CN116143643A - 一种2-（4-氨基苯基）丁酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑(4‑氨基苯基)丁酸的制备方法，涉及化学制药领域，该制备方法以2‑(4‑硝基苯基)丁酸为反应原料，以甲酸盐为氢源、使用金属催化剂和质子性溶剂进行反应制备2‑(4‑氨基苯基)丁酸。本发明的方法操作简单，不使用毒性试剂、不需要特殊反应设备、催化剂使用量少，反应转化率高，产品质量好，该制备方法以及所得到的2‑(4‑氨基苯基)丁酸可用于吲哚布芬的制备。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种2-(4-氨基苯基)丁酸的制备方法。
背景技术
吲哚布芬是一种小分子药物，是一种COXs抑制剂。吲哚布芬作为新一代非类固醇类强效抗血小板聚集药物，能选择的作用于循环的血小板，阻断血栓形成，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用；在冠状动脉分流术及股动脉分流术后预防在阻塞方面，与阿司匹林加潘生丁效果相同；在血液透析时它能显著减少透析膜上的血小板沉积物。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2-5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。吲哚布芬用于治疗血栓栓塞，具有起效快，胃肠道反应小，使用简单方便，适合长期服用的优点，是动脉硬化引起的缺血性心、脑、外围血管病变和静脉血栓形成疾病、糖尿病微循环病变等抗血栓治疗首选用药，亦是血管外科手术、血液透析时防止血栓形成的理想选择。
目前，吲哚布芬的主要合成路线为：
该工艺路线以2-(4-硝基苯基)丁酸(SM)为起始原料，经还原反应制备得到2-(4-氨基苯基)丁酸(化合物A)，2-(4-氨基苯基)丁酸经邻苯二甲酸酐缩合保护后，再经还原即可得到吲哚布芬。该路线中，2-(4-氨基苯基)丁酸是吲哚布芬工艺的关键中间体，2-(4-氨基苯基)丁酸的制备目前有几种不同的方法：
郑庚修等人(郑庚修,王秋芬.吲哚布芬的制备工艺[J].中国医药工业杂志,1991(07):291-293.)采用Fe-HOAc体系进行还原，该方法为传统还原硝基化合物的方法，催化剂价廉易得，不足之处是催化剂用量大，产生大量酸性副产物和铁泥，后处理繁琐，环境污染大。
中国发明专利CN106631974公开了一种制备吲哚布芬的方法，该方法对现有路线进行了改进，采用催化加氢的方法由2-(4-硝基苯基)丁酸制得2-(4-氨基苯基)丁酸，替代了铁粉还原，避免的大量铁泥的废酸的产生，更加绿色环保，但催化加氢工艺需要特殊的反应设备和安全防护以满足高压加氢气的要求。
田雪(田雪.吲哚布芬中间体2-(4-氨基苯基)丁酸的合成[J].广东化工，2018，45(3)：12-12.)以保险粉(Na2S2O4)为还原剂制备2-(4-氨基苯基)丁酸，该方法不需要特殊的设备和催化剂。但保险粉属于一级遇湿易燃物品，其水溶液性质不稳定，有极强的还原性，属于强还原剂。暴露于空气中易吸收氧气而氧化，同时也易吸收潮气发热而变质，遇水发生强烈反应并燃烧，并能夺取空气中的氧结块并发出刺激性酸味。保险粉(Na2S2O4)还原硝基化合物用量较大(3.0eq)，反应中使用80％的乙醇作为溶剂，需要缓慢加料，隔绝空气，避免放热起火爆炸，由于保险粉在乙醇中不溶解，大量的保险粉使体系变得粘稠，搅拌困难，后处理产生大量含盐废液，增加环保成本。
中国发明专利CN110229075A公开了一种吲哚布芬中间体的制备工艺，该方法使用水合肼/羟基氧化铁/有机酸体系进行还原2-(4-硝基苯基)丁酸。该方案使用水合肼作为氢源，避免了氢气和加压设备的使用，但反应需要使用纯化水为溶剂，且使用毒性试剂水合肼为氢源，需要额外引入基因毒杂质的研究及控制。
