PL203012B1 - Pochodna 6-merkapto-cyklodekstryny, jej zastosowanie, zestaw do wywołania blokady nerwowo-mięśniowej i jej odwracania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna 6-merkapto-cyklodekstryny, jej zastosowanie, zestaw do wywołania blokady nerwowo-mięśniowej i jej odwracania oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL203012B1
PL203012B1 PL356097A PL35609700A PL203012B1 PL 203012 B1 PL203012 B1 PL 203012B1 PL 356097 A PL356097 A PL 356097A PL 35609700 A PL35609700 A PL 35609700A PL 203012 B1 PL203012 B1 PL 203012B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
per
cyclodextrin
deoxy
thio
mercapto
Prior art date
Application number
PL356097A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356097A1 (pl
Inventor
Mingqiang Zhang
Ronald Palin
David Jonathan Bennet
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8241767&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL203012(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of PL356097A1 publication Critical patent/PL356097A1/pl
Publication of PL203012B1 publication Critical patent/PL203012B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 6-merkapto-cyklodestryny, jej zastosowanie do wytwarzania leku do odwracania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej lekami, zestaw do wywołania blokady nerwowo-mięśniowej i jej odwracania oraz kompozycja farmaceutyczna.
Środek do blokady nerwowo-mięśniowej (NMBA, zwany również środkiem zwiotczającym mięśnie) jest rutynowo stosowany podczas podawania znieczulenia w celu ułatwienia intubacji dotchawiczej i umożliwienia chirurgicznego dostępu do jam ciała, zwłaszcza brzucha i klatki piersiowej, bez przeszkód spowodowanych odruchowymi lub zamierzonymi ruchami mięśni. NMBA stosuje się również u pacjentów w stanie krytycznym poddawanych intensywnej terapii, w celu łatwiejszego stosowania oddychania mechanicznego, gdy podawanie samych środków uspokajających i przeciwbólowych okazuje się niewystarczające, oraz w celu zapobieżenia gwałtownym ruchom mięśni, które są spowodowane leczeniem terapią elektrowstrząsową.
W oparciu o mechanizm dział ania NMBA podzielono na dwie kategorie: depolaryzują ce i niedepolaryzujące. Depolaryzujące środki do blokady nerwowo-mięśniowej wiążą receptory nikotynowe acetylocholiny (nAChRs) przy połączeniach nerwowo-mięśniowych w sposób podobny do endogennego neuroprzekaźnika acetylocholiny. Stymulują one początkowe otwarcie kanału jonowego, powodując skurcze, znane jako drgania pęczkowe. Jednakże, ponieważ w porównaniu z bardzo szybką hydrolizą acetylocholiny przez acetylocholinoesterazy, leki te są rozkładane jedynie stosunkowo wolno przez enzymy, cholinoesterazy, wiążą się one w dużo dłuższym czasie niż acetylocholina, powodując trwałą depolaryzację płytki nerwowo-mięśniowej i tym samym blokadę nerwowo-mięśniową. Najbardziej znanym przykładem depolaryzującego NMBA jest sukcynylocholina (suksametonium).
Niedepolaryzujące środki do blokady nerwowo-mięśniowej konkurują z acetylocholiną pod względem wiązania z mięśniowymi nAChR, ale w przeciwieństwie do depolaryzujących NMBA, nie aktywują one kanału. Środki te blokują aktywację kanału przez acetylocholinę, a zatem zapobiegają depolaryzacji błon komórkowych, w wyniku czego mięśnie stają się wiotkie. Większość spośród klinicznie stosowanych NMBA należy do kategorii środków niedepolaryzujących. Środki te obejmują tubokurarynę, atrakurium, (cis)atrakurium, miwakurium, pankuronium, wekuronium, rokuronium i rapakuronium (Org 9487).
Pod koniec zabiegu chirurgicznego lub w czasie intensywnej opieki medycznej pacjentowi często podaje się środek odwracający NMBA w celu pomocy w przywróceniu funkcji mięśni. Większość spośród stosowanych powszechnie środków odwracających to inhibitory acetylocholinoesterazy (AChE), takie jak neostygmina, edrofonium i pirydostygmina. Mechanizmem działania tych leków jest zwiększanie poziomu acetylocholiny przy połączeniach nerwowo-mięśniowych przez hamowanie jej rozkładu i z tego względu nie są one odpowiednie do odwracania działania depolaryzujących NMBA, takich jak sukcynylocholina. Stosowanie inhibitorów AChE jako środków odwracających prowadzi do problemów z selektywnością, ponieważ środki te wzmagają przekaźnictwo nerwowe do wszystkich synaps (zarówno somatycznych, jak i autonomicznych), obejmujących neuroprzekaźnik, acetylocholinę. Ta nieselektywność może prowadzić do wielu skutków ubocznych w wyniku nieselektywnej aktywacji receptorów muskarynowych i receptorów nikotynowych acetylocholiny, które obejmują bradykardię, niedociśnienie, zwiększone ślinienie się, nudności, wymioty, skurcze brzucha, biegunkę i zwężenie oskrzeli. A zatem, w praktyce środki te można stosować jedynie po podaniu lub łącznie z podawaniem atropiny (lub glikopirolatu) w celu zantagonizowania muskarynowego działania acetylocholiny przy receptorach muskarynowych w autonomicznych przywspółczulnych połączeniach neuroefektorowych (np. w sercu). Stosowanie antagonistów receptora muskarynowego acetylocholiny (mAChR), takich jak atropina, powoduje wiele skutków ubocznych, np. tachykardię, suchość w ustach, niewyraźne widzenie, trudności w opróżnianiu pęcherza, a ponadto może wpływać na przewodnictwo serca.
Innym problemem związanym ze środkami przeciwko cholinoesterazie jest fakt, że do umożliwienia szybkiego przywrócenia funkcji nerwowo-mięśniowej wymagana jest resztkowa aktywność nerwowo-mięśniowa (>10% aktywności drgań). Czasami, z uwagi na nadwrażliwość pacjenta lub przypadkowe przedawkowanie, podawanie NMBA może spowodować całkowitą i przedłużoną blokadę funkcji nerwowo-mięśniowej („głęboki blok). W chwili obecnej nie istnieje niezawodne leczenie odwracające taki „głęboki blok. Próby pokonania „głębokiego bloku wysokimi dawkami inhibitorów AChE obarczone są ryzykiem wywołania „kryzysu cholinergicznego, co powoduje szeroki zakres objawów związanych ze zwiększoną stymulacją receptorów nikotynowych i muskarynowych.
PL 203 012 B1
W europejskim zgł oszeniu patentowym 99,306,411 (AKZO NOBEL N.V.) ujawniono stosowanie jako środków odwracających chemicznych środków chelatujących (lub sekwestrujących). Opisano chemiczne środki chelatujące, zdolne do tworzenia kompleksu gość-gospodarz do wytwarzania leku do odwracania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej lekami. Zaletą stosowania jako środków odwracających dla NMBA chemicznych środków chelatujących jest skuteczność w odwracaniu działania depolaryzujących i niedepolaryzujacych NMBA. Stosowanie tych środków nie zwiększa poziomu acetylocholiny, a zatem mają one mniejsze skutki uboczne i nie wywołują skutków związanych ze stymulacją receptorów muskarynowych i nikotynowych, jakie obserwowano przy środkach odwracających AChE. Ponadto, nie ma potrzeby łącznego stosowania inhibitora AChE i antagonisty mAChR (np. atropiny), ponieważ chemiczne środki chelatujące mogą być bezpiecznie stosowane do odwracania „głębokiego bloku. W zgłoszeniu EP 99,306,411 ujawniono przykłady takich chemicznych środków chelatujących, wybranych spośród różnych klas, głównie cyklicznych związków organicznych, które są znane ze zdolności do tworzenia kompleksów inkluzyjnych z różnymi związkami organicznymi w roztworze wodnym, np. cyklicznych oligosacharydów, cyklofanów, cyklicznych peptydów, kaliksarenów, eterów koronowych i eterów azakoronowych.
W publikacji EP 99306411 jako szczególnie skuteczne w odwracaniu dział ania wielu powszechnie stosowanych środków do blokady nerwowo-mięśniowej, lub środków zwiotczających mięśnie, takich jak rokuronium, pankuronium, wekuronium, rapakuronium, miwakurium, atrakurium (cis)atrakurium, sukcynylocholina i tubokuraryna, ujawniono cyklodekstryny
stanowiące klasę cyklicznych cząsteczek zawierających sześć lub więcej jednostek α-D-glukopiranozy połączonych, jak w amylozie, w pozycjach 1,4 wiązaniami α, oraz ich pochodne.
