CN106821973A - 一种棓丙酯注射液及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种棓丙酯注射液及其制备方法和应用，所述棓丙酯注射液的原料包括如下组分：棓丙酯、丙二醇、依地酸二钠、pH调节剂和注射用水；所述原料中不含有抗氧化剂；所述棓丙酯注射液的制备方法包括如下步骤：(1)向注射用水中加入丙二醇、依地酸二钠和棓丙酯，混合均匀，再加入pH调节剂至pH值为3.0‑5.0；(2)用氮气吹扫步骤(1)得到的注射液，置换出空气，并将注射液通过灭菌过滤器；(3)将步骤(2)得到的注射液装入用氮气吹扫后的管瓶或安瓿中，得到残氧量≤5％的注射液，再灭菌，即可。本发明制得的棓丙酯注射液在不含有抗氧化剂的前提下，反而能实现更好的稳定性。

Description

一种棓丙酯注射液及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种棓丙酯注射液及其制备方法和应用。
背景技术
研究表明，现有上市的棓丙酯注射液在存储过程中均出现有关物质增加，pH值下降，注射液不稳定的情况。注射液处方中大部分均加入抗氧化剂(如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等)，然而这些抗氧化剂在储存过程中并不稳定，会不断生成酸性物质使制剂pH持续下降，而棓丙酯在酸性溶液中并不稳定(易于水解产生杂质)，造成现有上市的棓丙酯注射液副作用较大。
因此，急需要找到一种生产更加稳定的棓丙酯注射液的处方及其工艺，既可以满足棓丙酯注射液的抗氧化要求，又可以减少其副作用(pH值下降、有关物质增加)。
发明内容
本发明旨在解决的技术问题在于克服现有技术中棓丙酯注射液通常不稳定的缺陷，而提供了一种棓丙酯注射液及其制备方法和应用。本发明制得的棓丙酯注射液在不含有抗氧化剂的前提下，反而能实现更好的稳定性。
本发明还提供了一种棓丙酯注射液的制备方法，所述棓丙酯注射液的原料包括如下组分：棓丙酯、丙二醇、依地酸二钠、pH调节剂和注射用水；所述原料中不含有抗氧化剂；所述棓丙酯注射液的制备方法包括如下步骤：
(1)向注射用水中加入丙二醇、依地酸二钠和棓丙酯，混合均匀，再加入pH调节剂至pH值为3.0-5.0；
(2)用氮气吹扫步骤(1)得到的注射液，置换出空气，并将注射液通过灭菌过滤器；
(3)将步骤(2)得到的注射液装入用氮气吹扫后的管瓶或安瓿中，得到残氧量≤5％的注射液，再灭菌，即可。
本发明中，丙二醇是作为溶剂使用的，而依地酸二钠是作为金属络合剂使用的。
其中，依地酸二钠的含量为本领域常规，较佳地为10-4g/mL以下。
较佳地，所述原料由如下组分组成：以制得100L棓丙酯注射液计，棓丙酯的用量为1200g，丙二醇的用量为30-40L，依地酸二钠的用量为0.4g，pH调节剂的用量以将所述棓丙酯注射液的pH值调节至3.0-5.0为准，注射用水的用量为将所述棓丙酯注射液补足至100L。
其中，所述的pH调节剂为本领域常规物质，较佳地为磷酸盐缓冲液。
其中，所述的注射用水较佳地为注射用脱气水。
步骤(1)中，较佳地，采用所述pH调节剂将所述棓丙酯注射液的pH值调节至4.0-5.0，更佳地调节至4.5。
步骤(2)中，按照本领域常识，所述灭菌过滤器的滤膜尺寸一般为0.2微米或0.22微米。
步骤(3)中，较佳地，将注射液的残氧量控制为1.5％～2％。
步骤(3)中，所述灭菌为本领域常规操作，较佳地为在121℃下灭菌15min。
本发明还提供了一种由上述制备方法制得的棓丙酯注射液。