因此，优化2-(4-氨基苯基)丁酸的制备条件，开发更高具选择性、环保性、安全性的2-(4-氨基苯基)丁酸制备方法，对于吲哚布芬的药物合成具有重要的意义。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种2-(4-氨基苯基)丁酸的制备方法，该方法以以2-(4-硝基苯基)丁酸为反应原料，以甲酸样为氢源、使用金属催化剂和质子性溶剂进行反应，制备得到的2-(4-氨基苯基)丁酸选择性高，纯度高；该制备方法操作简单，绿色、高效。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种2-(4-氨基苯基)丁酸的制备方法，包括步骤：
(1)2-(4-硝基苯基)丁酸与质子性溶剂、催化剂控温搅拌；
(2)加入甲酸盐，控温反应，制得反应混合液；
(3)反应混合液经后处理，得到产物2-(4-氨基苯基)丁酸。
优选地，步骤(1)中，所述质子性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
进一步优选地，所述质子性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
优选地，步骤(1)中，所述催化剂为金属催化剂。
进一步优选地，所述催化剂选自钯碳、铂碳、氢氧化钯、铁催化剂、氯化钯、氯化铑、醋酸钯、铜催化剂中的至少一种。
更进一步优选地，所述催化剂选自钯碳、铂碳、氢氧化钯、氢氧化铁中的至少一种。
优选地，步骤(1)中，所述控温搅拌具体为，搅拌温度20-75℃，搅拌时间20-60min。
进一步优选地，所述控温搅拌具体为，搅拌温度20-30℃，搅拌时间30min。
优选地，步骤(1)中，所述2-(4-硝基苯基)丁酸与质子性溶剂的固液比为1:3-12。
优选地，步骤(1)中，所述2-(4-硝基苯基)丁酸与催化剂的摩尔当量配比为1.0eq:0.001-0.3eq。
进一步优选地，当催化剂为贵金属催化剂时，2-(4-硝基苯基)丁酸与催化剂的摩尔当量配比为1.0:0.005eq-0.02eq；当催化剂为普通金属催化剂时，2-(4-硝基苯基)丁酸与催化剂的摩尔当量配比为1.0eq:0.05-0.2eq。
优选地，步骤(2)中，所述甲酸盐选自甲酸钠、甲酸铵、甲酸钾中的至少一种。
进一步优选地，所述甲酸盐选自甲酸钠、甲酸铵中的至少一种。
优选地，步骤(2)中，所述甲酸盐与2-(4-硝基苯基)丁酸的摩尔当量配比为3.0-5.0eq:1.0eq。
进一步优选地，所述甲酸盐与2-(4-硝基苯基)丁酸的摩尔当量配比为3.5-4.5eq:1eq。
优选地，步骤(2)中，所述反应具体为：反应温度20-75℃。
进一步优选地，所述反应具体为：反应温度20-50℃。
优选地，步骤(2)中，所述反应需至反应完全后停止，直至原料2-(4-硝基苯基)丁酸消失；当采用TLC监控时，所述TCL(薄层色谱)监控方法为：HSGF254型层析硅胶板，展开体系为氯仿-甲醇(20:1，v/v)，检测波长254nm。
优选地，步骤(3)中，所述后处理具体为：将反应混合液用钛棒进行过滤，滤除催化剂，滤液加水稀释，水添加量为2-(4-硝基苯基)丁酸的1-3倍，蒸馏得浓缩液；在10-20℃下，将浓缩液与2-4M盐酸混合，调节混合液pH至4-5，搅拌，过滤，固体用水淋洗，40-50℃干燥后，得到产物2-(4-氨基苯基)丁酸。
进一步优选地，所述钛棒的孔径为0.4-0.5μm。
另一方面，本发明提供上述制备方法在制备吲哚布芬中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本申请制备方法操作简单，未使用毒性试剂、不需要特殊反应设备、催化剂使用量少，后处理通过精细过滤回收催化剂，回收的催化剂可活化后重复使用，极大降低了贵金属杂质的损失，同时也减少了金属杂质在产品中的残留。该方法原料转化充分，所得产品质量较高，所得到的2-(4-氨基苯基)丁酸可用于吲哚布芬的制备。
具体实施方式
以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本申请要求保护的范围的示例性说明，本领域技术人员可以根据所公开的内容对本申请的发明做出多种改变和修饰，而其也应当属于本申请要求保护的范围之中。
