CN113121724B - 舒更葡糖钠的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种舒更葡糖钠的纯化方法，所述方法包括以下步骤：将6‑全脱氧‑6‑全(2‑羧基乙基)硫代‑γ‑环糊精钠盐水溶液与极性质子溶剂或极性非质子溶剂混合，再将得到的固体溶于水，滴加醇类溶剂制备得到。本发明的所述的制备方法操作能够显著降低产物中的溶剂残留以及杂质含量。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地涉及舒更葡糖钠的纯化方法。
背景技术
舒更葡糖钠，化学名称为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，是一种选择性肌肉松弛拮抗剂，于2008年在欧洲首次上市，随后分别获得日本、美国等国家和地区的批准上市销售。
文献中公开了多种舒更葡糖钠的精制方法，WO2017144734公开用一种或多种溶剂重结晶的方法，溶剂为可与水混溶的溶剂，如DMSO，进行纯化操作，并通过丙酮洗涤获得所需的舒更葡糖钠。
专利CN1188428C说明书实施例4公开一种通过加入乙醇沉淀出6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐的方法，整体产率只有43％。
专利申请CN107849157A采用制备型HPLC纯化，然而这种方法得到的舒更葡糖钠的纯度仅有95％，且成本较高高。专利申请CN106565858报道的纯化方法为通过两种树脂纯化并转化成钠盐，其操作步骤繁琐。专利CN105273095A公开了用乙醇/水混合溶剂打浆，再用DMF/水的混合溶剂打浆的纯化步骤，其产率为90％，纯度为98％。
由于舒更葡糖钠本身结构的特点，其分子极性大，水溶性好，制备过程产生的杂质如亚砜、砜、二硫醚等和舒更葡糖钠分子具有相似的极性和溶解性，造成这些杂质难以去除，给后续的纯化精制步骤带来极大的困难，其中亚砜杂质1和杂质2具有如下结构(公开于CN110105469A等)：
硫醇杂质3及二硫醚杂质4具有如下结构(公开于CN109021148A、CN107778383A等)：
精制过程，如重结晶等方法使用DMF、DMSO溶剂，容易出现溶剂残留问题。因此，本领域亟需一种更优的舒更葡糖钠的纯化方法。
发明内容
本发明提供一种多溶剂体系纯化6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将舒更葡糖钠粗品溶于水，任选地加入极性非质子溶剂、极性质子溶剂；
(b)步骤(a)得到的舒更葡糖钠溶于水，滴加醇类溶剂。
其中，步骤(a)所述的极性质子溶剂为醇类溶剂、胺类溶剂、有机酸类溶剂；所述的极性非质子溶剂任选自二烷基亚砜、二烷基砜、烷基氰、N,N-二烷基酰胺类溶剂；所述的“烷基”为C1-C3的直链或支链烷基。
其中，步骤(a)任选地加入极性非质子溶剂、极性质子溶剂中的一种或两种，当加入两种溶剂时，可按顺序分别加入或可预先混合两种溶剂后加入。当加入一种溶剂时，可一次加入或分多次加入，如分两次加入。
其中，步骤(b)所述的醇类溶剂任选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇。
本发明的优选方案，步骤(a)所述的极性质子溶剂优选醇类溶剂，醇类溶剂任选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇中的一种或两种溶剂；优选加入两种醇类溶剂。所述的极性非质子溶剂优选二烷基亚砜或N,N-二烷基酰胺类溶剂。
本发明的优选方案，步骤(a)所述的极性非质子溶剂任选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；更优选极性非质子溶剂为二甲基亚砜。
本发明的优选方案，步骤(b)所述的醇类溶剂任选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇的一种或两种溶剂，当加入两种溶剂时，可按顺序分别加入或可预先混合溶剂后加入。当加入一种溶剂时，可一次加入或分多次加入，如分两次加入。
本发明的优选方案，步骤(a)的反应温度为10℃～50℃，步骤(b)的反应温度为30℃～80℃；更优选步骤(a)的反应温度为20℃～40℃，步骤(b)的反应温度为40℃～70℃。
本发明的优选方案，步骤(a)中极性非质子溶剂和极性质子溶剂的体积比为1:0.1～5；更优选极性非质子溶剂和极性质子溶剂的体积比为1:0.5～5；更优选极性非质子溶剂和极性质子溶剂的体积比为1:1～4。
