CN110615860A - 一种舒更葡糖钠的纯化方法 - Google Patents

一种舒更葡糖钠的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本披露中提供了一种舒更葡糖钠的纯化方法。具体而言，本披露中提供了一种舒更葡糖钠的纯化方法，该方法包括舒更葡糖钠溶解于水后干燥的步骤，工艺简便易行。

Description

一种舒更葡糖钠的纯化方法
技术领域
本披露中提供了一种舒更葡糖钠纯化方法，所得样品具有良好的质量。
背景技术
舒更葡糖钠是一种γ-环糊精的衍生物，其分子由亲脂核心和亲水外端组成，是一种具有选择性的肌松剂拮抗药，化学名：6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐(八钠盐)，结构式如下：
舒更葡糖钠用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。舒更葡糖钠是首个和唯一的选择性松弛结合剂，是20年来麻醉药领域第一个重大药物进展，被誉为里程碑式的肌松拮抗剂，已于2015年获批准在美国上市销售。
药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制(参见《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》)。舒更葡糖钠由于自身结构特点，易于包裹有机溶剂，导致舒更葡糖钠成品中残留溶剂易于超限，影响药品的质量和治疗效果。
同时，多晶型现象是指固态物质存在两种或两种以上不同的空间排列方式，从而具有不同物理、化学性质；同种药物不同晶型之间由于排列方式的不同，其生物利用度也可能会存在差别。鉴于固体药物晶型及其稳定性对舒更葡糖钠原料药的质量和临床研究中的重要性，药物研究人员开展了6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐(八钠盐)(舒更葡糖钠)多种晶型的研究也是非常有必要。
发明内容
本披露中提供了一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括：将含有残留溶剂的舒更葡糖钠溶解于水后干燥的步骤，其中所述残留溶剂种类为本领域技术人员所知的，选自但不限于一类、二类甚至三类的残留溶剂(参见国际协调大会(ICH)制订的指导原则)，例如，甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜等。
在可选实施方案中，将含有残留溶剂(如乙醇残留溶剂量高于10ppm(0.01％)，甲醇残留量高于5ppm(0.005％)，DMF残留量高于5ppm(0.005％)，DME残留溶剂量高于5ppm(0.005％)或丙酮残留溶剂量高于5ppm)的舒更葡糖钠溶于水中，干燥得样品，所得舒更葡糖钠中一类、二类甚至三类的残留溶剂量小于100ppm(0.1％)，可为90、80、70、60、50、40、30、20、10、5ppm，甚至更小；进一步地，其中所用水的量为含有残留溶剂的舒更葡糖钠重量的2～10倍，可以为2、3、4、5、6、7、8、9、10倍。
在一些实施方案中，所得舒更葡糖钠中乙醇残留溶剂量低于10ppm(0.01％)。
在一些实施方案中，所得舒更葡糖钠中甲醇残留溶剂量低于5ppm(0.005％)，甚至未检出。
在一些实施方案中，所得舒更葡糖钠中丙酮残留溶剂量低于5ppm(0.005％)，甚至未检出。
在一些实施方案中，所得舒更葡糖钠中DMF残留溶剂量低于5ppm(0.005％)，甚至未检出。
在一些实施方案中，所得舒更葡糖钠中DME残留溶剂量低于5ppm(0.005％)，甚至未检出。
在一些实施方案中，所得舒更葡糖钠中丙酮残留溶剂量低于5ppm(0.005％)，甚至未检出。
在一些实施方案中，本披露中所述干燥温度为25℃～100℃，可以为25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100℃，优选40℃～70℃；干燥的方式可以为常压干燥，也可以为减压干燥，优选为减压干燥。
在可选实施方案中，本披露中干燥在减压(相对真空度可为-0.080～-0.098MPa)条件下进行。
在另一些实施方案中，本披露中舒更葡糖钠的纯化方法，包括：将含有残留溶剂的舒更葡糖钠溶解于水，浓缩(优选减压浓缩)后干燥的步骤，其中浓缩步骤(如减压浓缩)有利于提高干燥步骤的干燥效率，减压浓缩温度一般为40℃～70℃；相对真空度可为-0.080～-0.098MPa。
进一步地，本披露中纯化方法中含残留溶剂的舒更葡糖钠由舒更葡糖钠粗品精制获得，即，将舒更葡糖钠粗品加入水中，搅拌溶解后，加入溶剂(I)，搅拌析晶的步骤，其中，所述溶剂(I)选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DME(N,N-二甲基乙酰胺)或DMSO(二甲亚砜)中的至少一种。
在可选实施方案中，所述纯化方法中所用水的体积为舒更葡糖钠粗品重量的2～10倍，可以为2、3、4、5、6、7、8、9、10倍；所用溶剂(I)的体积为舒更葡糖钠粗品重量的4～20倍，可以为4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20倍。
在可选实施方案中，舒更葡糖钠的纯化方法，包括：