下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。下文中所述含量均为质量含量。
下述实施例中，所述试剂、催化剂均为常规市售化学品。
产物2-(4-氨基苯基)丁酸的纯度检测方法为：高效液相色谱法；
具体检测方法为：采用岛津LC-2030C3 Dpuls高效液相色谱仪。色谱柱推荐十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的GL 250mm×4.6mm×5μm色谱柱。检测波长205nm。流动相以0.015mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(95:5)为流动相A，乙腈为流动相B。进样量10μl，进样浓度0.5mg/ml，柱温为35℃，进样体积10μl。
流动性梯度如下：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 15 | 90 | 10 |
| 25 | 60 | 40 |
| 30 | 60 | 40 |
| 45 | 40 | 60 |
| 50 | 95 | 5 |
| 60 | 95 | 5 |
实施例1
于300L反应釜中加入饮用水150kg，开启搅拌，依次加入2-(4-硝基苯基)丁酸25.0kg、10％钯碳(干基)1.3kg，加毕，使用氮气置换空气，氮气保护，控温20-30℃搅拌0.5h。控温20-30℃，搅拌下将26.0kg甲酸铵分批次加入反应体系中，加毕，继续控温反应2h后，取样，加入10倍体积甲醇稀释，稀释液采用TLC法监控，使用HSGF254型层析硅胶板，展开体系为氯仿-甲醇(20:1，v/v)，检测波长254nm，至原料2-(4-硝基苯基)丁酸消失，停止反应。使用钛棒(0.45μm孔径)过滤，滤除催化剂，滤液加水50kg稀释，得到稀释液。控温10-20℃，向稀释液液中加入3M盐酸，调节pH＝4-5，搅拌析晶，离心过滤，加入纯化水20kg淋洗，甩干，固体经45±2℃干燥，得到产物2-(4-氨基苯基)丁酸20.1kg，收率93.8％，纯度98.3％。
产物表征数据为：1H NMR，(400MHz，DMSO-d6)；δ11.87(s，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，6.30(d，J＝8.4Hz，2H)，4.76(s，2H)，2.96(t，J＝7.5Hz，1H)，1.67(m，1H)，1.78(m，1H)，0.62(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)(m/z)202.1[M+Na]+。
实施例2
于300L反应釜中加入甲醇96kg，开启搅拌，依次加入2-(4-硝基苯基)丁酸20.0kg、10％铂碳(干基)1.3kg，加毕，使用氮气置换空气，氮气保护，控温20-30℃搅拌0.5h。控温20-30℃，搅拌下将21.0kg甲酸铵分批次加入反应体系中，加毕，继续控温反应2h后，取样，加入10倍体积甲醇稀释，稀释液采用监控(TLC法)，采用HSGF254型层析硅胶板，展开体系为氯仿-甲醇(20:1，v/v)，检测波长254nm，至原料2-(4-硝基苯基)丁酸转化完毕，停止反应。使用钛棒(0.45μm孔径)过滤，滤除催化剂，滤液加水50kg稀释，得到稀释液。稀释液蒸馏浓缩，得到浓缩液，浓缩液降温至10-20℃。加入3M盐酸，调节pH＝4-5，搅拌析晶，离心过滤，加入纯化水20kg淋洗，甩干，固体经45±2℃干燥，得到产物2-(4-氨基苯基)丁酸15.5kg，收率90.5％，纯度98.8％。
产物表征数据为：1H NMR，(400MHz，DMSO-d6)；δ11.85(s，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.30(d，J＝8.4Hz，2H)，4.76(s，2H)，2.95(t，J＝7.5Hz，1H)，1.67(m，1H)，1.79(m，1H)，0.63(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例3
于300L反应釜中加入乙醇120kg，开启搅拌，依次加入2-(4-硝基苯基)丁酸20.9kg、氢氧化铁1.6kg，加毕，使用氮气置换空气，氮气保护，控温70-75℃搅拌0.5h。控温70-75℃，搅拌下将25.0kg甲酸铵分批次加入反应体系中，加毕，继续控温反应2h后，取样，加入10倍体积甲醇稀释，稀释液采用监控(TLC法)，采用HSGF254型层析硅胶板，展开体系为氯仿-甲醇(20:1，v/v)，检测波长254nm，至原料2-(4-硝基苯基)丁酸转化完毕，停止反应。使用钛棒(0.45μm孔径)过滤，滤除催化剂，滤液加水50kg稀释，得到稀释液。稀释液蒸馏浓缩，得到浓缩液，浓缩液降温至10-20℃。加入3M盐酸，调节pH＝4-5，搅拌析晶，离心过滤，加入纯化水20kg淋洗，甩干，固体经45±2℃干燥，得到产物2-(4-氨基苯基)丁酸15.8kg，收率88.3％，纯度97.8％。
产物表征数据为：1H NMR，(400MHz，DMSO-d6)；δ11.88(s，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.30(d，J＝8.4Hz，2H)，4.76(s，2H)，2.96(t，J＝7.5Hz，1H)，1.67(m，1H)，1.78(m，1H)，0.63(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例4
于100L反应釜中加入异丙醇56kg，开启搅拌，依次加入2-(4-硝基苯基)丁酸10.0kg、氢氧化钯0.13kg，加毕，使用氮气置换空气，氮气保护，控温40-45℃搅拌0.5h。控温40-45℃，搅拌下将12.0kg甲酸铵分批次加入反应体系中，加毕，继续控温反应2h后，取样，加入10倍体积甲醇稀释，稀释液采用监控(TLC法)，采用HSGF254型层析硅胶板，展开体系为氯仿-甲醇(20:1，v/v)，检测波长254nm，至原料2-(4-硝基苯基)丁酸转化完毕，停止反应。使用钛棒(0.45μm孔径)过滤，滤除催化剂，滤液蒸馏浓缩，浓缩液搅拌降温至10-20℃，加入3M盐酸，调节pH＝4-5，搅拌析晶，离心过滤，加入纯化水10kg淋洗，甩干，固体经45±2℃干燥，得到产物2-(4-氨基苯基)丁酸8.1kg，收率94.5％，纯度97.2％。
产物表征数据为：1H NMR，(400MHz，DMSO-d6)；δ11.87(s，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.31(d，J＝8.4Hz，2H)，4.76(s，2H)，2.96(t，J＝7.5Hz，1H)，1.66(m，1H)，1.78(m，1H)，0.61(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例5
于300L反应釜中加入甲醇160kg，开启搅拌，依次加入2-(4-硝基苯基)丁酸25.0kg、10％钯碳(干基)1.1kg，加毕，使用氮气置换空气，氮气保护，控温20-30℃搅拌0.5h。控温20-30℃，搅拌下将28.5kg甲酸钠分批次加入反应体系中，加毕，继续控温反应2h后，取样，加入10倍体积甲醇稀释，稀释液采用监控(TLC法)，采用HSGF254型层析硅胶板，展开体系为氯仿-甲醇(20:1，v/v)，检测波长254nm，至原料2-(4-硝基苯基)丁酸转化完毕，停止反应。使用钛棒(0.45μm孔径)过滤，滤除催化剂，滤液加水60kg稀释，得到稀释液。稀释液蒸馏浓缩，得到浓缩液，浓缩液降温至10-20℃。加入3M盐酸，调节pH＝4-5，搅拌析晶，离心过滤，加入纯化水25kg淋洗，甩干，固体经45±2℃干燥，得到产物2-(4-氨基苯基)丁酸20.2kg，收率94.3％，纯度98.0％。
产物表征数据为：1H NMR，(400MHz，DMSO-d6)；δ11.86(s，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，6.30(d，J＝8.4Hz，2H)，4.76(s，2H)，2.96(t，J＝7.5Hz，1H)，1.66(m，1H)，1.78(m，1H)，0.62(t，J＝7.2Hz，3H)。
对比例1
与实施例5不同的是，本对比例1所用的催化剂为羟基氧化铁，用量为羟基氧化铁(干基)1.25kg。
其余步骤和参数皆相同。得到产物产物2-(4-氨基苯基)丁酸16.8kg，收率78.4％，纯度96.8％。
对比例2
与实施例4不同的是，本对比例2反应控温为82℃。
其余步骤和参数皆相同。得到产物产物2-(4-氨基苯基)丁酸7.8kg，收率91.0％，纯度93.5％。
对比例3
与实施例5不同的是，本对比例3所使用的甲酸钠替换为水合肼，用量为18.0kg。
其余步骤和参数皆相同。得到产物产物2-(4-氨基苯基)丁酸18.4kg，收率85.9％，纯度78.3％。
对比例4
与实施例5不同的是，本对比例4所使用的质子性溶剂为乙二醇。
其余步骤和参数皆相同。得到产物产物2-(4-氨基苯基)丁酸17.3kg，收率80.8％，纯度92.4％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种2-(4-氨基苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)2-(4-硝基苯基)丁酸与质子性溶剂、催化剂控温搅拌；
(2)加入甲酸盐，控温反应，制得反应混合液；
(3)反应混合液经后处理，得到产物2-(4-氨基苯基)丁酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述质子性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂为金属催化剂，选自钯碳、铂碳、氢氧化钯、铁催化剂、氯化钯、氯化铑、醋酸钯、铜催化剂中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述控温搅拌具体为，搅拌温度20-75℃，搅拌时间20-60min。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述2-(4-硝基苯基)丁酸与质子性溶剂的固液比为1:3-12；所述2-(4-硝基苯基)丁酸与催化剂的摩尔当量配比为1.0eq:0.001-0.3eq。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，当催化剂为贵金属催化剂时，2-(4-硝基苯基)丁酸与催化剂的摩尔当量配比为1.0:0.005eq-0.02eq；当催化剂为普通金属催化剂时，2-(4-硝基苯基)丁酸与催化剂的摩尔当量配比为1.0:0.05eq-0.2eq。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述甲酸盐选自甲酸钠、甲酸铵、甲酸钾中的至少一种；甲酸盐与2-(4-硝基苯基)丁酸的摩尔当量配比为3.0-5.0eq:1.0eq。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应具体为：反应温度20-75℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述后处理具体为：将反应混合液用钛棒进行过滤，滤除催化剂，滤液加水稀释，水添加量为2-(4-硝基苯基)丁酸的1-3倍，蒸馏得浓缩液；在10-20℃下，将浓缩液与2-4M盐酸混合，调节混合液pH至4-5，搅拌，过滤，固体用水淋洗，40-50℃干燥后，得到产物2-(4-氨基苯基)丁酸；所述钛棒的孔径为0.4-0.5μm。
10.权利要求1-9任一项所述的制备方法在制备吲哚布芬工艺中的应用。
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2022
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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