Stwierdzono obecnie, że pochodne 6-merkapto-cyklodekstryny o ogólnym wzorze
w którym m oznacza 0-7, n oznacza 1-8, a m+n = 7 lub 8;
R oznacza (C1-6)alkilen, ewentualnie podstawiony 1-3 grupami OH, albo (CH2)o-fenyleno-CH2)p-; o i p niezależnie oznaczają 0-4;
X oznacza COOH, CONHR1, NHCOR2, SO2OH, PO(OH)2, O(CH2-CH2-O)q-H, OH lub tetrazol-5-il; R1 oznacza H lub (C1-3)alkil;
R2 oznacza karboksyfenyl; q oznacza 1-3;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, są wysoce aktywne in vivo w odwracaniu działania środków do blokady nerwowo-mięśniowej.
PL 203 012 B1
Wynalazek dotyczy pochodnej o wzorze I określonej powyżej z wykluczeniem:
6-per-deoksy-6-per-(2-hydroksyetylotio)-e-cyklodekstryny i 6-per-deoksy-6-per-(2-hydroksyetylotio)-Y-cyklodekstryny, które zostały opisane przez C. Ling i R. Darcy (J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, (2), 203-205);
6-mono-deoksy-6-mono-(2-hydroksyetylotio)-e-cyklodekstryny, którą ujawnili K. Fujita i in., (Tetr. Letters 21, 1541-1544, 1980);
6-per-deoksy-6-per-(karboksymetylotio)-e-cyklodekstryny, którą opisali F. Guillo i in. (Bull. Chem. Soc. Chim. Fr. 132 (8), 857-866, 1995);
6-mono-deoksy-6-mono-(karboksymetylotio)-e-cyklodekstryny, którą opisali T. Akiie i in. (Chem. Lett. 1994 (6), 1089-1092);
6A,6B-dideoksy-6A,6B-bis[(o-karboksyfenylo)tio]-e-cyklodekstryny i 6A,6B-dideoksy-6A,6B-bis(karboksymetylotiolo)-e-cyklodekstryny, które opisali I. Tubashi i in. (J, Am. Chem. Soc. 108, 4514-4518, 1986; oraz
6-per-deoksy-6-per-(2,3-dihydroksypropylotio)-e-cyklodekstryny, którą opisali H.H. Baer i F. Santoyo-Gonzalez (Carb. Res. 280, 315-321, 1996). Te znane w technice pochodne 6-merkapto-cyklodekstryny opisano w każdym przypadku w odniesieniu do innych zastosowań.
Jednakże znanych w technice pochodnych 6-merkapto-cyklodekstryny nie opisywano w kontekście głównego aspektu niniejszego wynalazku, który dotyczy zastosowania pochodnej 6-merkapto-cyklodekstryny o ogólnym wzorze I do wytwarzania leku do odwracania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej lekami.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, w której R, m i n mają znaczenia określone powyżej, a X oznacza COOH lub SO2OH lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W jednym z wykonań, wynalazek dotyczy pochodnych 6-merkapto-cyklodekstryny o ogólnym wzorze I, w którym m oznacza 0, n oznacza 8;
X oznacza COOH lub SO2OH,
R oznacza (C1-6)alkilen lub (CH2)o-fenyleno-(CH2)p; o i p niezależnie oznaczają 0-4;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, z wykluczeniem:
6-per-deoksy-6-per-(2-hydroksyetylotio)-e-cyklodekstryny;
6-mono-deoksy-6-mono-(2-hydroksyetylotio)-e-cyklodekstryny;
6-per-deoksy-6-per-(2-hydroksyetylotio)-Y-cyklodekstryny;
6-per-deoksy-6-per-(karboksymetylotio)-e-cyklodekstryny;
6-mono-deoksy-6-mono-(karboksymetylotio)-e-cyklodekstryny;
6A,6B-dideoksy-6A,6B-bis[(o-karboksyfenylo)tiolo]-e-cyklodekstryny;
6A,6B-dideoksy-6A,6B-bis(karboksymetylotio)-e-cyklodekstryny i
6-per-deoksy-6-per-(2,3-dihydroksypropylotio)e-cyklodekstryny.
Stosowane w definicji wzoru I określenie „(C1-6)alkilen” oznacza rozgałęziony lub prostołańcuchowy dwuwartościowy rodnik węglowy zawierający 1-6 atomów węgla, taki jak metylen, etylen (1,2-etanodiyl), propylen (1-metylo-1,2-etanodiyl), 2-metylo-1,2-etanodiyl), 2,2-dimetylo-1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl, 1,4-butanodiyl, 1,5-pentanodiyl i 1,6-heksanodiyl.
Określenie „fenylen oznacza dwuwartościową resztę, której wolne wartościowości mogą być usytuowane względem siebie w pozycji orto, meta lub para.
Określenie „(C1-3)alkil oznacza rozgałęzioną lub prostołańcuchową grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, taką jak metyl, etyl, propyl i izopropyl.
Określenie „karboksyfenyl oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji orto, meta lub para grupą karboksylową. Korzystna jest grupa orto-karboksyfenylowa.
Związki o wzorze I, w którym n+m oznacza 7, są pochodnymi β-cyklodekstryny, a gdy n+m oznacza 8, związki są pochodnymi γ-cyklodekstryny.
Korzystne są pochodne 6-merkapto-cyklodekstryny o wzorze I, w którym X oznacza COOH, lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Bardziej korzystne są pochodne 6-merkapto-Y-cyklodekstryny o wzorze I, w którym n oznacza 8, R oznacza (C1-6)alkilen, a X oznacza COOH.
Szczególnie korzystnymi pochodnymi 6-merkapto-cyklodekstryny według wynalazku są:
6-per-deoksy-6-per-(2-karboksyetylo)tio-Y-cyklodekstryna;
6-per-deoksy-6-per-(3-karboksypropylo)tio-Y-cyklodekstryna;
PL 203 012 B1
6-per-deoksy-6-per-(4-karboksyfenylo)tio-Y-cyklodekstryna;
6-per-deoksy-6-per-(4-karboksyfenylometylo)tio-Y-cyklodekstryna;
6-per-deoksy-6-per-(2-karboksypropylo)tio-Y-cyklodekstryna; oraz
6-per-deoksy-6-per-(2-sulfoetylo)tio-Y-cyklodekstryna.
W zakres wynalazku wchodzi też pochodna 6-merkapto-cyklodekstryny o ogólnym wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól do stosowania w leczeniu.
Pochodne 6-merkapto-cyklodekstryny o wzorze I można wytworzyć przez reakcję C6-aktywowanej pochodnej cyklodekstryny o wzorze II z pochodną alkilotiolu, aryloalkilotiolu lub arylotiolu o wzorze H-S-R-X, w którym R i X mają uprzednio podane znaczenia, w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady.
We wzorze II m oznacza 0-7, n oznacza 1-8, m+n = 7 lub 8, a Y oznacza grupę opuszczającą, którą może być halogenek (Cl, Br lub I), grupa funkcyjna estru kwasu siarkowego lub estru kwasu sulfonowego, taka jak grupa tosylanowa, naftalenosulfonianowa lub trifluorometanosulfonianowa.
Pochodne 6-merkapto-cyklodekstryny o wzorze I można również wytworzyć w inny sposób, przez reakcję pochodnej 6-tiolowej γ- lub β-cyklodekstryny o wzorze III z czynnikiem alkilującym, np. halogenkiem alkilowym, halogenkiem aryloalkilowym, alkilosulfonianem, aryloalkilosulfonianem, odpowiadającym wzorowi Y-X-R, w którym Y, X i R mają uprzednio podane znaczenia, lub z reagentem zawierającym podwójne wiązanie, np. winyloalkanem, akrylanem winylu itd., lub z epoksydem w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady.
We wzorze III m oznacza 0-7, n oznacza 1-8, m+n = 7 lub 8.
Specjalistom w tej dziedzinie techniki są znane alternatywne drogi syntezy pochodnych 6-merkapto-cyklodekstryny według wynalazku. W literaturze dokładnie opisano sposoby derywatyzacji cyklodekstryn (patrz na przykład Comprehensive Supramolecular Chemistry, Vol. 1-11, J.L. Atwood, J.E.D. Davies, D.D. MacNicol, F. Vogtle, wyd. Elsevier Science Ltd., Oxford, Wielka Brytania, 1996).
Farmaceutycznie dopuszczalne sole pochodnych 6-merkapto-cyklodekstryny o wzorze I, w którym X oznacza grupę kwasu karboksylowego, COOH, grupę kwasu sulfonowego, SO2OH, grupę kwasu fosfonowego, PO(OH)2 lub grupę tetrazol-5-ilową, można wytworzyć przez działanie na kwas organiczną lub mineralną zasadą, taką jak wodorotlenek sodu, potasu lub litu.
Według wynalazku pochodne 6-merkapto-cyklodekstryny, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania w leczeniu, podaje się pozajelitowo. Drogą wstrzykiwania mogą być iniekcje dożylne, podskórne, śródskórne, domięśniowe lub dotętnicze. Korzystną drogą podawania jest wstrzykiwanie dożylne. Dawka odpowiednia do stosowania będzie zależeć od potrzeb konkretnego pacjenta, któremu podaje się lek, stopnia aktywności mięśniowej, która ma być przywrócona oraz od oceny anestezjologa/lekarza specjalisty w dziedzinie intensywnej opieki medycznej. Rozważa się
PL 203 012 B1 również pozaustrojowe stosowanie chemicznych środków chelatujących według wynalazku, na przykład przez zmieszanie takiego środka z krwią podczas dializy lub plazmaferezy.
Wynalazek dotyczy też zestawu do wywołania blokady nerwowo-mięśniowej i do jej odwracania, obejmującego (a) środek do blokady nerwowo-mięśniowej, którym jest rokuronium, oraz (b) pochodną 6-merkapto-cyklodekstryny o wzorze I określonym powyżej lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, zdolną do tworzenia kompleksu gość-gospodarz ze środkiem do blokady nerwowo-mięśniowej. W kontekście niniejszego wynalazku „zestaw oznacza kompozycję, która zawiera oddzielne preparaty farmaceutyczne, tj. środek do blokady nerwowo-mięśniowej oraz pochodną 6-merkapto-cyklodekstryny o wzorze I, tj. środek odwracający. Składniki jako elementy takiego zestawu stosuje się kolejno, tj. środek do blokady nerwowo-mięśniowej podaje się wymagającemu tego pacjentowi, a następnie, gdy wymagane jest przywrócenie funkcji mięśni, podaje się środek odwracający, tj. pochodną 6-merkapto-cyklodekstryny według wynalazku.
Po zmieszaniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i farmaceutycznie dopuszczalnymi cieczami, np. jak opisano w standardowym podręczniku Gennaro i in., Remington's Pharmaceutical Sciences (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, Część 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture; patrz zwłaszcza Rozdział 84: „Parenteral preparations, str. 1545-1569; i Rozdział 85: „Intravenous admixtures, str. 1570-1580), pochodne 6-merkapto-cyklodekstryny lub ich sole tworzą kompozycję farmaceutyczną według wynalazku. Kompozycja może być w postaci roztworu, np. do stosowania jako preparat do wstrzykiwania.
Alternatywnie, kompozycja farmaceutyczna może znajdować się w pojemnikach zawierających jedną lub wiele dawek, na przykład w zamkniętych fiolkach lub ampułkach i można ją przechowywać w stanie zamroż enia na sucho (liofilizacji), co wymaga jedynie dodania przed uż yciem sterylnego ciekłego nośnika, na przykład wody.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami.
Skróty występujące w dalszej części opisu mają następujące znaczenia:
DMSO
CyD
DMF
MS
FIA
D6-dmso sulfotlenek dimetylu cyklodekstryna dimetyloformamid spektrometria mas analiza przepływowo-wstrzykowa per-deuterowany sulfotlenek dimetylu
Parametry NMR (magnetyczny rezonans jądrowy):
przesunięcie chemiczne w częściach na milion (ppm) przesunięcie chemiczne w protonowym rezonansie magnetycznym przesunięcie chemiczne w rezonansie magnetycznym jąder stała sprzężenia w Hz multiplet dublet podwójny dublet triplet singlet δ
δΗ δc
J m d dd t s
P r z y k ł a d 1
Sól sodowa 6-mono-deoksy-6-mono-(4-karboksyfenylo)tio-Y-cyklodekstryny
Do okrągłodennej kolby zawierającej pirydynę (120 ml) w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej dodano suchej γ-cyklodekstryny (2,0 g, 1,54 mmola). Po rozpuszczeniu dodano chlorku
PL 203 012 B1
2-naftalenosulfonylu (1,05 g, 4,64 mmola) w pirydynie (20 ml) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Reakcję przerwano dodatkiem wody (50 ml) i mieszaninę odparowano do suchości, uzyskując surową 6-mono-O-(2'-naftalenosulfonylo)-Y-cyklodekstrynę.
Wodorek sodu (0,38 g, 15,83 mmola) zawieszono w suchym dimetyloformamidzie (20 ml). Następnie do zawiesiny dodano kwasu 4-merkaptobenzoesowego (0,7 g, 4,55 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 20 minut. Do mieszaniny dodano nosylanu cyklodekstryny (3,2 g, 2,12 mmola) i całość ogrzewano do temperatury 100°C przez 90 minut. Po oziębieniu dodano acetonu i wytrąciła się substancja stała, którą wytrącono jeszcze raz z układu woda/aceton, a następnie rozpuszczono w wodzie (20 ml), pH doprowadzono do wartości 7,0 dodatkiem 2N roztworu kwasu solnego i poddano chromatografii na kolumnie Sephadex DEAE A-25. Odpowiednie frakcje połączono, dializowano, a następnie dwukrotnie wytrącono z układu woda/aceton i otrzymano 400 mg związku tytułowego. 1H w DMSO δ 7,4 do 7,8 (ArH), 5,0 do 5,2 (8H), 4,13 (1H), 3,7 do 4,0 (29H), 3,7 do 3,4 (17H), 3,25 (1H) ppm. 13C NMR w DMSO δ 129,9 i 127,5 (ArC), 103,3 i 102,9 (Cl i Cl'), 85,0 (C4'), 81,6 (C4), 73,8 (C3), 73,5 (C2), 72,2 (C5), 70,8 (C5'), 60,6 (C6), 34,3 (C6' ppm. MS z elektrorozpylaniem [M+H]+ =
1455,7 i [M+Na]+ = 1477,7.
P r z y k ł a d 2
Sól sodowa 6-mono-deoksy-6-mono-(2-karboksyfenylo)tio-Y-cyklodekstryny
Do kwasu tiosalicylowego (0,34 g, 2,2 mmola) w DMF (25 ml) w jednej porcji dodano wodorku sodu (60% dyspersja w oleju, 0,18 g, 4,5 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano surowego roztworu 6-mono-O-(2'-naftalenosulfonylo)-Y-cyklodekstryny (2,5 g, 1,45 mmola) w DMF (15 ml) i całość ogrzewano do temperatury 70°C przez 24 godziny. Mieszaninę oziębiono i wygaszono wodą (20 ml), po czym odparowano do suchości. Następnie do pozostałości dodano wody i otrzymany roztwór przelano do acetonu (250 ml), co spowodowało wytrącenie się osadu. Otrzymaną substancję stałą zebrano przez odsączenie i rozpuszczono w wodzie (10 ml), a następnie przepuszczono przez kolumnę Sephadex DEAE A-25, eluując wodą, a potem 0,2 N roztworem NaOH. Frakcje zawierające produkt połączono, odparowano do małej objętości i dializowano (MWCO 1000) przez czterokrotną wymianę zewnętrznej wody. Substancję stałą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C, uzyskując związek tytułowy (235 mg) w postaci białej substancji stałej. 1H (D2O) δ 7,50-7,10 (4H, m, Ar-H), 5,14 (8H, m, CyD 1-H), 4,16 (1H, m, CyD 5-H), 3,98-3,85 (26 H, m, CyD, 3,5,2,4,-H), 3,70-3,61 (20 H, m, CyD, 2,3,4,6-H), 3,15 (1H, m, CyD 6-H) ppm; MS z elektrorozpylaniem m/z 1477,6 dla [M+NA]+, obliczono dla C55H83NaO41S M 1455, 304.