本发明的优选方案，步骤(a)的舒更葡糖钠与极性非质子溶剂的质量/体积比(g/mL)为1:0.1～5，优选舒更葡糖钠与极性非质子溶剂的质量/体积比(g/mL)为1:2～5。
本发明的优选方案，步骤(a)的舒更葡糖钠与极性质子溶剂的质量/体积比(g/mL)为1:1～20，优选舒更葡糖钠与极性质子溶剂的质量/体积比(g/mL)为1:5～15。
本发明的优选方案，步骤(a)或步骤(b)的舒更葡糖钠与水的质量/体积比(g/mL)为1:0.5～10，优选舒更葡糖钠与水的质量/体积比(g/mL)为1:1～6。
本发明再一方面提供一种多溶剂体系纯化6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将舒更葡糖钠粗品溶于水，加入二烷基亚砜、醇类溶剂；
(b)步骤(a)得到的舒更葡糖钠溶于水，滴加醇类溶剂。
本发明的优选方案，步骤(a)或步骤(b)所述的醇类溶剂任选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇。
本发明再一方面提供一种多溶剂体系纯化6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将舒更葡糖钠粗品溶于水，加入二甲基亚砜、醇类溶剂；
(b)步骤(a)得到的舒更葡糖钠溶于水，滴加两种任选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的醇类溶剂。
本发明再一方面提供一种多溶剂体系纯化6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将舒更葡糖钠粗品溶于水，加入二甲基亚砜、以及至少一种任选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的醇类溶剂；
(b)步骤(a)得到的舒更葡糖钠溶于水，滴加至少一种任选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的醇类溶剂。
本发明的优选方案，步骤(b)分别滴加不同的醇类溶剂。
本发明再一方面提供一种多溶剂体系纯化6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将舒更葡糖钠粗品溶于水，加入二甲基亚砜、以及任选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的醇类溶剂；
(b)步骤(a)得到的舒更葡糖钠溶于水，滴加两种任选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的醇类溶剂溶剂。
本发明的优选方案，步骤(b)所述的两种醇类溶剂体积比为1:0.1～10；优选两种醇类溶剂体积比为1:0.5～5。
本发明的优选方案，步骤(b)中舒更葡糖钠与醇的质量/体积比(g/mL)为1:1～15，优选舒更葡糖钠与醇的质量/体积比(g/mL)为1:3～10。
本发明再一方面提供一种多溶剂体系纯化6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将舒更葡糖钠粗品溶于水，先加入二甲基亚砜，再加入任选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的醇类溶剂；
(b)步骤(a)得到的舒更葡糖钠溶于水，滴加任选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的醇类溶剂。
本发明制备6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐的方法，通过多溶剂体系的选择，能够显著减小终产物的溶剂残留含量，特别是有效减小了极性非质子溶剂的残留含量。同时本发明的制备方法显著的降低了6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠有关杂质的含量。
具体实施方式
本发明实施例所用试剂除非特别说明，均为购买后直接使用，舒更葡糖钠粗品是指合成后未精制或纯化的舒更葡糖钠，其可采用现有文献报道的方法制备，如专利CN1188428C中公开的方法等。
实施例1