a)将舒更葡糖钠粗品加入水中，搅拌溶解后加入溶剂(I)，搅拌析晶的步骤，
b)将a)步骤所得含有残留溶剂的舒更葡糖钠溶解于水后干燥。
进一步地，所得舒更葡糖钠中的一类、二类甚至三类的残留溶剂量小于100ppm(0.1％)，
在一些实施方案中，本法所得舒更葡糖钠，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.69,7.47,10.24,10.46,12.67,16.05,16.53,17.84处有特征峰。
在一些实施方案中，本披露所得舒更葡糖钠，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在4.80,5.69,7.47,8.02,9.13,10.24,10.46,12.67,12.93,16.05,16.53,17.06,17.84处有特征峰。
在一些实施方案中，本披露所得舒更葡糖钠，在4.80,5.69,7.47,8.02,9.13,10.24,10.46,12.67,12.93,16.05,16.53,17.06,17.84,19.38,20.34处有特征峰。
进一步地，本披露所得舒更葡糖钠，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本披露中舒更葡糖钠粗品为含有残留溶剂，有机或无机杂质的样品。
在一些实施方案中，制备舒更葡糖钠粗品的方法如下：
即，γ-环糊精经碘代得γ-ICD，随后化合物γ-ICD与3-巯基丙酸反应得舒更葡糖钠粗品，其中，用于碘代的试剂选自I2/三苯基磷。
进一步地，本披露中制备γ-ICD的步骤还包括过滤，洗涤，干燥或精制的步骤。
在一些实施方案中，γ-ICD与3-巯基丙酸在碱性条件发生反应，所用碱性试剂选自氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠，优选自氢氧化钠。
进一步地，本披露中制备舒更葡糖钠粗品的方法还包括过滤，洗涤，干燥等步骤。
本披露中还提供了一种舒更葡糖钠的晶型I，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.69,7.47,10.24,10.46,12.67,16.05,16.53,17.84处有特征峰，
在可选实施方案中，所述晶型I，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.80,5.69,7.47,8.02,9.13,10.24,10.46,12.67,12.93,16.05,16.53,17.06,17.84处有特征峰。
在另一可选实施方案中，所述晶型I，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.80,5.69,7.47,8.02,9.13,10.24,10.46,12.67,12.93,16.05,16.53,17.06,17.84,19.38,20.34处有特征峰。
进一步地，所述晶型I，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
制备舒更葡糖钠晶型I的方法，包括：将舒更葡糖钠溶解于水后干燥的步骤。
本披露中还提供了一种舒更葡糖钠原料药，其中一类、二类甚至三类的残留溶剂量小于100ppm(0.1％)。
在可选实施方案中，本披露中舒更葡糖钠原料药中任何一类、二类甚至三类的残留溶剂量小于100ppm(0.1％)，可为90、80、70、60、50、40、30、20、10、5ppm，甚至更小。
在一些实施方案中，舒更葡糖钠原料药中乙醇残留溶剂量低于10ppm(0.01％)。
在一些实施方案中，舒更葡糖钠原料药中甲醇残留溶剂量低于5ppm(0.005％)，甚至未检出。
在一些实施方案中，舒更葡糖钠原料药中丙酮残留溶剂量低于5ppm(0.005％)，甚至未检出。
在一些实施方案中，舒更葡糖钠原料药中DMF残留溶剂量低于5ppm(0.005％)，甚至未检出。
本披露中所述干燥温度一般为25℃～100℃，可以为25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100℃，优选40℃～70℃；干燥的方式可以为常压干燥，也可以为减压干燥，优选为减压干燥。
在可选实施方案中，本披露中干燥在减压(相对真空度可为-0.080～-0.098MPa)条件下进行。
在另一些可选实施方案中，制备舒更葡糖钠晶型I方法，包括：将舒更葡糖钠溶解于水，浓缩(优选减压浓缩)后，干燥的步骤，其中浓缩步骤(如减压浓缩)利于提高干燥步骤的干燥效率。
进一步地，减压浓缩温度一般为40℃～70℃；相对真空度可为-0.080～-0.098MPa。
本披露中还提供了一种由前述晶型I或由前述所得舒更葡糖钠制备而成的药物组合物以及该药物组合物在制备特异性结合性神经肌肉阻滞拮抗药物中的用途，所述药物组合物中含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在非限制实施例中，本披露中所述药物组合物可以中间制剂进一步制备成注射液，所述注射液赋形剂选自但不限于无毒性的生理学可接受的液体载体，如生理盐水、注射用水、5％葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液，pH调节剂或防腐剂中的至少一种。
本披露中还提供了舒更葡糖钠的晶型I在制备特异性结合性神经肌肉阻滞拮抗药物中的用途。
本披露中所述的“X-射线粉末衍射图谱”为使用Cu-Kα辐射测量得到。
本披露中所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本披露中所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.30，可以为-0.30、-0.29、-0.28、-0.27、-0.26、-0.25、-0.24、-0.23、-0.22、-0.21、-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30，优选为±0.20。
本披露中所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为或埃。
本披露中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本披露中残留溶剂可采用气相色谱检测，色谱柱：ZB-FFAP(0.53mm×30m，1.0μm)；载气：氮气；溶剂：水；升温程序：40℃，维持5min，以20℃/min的速率升温至180℃，维持5分钟；载气流速：4.0ml/min。
本披露中实验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-250℃
2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
(1)仪器型号：Bruker D8Discover A25X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：10-48°
电压：40KV，电流：40mA
3、热重分析仪(Thermogravimetric Analysis,TGA)
仪器型号：Mettler Toledo TGA2
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-250℃
附图说明
图1：舒更葡糖钠晶型I的XRPD图
图2：舒更葡糖钠晶型I的DSC图
图3：实施例3-10的XRPD对比图
具体实施方式
以下将结合实施例或实验例更详细地解释本披露中，本披露中的实施例或实验例仅用于说明本披露中的技术方案，并非限定本披露中的实质和范围。
实施例1
将9.12kg三苯基磷和35kg DMF加入100L反应釜中，氮气保护，搅拌溶解，降温至-15℃，滴加碘的DMF溶液(9.14kg溶于11kg DMF)，滴毕继续搅拌0.5～1h，再加入3.00kgγ-环糊精，升温搅拌反应。体系降温，滴加甲醇钠的甲醇溶液(2.18kg甲醇钠溶于8kg甲醇中)，滴毕搅拌0.5～1h，将物料溶液转移至50L塑料桶中。
向500L反应釜II中抽入300kg纯化水，将塑料桶中的物料溶液滴入反应釜II，滴毕搅拌0～15min，甩滤，用纯化水30kg*3洗涤三次，丙酮24kg*3洗涤三次。将固体转移至50L反应釜III中，加入8kg工业DMF将固体溶解，45～55℃滴加20kg丙酮，自然降至室温，过滤；再重复溶解冲析过滤过程两次。70℃真空度干燥23～24h得中间体γ-ICD，得量范围3.0～3.5kg，收率范围59.6～69.5％。
向200L的反应釜IV中加入34kg色谱纯DMF，搅拌下加入0.76kgNaH，降温至-5℃，滴加3-巯基丙酸的DMF溶液(1.53kg溶于10kg色谱纯DMF中)，滴毕室温搅拌1～2h。室温滴加中间体γ-ICD的DMF溶液(上步所得γ-ICD溶于44kg色谱纯DMF中)，滴毕，升温至65℃反应。降温，滴加26kg纯化水淬灭反应，室温搅拌，过滤，用30kg纯化水溶解，转移至200L反应釜V中，加入86kg工业DMF冲析，过滤，干燥，得舒更葡糖钠粗品，得量1.2kg。
实施例2：晶型I
将1.2kg舒更葡糖钠粗品溶于3L纯化水中，缓慢加入24L甲醇，搅拌析出固体，过滤，将滤饼溶于3L纯化水中，减压浓缩至2.4kg左右，之后将料液转移至干燥盘中真空干燥(相对真空度不高于-0.090MPa，温度45～50℃)，得固体0.98kg。
该结晶样品的XRPD图谱见图1，其DSC图谱见图2，融化峰值点在128.28℃附近，其特征峰位置如下表1所示：
表1
实施例3：
将1g舒更葡糖钠溶于4ml纯化水中，减压浓缩(相对真空度不高于-0.090MPa，温度45～50℃)得白色固体，该结晶样品的XRPD图谱见图3，DSC无明显吸热峰。
实施例4：
将1g舒更葡糖钠溶于4ml纯化水中，冷冻干燥(绝对真空度0.35mbar，室温)得白色固体，该结晶样品的XRPD图谱见图3，DSC无明显吸热峰。
实施例5：
5g舒更葡糖钠溶于5ml纯化水，加热溶解，滴加甲醇17.5ml至溶液微混，升温至65℃搅拌至澄清，冷却搅拌析晶，过滤，干燥(相对真空度不高于-0.090MPa，温度45～50℃)，得白色固体3.22g。
该结晶样品的XRPD图谱见图3，DSC无明显吸放热峰，其特征峰位置如下表2所示：
表2
实施例6：
5g舒更葡糖钠溶于11ml纯化水，加热溶解，滴加28ml DMSO至溶液微混，升温至85℃搅拌澄清，冷却搅拌析晶，过滤，干燥(相对真空度不高于-0.090MPa，温度45～50℃)，得白色固体4.25g。
该结晶样品的XRPD图谱见图3，DSC无明显吸放热峰，其特征峰位置如下表3所示：
表3
实施例7：
5g舒更葡糖钠溶于10ml纯化水，加热溶解，滴加20ml DMF至溶液微混，升温至80℃溶液逐渐澄清，冷却搅拌析晶，过滤，干燥(相对真空度不高于-0.090MPa，温度45～50℃)，得白色固体4.60g。
该结晶样品的XRPD图谱见图3，其特征峰位置如下表4所示：
表4
实施例8：
5g舒更葡糖钠溶于10ml纯化水，加热溶解，滴加15ml乙醇，呈乳浊液，冷却搅拌析晶，过滤，干燥(相对真空度不高于-0.090MPa，温度45～50℃)，得白色固体4.35g，该结晶样品的XRPD图谱见图3，DSC无明显放热峰。
实施例9：
5g舒更葡糖钠溶于10ml纯化水，加热溶解，滴加20ml丙酮，呈乳浊液，冷却搅拌析晶，过滤，干燥(相对真空度不高于-0.090MPa，温度45～50℃)，得白色固体3.89g，该结晶样品的XRPD图谱见图3，DSC无明显放热峰。
实施例10：
5g舒更葡糖钠溶于10ml纯化水，加热溶解，滴加20ml异丙醇，呈乳浊液，冷却搅拌析晶，过滤，干燥(相对真空度不高于-0.090MPa，温度45～50℃)，得白色固体3.26g，该结晶样品的XRPD图谱见图3，DSC无明显放热峰。
实施例11：
将实施例2、3、4、5、7和8所得样品进行溶剂残留检测(GC)，结果如表5所示，
表5
备注a：实施例5、7和8中样品继续置于真空干燥箱(相对真空度不高于-0.090MPa，温度45～50℃温度、压力)中干燥，18h后分别检测残留溶剂，仍无下降趋势；
b：其中甲醇残留量约为0.005％，远低于限度值，其他一类、二类和三类残留溶剂未检出。
结论：舒更葡糖钠具有γ-环糊精的空腔结构，易于包裹各种有机溶剂，导致舒更葡糖钠成品中残留溶剂超限，实施例2中方法可高效的解决前述问题，且简单易行，为获得高质量舒更葡糖钠原料药或药物组合物提供了保障。

Claims (17)

1.一种纯化方法，包括：将含有残留溶剂的舒更葡糖钠溶解于水后干燥的步骤。
2.根据权利要求1所述方法，其中所述干燥温度为25℃～100℃，优选40℃～70℃。
3.根据权利要求1或2所述方法，其中所述干燥方式为减压干燥。
4.根据权利要求1-3任一项所述方法，其还包括将舒更葡糖钠粗品加入水中，搅拌溶解后加入溶剂(I)，搅拌析晶得含有残留溶剂的舒更葡糖钠的步骤，所述溶剂(I)优选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、DMF、DME或DMSO中的至少一种。
5.根据权利要求4所述方法，其中所述水的体积为舒更葡糖钠粗品重量的2～10倍；所述溶剂(I)的体积为舒更葡糖钠粗品重量的4～20倍。
6.根据权利要求1-3任一项所述方法，其中所得舒更葡糖钠，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.69,7.47,10.24,10.46,12.67,16.05,16.53,17.84处有特征峰。
7.根据权利要求6所述方法，其中所得舒更葡糖钠，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在4.80,5.69,7.47,8.02,9.13,10.24,10.46,12.67,12.93,16.05,16.53,17.06,17.84处有特征峰。
8.根据权利要求6或7所述方法，其中所得舒更葡糖钠，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在4.80,5.69,7.47,8.02,9.13,10.24,10.46,12.67,12.93,16.05,16.53,17.06,17.84,19.38,20.34处有特征峰。
9.根据权利要求6-8任一项所述方法，其中所得舒更葡糖钠，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
10.根据权利要求6-9任一项所述方法，其中所述2θ角误差范围为±0.30，优选±0.20。
11.一种舒更葡糖钠的晶型I，其特征在于：以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.69,7.47,10.24,10.46,12.67,16.05,16.53,17.84处有特征峰。
12.根据权利要求11所述晶型I，其中所述2θ角误差范围为±0.20。
13.制备权利要求11或12所述晶型I的方法，包括：将舒更葡糖钠溶解于水后干燥的步骤，优选为减压干燥。
14.一种舒更葡糖钠原料药，其中残留溶剂量小于100ppm。
15.一种药物组合物，由权利要求11或12所述的晶型I的舒更葡糖钠或由权利要求14所述的舒更葡糖钠原料药制备获得。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于还含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求11或12所述的晶型I或根据权利要求15或16所述的药物组合物在制备特异性结合性神经肌肉阻滞拮抗药物中的用途。
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