P r z y k ł a d 3
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-(3-karboksyfenylo)tio-Y-cyklodekstryny
PL 203 012 B1
Trifenylofosfinę (30,1 g, 15 równoważników) podczas mieszania rozpuszczono w suchym DMF (160 ml). Do roztworu w ciągu 10 minut dodano jodu (30,5 g, 15,6 równoważnika) i wydzieliło się ciepło. Następnie dodano suchej γ-cyklodekstryny (10 g, 7,7 mmola) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 70°C przez 24 godziny. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia, dodano metanolanu sodu (3,1 g sodu w 50 ml metanolu) i mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie przelano do metanolu (800 ml) i odparowano do suchości. Do pozostałości dodano wody (500 ml) i substancję stałą zebrano przez odsączenie i przemyto wodą (3 x 100), a następnie acetonem (3 x 100 ml), po czym wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C i otrzymano 6-per-deoksy-6-per-jodo-Y-cyklodekstrynę w postaci żółtej substancji stałej (16,2 g), którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
Do roztworu kwasu 3-merkaptobenzoesowego (1,0 g, 10 równoważników) w DMF (30 ml) porcjami w ciągu 30 minut dodano 60% wodorku sodu zdyspergowanego w oleju (476 mg, 22 równoważniki). Mieszaninę oziębiono i dodano 6-per-deoksy-6-per-jodo-Y-cyklodekstryny (1,4 g) w DMF (30 ml). Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Mieszaninę pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej i wygaszono dodatkiem wody (20 ml), po czym odparowano do małej objętości. Roztwór przelano do acetonu (500 ml) i osad zebrano przez odsączenie, rozpuszczono w wodzie (20 ml) i dializowano (MWCO 1000) przez czterokrotną wymianę zewnętrznej wody. Wewnętrzny roztwór odparowano do małej objętości i przelano do acetonu (250 ml). Stały osad zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C, uzyskując związek tytułowy (1,45 g) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (D2O) δ 7,77 (8H, szer. s, Ar-H), 7,55 (8 H, d, J = 6,0 Hz, Ar-H), 7,71 (16 H, m, Ar-H), 5,16 (8H, s, CyD 1-H) , 4,00-3,94 (16 H, m, CyD, 3,5-H), 3,58-3,53 (16 H, m, CyD, 4,2-H), 3,43-3,40 (8 H, m, CyD, 6-H), 3,24-3,20 (8 H, m, CyD, 6-H); Elektrorozpylanie m/z 1190,6 dla [M-8Na+6H]2-, obliczono dla C104H104Na8S8 M 2562,39.
P r z y k ł a d 4
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-(2-karboksyetylo)tio-Y-cyklodekstryny
Kwas 3-merkaptopropionowy (1,22 ml, 14,0 mmola) pod N2 w temperaturze pokojowej rozpuszczono w suchym DMF (45 ml). Do roztworu tego w trzech porcjach dodano wodorku sodu (1,23 g,
30,8 mmola, 60%) i mieszaninę mieszano jeszcze przez 30 minut. Następnie do otrzymanej mieszaniny wkroplono roztwór 6-per-deoksy-6-per-jodo-Y-cyklodekstryny (3,12 g, 1,40 mmola) w 45 ml suchego DMF. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 70°C przez 12 godzin. Po oziębieniu do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (10 ml) i zatężono pod próżnią do objętości 40 ml, po czym dodano etanu (250 ml) i wytrącił się osad. Stały osad zebrano przez odsączenie i dializowano przez 36 godzin, a następnie mieszaninę zatężono do objętości 20 ml pod próżnią. Dodano etanolu i osad zebrano przez odsączenie i wysuszono, uzyskując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (1,3 g, 43%). 1H-NMR D2O δ 2,47-2,51 (m, 16H); 2,84-2,88 (m, 16H); 3,00-3, 02 (t, 8H); 3,113,14 (t, 8H); 3,62-3,68 (m, 16H); 3,92-3, 97 (m, 8H); 4, 04-4, 06 (m, 8H); 5,19 (m, 8H) ppm. MS FIA jon + przy 2024,9 m/z.
P r z y k ł a d 5
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-(5-karboksypentylo)tio-Y-cyklodekstryny
PL 203 012 B1
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 4, przez reakcję kwasu 6-merkaptoheksanowego (1,34 g, 0,90 mmola) z 6-per-deoksy-6-per-jodo-Y-cyklodekstryną. 1H-NMR D2O δ 1,40 (s, 16H); 1,57-1,64 (m, 32H); 2,17-2,21 (m, 16H); 2,67-3,00 (m, 16H); 2,85-2,90 (m, 8H); 3,15-3,20 (m, 8H); 3,52-3,59 (m, 8H); 3,60-3,63 (m, 8H); 3,87-3,93 (m, 16H); 5,16 (s, 8H) ppm. MS FIA jony + przy 2363,2, 2213, 2065 i 1919 m/z.
P r z y k ł a d 6
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-(3-karboksypropylo)tio-Y-cyklodekstryny
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 4, przez reakcję kwasu 4-merkaptomasłowego (1,10 g, 0,000 mmola) z 6-per-deoksy-6-per-jodo-Y-cyklodekstryną. 1H-NMR D2O δ 1,87-1,88 (s, 16H); 2,27-2,30 (m, 16H); 2,67-2,71 (m, 16H); 2,98-3,00 (m, 8H); 3,13-3,63 (m, 16H); 3,61-3,63 (m, 16H); 3,94-4,03 (m, 16H); 5,21 (s, 8H) ppm. MS FIA jony + przy 2138,8 m/z.
P r z y k ł a d 7
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-karboksymetylotio-Y-cyklodekstryny
Do roztworu 2-merkaptooctanu etylu (0,92 ml, 8,40 mmola) w DMF (20 ml) podczas mieszania pod azotem w temperaturze pokojowej dodano wodorku sodu (60% dyspersja, 0,34 g, 8,60 mmola). Gdy ustało musowanie (15 min) do układu dodano per-6-deoksy-per-6-jodo-Y-cyklodekstryny (2,17 g, 1,00 mmola). Po 5 minutach temperatura wzrosła do 70°C i mieszaninę mieszano przez 17 godzin. Po oziębieniu DMF usunięto pod próżnią. Dodano metanolu (50- ml) i z roztworu powoli wykrystalizowała kremowo-biała substancja stała. Substancję tę odsączono pod próżnią, przemyto metanolem i wysuszono, uzyskując 6-per-deoksy-6-per-karboetoksymetylotio-Y-cyklodekstrynę w postaci substancji
PL 203 012 B1 stałej (1,74 g, 82%). δΗ (d6-dmso) 4,95-4,85 (8H, m, 8 x anomeryczny CH), 4,05 (16H, q, 8 x CH2CH3), 3,85-3,75 (8H, m), 3,60-3,50 (8H, m), 3,40-3,20 (32H, szer.s, 8 x CH2SCH2), 3,20-3,10 (8H, m), 2,95-2,85 (8H, m), 1,20 (24H, t, 8 x CH2CH3).
Do 1M roztworu wodorotlenku sodu (7 ml) dodano 6-per-deoksy-6-per-karboetoksymetylotio-Y-cyklodekstryny (1,00 g, 0,47 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 18 godzinach klarowny roztwór dializowano przez 8 godzin, wymieniając wodę (2 l) co 2 godziny. Po upływie tego czasu zawartość przewodu do dializy odprowadzono do kolby i wodę odparowano pod próżnią, uzyskując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,62 g, 64%). SH (D2O) 5,21 (8H, d, 8 x anomeryczny CH), 4,18-4,05 (8H, m), 4,00 (8H, dd), 3,78 (8H, dd), 3,70 (8H, dd), 3,40 (16H, dd), 3,20 (8H, d), 3,02 (8H, dd). δ0 (D2O) 178,1, 101,6, 82,8, 73,0, 72,7, 71,8, 39,0, 34,1 LC/MS TOF 1889 m/z.
P r z y k ł a d 8
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-(4-karboksyfenylo)tio-Y-cyklodekstryny
Do roztworu kwasu 4-merkaptobenzoesowego (856 mg) w DMF (30 ml) w porcjach w ciągu 30 minut dodano 60% wodorku sodu zdyspergowanego w oleju (372 mg). Mieszaninę oziębiono, w jednej porcji dodano per-6-deoksy-per-6-bromo-Y-cyklodekstryny (1,0 g) i całość mieszano w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i wygaszono dodatkiem wody (20 ml), po czym odparowano do małej objętości. Roztwór przelano do etanolu (250 ml) i osad zebrano przez odsączenie, rozpuszczono w wodzie (20 ml) i dializowano (MWCO 1000) przez czterokrotną wymianę zewnętrznej wody. Wewnętrzny roztwór odparowano do małej objętości i przelano do acetonu (250 ml). Stały osad zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C, uzyskując związek tytułowy (1,2 g) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (D2O, 343K) δ 7,70 (16H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,23 (16 H, d, J = 7,3 Hz, Ar-H), 5,15 (8H, s, CyD, 1-H), 4,00-3,96 (16 H, m, CyD, 3,5-H), 3,55-3,53 (24H, m, CyD, 6',4,2-H), 3,16 (8H, m, CyD, 6-H); MALDI-TOF m/z 2383, 7 dla [M-Na8+H6], obliczono dla C104H104Na8O48S8 M 2562,39.
P r z y k ł a d 9
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-(4-karboksymetylofenylo)tio-Y-cyklodekstryny
Do roztworu kwasu 4-merkaptofenylooctowego (10 równoważników) w DMF (50 ml) w porcjach w ciągu 30 minut dodano 60% wodorku sodu w oleju (22 równoważniki). Mieszaninę oziębiono,
PL 203 012 B1 w jednej porcji dodano per-6-deoksy-per-6-bromo-Y-cyklodekstryny (1,0 g) i całość mieszano w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i wygaszono dodatkiem wody (20 ml), po czym odparowano do małej objętości. Następnie roztwór przelano do acetonu (250 ml), osad zebrano przez odsączenie, zawieszono w wodzie (20 ml) i dializowano (MWCO 1000) przez czterokrotną wymianę zewnętrznej wody. Wewnętrzny roztwór odparowano do małej objętości i przelano do acetonu (250 ml). Stały osad zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C, uzyskując związek tytułowy (1,44 g) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (D2O, 343K) δ 7,15 (16 H, d, J = 8,0 Hz, Ar-H), 6,99 (16H, d, J = 8,0 Hz, Ar-H), 4,98 (8H, s, CyD, 1-H), 3,903,72 (16H, m, CyD, 3,5-H), 3,51-3,43 (16H, m, CyD, 4,2-H), 3,28 (24H, m, CH2-Ar, CyD 6'-H), 3,153,10 (1H, m, CyD 6-H); MALDI TOF m/z 2495, 8 dla [M-Na8+H6], obliczono dla C112H120Na8O48S8 M 2674,6.
P r z y k ł a d 10
6-per-deoksy-6-per(3-amidopropylo)tio-Y-cyklodekstryna
Do mieszaniny 6-per-deoksy-6-per-tio-Y-cyklodekstryny (500 mg, wytworzona jak opisano w przykładzie 17) i jodku potasu (5 mg) w DMF (10 ml) dodano 4-chlorobutamidu (673 mg; Fries i in., Biochemistry 1975, 14, 5233). Dodano węglanu cezu (1,8 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 60°C przez noc. Otrzymaną mieszaninę przelano do acetonu, przesączono, przemyto etanolem i wodą, a następnie wysuszono pod próżnią (118 mg; 16,2%). 1H NMR (DMSO/D2O) δ 4,9 (1H, s), 3,8 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,4 (2H, m), 3,05 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,2 (2H, m), 1,75 (2H, m). Widmo mas z elektrorozpylaniem M-H (m/z) 2105.
P r z y k ł a d 11
6-per-deoksy-6-per(5-hydroksy-3-oksa-pentylo)tio-Y-cyklodekstryna
2-(2-merkaptoetoksy)etanol (1,4 g, 11,6 mmola) rozpuszczono w DMF (20 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Następnie dodano per-6-bromo-Y-cyklodekstryny (2 g, 1,12 mmola) i węglanu cezu (3,2 g, 9,86 mmola) i otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze 60°C przez noc w atmosferze azotu. Po oziębieniu do temperatury pokojowej zawiesinę przelano do acetonu (200 ml) i nierozpuszczony materiał wyodrębniono przez odsączenie, przemyto acetonem (x3) i wysuszono pod próżnią. Surowy produkt rozpuszczono w dejonizowanej wodzie (20 ml) i dializowano (10 godzin). Zawartość membrany do dializy zatężono pod próżnią i otrzymano 1 g żądanego produktu w postaci kremowej substancji stałej. 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 2,81-3,00 (m, 24H), 3,21-3,31 (d, 8H), 3,49 (t, 8H), 3,55-3,75 (m, 56H), 3,82 (t, 8H), 3,89 (t, 8H), 5,11 (d, 8H). ESI-MS: 2175 (M-H)-.
PL 203 012 B1
P r z y k ł a d 12
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per[(2(2-karboksybenzoilo)amino)etylo]tio-Y-cyklodekstryny
Per-6-merkapto-Y-cyklodekstrynę (1 g, 0,7 mmola; patrz przykład 17) rozpuszczono w DMF (10 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Dodano N-(2-bromoetylo)-ftalimidu (1,57 g, 6,17 mmola) i węglanu cezu (2 g, 6,17 mmola) i otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze 60°C w atmosferze azotu przez noc. Po oziębieniu do temperatury pokojowej DMF usunięto pod próżnią i podczas energicznego mieszania dodano wody (100 ml). Osad wyodrębniono przez odsączenie przemyto wodą (x3) i wysuszono pod próżnią, uzyskując 1,67 g kremowej substancji stałej. Do surowego produktu (600 mg) dodano wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1M, 20 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez noc. Następnie roztwór dializowano z wodą dejonizowaną, aż do uzyskania stałego pH i zawartość membrany do dializy wysuszono pod próżnią, uzyskując 500 mg żądanego produktu w postaci szklistej substancji stałej. 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 2,76-2,96 (m, 24H), 3,10-3,30 (m, 8H), 3,35-3,62 (m, 32H), 3,78-3,95 (m, 16H), 5,02 (d, 8H), 7,30-7,62 (m, 32H); ESI-MS: 1477 (M-2H)2-.
P r z y k ł a d 13
6-per-deoksy-6-per(2-hydroksyetylo)tio-Y-cyklodekstryna
Do roztworu 2-merkaptoetanolu (10,85 g, 10 równoważników) w DMF (500 ml) podczas mieszania pod azotem w ciągu 30 minut w porcjach dodano 60% wodorku sodu zdyspergowanego w oleju (11,7 g, 21 równoważników). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Dodano per-6-deoksy-6-per-bromo-Y-cyklodekstryny (25,0 g) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 70°C przez 24 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i wygaszono dodatkiem wody (50 ml), po czym odparowano do małej objętości. Pozostałość pochłonięto w wodzie (100 ml) i przelano do układu metanol/aceton 1:1 (500 ml). Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie, rozpuszczono w wodzie (500 ml) i i dializowano (MWCO 1000) przez czterokrotną wymianę zewnętrznej wody. Wewnętrzny roztwór odparowano do małej objętości, a następnie rekrystalizowano z gorącej wody i otrzymano związek tytułowy (8,5 g) w postaci białych kryształów w kształcie krzyżyków.
1H NMR (400 MHz; DMSO) δ 5,91 (16H, szer. s, 2,3-OH), 4,92 (8H, s, 1-H), 4,71 (8H, t, J 4,4 Hz, SCH2CH2OH), 3,75 [8H, t, 3-H (lub 5-H)], 3,60-3,50 [24H, m, 5-H (lub 3-H), SCH2CH2OH], 3,403,30 (16H, m, 4-H, 2-H), 3,08 (8H, d, J 13,6 Hz, 6-H), 2,82 (8H, dd, J 13,6, 6,8 Hz, 6-H), 2,66 (16H, t,
6,8 Hz, SCH2CH2OH); m/z (elektrorozpylanie) 1775,4 dla [M-H]-, obliczono dla C64H112S8O40 M 1776,45.
Wytwarzanie tego związku podobnym sposobem opisano już wcześniej w J. Chem. Soc. Chem. Commun., 203 (1993).
PL 203 012 B1
P r z y k ł a d 14
6-per-deoksy-6-per(N-metyloamidometylo)tio-Y-cyklodekstryna
Do roztworu N-metylomerkaptoacetamidu (0,58 g, 10 równoważników) w DMF (30 ml) podczas mieszania pod azotem w ciągu 30 minut dodano w porcjach 60% wodorku sodu zdyspergowanego oleju (0,22 g, 10 równoważników). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano per-6-deoksy-6-per-bromo-Y-cyklodekstryny (1,0 g) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 60-70°C przez 48 godzin. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i wygaszono dodatkiem wody (20 ml), a następnie odparowano do małej objętości. Resztkowy roztwór przelano do etanolu (100 ml). Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie, rozpuszczono w wodzie (200 ml) i dializowano (MWCO 1000) przez czterokrotną wymianę zewnętrznej wody. Wewnętrzny roztwór odparowano do małej objętości i przelano do etanolu (100 ml). Osad zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią, uzyskując związek tytułowy (0,55 g) w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (400 MHz; D2O) δ 5,29 (8H, d, J 4,0 Hz, 1-H), 4,10 (8H, szer. t, J 9,6 Hz, 5-H), 4,05 (8H, t, J 9,8 Hz, 3-H), 3,83 (8H, dd, J 10,0, 3,6 Hz, 2-H), 3,74 (8H, t, J 8,2 Hz, 4-H), 3, 58-3, 49 [16H, układ AB, SCH2C(O)NHCH3], 3,36 (8H, szer. d, J 12,8 Hz, 6-H), 3,07 (8H, dd, J 14,0, 8,4 Hz, 6-H) 2,94 (24H, s, SCH2C(O)NHCH3); m/z (elektrorozpylanie) 1991,7 dla [M-H]- obliczono dla C72H120N8S8O40 1992, 54.
P r z y k ł a d 15
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per(2-karboksypropylo)tio-Y-cyklodekstryny
Do 3-merkapto-2-metylo-propionianu metylu (1,474 g; J. Med. Chem., 1994, 1159) w dimetyloformamidzie (25 ml) dodano wodorku sodu (60% w oleju) (0,44 g). Po 30 minutach dodano per-6-deoksy-per-6-bromo-Y-cyklodestrynę (2,25 g) rozpuszczoną w dimetyloformamidzie (25 ml). Dodano kryształ jodku sodu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 75°C przez noc. Rozpuszczalnik oddestylowano i pozostałość krystalizowano z metanolu, uzyskując ester metylowy (1,3 g). Widmo mas (M-H) 2224; 1H NMR (dmso D6): δ 1,41 (d, 24H), 2,68 (m, 16H), 2,80 (m, 16H), 2,80 (m, 16H), 3,00 (m, 8H), 3,61 (3, 24H), 3,79 (m, 8H), 4,95 (s, 9H).
Otrzymany produkt mieszano przez noc z roztworem wodorotlenku sodu (M, 13 ml). Otrzymaną mieszaninę przesączono, dializowano aż do zobojętnienia i odparowano do suchości, uzyskując związek tytułowy (1,13 g). Widmo mas (M-H) 2112;
1H NMR (D2O): δ 1,15 (d, 24H), 2,5 (m, 8H), 2,65 (m, 8H), 2,8-3,1 (m, 24H), 3,65 (m, 16H), 4,0 (m, 16H), 5,2 (s, 8H).
P r z y k ł a d 16
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per(3-karboksypropylo)tio-e-cyklodekstryny
PL 203 012 B1
Per-6-deoksy-per-6-bromo-e-cyklodekstrynę (2,25 g), 4-merkaptomaślan metylu (1,7 g; Tetrahedron, 1998, 2652), węglan cezu (4,24 g) i dimetyloformamid (25 ml) mieszano i ogrzewano przez dni. Mieszaninę oziębiono, przelano do wody i przesączono. Substancję stałą przemyto metanolem i wysuszono (2,1 g), a następnie mieszano przez noc z roztworem wodorotlenku sodu (M, 21 ml), przesączono i przesącz dializowano aż do zobojętnienia. Następnie przesącz odparowano do suchości i otrzymano związek tytułowy (1,7 g). Widmo mas (M-H) 1848,8. 1H NMR (D2O): δ 1,75 (m, 16H), 2,15 (m, 16H), 2,6 (m, 16H), 2,85 (m, 8H), 3,05 (m, 8H), 3,55 (m, 16H), 3,87 (m, 16H), 5,07 (s, 8H).
P r z y k ł a d 17
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per(2-sulfoetylo)tio-Y-cyklodekstryny
A. Per-6-deoksy-per-6-tio-Y-cyklodekstryna
Per-6-deoksy-per-6-bromo-Y-cyklodekstrynę (20 g), tiomocznik (13,5 g) i dimetyloformamid (100 ml) ogrzewano przez 3 dni w temperaturze 65°C, po czym dodano etanoloaminy (20 ml) i ogrzewano jeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono, rozcieńczono wodą z lodem i produkt wyodrębniono przez odwirowanie. Substancję stałą przemyto dwa razy wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 65°C, uzyskując tiol (7,34 g). Widmo mas (M-H) 1424.
1H NMR (dmso D6): δ 2,82 (m, 8H), 3,20 (d, 8H), 3,35 (m, 16H), 6,65 (t, 8H), 7,75 (t, 8H), 5,0 (s, 8H).
B. Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per(2-sulfoetylo)tio-Y-cyklodekstryny
Tiol z powyższego etapu (1 g), sól sodową kwasu 2-bromoetanosulfonowego (1,42 g), węglan cezu (2,2 g) i dimetyloformamid (10 ml) mieszano i ogrzewano przez noc w temperaturze 64°C. Większość rozpuszczalnika odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w wodzie. Dodano roztworu wodorowęglanu sodu (5% wagowych, 5 ml) i roztwór dializowano trzy razy z wodą. Otrzymany roztwór odparowano do suchości i pozostałość rozpuszczono w roztworze wodorowęglanu sodu (10 ml), dializowano i odparowano, jak uprzednio. Czynność tę powtórzono, wytworzoną substancję stałą rozpuszczono w małej objętości wody i produkt wytrącono metanolem, a następnie rozpuszczono w wodzie i odparowano do suchości, uzyskując związek tytułowy (1,18 g). 1H NMR (D2O): δ 3,9 (m, 24H), 3,2 (m, 24H), 3,55-3,65 (m, 16H), 3,9 (m, 8H), 4,C5 (m, 8H), 5,15 (s, 8H).
P r z y k ł a d 18
6-per-deoksy-6-per(2,2-di(hydroksymetylo)-3-hydroksypropylo)tio-Y-cyklodekstryna
PL 203 012 B1
Per-6-deoksy-per-6-tio-Y-cyklodekstrynę (500 mg, przykład 17), 3-bromo-2,2-dihydroksymetylopropanol (670 mg), węglan cezu (550 mg) i dimetyloformamid (10 ml) ogrzewano i mieszano przez dni w temperaturze 65°C, aż analiza LCMS wykazała konwersję do żądanego produktu. Mieszaninę odparowano do suchości, rozpuszczono w wodzie, dializowano do wody, odparowano do małej objętości i wytrącono acetonem. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano związek tytułowy (550 mg). Widmo mas FIA (M-H) 2369.
1H NMR (D2O): δ 2,84 (m, 16H), 3,15 (m, 8H), 3,24 (m, 8H), 3,69 (s, 64H), 3,85-4,19 (m, 16H), 5,25 (s, 8H).
P r z y k ł a d 19
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per(3-(tetrazol-5-ilo)propylo)tio-Y-cyklodekstryny
Per-6-deoksy-6-per-tio-y-cyklodekstrynę (1 g), 4-bromobutyronitryl (1 g), węglan cezu (1 g) i dimetyloformamid (10 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez weekend. Mieszaninę oziębiono, dodano wody i osad wyodrębniono przez odwirowanie. Po przemyciu i wysuszeniu otrzymano perbutyronitryl (1,4 g). Produkt ten (1 g), azydek sodu (1,3 g), chlorowodorek trietyloaminy (2,8 g) i dimetyloformamid (13 ml) mieszano i ogrzewano przez 7 dni w temperaturze 100°C. Mieszaninę oziębiono, rozcieńczono wodą, zakwaszono i osad odsączono, a następnie przemyto, poddano sonikacji z metanolem, wyodrębniono przez odwirowanie, wysuszono i rozpuszczono w roztworze wodorotlenku sodu (M, 10 ml), po czym przesączono i dializowano aż do zobojętnienia. Roztwór odparowano do suchości i otrzymano związek tytułowy (600 mg). Widmo mas (M-2H) 1152,8. 1H NMR (D2O): δ 1,95 (m, 16H), 2,55 (m, 16H), 2,85 (m, 24H), 3,05 (d, 8H), 3,5 (m, 8H), 3,6 (m, 8H), 3,9 (m, 16H), 5,06 (s, 8H).
P r z y k ł a d 20
Odwrócenie blokady nerwowo-mięśniowej u poddawanych znieczuleniu świnek morskich in vivo
Samce świnek morskich Dunkin-Harley (ciężar ciała: 600-900 g) znieczulono przez podanie i.p.
mg/kg pentobarbitonu analizy gazowej. Częstość akcji serca była zależna od sygnału ciśnienia krwi. Nerw kulszowy stymulowano (impulsy prostokątne trwające 0,5 milisekundy z 10 sekundowymi przerwami (0,1 Hz) przy supramaksymalnym napięciu, przy użyciu stymulatora Grass S88) i stosując przetwornik siła-przemieszczenie Grass FT03 mierzono skurcze mięśni brzuchatych łydki. Skurcze, ciśnienie krwi i częstość akcji serca zapisywano na wielokanałowym rejestratorze Grass 7D. Cewniki umieszczono w obydwu żyłach szyjnych. Jeden z cewników stosowano do ciągłej infuzji środka do blokady nerwowo-mięśniowej. Szybkość infuzji nerwowo-mięśniowego środka blokującego zwiększano aż do uzyskania stabilnego stanu bloku 85-90%. Drugi cewnik stosowano do podawania wzrastających dawek środka odwracającego. Podczas ciągłej infuzji środka do blokady nerwowo-mięśniowej podawano pojedyncze dawki środka odwracającego we wzrastającym stężeniu. Pod koniec badania zmierzoną siłę skurczów mięśni wykreślono w funkcji stężenia środka odwracającego i stosując techniki analizy regresyjnej obliczono 50% stężenie hamujące. W Tablicy 1 przedstawiano wyniki działania odwracającego blokadę nerwowo-mięśniową spowodowanego przez środek zwiotczający mięśnie, bromek rokuronium (Roc) i przez pochodne 6-merkapto-cyklodekstryny z przykładów 1-19. Dla porównania aktywności odwracającej badaniem objęto również związki macierzyste, β-cyklodekstrynę i γ-cyklodekstrynę.
PL 203 012 B1
T A B L I C A I
Dawka (ED50, umol-kg) powodujące 50% odwrócenie stabilnego stanu blokady nerwowomięśniowej u poddanych znieczuleniu świnek morskich i stężenie przy maksymalnym odwróceniu
Związek ED50 pmola - kg-1 % maksymalnego odwrócenia przy stężeniu (pmola - kg-1)
γ-cyklodekstryna (γ-CD) 4 104(47)
β-cyklodekstryna (β-CD) 20 93(113)
Sól sodowa 6-mono-deoksy-6-mono-(4-karboksyfenylo)tio-Y-cyklodekstryny (przykład 1) 0,94 102(8,0)
6-mono-deoksy-6-mono-(2-karboksyfenylo)tio-Y-cyklodekstryna (przykład 2) 1,30 93(11)
6-per-deoksy-6-per-(3-karboksyfenylo)tio-Y-cyklodekstryna (przykład 3) 0,28 102(1,28)
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-(2-karboksyetylo)tio-Y-cyklodekstryny (przykład 4) 0,09 97(0,53)
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-(5-karboksypentylo)tio-Y-cyklodekstryny (przykład 5) 0,74 78(2,5)
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-(3-karboksypropylo)tio-Y-cyklodekstryny (przykład 6) 0,09 108(0,48)
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-karboksymetylotio-Y-cyklodekstryny (przykład 7) 0,21 95(0,48)
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-(4-karboksyfenylo)tio-Y-cyklodekstryny (przykład 8) 0,10 95(0,48)
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-(4-karboksyfenylometylo)tio-Y-cyklodekstryny (przykład 9) 0,13 100(0,50)
6-per-deoksy-6-per(3-amidopropylo)tio-Y-cyklodekstryna (przykład 10) 0,57 94(33)
6-per-deoksy-6-per-(5-hydroksy-3-oksopentylo)tio-Y-cyklodekstryna (przykład 11) 0,47 92(2,1)
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per[(2(2-karboksybenzoilo)amino)etylo]tio-γ-cyklodekstryny (przykład 12) 0,085 95(0,48)
6-per-deoksy-6-per-(2-hydroksyetylo)tio-Y-cyklodekstryna (przykład 13) 0,20 96(2,0)
6-per-deoksy-6-per-(N-metyloamidometylo)tio-Y-cyklodekstryna (przykład 14) 1,54 102(7,3)
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-(2-karboksyproptylo)tio-Y-cyklodekstryny (przykład 15) 0,10 103(0,48)
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-(3-karboksypropylo)tio-e-cyklodekstryny (przykład 16) 0,5 100(3,2)
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-(2-sulfoetylo)tio-Y-cyklodekstryny (przykład 17) 0,055 106(1,7)
6-per-deoksy-6-per-(2,2-di(hydroksymetylo)-3-hydroksypropylo)tio-Y-cyklodekstryna (przykład 18) 2,9 63(4,9)
Sól sodowa 6-per-deoksy-6-per-(3-(tetrazol-5-ilo)propylo)tio-Y-cyklodekstryny (przykład 19) 0,22 109(1,2)
PL 203 012 B1

Claims (8)

1. Pochodna 6-merkapto-cyklodekstryny o ogólnym wzorze I w którym m oznacza 0-7, n oznacza 1-8, a m+n = 7 lub 8;
R oznacza (C1-6)alkilen, ewentualnie podstawiony 1-3 grupami OH, albo (CH2)o-fenyleno-(CH2)p-; o i p niezależnie oznaczają 0-4;
X oznacza COOH, CONHR1, NHCOR2, SO2OH, PO(OH)2, O(CH2-CH2-O)q-H, OH lub tetrazol-5-il;
R1 oznacza H lub (C1-3)alkil;
R2 oznacza karboksyfenyl; q oznacza 1-3;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole; z wykluczeniem:
6-per-deoksy-6-per-(2-hydroksyetylotio)-e-cyklodekstryny;
6-mono-deoksy-6-mono-(2-hydroksyetylotio)-e-cyklodekstryny;
6-per-deoksy-6-per-(2-hydroksyetylotio)-Y-cyklodekstryny;
6-per-deoksy-6-per-(karboksymetylotio)-e-cyklodekstryny;
6-mono-deoksy-6-mono-(karboksymetylotio)-e-cyklodekstryny;
6A,6B-dideoksy-6A,6B-bis[(o-karboksyfenylo)tio]-e-cyklodekstryny;
6A,6B-dideoksy-6A,6B-bis(karboksymetylotio)-e-cyklodekstryny i
6-per-deoksy-6-per-(2,3-dihydroksypropylotio)e-cyklodekstryny.
2. Pochodna 6-merkapto-cyklodekstryny według zastrz. 1, w której R, m i n mają znaczenia podane w zastrz. 1, a X oznacza COOH lub SO2OH, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. Pochodna 6-merkapto-cyklodekstryny według zastrz. 1, w której m oznacza 0; n oznacza 8; R oznacza (C1-6)alkilen lub (CH2)o-fenyleno-(CH2)p; o i p niezależnie oznaczają 0-4; a X oznacza COOH lub SO2OH, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. Pochodna 6-merkapto-cyklodekstryny według zastrz. 1, wybrana z grupy obejmującej:
6-per-deoksy-6-per-(2-karboksyetylo)tio-Y-cyklodekstrynę,
6-per-deoksy-6-per-(3-karboksypropylo)tio-Y-cyklodekstrynę,
6-per-deoksy-6-per-(4-karboksyfenylo)tio-Y-cyklodekstrynę,
6-per-deoksy-6-per-(4-karboksyfenylometylo)tio-Y-cyklodekstrynę,
6-per-deoksy-6-per-(2-karboksypropylo)tio-Y-cyklodekstrynę, oraz
6-per-deoksy-6-per-(2-sulfoetylo)tio-Y-cyklodekstrynę, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
5. Pochodna 6-merkapto-cyklodekstryny o ogólnym wzorze I jak określona w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól do stosowania w leczeniu.