本发明还提供了上述棓丙酯注射液在制备预防和治疗脑血栓、冠心病以及血栓性深静脉炎的药物中的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的棓丙酯注射液的原料中不含有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等抗氧化剂，但较加入抗氧剂的制剂更加稳定，有关物质增长更小，同时避免因加入抗氧剂导致的患者使用的副作用，同时，由于棓丙酯为酯类，pH变化对其稳定性有重大影响，本工艺相比较加入抗氧剂的处方工艺，甚至于相比较同时加入抗氧剂和充氮工艺来讲，pH变化程度更小，更有助于棓丙酯的稳定性。
本发明的制备方法，可以以使剂型最优化或增加生产量用于大规模制造。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
棓丙酯注射液的制备
将30L丙二醇、0.4g依地酸二钠加入到约50L注射用脱气水中，再加入1.2kg棓丙酯并且混合。加入磷酸盐缓冲液将pH值调节至约4.5。加入足量的注射用脱气水，以制成1.2％溶液(总体积为100L)。通过用氮气置换氧气使对空气的暴露最小化。使该溶液通过0.2微米的灭菌过滤器。将产物装入通过用氮气置换氧气的暴露最小化的管瓶或安瓿中，得到残氧量为1.5％左右的注射液，121℃灭菌15min即得。
实施例2
棓丙酯注射液的制备
将40L丙二醇、0.4g依地酸二钠加入到约50L注射用脱气水中，再加入1.2kg棓丙酯并且混合。加入磷酸盐缓冲液将pH值调节至约4.5。加入足量的注射用脱气水，以制成1.2％溶液(总体积为100L)。通过用氮气或其它药物惰性气体置换氧气使对空气的暴露最小化。使该溶液通过0.2微米或其它的灭菌过滤器。将产物装入通过用氮气或其它药物惰性气体置换氧气的暴露最小化的管瓶或安瓿中，得到残氧量为2％左右的注射液，121℃灭菌15min即得。
效果实施例1
本发明的棓丙酯注射液的稳定性
为了测定棓丙酯注射液的稳定性是否需要抗氧化剂，制备了包含不同的抗氧化剂的三种溶液。检验了包含0.1％的焦亚硫酸钠的溶液、包含0.1％的亚硫酸氢钠的溶液，以及不含有抗氧化剂(0.00％)的溶液。使用与实施例1中所述的方法相类似的方法制备所述三种溶液，具体为：将抗氧化剂加入到约50％的所需脱气水中，混合直至溶解。然后加入丙二醇、依地酸二钠、棓丙酯，混合直至溶解。用磷酸盐溶液将pH值调节至约4.5，加入脱气水至目标水平。用氮气吹扫溶液。使产物通过0.2微米过滤器以除去潜在的微生物污染物，装入管瓶中，121℃灭菌15min即得。含有抗氧化剂的两个对比样品，相比实施例1和2，缺少了氮气吹扫管瓶或安瓿的步骤。
在最初时间点，使用高效液相色谱法(HPLC)评价了所述三种溶液的棓丙酯含量和色谱纯度。测量了各种杂质，包括水解杂质没食子酸、其他单杂和总杂。
测定方法：
含量和有关物质测定：照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(45：55)(用磷酸调节pH值至3.0)为流动相；检测波长272nm。
有关物质：棓丙酯有关物质没食子酸
参见表1，表1中抗氧化剂为0.00％的样品对应实施例1制得的注射液。除HPLC之外，还考察了所述三种溶液的每一种的视觉外观、pH和颗粒水平。然后将含有所述三种溶液的管瓶放置于25℃，在6个月、12个月、24个月；或40℃，3个月、6个月，将管瓶移去，然后测定上述参数。
在所述三种剂型之间，外观、pH和颗粒物质随时间保持不变。如表1中所示，在棓丙酯含量或纯度、pH值方面，所述三种溶液之间有明显的差别。该结果表明，生产具有药用稳定性的产品并不需要抗氧化剂。鉴于棓丙酯注射液不稳定的性质，这些结果是出乎意外的。结果表明，在本发明的方案的基础上，加入抗氧化剂后，在保存过程中，反而会降低棓丙酯含量，提高有关物质的杂质含量，使得pH值下降明显。
表1效果实施例1的对比结果
效果实施例2
本申请中棓丙酯注射液的残氧量水平对最终结果的影响
