CN110455974B - 采用高效液相色谱法检测贝莎罗汀软胶囊杂质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种采用高效液相色谱法检测贝莎罗汀软胶囊杂质的方法。本发明利用高效液相色谱法对贝莎罗汀软胶囊样品溶液进行检测，其中，所述高效液相色谱法的流动相含有：流动相A，为乙腈：0.01M醋酸胺缓冲液＝70：30；以及流动相B，为乙腈：0.01M醋酸胺缓冲液＝80：20；其中，醋酸胺缓冲液的pH值为3.0。采用本发明的检测方法，能够简单、快速地检测出贝莎罗汀软胶囊中的杂质，且各峰间能够被有效地分离，该检测方法操作简单、分析时间较短。

Description

采用高效液相色谱法检测贝莎罗汀软胶囊杂质的方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的，涉及采用高效液相色谱法检测贝莎罗汀软胶囊杂质的方法。
背景技术
贝莎罗汀软胶囊，是维甲酸类单激酶抑制剂，选择性结合并激活视黄酸类受体来控制细胞的分化与增生，口服治疗顽固性皮肤T-细胞淋巴瘤的皮肤症状，由美国Ligand制药公司研制，软胶囊主要成分为4-[1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸，另外有聚山梨醇酯，聚维酮K 90，聚乙二醇400，叔丁基羟基茴香醚(BHA)。囊壳成分包括明胶，甘油，纯净水。
在研究过程中发现，贝莎罗汀软胶囊中能够确定的杂质有3种，分别为杂质a：
Figure BDA0001652466860000011
杂质b：
Figure BDA0001652466860000012
及酮酸杂质，贝莎罗汀和其杂质a、杂质b的结构式结构很相近，官能团极性大小相仿，所以采用一定的方法对它们进行有效的分离很重要，而美国药典(英文缩写为USP)尚未记载贝莎罗汀软胶囊中杂质的检测方法。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一，提供了一种采用高效液相色谱法检测贝莎罗汀软胶囊杂质的方法。
发明人意外地发现，采用本发明的检测方法，能够简单、快速地检测出贝莎罗汀软胶囊中的杂质，且各峰间能够被有效地分离，该检测方法操作简单、分析时间较短。
根据本发明的实施例，所述方法利用高效液相色谱法对贝莎罗汀软胶囊样品溶液进行检测，其中，所述高效液相色谱法的流动相含有：流动相A，为乙腈：0.01M醋酸胺缓冲液＝70：30；以及流动相B，为乙腈：0.01M醋酸胺缓冲液＝80：20；其中，醋酸胺缓冲液的pH值为3.0，高效液相色谱法采用下列条件进行梯度洗脱：
时间(min) ％流动相A ％流动相B
0 80 20
23 80 20
30 0 100
40 0 100
45 80 20
60 80 20
本发明的发明人经过深入研究发现，通过调整高效液相色谱法在梯度洗脱模式下的流动相比例，就能够同时检测出贝莎罗汀软胶囊中的杂质，且各峰间能够被有效地分离。
本发明的上述检测方法还可以具有如下附加技术特征：
流动相A的制备方法为：将700mL乙腈和300mL 0.01M醋酸胺缓冲液彻底混匀并脱气。
流动相B的制备方法为：将800mL乙腈和200mL 0.01M醋酸胺缓冲液彻底混匀并脱气。
0.01M醋酸铵缓冲液的制备方法为：在1L去离子水中溶解0.77g醋酸胺，用冰醋酸调溶液pH为3.0。
所述高效液相色谱法采用下列条件进行：色谱柱的规格为SunfireTMC18，4.6×150mm，3.5μm，柱温为35℃，流速为1.0mL/min，检测波长为262nm，检测器为紫外检测器，进样体积为25μL，运行时间为60min。
在所述检测方法中，称取6.0mg贝莎罗汀标准品至100mL容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，得到贝莎罗汀浓度为60μg/mL的对照品储备溶液。
取所述对照品储备溶液5.0mL，移至50mL容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，得到贝莎罗汀浓度为6μg/mL的中间对照溶液。
取所述中间对照溶液5.0mL，移至50mL容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，得到贝莎罗汀浓度为0.6μg/mL的对照品溶液。
取所述中间对照溶液5.0mL，移至100mL容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，得到贝莎罗汀浓度为0.3μg/mL的报告限溶液。
样品溶液的制备方法为：取4粒75mg的贝莎罗汀软胶囊，取胶囊中的内容物，转移内容物至500mL容量瓶中，然后用镊子和剪刀将胶囊剪成两半投入同一个容量瓶中，用甲醇冲洗镊子和剪刀，加入300mL稀释剂超声完全溶解内容物，然后用稀释剂稀释至刻度，混匀，用0.45μm PTFE滤膜过滤，弃去4mL初滤液，在室温下避光放置96小时，即得样品溶液。
优选的，本发明中，所述稀释剂是甲醇。
本领域技术人员可以理解的是，杂质主要是指在生产贝莎罗汀软胶囊的过程中带入的起始原料、中间体、聚合体或副产物，以及贮藏过程中的降解产物等任何影响药物纯度的物质。药品中的杂质按其理化性质一般分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂。有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的，由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，组成比较复杂，且与主产物在化学结构上类似，所以，贝莎罗汀软胶囊的高效液相色谱图中各个峰较难被有效地分离开，而采用本发明实施例的检测方法，能够简单、快速地检测出贝莎罗汀软胶囊样品中的杂质，各峰间都能够被有效地分离，并且该检测方法操作简单、分析时间较短。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1是根据本发明实施例的未处理样品的色谱图；
图2是根据本发明实施例的光照破坏后样品溶液的色谱图；
图3是根据本发明实施例的高温破坏后样品溶液的色谱图；
图4是根据本发明实施例的氧化破坏后样品溶液的色谱图；
图5是根据本发明实施例的碱破坏后样品溶液的色谱图；
图6是根据本发明实施例的酸破坏后样品溶液的色谱图；
图7是根据本发明实施例的标准曲线图；
图8是根据本发明实施例的空白溶液典型色谱图；
图9是根据本发明实施例的对照溶液典型色谱图；
图10是根据本发明实施例的样品溶液典型色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。本发明的优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。应当理解，以下描述仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。除非特别说明，在下面实施例中没有明确描述具体技术或条件的，本领域技术人员可以按照本领域内的常用的技术或条件或按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过市购到的常规产品。
除非明确说明，在下列实施例中所述高效液相色谱法采用下列条件进行：色谱柱的规格为SunfireTMC18，4.6×150mm，3.5μm，柱温为35℃，流速为1.0mL/min，检测波长为262nm，检测器为紫外检测器，进样体积为25μL，运行时间为60min。
其中，所述高效液相色谱法的流动相含有：流动相A，为乙腈：0.01M醋酸胺缓冲液＝70：30；以及流动相B，为乙腈：0.01M醋酸胺缓冲液＝80：20；其中，醋酸胺缓冲液的pH值为3.0，采用下列条件进行梯度洗脱：
时间(min) ％流动相A ％流动相B
0 80 20
23 80 20
30 0 100
40 0 100
45 80 20
60 80 20
选用醋酸胺作流动相离子抑制色谱，可做抑制剂，防止被分离物质峰异常影响定量，选用乙腈是因为低极性的乙腈具有比高极性的甲醇更强的洗脱能力。
流动相A的制备方法为：将700mL乙腈和300mL 0.01M醋酸胺缓冲液彻底混匀并脱气；流动相B的制备方法为：将800mL乙腈和200mL 0.01M醋酸胺缓冲液彻底混匀并脱气；0.01M醋酸铵缓冲液的制备方法为：在1L去离子水中溶解0.77g醋酸胺，用冰醋酸调溶液pH为3.0。
经试验证明，贝莎罗汀软胶囊的内容物不溶于水，而溶于极性较大的有机溶剂，例如甲醇，乙腈，且胶囊壳在室温条件下不溶于甲醇。因此，选择甲醇作为稀释剂。
配制对照品储备溶液：称取6.0mg贝莎罗汀标准品至100mL容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，得到贝莎罗汀浓度为60μg/mL的对照品储备溶液。
配制中间对照溶液：取所述对照品储备溶液5.0mL，移至50mL容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，得到贝莎罗汀浓度为6μg/mL的中间对照溶液。
配制对照品溶液：取所述中间对照溶液5.0mL，移至50mL容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，得到贝莎罗汀浓度为0.6μg/mL的对照品溶液。
配制报告限溶液：取所述中间对照溶液5.0mL，移至100mL容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，得到贝莎罗汀浓度为0.3μg/mL的报告限溶液。
配制样品溶液：取4粒75mg的贝莎罗汀软胶囊，取胶囊中的内容物，转移内容物至500mL容量瓶中，然后用镊子和剪刀将胶囊剪成两半投入同一个容量瓶中，用甲醇冲洗镊子和剪刀，加入300mL稀释剂超声完全溶解内容物，然后用稀释剂稀释至刻度，混匀，用0.45μmPTFE滤膜过滤，弃去4mL初滤液，样品溶液在室温下避光放置96小时。
实施例1
良好的系统适应性：
经验证，稀释剂不干扰主峰，主峰理论塔板数18501，主峰拖尾因子1.1，序列前6针对照品溶液主峰面积的RSD为0.2％。
实施例2
分离度：(1)稀释剂和空白辅料不干扰贝莎罗汀主峰，有关物质a，有关物质b，酮酸杂质峰；(2)主峰与相邻峰之间的分离度为11.5；(3)主峰及各杂质峰的保留时间及相对保留时间如表1所示。
表1主峰及各杂质峰的保留时间及相对保留时间
名称 贝莎罗汀 杂质a 杂质b 酮酸杂质
类型 原料 工艺杂质 工艺杂质 工艺杂质
保留时间 16.82 24.25 41.05 8.30
相对保留时间 -- 1.4 2.4 0.5
强降解试验：(1)任何强降解试验中产生的杂质峰均不干扰主峰，(2)主峰峰纯度阈值大于对照品及降解样品的峰纯度角，具体结果如表2-4和图2-6所示。
表2
样品 回收率％ 纯度角 纯度阈值
对照 - 0.336 0.964
光照 99.4 0.287 1.182
高温 101.5 0.343 1.029
氧化 97.5 0.309 0.956
碱 80.9 0.482 1.123
酸 85.4 0.483 1.119
表3
Figure BDA0001652466860000071
Figure BDA0001652466860000081
表4
Figure BDA0001652466860000082
实施例3
线性与范围：线性回归方程y＝70078.001x-137.756，R2＝1.000比值＝0.3，如表5和图7所示，在10％-200％浓度范围，峰面积与浓度呈良好的线性关系，测试结果如表5所示：
表5线性关系测试结果
Figure BDA0001652466860000091
实施例4
方法精密度：样品溶液重复进样6次，单个杂质(≥0.05％)RSD＝0.0％，总杂RSD＝0.0％，结果显示方法精密度良好，测试数据如表6-7所示：
表6方法精密度--峰面积
Figure BDA0001652466860000092
Figure BDA0001652466860000101
表7方法精密度--含量
Figure BDA0001652466860000102
实施例5
中间精密度：不同的人，不同的天，采用不同的色谱柱和不同批号的试剂制备6份样品溶液，进样，RSD＝0.0％，结果显示，重现性良好，测试结果如表8-9所示。
表8中间精密度--峰面积
Figure BDA0001652466860000103
Figure BDA0001652466860000111
表9中间精密度—含量
Figure BDA0001652466860000112
实施例6
溶液稳定性：考察对照品溶液和样品溶液的稳定性，结果显示对照品溶液和样品溶液在96小时内稳定，测试数据如表10-15所示。表10
Figure BDA0001652466860000121
表11
Figure BDA0001652466860000122
表12
Figure BDA0001652466860000123
表13
Figure BDA0001652466860000124
表14
Figure BDA0001652466860000131
表15
Figure BDA0001652466860000132
实施例7
耐用性：通过改变流速1.0±0.2ml/min，柱温35±3℃，流动相pH3.0±0.2，检测波长262±2 nm，测定样品溶液，与正常条件下所测溶液的结果进行比较，回收率的绝对差值均在5％以内，结果显示方法的耐受性良好。
表16流速0.8ml/min
Figure BDA0001652466860000141
表17流速1.2ml/min
Figure BDA0001652466860000142
表18柱温32℃
Figure BDA0001652466860000143
Figure BDA0001652466860000151
表19柱温38℃
Figure BDA0001652466860000152
表20波长260nm
Figure BDA0001652466860000153
表21波长264nm
Figure BDA0001652466860000154
表22流动相pH3.2
Figure BDA0001652466860000161
表23流动相pH2.8
Figure BDA0001652466860000162
表24耐用性结果汇总
总杂 差值(％)
初始条件 0.05 --
32℃ 0.05 0.00
38℃ 0.05 0.00
260 nm 0.05 0.00
264 nm 0.06 0.01
pH 2.8 0.05 0.00
pH 3.2 0.05 0.00
流速0.8ml/min 0.05 0.00
流速1.2ml/min 0.05 0.00
实施例8
考察主峰的检测限和定量限，测试结果如表25-26所示，检测限信噪比S/N＝5，定量限信噪比S/N＝14，％RSD＝1.5，结果显示仪器的灵敏度良好。
表25检测限信噪比
Figure BDA0001652466860000171
表26定量限信噪比
Figure BDA0001652466860000172
实施例9
滤膜过滤试验：考察滤膜过滤对样品有无干扰，结果显示，用滤膜过滤不同体积的样品与用离心机处理的样品溶液的回收率相近，如表27所示，均在95.0％-105.0％之间，表明滤膜过滤对样品无干扰。
表27
Figure BDA0001652466860000173
结论：该方法操作简单，专属性强，准确度高，耐受性好，仪器灵敏度高。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种采用高效液相色谱法检测贝莎罗汀软胶囊杂质的方法，其特征在于，所述方法利用高效液相色谱法对贝莎罗汀软胶囊样品溶液进行检测，其中，所述高效液相色谱法的流动相含有：流动相A，为乙腈：0.01M醋酸胺缓冲液＝70：30；以及流动相B，为乙腈：0.01M醋酸胺缓冲液＝80：20；其中，醋酸胺缓冲液的pH值为3.0；所述流动相A的制备方法为：将700mL乙腈和300mL 0.01M醋酸胺缓冲液彻底混匀并脱气；所述流动相B的制备方法为：将800mL乙腈和200mL 0.01M醋酸胺缓冲液彻底混匀并脱气；
所述高效液相色谱法采用下列条件进行：色谱柱的规格为SunfireTMC18，4.6×150mm，3.5μm，柱温为35℃，流速为1.0mL/min，检测波长为262nm，检测器为紫外检测器，进样体积为25μL，运行时间为60min；
所述杂质包括杂质a和杂质b，杂质a为
Figure DEST_PATH_IMAGE001
， 杂质b为
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
所述高效液相色谱法采用下列条件进行梯度洗脱：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
2.根据权利要求1所述的采用高效液相色谱法检测贝莎罗汀软胶囊杂质的方法，其特征在于，所述0.01M醋酸铵缓冲液的制备方法为：在1L去离子水中溶解0.77g醋酸胺，用冰醋酸调节溶液pH为3.0。
3. 根据权利要求1所述的采用高效液相色谱法检测贝莎罗汀软胶囊杂质的方法，其特征在于，所述样品溶液的制备方法为：取4粒75mg的贝莎罗汀软胶囊，取胶囊中的内容物，转移内容物至500mL容量瓶中，然后用镊子和剪刀将胶囊剪成两半投入同一个容量瓶中，用甲醇冲洗镊子和剪刀，加入300mL稀释剂超声完全溶解内容物，然后用稀释剂稀释至刻度，混匀，用0.45μm PTFE滤膜过滤，弃去4mL初滤液，在室温下避光放置96小时即得样品溶液。
4.根据权利要求3所述的采用高效液相色谱法检测贝莎罗汀软胶囊杂质的方法，其特征在于，所述稀释剂是甲醇。
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