CN115724790A - 一种n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种N‑(3‑氯‑4‑(2‑吡啶甲氧基)苯胺的制备方法，该方法通过N‑(3‑氯‑4‑(2‑吡啶甲氧基)硝基苯氢化来实现的。氢化反应所用的催化剂为价格低廉的兰尼镍，溶剂为四氢呋喃，反应完成后，抽滤，除去固体催化剂，滤液浓度至干，然后加乙醇的水溶液，加热溶解后，冷却析晶，干燥得N‑(3‑氯‑4‑(2‑吡啶甲氧基)苯胺。该方法制备除产品收率高，纯度高，方便处理，污染较少，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种医药中间体N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺的制备方法。
发明背景
N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺是分子靶向药物EGFR/HER2抑制剂来那替尼和吡咯替尼的重要中间体。目前通常利用N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯通过过量金属还原剂(如锌粉或者铁粉)还原制备。安庆朗坤药业有限公司CN114736154已报道金属铁还原剂在盐酸和乙醇水溶液还原反应，伴随还原进行，有金属氧化物生成，产生固体废弃物，同时由于该反应通常在酸性条件下还原，产品中有金属离子残余。铁粉在氯化铵水溶液中还原反应,不可避免的产生铁泥(Journal of Medicinal Chemistry,63(20),11725-11755；2020)。此外，还有一些报道利用氢气还原硝基，该方法比较清洁，副产物为水，如文献WO2011/002523A报道氢气在Pd/C条件下还原，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters19(2009)1332–1336报道Pt氢化还原，然而Pd/C和Pt催化剂价格昂贵，Pd/C条件下易于脱除苄基，限制了该还原方法的大规模工业生产应用。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺的制备方法，该方法以N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯为原料，在有机溶剂中用兰尼镍氢化还原，反应完成后，抽滤除去固体不溶物，滤液浓缩至干，然后加入乙醇水溶液，加入溶解后，冷却析晶，过滤，滤饼60-80℃干燥，得棕褐色固体N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺；该方法制备得产品纯度高，固体废弃物少，绿色环保，收率高，适合大规模工业化生产。
具体而言，本申请通过以下技术路线来实现的：
一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺的制备方法，其具体步骤如下：
1)向氢化釜中加入溶剂I，然后加入N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯，然后加入兰尼镍(又称雷尼镍)催化剂，氮气置换三次，然后通入氢气直至气压达到5Mpa，升温至30-60℃反应，随着反应进行，由于氢化反应进行，消耗氢气，氢气压力减少，每隔2h补充氢气一次至5Mpa，氢气压力不发生变化后，继续保温(30-60℃)反应2h；氢化过程中，不断补充氢气，使得反应充分进行，通常8-12h反应结束；
反应装置自然冷却降至室温，以氮气置换反应釜中氢气后，抽滤，舍弃滤饼，取滤液减压浓缩至干，获得浓缩物；
上述溶剂I可以选择包括四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，乙酸乙酯，甲苯中的任意一种，优选使用四氢呋喃，溶剂与N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯的体积质量比例为5-20：1，体积质量比单位为ml/mg；
2)将步骤1)获得的浓缩物加入乙醇水溶液加热至70℃，固体溶解，固体溶解后，缓慢降温至5℃，保温(5℃)析晶4h-8h，抽滤，滤饼60-80℃干燥8h以上，得棕褐色目标产物N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺,所用乙醇水溶液与N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯的体积质量比例为3-10：1体积质量比单位为ml/mg。
优选的，上述步骤1)中，催化剂兰尼镍的使用量为反应物料N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯重量的5％-20％。
优选的，上述步骤1)结晶所使用的乙醇水溶液中，乙醇和水的体积比值为1：4-4：1。
以上反应涉及的化学方程式如下：
与现有还原反应，本申请制备路线具有以下有益效果：
1)本申请还原反应所用还原剂为氢气，硝基还原为兰尼镍催化剂，价格低廉，易得，易于工业应用；较目前使用金属还原剂锌粉，铁粉价格更低廉，成本较低，降低成药价格。
2)现有金属还原剂还原后产生金属氧化物，难以处理，大生成产生大量固体废弃物难以处理，而本申请氢化反应副产物为水，易处理且环境友好。
3)本申请中中间产物浓缩物通过乙醇水溶液结晶，纯度较高，适合作为医药中间体使用。
附图说明
图1为实施例1高效液相色谱图。
图2为实施例2高效液相色谱图。
图3为实施例3高效液相色谱图。
图4为实施例4高效液相色谱图。
图5为实施例5高效液相色谱图。
具体实施方式
除非特别说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售。其中N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯为自制，制备方法参考安庆朗坤药业有限公司专利CN114736154A所公开的实施例1-4。兰尼镍购自麦克林生化科技有限公司(50um)。
实施例1
1)向500ml氢化釜中依次加入132ml甲醇、13.2g(0.05mol)N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯,0.66g兰尼镍，氮气置换3次，然后通氢气直至气压达到5MPa，30℃保温搅拌反应，随着反应进行，氢气压力减少，每隔2h补充氢气一次(直至气压达到5MPa)，反应至8h左右氢气压力不发送变化，继续于30℃保温反应2h；
反应装置自然冷却降至室温，以氮气置换反应釜中氢气后，抽滤，舍弃滤饼，取滤液减压浓缩至干获得浓缩物,浓缩物重量约13g；
2)浓缩物加入53ml乙醇水溶液(乙醇与水体积比为1：1)，加热至70℃，继续保温1h，缓慢降温至5℃，保温析晶4h；抽滤，滤饼70℃干燥8h，得棕褐色目标产物N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺10.2g，收率为86.9％(摩尔收率，下同)，利用液相色谱检测目标产物纯度为90.38％，本实施例获得的目标产物液相色谱图如图1所示。
液相检测方法为(液相色谱条件：Agilent 1260infinity II，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂C18(4.6×250mm，5μm)，波长210nm，柱温30℃，流速1.0ml/min，流动相：A：0.02mol/L磷酸二氢钠缓冲液(用三乙胺调pH＝6.1)，溶液过滤并脱气作为流动相，流动相B：乙腈，梯度洗脱，以下实施例下同)。