向2L反应瓶中加入600g纯化水，搅拌下舒更葡糖钠粗品180g加入反应瓶，氮气置换。待体系溶清后，将200g活性炭加入料液中，搅拌30min，滤除活性炭，用适量水淋洗炭饼，将上述料液加入10L反应釜中，加入800mL二甲亚砜，滴加乙醇2.4L。室温搅拌1h后过滤，得固体。
向1L三口瓶中加入360g纯化水，加入上述固体及活性炭，搅拌30min，滤除活性炭。滤液转移至10L反应釜，氮气置换，40-60℃下滴加1.4L甲醇，滴完后40-60℃搅拌30min，再滴加1.1L无水乙醇，控温40-60℃滴完。滴加结束再搅拌1h，然后降至室温，搅拌30min后过滤，得白色固体。此固体加于65℃真空干燥8小时，得167g白色固体，即舒更葡糖钠成品，收率92.7％，HPLC纯度99.6％。
实施例2
向2L反应瓶中加入600g纯化水，搅拌下舒更葡糖钠粗品180g加入反应瓶，氮气置换。待体系溶清后，将200g活性炭加入料液中，搅拌30min，滤除活性炭，用适量水淋洗炭饼，将上述料液加入10L反应釜中，加入N,N-二甲基甲酰胺900mL，滴加乙醇2L。室温搅拌1h后过滤，得固体湿品。
向1L三口瓶中加入360g纯化水，加入上述固体及活性炭，搅拌30min，然后滤除活性炭，滤液转移至10L反应釜，氮气置换，控温40-60℃滴加1.5L甲醇，滴完后40-60℃保温搅拌30min，再滴加1.0L无水乙醇，控温40-60℃滴完。滴加结束后再搅拌1h，然后降温至室温，搅拌30min后过滤，得白色固体。于65℃真空干燥8小时，得160g白色固体，即舒更葡糖钠成品，收率88.9％，HPLC纯度99.5％。
实施例3
向2L反应瓶中加入600g纯化水，搅拌下舒更葡糖钠粗品200g加入反应瓶，氮气置换。待体系溶清后，将200g活性炭加入料液中，搅拌30min，滤除活性炭，用适量水淋洗炭饼，将上述料液加入10L反应釜中，加入N,N-二甲基甲酰胺700mL，滴加乙醇2.5L。室温搅拌1h后过滤，滤饼用乙醇淋洗，得固体湿品。
向1L三口瓶中加入360g纯化水，加入上述固体及活性炭，搅拌30min，然后滤除活性炭，滤液转移至10L反应釜，氮气置换1次，控温40-60℃滴加1.4L乙醇，滴完后40-60℃保温搅拌30min，再滴加1.1L甲醇，控温40-60℃滴完。滴加结束再搅拌1h，然后降温至室温，搅拌30min后过滤，得白色固体。于65℃真空干燥8小时，得179g白色固体，即舒更葡糖钠成品，收率89.5％，HPLC纯度99.1％。
实施例4
向2L反应瓶中加入600g纯化水，搅拌下舒更葡糖钠粗品180g加入反应瓶，氮气置换。待体系溶清后，将200g活性炭加入料液中，搅拌30min，滤除活性炭，用适量水淋洗炭饼，将上述料液加入10L反应釜中，加入二甲亚砜与乙醇的混合溶剂3.2L(两者体积比为1:3)。室温搅拌1h后过滤，得固体。
向1L三口瓶中加入360g纯化水，加入上述固体及活性炭，搅拌30min，滤除活性炭。滤液转移至10L反应釜，氮气置换，40-60℃下滴加2.5L甲醇和乙醇的混合溶剂(两者体积比为1:1)，滴完后40-60℃搅拌1.5小时。然后降至室温，搅拌30min后过滤，得白色固体。此固体加于65℃真空干燥8小时，得157g白色固体，即舒更葡糖钠成品，收率87.2％，HPLC纯度99.0％。
实施例5
向2L反应瓶中加入600g纯化水，搅拌下舒更葡糖钠粗品200g加入反应瓶，氮气置换。待体系溶清后，将200g活性炭加入料液中，搅拌30min，滤除活性炭，用适量水淋洗炭饼，将上述料液加入10L反应釜中，加入0.8L二甲亚砜，滴加乙醇2.4L。室温搅拌1h后过滤，得固体湿品。
向1L三口瓶中加入360g纯化水，加入上述固体，搅拌溶清，活性炭，搅拌30min，然后滤除活性炭，再用适量水淋洗。将滤液转移至10L反应釜，氮气置换1次，控温50-60℃滴加2.5L甲醇，滴完后50-60℃保温搅拌1h，然后降温至室温，搅拌30min后过滤，得白色固体于65℃真空干燥8小时，得175g白色固体，即舒更葡糖钠成品，收率87.5％，HPLC纯度99.0％。
实施例6
向2L反应瓶中加入600g纯化水，搅拌下舒更葡糖钠粗品180g加入反应瓶，氮气置换。待体系溶清后，将200g活性炭加入料液中，搅拌30min，滤除活性炭，用适量水淋洗炭饼，将上述料液加入10L反应釜中，加入2.5LN,N-二甲基甲酰胺。室温搅拌1h后过滤，得固体湿品。
向1L三口瓶中加入360g纯化水，加入上述固体，搅拌溶清，活性炭，搅拌30min，然后滤除活性炭，再用适量水淋洗。将滤液转移至10L反应釜，氮气置换1次，控温45-65℃滴加1.5L甲醇，滴完后45-65℃保温搅拌30min，再滴加1.0L无水乙醇，控温40-60℃滴完。滴加结束后再搅拌1h，然后降温至室温，搅拌30min后过滤，得白色固体于65℃真空干燥8小时，得150g白色固体，即舒更葡糖钠成品，收率83.3％，HPLC纯度98.2％。
