844870A (zh) * | 2022-11-30 | 2023-03-28 | 北京海晶生物医药科技有限公司 | 含葡萄糖酸锌的药物组合物及其制备方法 |
CN117243936B (zh) * | 2023-10-18 | 2024-02-23 | 青岛双鲸药业股份有限公司 | 一种复方钙制剂组合物及其制备方法 |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4740380A (en) * | 1986-02-18 | 1988-04-26 | Stauffer Chemical Company | Calcium fortified acid beverages |
JPH07277967A (ja) * | 1994-04-06 | 1995-10-24 | Yoshida Yakuhin Kogyo Kk | 経口用カルシウム水性製剤およびその製造方法 |
KR20060062333A (ko) * | 2004-12-03 | 2006-06-12 | 주식회사 메디넥스 | 쓴 맛이 차폐된 글루콘산아연 경구투여용 제제 조성물 |
DE102005028170A1 (de) * | 2005-06-17 | 2007-02-01 | Thomas Ernest Kramer | Nahrungsergänzungsmittel |
EP2791066A1 (en) * | 2011-12-13 | 2014-10-22 | Manpreet S. Wadhwa | Liquid dietary supplement formulation compositions |
WO2015146460A1 (ja) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | テルモ株式会社 | 液体栄養組成物 |
CN105412061A (zh) * | 2015-12-04 | 2016-03-23 | 浙江浙北药业有限公司 | 一种葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法 |
CN107260658A (zh) * | 2016-04-06 | 2017-10-20 | 南京工业大学 | 一种葡萄糖酸钙锌口服溶液低能耗制备方法 |
CN112190575A (zh) * | 2020-10-26 | 2021-01-08 | 广州汇元医药科技有限公司 | 一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法 |
CN113262219A (zh) * | 2021-06-30 | 2021-08-17 | 江西益佰年药业股份有限公司 | 一种葡萄糖酸钙锌颗粒剂的制备方法 |
CN113425675A (zh) * | 2021-07-05 | 2021-09-24 | 岳阳新华达制药有限公司 | 一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法 |
CN113876700A (zh) * | 2021-10-28 | 2022-01-04 | 昆明源瑞制药有限公司 | 一种复方葡萄糖酸钙口服溶液及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7618664B2 (en) * | 2001-10-08 | 2009-11-17 | Cooperatieve Verkoop-En Productievereniging Van Aardappelmeel En Derivaten Avebe B.A. | Method for preparing calcium gluconate |
-
2022
- 2022-07-29 CN CN202210906584.3A patent/CN115227717B/zh active Active
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4740380A (en) * | 1986-02-18 | 1988-04-26 | Stauffer Chemical Company | Calcium fortified acid beverages |
JPH07277967A (ja) * | 1994-04-06 | 1995-10-24 | Yoshida Yakuhin Kogyo Kk | 経口用カルシウム水性製剤およびその製造方法 |
KR20060062333A (ko) * | 2004-12-03 | 2006-06-12 | 주식회사 메디넥스 | 쓴 맛이 차폐된 글루콘산아연 경구투여용 제제 조성물 |
DE102005028170A1 (de) * | 2005-06-17 | 2007-02-01 | Thomas Ernest Kramer | Nahrungsergänzungsmittel |
EP2791066A1 (en) * | 2011-12-13 | 2014-10-22 | Manpreet S. Wadhwa | Liquid dietary supplement formulation compositions |
WO2015146460A1 (ja) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | テルモ株式会社 | 液体栄養組成物 |
CN105412061A (zh) * | 2015-12-04 | 2016-03-23 | 浙江浙北药业有限公司 | 一种葡萄糖酸钙锌口服溶液的制备方法 |
CN107260658A (zh) * | 2016-04-06 | 2017-10-20 | 南京工业大学 | 一种葡萄糖酸钙锌口服溶液低能耗制备方法 |
CN112190575A (zh) * | 2020-10-26 | 2021-01-08 | 广州汇元医药科技有限公司 | 一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法 |
CN113262219A (zh) * | 2021-06-30 | 2021-08-17 | 江西益佰年药业股份有限公司 | 一种葡萄糖酸钙锌颗粒剂的制备方法 |
CN113425675A (zh) * | 2021-07-05 | 2021-09-24 | 岳阳新华达制药有限公司 | 一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法 |
CN113876700A (zh) * | 2021-10-28 | 2022-01-04 | 昆明源瑞制药有限公司 | 一种复方葡萄糖酸钙口服溶液及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
赖氨葡锌口服溶液的研制;谢雪佳;中国优秀博硕士学位论文全文数据库 (硕士) (医药卫生科技辑);全文 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115227717A (zh) | 2022-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN115227717B (zh) | 药物组合物、应用及葡萄糖酸钙锌口服溶液剂的制备方法 | |
EP3261676B1 (en) | Liquid levothyroxine formulations | |
US6903235B2 (en) | Pharmaceutical-grade ferric citrate | |
CN108659104B (zh) | 一种特利加压素的制备方法及其药物组合物 | |
CN108938626A (zh) | 一种稳定性好和安全性高的卡络磺钠药物组合物及其制备方法和应用 | |
CN103239442A (zh) | 复方氨基酸注射液(18aa-v)的制备方法 | |
CN112336731A (zh) | 一种维生素口服液及其制备方法与应用 | |
CN115350151B (zh) | 一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂及其制备方法 | |
CN103860461B (zh) | 一种含有活性成分盐酸氨溴索的药物组合物 | |
CN107184548B (zh) | 一种安全性高的左旋奥硝唑注射液及其制备方法 | |
CN102895178B (zh) | 一种盐酸莫西沙星浓溶液型注射剂及其制备方法 | |
CN105693793B (zh) | 一种利巴韦林化合物及其药物组合物 | |
CN103638018A (zh) | 一种复方氨基酸注射液18aa-ⅶ药物组合物及其制备方法 | |
CN103483262A (zh) | 稳定的依达拉奉三水化合物及其药物组合物 | |
CN107224429B (zh) | 一种安全性高的左旋奥硝唑注射液及其制备方法 | |
CN104971053A (zh) | 一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂 | |
CN107737099B (zh) | 一种安全性高的左旋奥硝唑注射液及其制备方法 | |
CN114983935B (zh) | 一种缩宫素注射液及其制备工艺 | |
TWI259772B (en) | Medical composition comprising ferric citrate, ferric citrate in medical grade and preparation thereof, and dietary nutriment comprising ferric citrate | |
CN116803376B (zh) | 一种复方愈创木酚磺酸钾口服溶液的制备方法 | |
CN110672772B (zh) | 一种顺丙烯磷酸乙醇溶液的检测判定方法 | |
CN114306345A (zh) | 复合维生素b制剂的原料组合物、复合维生素b制剂及其制备方法和应用 | |
CN115400075B (zh) | 一种葡萄糖酸锌口服溶液及其制备方法 | |
CN106821973A (zh) | 一种棓丙酯注射液及其制备方法和应用 | |
CN108774285B (zh) | 一种生长抑素的制备方法及其药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |