CN1402737A - 6－巯基环糊精衍生物用于药物诱导的神经肌肉麻醉的反转试剂 - Google Patents

6－巯基环糊精衍生物用于药物诱导的神经肌肉麻醉的反转试剂 Download PDF

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Abstract

公开一种具有通式I的6－巯基环糊精衍生物或其药物可接受的盐，式中m是0至7、n是1至8和m+n=7或8；R是(C1－C6)亚烷基，任选被1至3个OH基团或(CH2)o－亚苯基－(CH2)p－取代；o和p各自独立地是0至4；X是COOH、CONHR1、NHCOR2、SO2OH、PO(OH)2、O(CH2－CH2－O)q－H、OH或四唑－5－基；R1是氢或(C1－3)烷基；R2是羧基苯基；q是1至3。6－巯基环糊精衍生物极适用于药物诱导肌肉神经麻醉的反转。

Description

6-巯基环糊精衍生物
用于药物诱导的神经肌肉麻醉的反转试剂
本发明涉及6-巯基环糊精衍生物，其用于药物制备的用途，该药物用于药物诱导的神经肌肉麻醉的反转，和一种用于提供神经肌肉麻醉及其反转的试剂盒。
神经肌肉麻醉剂(NMBA，也称作肌肉松弛药)常规应用于麻醉剂给药以利于气管内的插管和使外科手术能够进入体腔，特别是腹部和胸部而没有自主或反射的肌肉运动的阻碍。神经肌肉麻醉剂也用于正在经受强化治疗的危急病人的治疗以便于当单独的镇静作用和止痛法证明无效时能够机械通气，并且防止与电惊厥疗法治疗相关联的剧烈的肌肉运动。
基于其作用机理，神经肌肉麻醉剂分成去极化和非去极化两类。去极化神经肌肉麻醉剂在神经肌肉接合处以一种与内生的神经递质乙酰胆碱相似的方式结合尼古丁乙酰胆碱受体(nAChRs)。神经肌肉麻醉剂刺激离子通道的初始开放，导致称作肌纤维自发性收缩的收缩。然而，由于这些药物仅仅比较慢地通过胆碱酯酶分解，与非常快速的通过乙酰胆碱酯酶的乙酰胆碱的水解相比较，它们比乙酰胆碱结合更长的时间，导致终板持续去极化和因此的神经肌肉麻醉。琥珀酰胆碱(丁二酰胆碱)是最好的已知去极化神经肌肉麻醉剂的例子。
非去极化神经肌肉麻醉剂和乙酰胆碱竞争与肌肉尼古丁乙酰胆碱受体结合，但是不同于去极化神经肌肉麻醉剂，它们不活化通道。它们阻碍通过乙酰胆碱活化通道并且因此阻止细胞膜去极化，结果，肌肉会变得松弛。大部分的临床应用的神经肌肉麻醉剂属于非去极化类，其包括：管箭毒碱、阿曲库铵、(顺式)阿曲库铵、米伐铵、泮溴库铵、维溴库铵、rocuronium和rapacuronium(Org 9487)。
在外科手术或一段时间的强化治疗结束时，常常将一种神经肌肉麻醉剂的反转试剂给予病人帮助恢复肌肉功能。最常用的反转试剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE)，如新斯的明、依酚氯铵和溴吡斯的明。因为这些药物的作用机理是通过抑制乙酰胆碱的分解来增加神经肌肉接合处乙酰胆碱的水平，它们不适合去极化神经肌肉麻醉剂如琥珀酰胆碱的反转。乙酰胆碱酯酶抑制剂用作反转试剂导致选择性问题，因为这些试剂加强了包含神经递质乙酰胆碱向所有突触(躯体的和自主的)的神经传递。由于蕈毒碱受体和尼古丁乙酰胆碱受体非选择性的活化，这种非选择性可以导致许多副作用，包括心动过缓、血压过高、流涎过多、恶心、呕吐、腹绞痛、腹泻和支气管狭窄。因此在实践中，这些试剂只有在阿托品(或吡咯糖)给药之后或者和阿托品(或吡咯糖)一起使用以对抗在自主副交感神经的神经效应器接合处(如心脏)的蕈毒碱受体乙酰胆碱的蕈毒碱作用。蕈毒碱乙酰胆碱受体(mAChR)拮抗剂如阿托品的使用导致许多副作用，例如心动过速、嘴干、视线模糊、排空膀胱困难并且可能影响心脏传导。
抗胆碱酯酶试剂进一步的问题是必须存在残余的神经肌肉活性(＞10％痉挛活性)以使神经肌肉功能快速恢复。偶尔地，由于病人的高度敏感性或者由于意外的服药过量，神经肌肉麻醉剂的给药可能导致完全和延长的神经肌肉功能的麻醉(“深度麻醉”)。目前，没有可靠的反转深度麻醉的治疗方法。通过高剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂克服深度麻醉的尝试具有诱发一种“胆碱能危机”的风险，会导致与增加尼古丁受体和蕈毒碱受体的刺激有关的广泛范围的症状。
欧洲专利申请99306411(AKZO NOBEL N.V.)公开了化学螯合剂(或多价螯合剂)用作反转试剂。其描述了能够形成用于药物生产的主客体配合物的化学螯合剂，该药物用于药物诱发的神经肌肉麻醉的反转。化学螯合剂用作神经肌肉麻醉剂的反转试剂具有如下优点：它们对反转去极化神经肌肉麻醉剂和非去极化神经肌肉麻醉剂都有效。其应用不提高乙酰胆碱的水平，因而产生很少的副反应并且与所见的伴随乙酰胆碱酯酶反转试剂的蕈毒碱受体和尼古丁受体的刺激无关。此外，在化学螯合剂可以进一步安全用于反转“深度麻醉”时，不需要联合使用乙酰胆碱酯酶抑制剂和蕈毒碱乙酰胆碱受体拮抗剂(如阿托品)。如在EP99306411中描述的化学螯合剂的例子可以选自多种大部分是环状的有机化合物，这些化合物因其可以与多种有机化合物在水溶液中形成包合配合物而已知，例如，环寡糖、环芳、环肽、杯芳烃、冠醚和氮杂冠醚。
环糊精及其衍生物中是一类含有六个或更多个α-D-吡喃葡
Figure A0081636000071
n＝6-9
糖单元的环状分子，通过α键连接在1，4位置，如在支链淀粉中。在专利文献EP99306411中认为环糊精及其衍生物在许多常用的神经肌肉麻醉剂或肌肉松弛药的反转中非常有用，如在rocuronium、泮溴库铵、维溴库铵、rapacuronium、米伐铵、阿曲库铵、(顺式)阿曲库铵、琥珀酰胆碱和管箭毒碱中。
已经发现具有通式I的6-巯基环糊精衍生物或其药物可接受的盐在神经肌肉麻醉剂作用的反转中具有高体内活性。式I
其中m是0至7、n是1至8和m+n＝7或8；
R是(C1-C6)亚烷基，任选被1至3个OH基团或(CH2)o-亚苯基-(CH2)p-取代；
o和p各自独立地是0至4；
X是COOH、CONHR1、NHCOR2、SO2OH、PO(OH)2、O(CH2-CH2-O)q-H、OH或四唑-5-基；
R1是氢或(C1-3)烷基；
R2是羧基苯基；
q是1至3；
本身不寻求保护以下的6-巯基环糊精衍生物：
Ling，C.和Darcy，R.描述的6-全脱氧-6-全(2-羟基乙基硫代)-β-环糊精和6-全脱氧-6-全(2-羟基乙基硫代)-γ-环糊精(J.Chem.Soc.Chem.Comm. 1993，(2)，203-205)；
Fujita，K等人公开的6-单脱氧-6-单(2-羟基乙基硫代)-β-环糊精(Tetr.Letter， 21，1541-1544，1980)；
Guillo，F.等人描述的6-全脱氧-6-全(羧基甲基硫代)-β-环糊精(Bull.Chem.Soc.Chim.Fr. 132(8)，857-866，1995)；
Akiie，T.等人描述的6-单脱氧-6-单(羧基甲基硫代)-β-环糊精(Chem.Lett.1994(6)，1089-1092)；
Tubashi，I.等人描述的6A，6B-二脱氧-6A，6B-二[(邻羧基苯基)硫代]-β-环糊精和6A，6B-二脱氧-6A，6B-二(羧基甲基硫代)-β-环糊精(J.Am.Chem.Soc. 108，4514-4518，1986)和
Baer，H.H.和Santoyo-Gonzalez，F.描述的6-全脱氧-6-全(2，3-二羟基丙基硫代)-β-环糊精(Crab.Res. 280，315-321，1996)。这些6-巯基环糊精衍生物现有技术在每一个例子中按不同用途加以描述。
然而，以上提到的6-巯基环糊精衍生物现有技术属于本发明的主要方面，其涉及通式I的6-巯基环糊精衍生物用于用作药物诱导的神经肌肉麻醉反转的药物生产的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及具有通式I的6-巯基环糊精衍生物或其药物可接受的盐，
其中m是0至7、n是1至8和m+n＝7或8；
X是COOH、OH或CONHCH3；
R是(C1-6)亚烷基，或(CH2)o-亚苯基-(CH2)p；
o和p各自独立地是0至4；
不包括
6-全脱氧-6-全(2-羟基乙基硫代)-β-环糊精；
6-单脱氧-6-单(2-羟基乙基硫代)-β-环糊精；
6-全脱氧-6-全(2-羟基乙基硫代)-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(羧基甲基硫代)-β-环糊精；
6-单脱氧-6-单(羧基甲基硫代)-β-环糊精；
6A，6B-二脱氧-6A，6B-二[(邻羧基苯基)硫代]-β-环糊精；和
6A，6B-二脱氧-6A，6B-二(羧基甲基硫代)-β-环糊精。
用在式I定义中的术语(C1-6)亚烷基表示一个支链或直链的二价碳基团，该基团含有1至6个碳原子，如亚甲基、亚乙基(1，2-乙二基)、亚丙基(1-甲基-1，2-乙二基)、2-甲基-1，2-乙二基、2，2-二甲基-1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基和1，6-己二基。
术语亚苯基表示一个二价部分，其自由价可以彼此定位在邻位、间位或者对位。
术语(C1-3)烷基表示一个支链或直链的烷基，该烷基含有1至3个碳原子，即甲基、乙基、丙基和异丙基。
术语羧基苯基表示一个苯基在邻位、间位或者对位被羧基取代。优选邻羧基苯基。
式I其中m+n＝7的化合物是β-环糊精衍生物，其中m+n＝8的化合物是γ-环糊精衍生物。
优选式I的6-巯基环糊精衍生物或其药物可接受的盐，其中X是COOH。
更优选式I的6-巯基-γ-环糊精衍生物，其中n是8、R是(C1-6)亚烷基和X是COOH。
特别优选的本发明6-巯基环糊精衍生物是
6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(3-羧基丙基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(4-羧基苯基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(4-羧基苯基甲基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(2-羧基丙基)硫代-γ-环糊精；和
6-全脱氧-6-全(2-磺基乙基)硫代-γ-环糊精。
式I的6-巯基环糊精衍生物可以通过一个C6位置活化的式II的环糊精衍生物与一个烷基硫醇，芳基烷基硫醇或芳基硫醇衍生物H-S-R-X在一种无机或有机碱存在下反应制备，其中R和X具有如上所述的含义。
Figure A0081636000101
式II
式II中m是0至7、n是1至8、m+n＝7或8和Y是一个可以是卤素(Cl、Br或I)、硫酸酯或磺酸酯官能团的离去基团，如甲苯磺酸酯、萘磺酸酯或三氟甲苯磺酸酯。
相反地，式I的6-巯基环糊精衍生物也可以通过一个式III的6-硫代的γ-或β-环糊精衍生物与一个烷基化试剂Y-X-R，如烷基卤化物、芳基烷基卤化物、烷基磺酸酯、芳基烷基磺酸酯，或与一个含双键试剂，例如乙烯基烷烃、丙烯酸酯等，或与一种环氧化物在一种无机或有机碱存在下反应制备，其中Y、R和X具有如上所述的含义。
Figure A0081636000111
式III其中m是0至7、n是1至8和m+n＝7或8
制备本发明的6-巯基环糊精衍生物的合成路线为普通技术人员熟知。环糊精衍生物化学已经被很好地编辑(参考例如：ComprehensiveSupramolecular Chemistry，Volumes 1-11，Atwood J.L.，Davies J.E.D，MacNicol D.D.，Vogtle F.，eds；Elsevier Science Ltd.，Oxford，UK，1996)。
式I的6-巯基环糊精衍生物的药物可接受的盐可以通过用有机碱或矿物碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂来处理酸得到，其中X代表羧酸基团COOH、磺酸基团SO2OH、膦酸基团PO(OH)2或四唑-5-基基团。
用于本发明的6-巯基环糊精衍生物，或其药物可接受的盐或其溶剂合物，采用非肠道给药。注射途径可以是静脉内的、皮下的、真皮内的、肌肉内的或动脉内的。优选静脉内途径。确切的使用剂量必要地依赖于个体的需要，该药物将给药于该个体，肌肉活性待恢复的程度和麻醉学家/紧急治疗专家的判断。本发明化学螯合剂的体外应用，例如通过混合化学螯合剂和渗析中的血或血浆提取中的血，也被仔细考虑。
本发明另一个方面涉及一种用于提供神经肌肉麻醉和其反转的试剂盒，它包含a)一种神经肌肉麻醉剂，和b)一种根据通式I的6-巯基环糊精衍生物，其能够和神经肌肉麻醉剂形成主客体配合物。本发明的试剂盒代表一种制剂，该制剂包含分开的药物制剂，即神经肌肉麻醉剂和一种式I的6-巯基环糊精衍生物，即反转试剂。该试剂盒的组成部分要连续使用，即将神经肌肉麻醉剂给药于有需要的目标，随后，在肌肉功能需要恢复的那一刻，将反转试剂即本发明的6-巯基环糊精衍生物给药。
一个根据本发明优选的试剂盒包含一种式I的6-巯基环糊精衍生物和一种神经肌肉麻醉剂，该神经肌肉麻醉剂选自含有rocuronium、维溴库铵、泮溴库铵、rapacuronium、米伐铵、阿曲库铵、(顺式)阿曲库铵、管箭毒碱和琥珀胆碱的组。本发明特别优选的试剂盒包含作为神经肌肉麻醉剂的rocuronium。
与适合药用的辅助物质和适合药用的液体混合，例如，如Gennaro等人在标准文献Remington’s Pharmaceutical Science(18th ed.，MackPublishing Company，1990，Part 8：Pharmaceutical Preparations andTheir Manufacture；特别参考Chpater 84，“Parenteral preparations”，pp.1545-1569；和Chpater 85，“Intravenous admixtures”，PP.1570-1580)中描述的，6-巯基环糊精衍生物可以溶液形式应用，例如，用作注射制剂。
药物组合物可以放在单剂量容器或多剂量容器中，例如密封的管形瓶和针药管，并且可以在只需要在使用前加入无菌载液如水的冷冻干燥(低压冷冻的)条件下存储。
本发明进一步包括一种如上文所述与适合该组合物的包装材料相结合的药物制剂，该包装材料包括如上文所述使用的组合物的使用说明。
本发明在以下的实施例中举例说明。
实施例1
6-单脱氧-6-单(4-羧基苯基)硫代-γ-环糊精钠盐
将干燥的γ-环糊精(2.0克，1.54毫摩尔)在氮气氛室温下加入到装有吡啶(120毫升)的圆底烧瓶中。溶解后，将在吡啶(20毫升)中的2-萘磺酰氯(1.05克，4.64毫摩尔)加入并搅拌混合物24小时。用水(50毫升)骤冷后蒸发至干生成粗6-单-O-(2’-萘磺酰)-γ-环糊精。
将氢化钠(0.38克，15.83毫摩尔)悬浮在干燥的二甲基甲酰胺(20毫升)中。接着将4-巯基苯甲酸(0.7克，4.55毫摩尔)加入到悬浮液中，搅拌所得到的混合物20分钟。将γ-环糊精萘磺酰酯(γ-Cyclodextrin nosylate)(3.2克，2.12毫摩尔)加入到混合物中，反应加热到100℃并保持90分钟。冷却后，将丙酮加入以沉淀固体，该固体在水/丙酮中再次沉淀。然后在水(20毫升)中溶解，通过加入2当量的盐酸调节pH值至7.0，然后在Sephadex DEAE A-25柱子上进行柱层析。合并适当的级分，渗析，然后在水/丙酮中沉淀两次生成400毫克标题化合物。在二甲基亚砜中的1H核磁共振谱：δ7.4至7.8(ArH)、5.0至5.2(8H)、4.13(1H)、3.7至4.0(29H)、3.7至3.4(17H)、3.25(1H)ppm。在二甲基亚砜中的13C核磁共振谱：δ129.9和127.5(ArH)、103.3和102.9(C1和C1’)、85.0(C4’)、81.6(C4)、73.8(C3)、73.5(C2)、72.2(C5)、70.8(C5’)、60.6(C6)、34.3(C6’)ppm。电喷雾质谱[M+H]+＝1455.7和[M+Na]+＝1477.7。
实施例2
6-单脱氧-6-单(2-羧基苯基)硫代-γ-环糊精钠盐
Figure A0081636000131
将氢化钠(60％，分散在油中，0.18克，4.5毫摩尔)一次性加入到在二甲基甲酰胺(25毫升)中的硫代水杨酸(0.34克，2.2毫摩尔)中，室温下搅拌混合物30分钟。然后向此加入在二甲基甲酰胺(15毫升)中的6-单-O-(2’-萘磺酰)-γ-环糊精(2.5克，1.45毫摩尔)粗溶液，加热到70℃并保持24小时。冷却混合物，在蒸发至干前用水(20毫升)骤冷。然后将水加入到残留物中，将所得到的溶液倾入丙酮(250毫升)实现沉淀。通过过滤收集所得到的固体，将固体溶解在水(10毫升)中，然后在Sephadex DEAE A-25柱子上进行柱层析，先用水再用0.2当量的氢氧化钠洗脱。合并含有产物的级分，蒸发至较小体积后通过4次交换外部水进行渗析(MWCO 1000)。内部的溶液蒸发至较小体积后倾入丙酮(100毫升)中。通过过滤收集固体，在真空70℃下干燥得到白色固体标题化合物(235毫克)。在重水(D2O)中的1H核磁共振谱：δ7.50至7.10(4H，多重峰，ArH)、5.14(8H，多重峰，环糊精1-H)、4.16(1H，多重峰，环糊精5-H)、3.98至3.85(26H，多重峰，环糊精3，5，2，4，-H)、3.70至3.61(20H，多重峰，环糊精2，3，4，6，-H)、3.15(1H，多重峰，环糊精6-H)；电喷雾质谱[M+Na]+的质荷比(m/z)是1477.6，C55H83NaO41S分子量的计算值是1455.307。
实施例3
6-全脱氧-6-全(3-羧基苯基)硫代-γ-环糊精钠盐
将三苯基膦(30.1克，15当量)搅拌溶解在干燥的二甲基甲酰胺(160毫升)中。在10分钟间向此加入碘(30.5克，15.6当量)并有热放出。然后加入干燥的γ-环糊精(10克，7.7毫摩尔)，混合物加热到70℃并保持24小时。冷却混合物，向混合物中加入甲醇钠(3.1克钠在50毫升甲醇中)，在倾入甲醇(800毫升)中并蒸发至干之前搅拌混合物30分钟。向残留物中加入水(500毫升)，通过过滤收集固体，用水(3×100毫升)然后用丙酮(3×100毫升)洗涤固体，在真空70℃下干燥得到黄色固体6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(16.2克)，其未进一步纯化继续使用。
向在二甲基甲酰胺(30毫升)中的3-巯基苯甲酸(1.0克，10当量)中在30分钟间分批加入60％的分散在油中的氢化钠(476毫克，22当量)。冷却混合物，加入在二甲基甲酰胺(30毫升)中的6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(1.4克)。在70℃下搅拌混合物24小时。冷却混合物到室温，在蒸发至较小体积之前加入水(20毫升)骤冷。将所得到的溶液倾入丙酮(500毫升)中。通过过滤收集沉淀。将固体溶解在水(20毫升)中，通过4次交换外部水进行渗析(MWCO 1000)。内部的溶液蒸发至较小体积后倾入丙酮中(250毫升)。通过过滤收集固体沉淀，在真空70℃下干燥得到白色固体标题化合物(1.45克)：在重水中(D2O)的1H核磁共振谱(1H NMR)：δ7.77(8H，宽单峰，ArH)、7.55(8H，双重峰，偶合常数＝6.0赫兹，ArH)、7.71(16H，多重峰，ArH)、5.16(8H，单峰，环糊精1-H)、4.00至3.94(16H，多重峰，环糊精3，5，-H)、3.58至3.53(16H，多重峰，环糊精4，2-H)、3.43至3.40(8H，多重峰，环糊精6-H)、3.24至3.20(8H，多重峰，环糊精6-H)；电喷雾质谱[M-8Na+6H]2-的质荷比(m/z)是1190.6，C104H104Na8O48S8分子量的计算值是2562.39。
实施例4
6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐
将3-巯基丙酸(1.22毫升，14.0毫摩尔)在室温下溶解在干燥的二甲基甲酰胺(45毫升)中。向此溶液分三批加入氢化钠(1.23克，30.8毫摩尔，60％)。继续搅拌混合物30分钟。向此混合物逐滴加入在45毫升干燥的二甲基甲酰胺中的6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(3.12克，1.40毫摩尔)溶液。加入后，反应混合物加热到70℃并保持12小时。冷却后，向此混合物加入水(10毫升)并且在真空中浓缩体积至40毫升，向此加入乙醇(250毫升)导致沉淀。通过过滤收集固体沉淀并渗析36小时。在真空中浓缩体积至20毫升，向此加入乙醇，通过过滤收集沉淀并干燥得到白色固体标题化合物(1.3克，43％)：在重水中(D2O)的1H核磁共振谱：δ2.47至2.51(多重峰，16H)、2.84至2.88(多重峰，16H)、3.00至3.02(三重峰，8H)、3.11至3.14(三重峰，8H)、3.62至3.68(多重峰，16H)、3.92至3.97(多重峰，8H)、4.04至4.06(多重峰，8H)、5.19(多重峰，8H)ppm；FIA质谱正离子的质荷比(m/z)是2024.9。
实施例5
6-全脱氧-6-全(5-羧基苯基)硫代-γ-环糊精钠盐
Figure A0081636000162
通过与实施例4描述的类似的方法制备标题化合物，即6-巯基己酸(1.34克，0.90毫摩尔)与6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精反应。在重水中(D2O)的1H核磁共振谱：δ1.40(单峰，16H)、1.57至1.64(多重峰，32H)、2.17至2.21(多重峰，16H)、2.67至3.00(多重峰，16H)、2.85至2.90(多重峰，8H)、3.15至3.20(多重峰，8H)、3.52至3.59(多重峰，8H)、3.60至3.63(多重峰，8H)、3.87至3.93(多重峰，16H)、5.16(单峰，8H)ppm；FIA质谱正离子的质荷比(m/z)是2362.2、2213、2065和1919。
实施例6
6-全脱氧-6-全(3-羧基丙基硫代-γ-环糊精钠盐
通过与实施例4描述的类似的方法制备标题化合物，即4-巯基丁酸(1.10克，0.009摩尔)与6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精反应。在重水中(D2O)的1H核磁共振谱：δ1.87至1.88(多重峰，16H)、2.27至2.30(多重峰，16H)、2.67至2.71(多重峰，16H)、2.98至3.00(多重峰，8H)、3.13至3.16(多重峰，8H)、3.61至3.63(多重峰，16H)、3.94至4.03(多重峰，16H)、5.21(单峰，8H)ppm；FIA质谱正离子的质荷比(m/z)是2138.8。
实施例7
6-全脱氧-6-全羧基甲基硫代-γ-环糊精钠盐
将氢化钠(60％，分散液，0.34克，8.60毫摩尔)在室温氮气氛下加入到在二甲基甲酰胺(20毫升)中搅拌的2-巯基乙酸乙酯(0.92毫升，8.40毫摩尔)溶液中，在起泡停止后(15分钟)，将6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(2.17克，1.00毫摩尔)加入到系统中。5分钟后，温度升到70℃并保持搅拌下反应17小时。冷却后在真空下除去二甲基甲酰胺。加入甲醇(50毫升)后一种乳白色固体慢慢地从溶液中结晶出来。在抽水泵上过滤，用甲醇洗涤后干燥得到6-全脱氧-6-全乙氧甲酰基甲基硫代-γ-环糊精固体(1.74克，82％)。在六氘代二甲基亚砜(d6-DMSO)中的1H核磁共振谱：δ4.95至4.85(8H，多重峰，8个异构的CH)、4.05(16H，四重峰，8×CH2CH3)、3.85至3.75(8H，多重峰)、3.60至3.50(8H，多重峰)、3.40至3.20(32H，bs，8×CH2SCH2)、3.20至3.10(8H，多重峰)、2.95至2.85(8H，多重峰)、1.20(24H，三重峰，8×CH2CH3)。
向1摩尔每升的氢氧化钠(7毫升)溶液加入6-全脱氧-6-全乙氧甲酰基甲基硫代-γ-环糊精(1.00克，0.47毫摩尔)，在室温下搅拌进行反应。18小时后，用水渗析澄清的溶液8小时，用水(2升)每2个小时替换一次。之后，将渗析管中的内容物转移到一个烧瓶中，在真空下蒸发水得到白色固体标题化合物(0.62克，64％)。在重水(D2O)中的1H核磁共振谱：5.21(8H，双重峰，8个异构的CH)、4.18至4.05(8H，多重峰)、4.00(8H，双重双重峰)、3.78(8H，双重双重峰)、3.70(8H，双重双重峰)、3.40(16H，双重双重峰)、3.20(8H，双重峰)、3.02(8H，双重双重峰)。在重水(D2O)中的13C核磁共振谱：δ178.1、101.6、82.8、73.0、72.7、71.8、39.0、34.1
LC/MS TOF的质荷比m/z是1889.
实施例8
6-全脱氧-6-全(4-羧基苯基)硫代-γ-环糊精钠盐
Figure A0081636000191
将60％的分散在油中的氢化钠(372毫克)在30分钟内分批加入到二甲基甲酰胺(30毫升)中的4-巯基苯甲酸(856毫克)溶液中。冷却混合物，一次性加入全-6-脱氧-全-6-溴代-γ-环糊精(1.0克)中。在70℃下搅拌混合物24小时。冷却混合物至室温，在蒸发至较小体积前加入水(20毫升)骤冷。将所得到的溶液倾入乙醇(250毫升)，通过过滤收集沉淀，将沉淀溶解在水中(20毫升)，通过4次交换外部水进行渗析(MWCO 1000)。内部的溶液蒸发至较小体积后倾入丙酮(250毫升)。通过过滤收集固体沉淀，在真空70℃下干燥得到白色固体标题化合物(1.2克)。在重水(D2O)中，343K下的1H核磁共振谱：δ7.70(16H，双重峰，偶合常数＝8.1赫兹，ArH)、7.23(16H，双重峰，偶合常数＝7.3赫兹，ArH)、5.15(8H，单峰，环糊精1-H)、4.00至3.96(16H，多重峰，环糊精3，5-H)、3.55至3.53(24H，多重峰，环糊精6’，4，2-H)、3.15(8H，多重峰，环糊精6-H)；MALDI-TOF质谱[M-Na8+H6]的质荷比(m/z)是2383.7，C104H104Na8O48S8分子量的计算值是2562.39。
实施例9
6-全脱氧-6-全(4-羧基甲基苯基)硫代-γ-环糊精钠盐
将在油中60％的氢化钠(22当量)在30分钟内分批加入到二甲基甲酰胺(50毫升)中的4-巯基苯乙酸(10当量)溶液中。冷却混合物，一次性加入全-6-脱氧-全-6-溴代-γ-环糊精(1.0克)中。在70℃下搅拌混合物24小时。冷却混合物至室温，在蒸发至较小体积前用水(20毫升)骤冷。将所得到的溶液倾入丙酮中(250毫升)，通过过滤收集沉淀，将沉淀悬浮在水中(20毫升)，通过4次交换外部水进行渗析(MWCO 1000)。内部的溶液蒸发至较小体积后倾入丙酮(250毫升)。通过过滤收集固体沉淀，在真空70℃下干燥得到白色固体标题化合物(1.44克)。在重水(D2O)中，343K下的1H核磁共振谱：δ7.15(16H，双重峰，偶合常数＝8.0赫兹，ArH)、6.99(16H，双重峰，偶合常数＝8.0赫兹，ArH)、4.98(8H，单峰，环糊精1-H)、3.90至3.72(16H，多重峰，环糊精3，5-H)、3.51至3.43(16H，多重峰，环糊精4，2-H)、3.28(24H，多重峰，CH2-Ar，环糊精6’-H)、3.15至3.10(1H，多重峰，环糊精6-H)；MALDI-TOF质谱[M-Na8+H6]的质荷比(m/z)是2495.8，C112H120Na8O48S8分子量的计算值是2674.6。
实施例10
6-全脱氧-6-全(3-氨基丙基)硫代-γ-环糊精
Figure A0081636000211
向二甲基甲酰胺(10毫升)中的6-全脱氧-6-全硫代-γ-环糊精(500毫克；如实施例17描述的制备)和碘化钾(5毫克)的混合物中加入4-氯丁酰胺(673毫克，Fries等人，Biochemistry 1975， 14，5233)。加入碳酸铯(1.8克)，然后加热反应混合物到60℃反应过夜。将所得到的混合物倾入丙酮中，过滤，用乙醇和水洗涤，然后在真空下干燥(118毫克，16.2％)。在重水和二甲基亚砜(D2O/DMSO)中的1H核磁共振谱：δ4.9(1H，单峰)、3.8(1H，多重峰)、3.6(1H，多重峰、3.4)、(2H，多重峰)、3.05(1H，多重峰)、2.85(1H，多重峰、2.2)、(2H，多重峰)、1.75(2H，多重峰)、电喷雾质谱M-H的质荷比(m/z)是2105。
实施例11 6-全脱氧-6-全(5-羟基-3-氧杂戊基)硫代-γ-环糊精
将2-(2-巯基乙氧基)乙醇(1.4克，11.6毫摩尔)溶解在二甲基甲酰胺(20毫升)中并且在氮气氛室温下开始搅拌。随后加入全-6-溴代-γ-环糊精(2克，1.12毫摩尔)和碳酸铯(3.2克，9.86毫摩尔)，所得到的悬浮液在氮气氛60℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将悬浮液倾入丙酮中(200毫升)，通过过滤分离不溶物质，用丙酮洗涤3次，然后在真空下干燥。将粗产物溶解在去离子水(20毫升)中渗析(10小时)。在真空下浓缩渗析膜上的物质生成1克所需的乳白色的固体产物。在重水(D2O)中的1H核磁共振谱(400MHz)：δ2.81至3.00(24H，多重峰)、3.21至3.31(8H，双重峰)、3.49(8H，三重峰)、3.55至3.75(56H，多重峰)、3.82(8H，三重峰)、3.89(8H，三重峰)、5.11(8H，双重峰)；ESI质谱：(M-H)-是2175。
实施例12
6-全脱氧-6-全[(2(2-羧基苯甲酰基)氨基)乙基]硫代-γ-环糊精钠盐
将全-6-巯基-γ-环糊精(1克，0.7毫摩尔，参见实施例17)溶解在二甲基甲酰胺(10毫升)中并且在氮气氛室温下开始搅拌。加入N-(2-溴代乙基)苯邻二甲酰亚胺(1.57克，6.17毫摩尔)和碳酸铯(2克，6.17毫摩尔)，所得到的悬浮液在氮气氛60℃下搅拌过夜。冷却到室温后，在真空下除去二甲基甲酰胺，在剧烈搅拌下加入水(100毫升)。通过过滤分离沉淀，用水洗涤3次，然后在真空下干燥得到1.67克乳白色的固体。将氢氧化钠水溶液(1摩尔每升，20毫升)加入到粗产物中(600毫克)，所得到的溶液在氮气氛室温下搅拌过夜。该溶液用去离子水渗析直到pH值恒定。然后在真空下浓缩渗析膜上的物质生成500毫克所需的玻璃状的固体产物。在重水(D2O)中的1H核磁共振谱(400MHz)：δ2.76至2.96(24H，多重峰)、3.10至3.30(8H，多重峰)、3.35至3.62(32H，多重峰)、3.78至3.95(16H，多重峰)、5.02(8H，双重峰)7.30至7.62(32H，多重峰)；ESI质谱：(M-2H)2-是1477。
实施例13
6-全脱氧-6-全(2-羟基乙基)硫代-γ-环糊精
Figure A0081636000231
在氮气氛下向一搅拌的在二甲基甲酰胺(500毫升)中的2-巯基乙醇(10.85克，10当量)溶液在30分钟内分批加入到分散在油中的60％的氢化钠(11.7克，21当量)。混合物在室温下搅拌90分钟。加入全-6-脱氧-6-全-溴代-γ-环糊精(25.0克)，混合物加热到70℃并保持24小时。冷却混合物至室温，在蒸发至较小体积前用水(50毫升)骤冷。将残余物加入到水(100毫升)中随后倾入到1∶1的甲醇/丙酮中(500毫升)，通过过滤收集形成的固体，将沉淀溶解在水中(500毫升)，通过4次交换外部水进行渗析(MWCO 1000)。内部的溶液蒸发至较小体积后从热水中重结晶得到白色交叉型晶体标题化合物(8.5克)。
在二甲基亚砜中(DMSO)中的1H核磁共振谱(400MHz)：δ5.91(16H，宽单峰，2，3-OH)、4.92(8H，单峰，1-H)、4.71(8H，三重峰，偶合常数＝4.4赫兹，SCH2CH2OH)、3.75[8H，三重峰，偶合常数＝8.0赫兹，3-H(或5-H)]、3.60至3.50[24H，多重峰，5-H(或3-H)，SCH2CH2OH]、3.40至3.30(16H，多重峰，4-H，2-H)、3.08(8H，双重峰，偶合常数＝13.6赫兹，6-H)、2.82(8H，双重双重峰，偶合常数＝13.6、6.8赫兹，6-H)、2.66(16H，三重峰，偶合常数＝6.8赫兹，SCH2CH2OH)；电喷雾质谱[M-H]-的质荷比(m/z)是1775.4，C64H112S8O40分子量的计算值是1776.45。
制备本化合物的一个类似方法已经被发表：J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，203(1993).
实施例14
6-全脱氧-6-全(N-甲基酰胺基甲基)硫代-γ-环糊精
在氮气氛下向一搅拌的在二甲基甲酰胺(30毫升)中的N-甲基巯基乙酰胺(0.58克，10当量)溶液在30分钟内分批加入到分散在油中的60％的氢化钠(0.22克，10当量)。混合物在室温下搅拌30分钟。加入全-6-脱氧-6-全溴代-γ-环糊精(1.0克)，混合物加热到60℃至70℃并保持48小时。冷却混合物至室温，在蒸发至较小体积前用水(20毫升)骤冷。将残余溶液倾入乙醇中(100毫升)。通过过滤收集形成的固体，将固体溶解在水中(200毫升)，通过4次交换外部水进行渗析(MWCO 1000)。内部的溶液蒸发至较小体积后倾入到乙醇中(100毫升)。通过过滤收集沉淀，在真空中干燥得到白色固体标题化合物(0.55克)。
在重水(D2O)中的1H核磁共振谱(400MHz)：δ5.29(8H，双重峰，偶合常数＝4.0赫兹，1-H)、4.10(8H，宽三重峰，偶合常数＝9.6赫兹，5-H)、4.05(8H，三重峰，偶合常数＝9.8赫兹，3-H)、3.83(8H，双重双重峰，偶合常数＝10.0、3.6赫兹，2-H)、3.74(8H，三重峰，偶合常数＝9.2赫兹，4-H)、3.58至3.49[16H，AB系，SCH2C(O)NHCH3]、3.36(8H，宽双重峰，偶合常数＝12.8赫兹，6-H)、3.07(8H，双重双重峰，偶合常数＝14.0、8.4赫兹，6-H)、2.94(24H，单峰，SCH2C(O)NHCH3)；电喷雾质谱[M-H]-的质荷比(m/z)是1991.7，C72H120N8S8O40分子量的计算值是1992.54。
实施例15
6-全脱氧-6-全(2-羧基丙基)硫代-γ-环糊精钠盐
将氢化钠(在油中60％的)(0.44克)加入到在二甲基甲酰胺(25毫升)中的3-巯基-2-甲基丙酸甲酯中(1.474克，J.Med.Chem.，1994，1159)。30分钟后，加入溶解在二甲基甲酰胺(25毫升)中的全-6-脱氧-全溴代-γ-环糊精(2.25克)，然后加入碘化钠晶体，混合物加热到75℃反应过夜。蒸馏掉溶剂，残余物从甲醇中结晶得到甲酯(1.3克)。质谱(M-H)是2224；在六氘代二甲基亚砜(D6-dmso)中的1H核磁共振谱：δ1.41(24H，双峰)、2.68(16H，多重峰)、2.80(16H，多重峰)、3.00(8H，多重峰)、3.61(24H，3)、3.79(8H，多重峰)、4.95(8H，单峰)。
该产物和氢氧化钠溶液(摩尔每升，13毫升)搅拌过夜。过滤所得的混合物，渗析至中性然后蒸馏至干得到标题化合物(1.13克)。质谱(M-H)是2112；
在重水(D2O)中的1H核磁共振谱：δ1.15(24H，双重峰)、2.5(8H，多重峰)、2.65(8H，多重峰)、2.8至3.1(24H，多重峰)、3.65(16H，多重峰)、4.0(16H，多重峰)、5.2(8H，单峰)。
实施例16
6-全脱氧-6-全(3-羧基丙基)硫代-β-环糊精钠盐
Figure A0081636000261
混合全-6-脱氧-全-6-溴代-β-环糊精(2.25克)、4-巯基丁酸甲酯(1.7克；Tetrahedron 1998，2652)、碳酸铯(4.24克)和二甲基甲酰胺(25毫升)，一起加热3天。冷却混合物，倾入到水中并过滤。用甲醇洗涤固体并干燥(2.1克)。将此固体与氢氧化钠溶液(摩尔每升，21毫升)搅拌过夜，过滤后过滤物进行渗析至中性。蒸发至干得到标题化合物(1.7克)。
质谱(M-H)是1848.8。在重水(D2O)中的1H核磁共振谱：δ1.75(16H，多重峰)、2.15(16H，多重峰)、2.6(16H，多重峰)、2.85(8H，多重峰)、3.05(8H，多重峰)、3.55(16H，多重峰)、3.87(16H，多重峰)、5.07(8H，单峰)。
实施例17
6-全脱氧-6-全(2-磺基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐
Figure A0081636000262
A：全脱氧-6-全-6-硫代-γ-环糊精
全6--脱氧-全-6-溴代-γ-环糊精(20克)、硫脲(13.5克)和二甲基甲酰胺(100毫升)，在65℃下一起加热3天。然后加入乙醇胺(20毫升)并继续加热2小时。冷却混合物，用冰水稀释后离心分离得到产物。用水洗涤固体两次并在真空中65℃下干燥得到硫醇(7.34克)。质谱(M-H)是1424。
在六氘代二甲基亚砜(D6-DMSO)中的1H核磁共振谱：δ2.82(8H，多重峰)、3.20(8H，双重峰)、3.35(16H，多重峰)、6.65(8H，三重峰)、7.75(8H，三重峰)、5.0(8H，单峰)。
B：6-全脱氧-6-全(2-磺基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐
搅拌上述全硫醇(1克)、2-溴代乙烷硫酸钠盐(1.42克)、碳酸铯(2.2克)和二甲基甲酰胺(10毫升)，一起在64℃下加热过夜。在真空中蒸发掉大部分溶剂，将残余物溶解在水中。加入碳酸氢钠溶液(5％，w/w，5毫升)后，将该溶液用水渗析3次。蒸发该溶液至干后将残余物溶解在碳酸氢钠溶液(10毫升)中，如前渗析并蒸发。重复这一过程，将所得到的固体溶解在很少体积的水中，用甲醇沉淀产物。将该产物溶解在水中并蒸发至干得到标题化合物(1.18克)。在重水(D2O)中的1H核磁共振谱：δ3.9(24H，多重峰)、3.2(24H，多重峰)、3.55至3.65(16H，多重峰)、3.9(8H，多重峰)、4.05(8H，多重峰)、5.15(8H，单峰)。
实施例18
Figure A0081636000271
将全-6-脱氧-全-6-硫代-γ-环糊精(500毫克，参考实施例17)、3-溴代-2，2-二羟基甲基丙醇(670毫克)、碳酸铯(550毫克)和二甲基甲酰胺(10毫升)一起在65℃下加热搅拌35天直到LCMS显示转化为所需产物。将该混合物蒸发至干，溶解在水中，从水中渗析，蒸发至较小体积并用丙酮沉淀。在真空中干燥得到标题化合物(550毫克)。FIA质谱(M-H)是2369.
在重水(D2O)中的1H核磁共振谱：δ2.84(16H，多重峰)、3.15(8H，多重峰)、3.24(8H，多重峰)、3.69(64H，单峰)、3.85至4.19(16H，多重峰)、5.25(8H，单峰)。
实施例19
6-全脱氧-6-全(3-(四唑-5-基)丙基)硫代-γ-环糊精钠盐
将全-6-脱氧-全-6-硫代-γ-环糊精(1克)、4-溴代丁腈(1克)、碳酸铯(1克)和二甲基甲酰胺(10毫升)在周末期间一起在60℃下搅拌。冷却混合物，加入水后离心分离沉淀。洗涤和干燥之后得到全丁腈(1.4克)。将该产物(1克)、氮化钠(1.3克)、盐酸三乙胺(2.8克)和二甲基甲酰胺(13毫升)在100℃下加热搅拌7天。冷却混合物，用水稀释，酸化后过滤掉沉淀。用水洗涤沉淀，在甲醇中声处理，离心分离，干燥后溶解在氢氧化钠溶液中(摩尔每升，10毫升)，过滤然后渗析至中性。将该溶液蒸发至干得到标题化合物(600毫克)。质谱(M-2H)是1152.8。
在重水(D2O)中的1H核磁共振谱：δ1.95(16H，多重峰)、2.55(16H，多重峰)、2.85(24H，多重峰)、3.05(8H，双重峰)、3.5(8H，多重峰)、3.6(8H，多重峰)、3.9(16H，多重峰)、5.06(8H，单峰)。
实施例20
麻醉的荷兰猪体内神经肌肉阻断的反转
通过10毫克/千克的戊巴比妥和1000毫克/千克的乌拉坦的给药麻醉雄性Dunkin-Hartley荷兰猪(体重：600-900克)。气管切开之后，用Harvard小动物通气设备给荷兰猪通气。把一个导管放在颈动脉中用于持续调节动脉血压和采取用于血液气体分析的血样。从血压信号得到心率。刺激坐骨神经(使用Grass S88刺激器，在超高电压下10秒(0.1赫兹)时间间隔的0.5毫秒持续时间的矩形脉冲)并且用Grass FT03力置换传感器测量M.gastrocnemius收缩的力量。在多通道Grass 7D记录仪上记录收缩、血压和心率。导管放置在两侧颈静脉中。一个导管用于持续灌输神经肌肉麻醉剂。提高神经肌肉麻醉剂的灌输速度直到达到85-90％的稳态麻醉。另一个导管用于神经肌肉麻醉剂反转试剂增加剂量的给药。在持续灌输神经肌肉麻醉剂期间，给出了简单剂量增加反转试剂的浓度。在实验结束时，用所测量的肌肉收缩的力量对反转试剂的浓度作图，并且采用衰退分析技术计算50％的反转浓度。
由神经肌肉松弛药溴代rocuronium(Roc)和实施例1-19的6-巯基环糊精衍生物诱导的神经肌肉麻醉的反转结果列在表I中。作为对比，母体化合物的β-环糊精和γ-环糊精的反转活性也列在表中。
表I
在麻醉的荷兰猪身上产生50％稳态神经肌肉麻醉反转的剂量和最大反转时的浓度。
化合物 ED50微摩尔每千克 在以下浓度的最大反转百分比(微摩尔每千克)
γ-环糊精(γ-CD)     4     104(47)
β-环糊精(β-CD)     20     93(113)
6-单脱氧-6-单(4-羧基苯基)硫代-γ-环糊精钠盐(实施例1)     0.94     102(8.0)
6-单脱氧-6-单(2-羧基苯基)硫代-γ-环糊精钠盐(实施例2)     1.30     93(11)
6-全脱氧-6-全(3-羧基苯基)硫代-γ-环糊精钠盐(实施例3)     0.28    102(1.28)
6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐(实施例4)     0.09    97(0.53)
6-全脱氧-6-全(5-羧基苯基)硫代-γ-环糊精钠盐(实施例5)     0.74    78(2.5)