为了测定棓丙酯注射液的充氮限度，制备了包含不同的残氧量的三种注射液。检验了残氧量5％-6％、残氧量3％-4％，残氧量≤2％。使用与实施例1中相同的方法制备所述三种注射液。简言之，将丙二醇、依地酸二钠加入到约50％的所需脱气水中，混合直至溶解。然后加入棓丙酯，混合直至溶解。用磷酸盐溶液将pH值调节至约4.5，加入脱气水至定量。调节充氮的压力和时间，用氮气吹扫溶液至目标水平。然后使产物通过0.2微米过滤器以除去潜在的微生物污染物，装入管瓶中，121℃灭菌15min即得。如表2所示，在棓丙酯纯度、pH值方面，所述三种溶液之间有明显的差别。该结果表明，生产具有药用稳定性的产品充氮需达到一定的标准(残氧量≤5％)。
表2中，有关物质(加6)、pH(加6)是指加速6月后的有关物质含量或pH值，加速条件为：温度：40℃±2℃；湿度：RH 75％±5％。
表2效果实施例2的对比结果
效果实施例3
使用相同规格(60mg：5ml)不同厂家上市品进行对比试验，上市品包括：翰施通(中孚药业股份有限公司)、天复初(哈尔滨三联药业股份有限公司)、亿得(山西普德药业有限公司)。如表3中所示，在棓丙酯纯度、pH值方面，本发明所制注射液与上市品相比有明显的优势。该结果表明，本发明制备的棓丙酯注射液较现有技术更加稳定，放置过程中有关物质增长更为缓慢。
表3与现有棓丙酯注射液的对比结果

Claims (10)

1.一种棓丙酯注射液的制备方法，其特征在于，所述棓丙酯注射液的原料包括如下组分：棓丙酯、丙二醇、依地酸二钠、pH调节剂和注射用水；所述原料中不含有抗氧化剂；所述棓丙酯注射液的制备方法包括如下步骤：
(1)向注射用水中加入丙二醇、依地酸二钠和棓丙酯，混合均匀，再加入pH调节剂至pH值为3.0-5.0；
(2)用氮气吹扫步骤(1)得到的注射液，置换出空气，并将注射液通过灭菌过滤器；
(3)将步骤(2)得到的注射液装入用氮气吹扫后的管瓶或安瓿中，得到残氧量≤5％的注射液，再灭菌，即可。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原料由如下组分组成：以制得100L棓丙酯注射液计，棓丙酯的用量为1200g，丙二醇的用量为30-40L，依地酸二钠的用量为0.4g，pH调节剂的用量以将所述棓丙酯注射液的pH值调节至3.0-5.0为准，注射用水的用量为将所述棓丙酯注射液补足至100L。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的pH调节剂为磷酸盐缓冲液；所述的注射用水为注射用脱气水。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原料中，依地酸二钠的含量为10-4g/mL以下。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，采用所述pH调节剂将所述棓丙酯注射液的pH值调节至4.0-5.0。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，采用所述pH调节剂将所述棓丙酯注射液的pH值调节至4.5。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述灭菌过滤器的滤膜尺寸为0.2微米或0.22微米；步骤(3)中，所述灭菌为在121℃下灭菌15min。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，将注射液的残氧量控制为1.5％～2％。
9.一种由如权利要求1～8任一项所述的制备方法制得的棓丙酯注射液。
10.一种如权利要求9所述的棓丙酯注射液在制备预防和治疗脑血栓、冠心病以及血栓性深静脉炎的药物中的应用。
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