实施例7
向2L反应瓶中加入600g纯化水，搅拌下舒更葡糖钠粗品180g加入反应瓶，氮气置换。待体系溶清后，将200g活性炭加入料液中，搅拌30min，滤除活性炭，用适量水淋洗炭饼，将上述料液加入10L反应釜中，加入1.8L二甲亚砜。室温搅拌1h后过滤，得固体湿品。
向1L三口瓶中加入360g纯化水，加入上述固体及活性炭，搅拌30min，然后滤除活性炭，再用适量水淋洗。将滤液转移至10L反应釜，氮气置换1次，控温40-60℃滴加2.2L甲醇，滴完后40-60℃保温搅拌30min，然后降温至室温，搅拌30min后过滤，得白色固体于65℃真空干燥8小时，得152g白色固体，即舒更葡糖钠成品，收率84.4％，HPLC纯度97.9％。
实施例8
向2L反应瓶中加入600g纯化水，搅拌下舒更葡糖钠粗品180g加入反应瓶，氮气置换。待体系溶清后，将200g活性炭加入料液中，搅拌30min，滤除活性炭，用适量水淋洗炭饼，将上述料液加入10L反应釜中，加入N,N-二甲基甲酰胺900mL，滴加乙醇1.5L。室温搅拌1h后过滤，得固体并于65℃真空干燥9小时，得175g白色固体，收率97.2％，HPLC纯度98.1％。
实施例9
向2L反应瓶中加入600g纯化水，搅拌下舒更葡糖钠粗品180g加入反应瓶，氮气置换。待体系溶清后，将200g活性炭加入料液中，搅拌30min，滤除活性炭，用适量水淋洗炭饼，将上述料液加入10L反应釜中，40-60℃下滴加1.4L甲醇，滴完后40-60℃搅拌30min，再滴加1.1L无水乙醇。室温搅拌1h后过滤，得固体。
向1L三口瓶中加入360g纯化水，加入上述固体，加入活性炭，搅拌30min，滤除活性炭。滤液转移至10L反应釜，氮气置换，加入800mL二甲亚砜，滴加乙醇2.4L。滴加结束再搅拌1小时，得白色固体。此固体加于65℃真空干燥8小时，得165g白色固体，即舒更葡糖钠成品，收率91.7％，HPLC纯度98.0％，DMSO残留量0.75％。
实施例所采用的HPLC检测方法：
色谱柱：Phenomenex Aqua C18，2.0mm×150mm，5μm；流动相A：0.025mol/L磷酸盐缓冲液(pH3.0)∶乙腈＝83∶20；流动相B：乙腈；柱温：40℃；流速：0.5ml/分钟；
按下表进行梯度洗脱：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 35 | 98 | 2 |
| 50 | 92 | 8 |
| 55 | 75 | 25 |
| 65 | 30 | 70 |
| 70 | 30 | 70 |
| 85 | 100 | 0 |
本发明实施例不同溶剂体系纯化后，舒更葡糖钠溶剂残留量如下：
本发明实施例不同溶剂体系纯化后，测定舒更葡糖钠杂质含量，结果如下：
Claims (8)
1.一种多溶剂体系纯化6-全脱氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-γ-环糊精钠盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a) 将舒更葡糖钠粗品溶于水，加入二甲基亚砜，以及醇类溶剂甲醇或乙醇；
(b) 步骤（a）得到的舒更葡糖钠溶于水，滴加甲醇和乙醇两种醇类溶剂；
且步骤（a）中二甲基亚砜和醇类溶剂的体积比为1:0.5~5；步骤（b）所述的两种醇类溶剂体积比为1：0.1~10。
2.根据权利要求1所述的方法，步骤（b）的反应温度为30℃~80℃。
3.根据权利要求1所述的方法，步骤（b）的反应温度为40℃~70℃。
4.根据权利要求1所述的方法，步骤（a）中二甲基亚砜和醇类溶剂的体积比为1:1~4。
5.根据权利要求1所述的方法，步骤（a）的舒更葡糖钠与二甲基亚砜的质量/体积比为1:0.1~5。
6.根据权利要求1所述的方法，步骤（a）的舒更葡糖钠与二甲基亚砜的质量/体积比为1:2~5。
7.根据权利要求1所述的方法，步骤（a）或步骤（b）的舒更葡糖钠与水的质量/体积比为1:0.5~10。
8.根据权利要求1所述的方法，步骤（a）或步骤（b）的舒更葡糖钠与水的质量/体积比为1:1~6。
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