6-全脱氧-6-全(3-羧基丙基硫代-γ-环糊精钠盐(实施例6)     0.09    108(0.48)
6-全脱氧-6-全羧基甲基硫代-γ-环糊精钠盐(实施例7)     0.21    88(1.92)
6-全脱氧-6-全(4-羧基苯基)硫代-γ-环糊精钠盐(实施例8)     0.10    95(0.48)
6-全脱氧-6-全(4-羧基甲基苯基)硫代-γ-环糊精钠盐(实施例9)     0.13    100(0.50)
6-全脱氧-6-全(3-氨基丙基)硫代-γ-环糊精(实施例10)     0.57    94(33)
6-全脱氧-6-全(5-羟基-3-氧杂戊基)硫代-γ-环糊精(实施例11)     0.47    92(2.1)
6-全脱氧-6-全[(2(2-羧基苯甲酰基)氨基)乙基]硫代-γ-环糊精钠盐(实施例12)     0.085    95(0.48)
6-全脱氧-6-全(2-羟基乙基)硫代-γ-环糊精(实施例13)     0.20    96(2.0)
6-全脱氧-6-全(N-甲基酰胺基甲基)硫代-γ-环糊精(实施例14)     1.54    102(7.3)
6-全脱氧-6-全(2-羧基丙基)硫代-γ-环糊精钠盐(实施例15)     0.10    103(0.48)
6-全脱氧-6-全(3-羧基丙基)硫代-β-环糊精钠盐(实施例16)     0.5    100(3.2)
6-全脱氧-6-全(2-磺基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐(实施例17)     0.055    106(1.7)
6-全脱氧-6-全(2，2-二(羟基甲基)-3-羟基丙基)硫代-γ-环糊精     2.9    63(4.9)
(实施例18)
6-全脱氧-6-全(3-(四唑-5-基)丙基)硫代-γ-环糊精钠盐(实施例19)     0.22     109(1.2)

Claims (11)

1.一种具有通式I的6-巯基环糊精衍生物或其药物可接受的盐；
Figure A0081636000021
式I
其中m是0至7、n是1至8和m+n＝7或8；
R是(C1-C6)亚烷基，任选被1至3个OH基团或(CH2)o-亚苯基-(CH2)p-取代；
o和p各自独立地是0至4；
X是COOH、CONHR1、NHCOR2、SO2OH、PO(OH)2、O(CH2-CH2-O)q-H、OH或四唑-5-基；
R1是氢或(C1-3)烷基；
R2是羧基苯基；
q是1至3；
不包括
6-全脱氧-6-全(2-羟基乙基硫代)-β-环糊精；
6-单脱氧-6-单(2-羟基乙基硫代)-β-环糊精；
6-全脱氧-6-全(2-羟基乙基硫代)-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(羧基甲基硫代)-β-环糊精；
6-单脱氧-6-单(羧基甲基硫代)-β-环糊精；
6A，6B-二脱氧-6A，6B-二[(邻羧基苯基)硫代]-β-环糊精；
6A，6B-二脱氧-6A，6B-二(羧基甲基硫代)-β-环糊精；和
6-全脱氧-6-全(2，3-二羟基丙基硫代)-β-环糊精。
2.一种如权利要求1所述的6-巯基环糊精衍生物或其药物可接受的盐；
其中R、m与n如权利要求1定义和X是COOH或SO2OH。
3.一种如权利要求1所述的6-巯基环糊精衍生物或其药物可接受的盐；其中m是0；n是8；R是(C1-C6)亚烷基或(CH2)o-亚苯基-(CH2)p；o和p各自独立地是0至4；和X是COOH或SO2OH。
4.一种如权利要求1至3任一项所述6-巯基环糊精衍生物或其药物可接受的盐，选自：
6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(3-羧基丙基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(4-羧基苯基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(4-羧基苯基甲基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(2-羧基丙基)硫代-γ-环糊精；和
6-全脱氧-6-全(2-磺基乙基)硫代-γ-环糊精。
5.一种如权利要求1所述的用在治疗中的根据通式I的6-巯基环糊精衍生物。
6.一种如权利要求1所述的根据通式I的6-巯基环糊精衍生物用于反转药物诱导的神经肌肉麻醉的药物生产中的用途。
7.一种用于提供神经肌肉麻醉和其反转的试剂盒，它包含a)一种神经肌肉麻醉剂，和b)一种如权利要求1所述根据通式I的6-巯基环糊精衍生物。
8.如权利要求6所述的试剂盒，其中神经肌肉麻醉剂选自含有rocuronium、维溴库铵、泮溴库铵、rapacuronium、米伐铵、(顺式)阿曲库铵、管箭毒碱和琥珀胆碱的组。
9.如权利要求7所述的试剂盒，其中神经肌肉麻醉剂是rocuronium、
10.一种与药物可接受的辅助物质混合的药物组合物，它含有一种具有通式I的6-巯基环糊精衍生物或其药物可接受的盐；式I
其中m是0至7、n是1至8和m+n＝7或8；
R是(C1-C6)亚烷基，任选被1至3个OH基团或(CH2)o-亚苯基-(CH2)p-取代；
o和p各自独立地是0至4；
X是COOH、CONHR1、NHCOR2、SO2OH、PO(OH)2、O(CH2-CH2-O)q-H、OH或四唑-5-基；
R1是氢或(C1-3)烷基；
R2是羧基苯基；
q是1至3。
11.一种用于反转病人中药物诱导神经肌肉麻醉的方法，其中包含以有效量的如权利要求1所述通式I的6-巯基环糊精衍生物非肠道给药于该病人。
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