实施例2
1)向氢化釜中依次加入132ml四氢呋喃、13.2g(0.05mol)N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯,1.32g兰尼镍，氮气置换3次，然后通氢气达5MPa，30℃保温搅拌反应，随着反应进行，氢气压力减少，每隔2h补充氢气一次，氢气压力不发送变化后，继续反应2h；
降至室温，氮气置换反应釜中氢气后，抽滤，舍弃滤饼，取滤液减压浓缩至干，获得浓缩物，浓缩物约13.5g；
2)取浓缩物加入53ml乙醇水溶液(乙醇与水体积比为1：1)，加热至70℃，保温1h，降温至5℃，保温析晶6h，抽滤，滤饼60℃干燥10h，得棕褐色目标产物N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺10.6g，收率为90.3％，纯度为96.58％。本实施例获得的目标产物液相色谱图如图2所示。
实施例3
1)向氢化釜中依次加入132ml四氢呋喃、13.2g(0.05mol)N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯,1.32g兰尼镍，氮气置换3次，然后通氢气达5MPa，40℃保温搅拌反应，随着反应进行，氢气压力减少，每隔2h补充氢气一次，氢气压力不发送变化后，继续反应2h；降至室温，氮气置换反应釜中氢气后，抽滤，舍弃滤饼，滤液减压浓缩至干，获得浓缩物，浓缩物约13.5g。
2)浓缩物加入53ml乙醇水溶液(乙醇与水的体积比为2：1)，加热至70℃，保温1h，降温至5℃，保温析晶6h，抽滤，滤饼60℃干燥10h，得棕褐色目标产物N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺11.0g，收率为93.7％，纯度为97.56％。本实施例获得的目标产物液相色谱图如图3所示。
实施例4
1)向氢化釜中依次加入132ml四氢呋喃、13.2g(0.05mol)N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯,1.98g兰尼镍，氮气置换3次，然后通氢气达5MPa，40℃保温搅拌反应，随着反应进行，氢气压力减少，每隔2h补充氢气一次，氢气压力不发送变化后，继续反应2h，降至室温，氮气置换反应釜中氢气后，抽滤，舍弃滤饼，滤液减压浓缩至干，获得浓缩物,浓缩物约13.5g；
2)向步骤1)获得的浓缩物加入53ml乙醇水溶液(乙醇与水的体积比为3：2)，加热至70℃，保温1h，降温至5℃，保温析晶6h，抽滤，滤饼60℃干燥10h，得棕褐色目标产物N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺10.8g，收率为92.0％，纯度为98.08％。本实施例获得的目标产物液相色谱图如图4所示。
实施例5
1)向氢化釜中依次加入132ml四氢呋喃、13.2g(0.05mol)N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯,2.64g兰尼镍，氮气置换3次，然后通氢气达5MPa，40℃保温搅拌反应，随着反应进行，氢气压力减少，每隔2h补充氢气一次，氢气压力不发送变化后，继续反应2h，降至室温，氮气置换反应釜中氢气后，抽滤，舍弃滤饼，滤液减压浓缩至干，获得浓缩物,浓缩物约13.5g；
2)向步骤1)获得的浓缩物加入53ml乙醇水溶液(乙醇与水的体积比为3：2)，加热至70℃，保温1h，降温至5℃，保温析晶8h以上，抽滤，滤饼60℃干燥12h以上，得棕褐色目标产物N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺11.2g，收率为95.5％，纯度为98.09％。本实施例获得的目标产物液相色谱图如图5所示。
Claims (7)
1.一种N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯胺的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1）向氢化釜中加入溶剂I、N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）硝基苯、兰尼镍，氮气置换后通入氢气，升温至30-60℃反应，每隔2h补充氢气，直至气压不再发生变化后，再保温反应2h；
反应装置自然冷却降至室温，以氮气置换反应釜中氢气后，抽滤，取滤液减压浓缩至干，获得浓缩物；
所述溶剂I包括四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中的任意一种；
2）将步骤1）获得的浓缩物加入乙醇水溶液中，加热至固体溶解，再降温至5℃，析晶后抽滤，取滤饼干燥后，即获得所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯胺。
2.根据权利要求1所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯胺的制备方法，其特征在于，步骤1）所述通入氢气是指通入氢气直至氢气气压达到5Mpa。
3.根据权利要求1所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯胺的制备方法，其特征在于，步骤1）中所加入溶剂I与N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）硝基苯的体积质量比例为5-20：1，体积质量比单位为ml/mg。
4.根据权利要求1所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯胺的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所加入兰尼镍的质量为所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）硝基苯质量的5%-20%。
5.根据权利要求1所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯胺的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述乙醇水溶液中，乙醇和水的体积比值为1：4-4：1。
6.根据权利要求1所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯胺的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所加入乙醇水溶液与N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）硝基苯的体积质量比为3-10：1，体积质量比单位为ml/mg。
7.根据权利要求1所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯胺的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述干燥是指于60-80℃干燥。
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