6. Zastosowanie pochodnej 6-merkapto-cyklodekstryny o ogólnym wzorze I określonej w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do odwracania wywołanej lekami blokady nerwowo-mięśniowej.
7. Zestaw do wywołania blokady nerwowo-mięśniowej i jej odwracania, znamienny tym, że obejmuje (a) środek do blokady nerwowo-mięśniowej, którym jest rokuronium oraz (b) pochodną 6-merkapto-cyklodekstryny o ogólnym wzorze I określoną w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 6-merkapto-cyklodekstryny o ogólnym wzorze I określoną w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL356097A 1999-11-29 2000-11-23 Pochodna 6-merkapto-cyklodekstryny, jej zastosowanie, zestaw do wywołania blokady nerwowo-mięśniowej i jej odwracania oraz kompozycja farmaceutyczna PL203012B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99309558 1999-11-29
PCT/EP2000/011789 WO2001040316A1 (en) 1999-11-29 2000-11-23 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356097A1 PL356097A1 (pl) 2004-06-14
PL203012B1 true PL203012B1 (pl) 2009-08-31

Family

ID=8241767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356097A PL203012B1 (pl) 1999-11-29 2000-11-23 Pochodna 6-merkapto-cyklodekstryny, jej zastosowanie, zestaw do wywołania blokady nerwowo-mięśniowej i jej odwracania oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6670340B1 (pl)
EP (1) EP1259550B1 (pl)
JP (2) JP3880041B2 (pl)
KR (1) KR100716524B1 (pl)
CN (1) CN1188428C (pl)
AR (1) AR026605A1 (pl)
AT (1) ATE288450T1 (pl)
AU (1) AU776536B2 (pl)
BE (1) BE2008C047I2 (pl)
BR (1) BRPI0015947B8 (pl)
CA (1) CA2390463C (pl)
CO (1) CO5251450A1 (pl)
CY (1) CY2008018I2 (pl)
CZ (1) CZ298206B6 (pl)
DE (2) DE60017947T2 (pl)
DK (1) DK1259550T3 (pl)
ES (1) ES2237496T3 (pl)
FR (1) FR08C0052I2 (pl)
HU (1) HU227451B1 (pl)
IL (1) IL149423A0 (pl)
LU (1) LU91501I2 (pl)
MX (1) MXPA02004940A (pl)
NL (1) NL300356I2 (pl)
NO (2) NO328790B1 (pl)
NZ (1) NZ518752A (pl)
PE (1) PE20010902A1 (pl)
PL (1) PL203012B1 (pl)
PT (1) PT1259550E (pl)
RU (1) RU2260013C2 (pl)
SK (1) SK286282B6 (pl)
TW (1) TWI242015B (pl)
WO (1) WO2001040316A1 (pl)
ZA (1) ZA200203538B (pl)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6744471B1 (en) * 1997-12-05 2004-06-01 Olympus Optical Co., Ltd Electronic camera that synthesizes two images taken under different exposures
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
EP1629845A3 (en) * 2000-11-02 2006-03-22 Akzo Nobel N.V. Use of cortisol-sequestering agents for the treatment of hypercortisolaemia related disorders
CA2543443A1 (en) 2003-10-31 2005-05-12 The University Of Kansas Sulfoalkyl ether-alkyl ether cyclodextrin derivatives
EP1735326A4 (en) 2004-01-29 2011-04-20 Pinnacle Pharmaceuticals BETA-CYCLODEXTRIN DERIVATIVES AND THEIR USE AGAINST LETHAL ANTHRAX TOXIN
EP2708225B1 (en) 2004-04-23 2018-12-26 CyDex Pharmaceuticals, Inc. DPI Formulation Containing Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin
EP1846006A4 (en) 2005-01-28 2011-04-20 Pinnacle Pharmaceuticals Inc BETA-CYCLODEXTRIN DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENTS
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
KR101152886B1 (ko) 2005-10-26 2012-07-09 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 조성물 및 그의 제조 방법
US20090069412A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched sugammadex
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
US7938283B2 (en) * 2008-06-20 2011-05-10 Grainpro, Inc. System and method for hermetic storage of agricultural commodities during shipping
WO2010053487A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost
CN101591402B (zh) * 2009-05-05 2011-11-30 杭州奥默医药技术有限公司 6-脱氧砜类环糊精衍生物及其制备方法
US8492538B1 (en) 2009-06-04 2013-07-23 Jose R. Matos Cyclodextrin derivative salts
DE102010012281A1 (de) * 2010-03-22 2011-09-22 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend substituiertes 6-Deoxy-6-sulfanylcyclodextrin
CN101864003B (zh) * 2010-06-11 2012-05-02 漆又毛 一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法
EP2609120B1 (en) * 2010-08-25 2015-07-29 Davuluri, Ramamohan Rao Improved process for preparation of sugammadex
CN102060941B (zh) 2010-11-26 2012-12-26 漆又毛 6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精及制备和应用
ES2774901T3 (es) 2012-02-15 2020-07-23 Cydex Pharmaceuticals Inc Proceso para la fabricación de derivados de ciclodextrina
RU2615385C2 (ru) 2012-02-28 2017-04-04 Сидекс Фармасьютикалс, Инк. Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения
JP5892847B2 (ja) * 2012-04-27 2016-03-23 Ｄｏｗａホールディングス株式会社 シクロデキストリンとシリカ含有物質との複合材料、及びその製造方法、並びにガス吸着剤
GB201211153D0 (en) * 2012-06-22 2012-08-08 Farmhispania Pharmaceutical compositions
AU2013334921B2 (en) 2012-10-22 2018-03-29 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
US9879096B2 (en) * 2013-02-14 2018-01-30 Neuland Laboratories Limited Process for preparation of sugammadex sodium
CA2950610A1 (en) 2014-05-29 2015-12-03 Uti Limited Partnership Cyclodextrin-based polyanionic and non-ionic dendrimers
WO2015198456A1 (ja) 2014-06-26 2015-12-30 丸石製薬株式会社 安定性を改善したロクロニウム製剤
US10851184B2 (en) 2014-08-22 2020-12-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Fractionated alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
CN105348412B (zh) * 2014-08-22 2018-06-05 江苏恩华药业股份有限公司 一种舒更葡糖钠的纯化方法
EP3939582B1 (en) 2015-03-19 2025-04-30 CyDex Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing silymarin and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of using the same
CN104844732B (zh) * 2015-03-27 2017-05-03 山东滨州智源生物科技有限公司 一种舒更葡糖钠的制备方法
AU2015390471A1 (en) * 2015-04-08 2017-11-09 John KLASSEN Pharmaceutical compositions of polyanionic and non-ionic cyclodextrin-based dendrimers and uses thereof
WO2016194001A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Alaparthi Lakshmi Prasad Processes for preparation of sugammadex and intermediates thereof
CN104922693A (zh) * 2015-06-19 2015-09-23 南开大学 一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法
US20180280537A1 (en) * 2015-10-07 2018-10-04 Uti Limited Partnership Multifunctional polyanionic cyclodextrin dendrimers
WO2017089966A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Fresenius Kabi Antiinfectives S.R.L. An improved process for the preparation of sugammadex and its intermediates
SI3380554T2 (sl) * 2015-11-25 2024-01-31 Fresenius Kabi Ipsum S.R.L. Kristalne oblike per-kloro-gama-ciklodekstrinov
US10577433B2 (en) 2016-03-22 2020-03-03 Fresenius Kabi Ipsum S.R.L. Process for the preparation of sugammadex
WO2017188820A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Stichting Sanquin Bloedvoorziening Cyclodextrins as procoagulants
HRP20220705T1 (hr) 2016-06-23 2022-07-22 Synthon B.V. Postupak dobivanja sugamadeksa
US20180016359A1 (en) * 2016-06-29 2018-01-18 Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co., Ltd. Sugammadex preparation and purification method
US10526422B2 (en) 2016-06-29 2020-01-07 Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co., Ltd. Process for preparation and purification of Sugammades sodium
CN107778383B (zh) * 2016-08-24 2020-03-10 王炳永 一种舒更葡糖钠的精制方法
US10385142B2 (en) 2017-01-23 2019-08-20 Scinopharm Taiwan, Ltd. Method for preparing sugammadex sodium
BR112019023074A2 (pt) 2017-05-03 2020-06-09 Cydex Pharmaceuticals Inc composição contendo ciclodextrina e bussulfano
CN109021148B (zh) * 2017-06-08 2020-11-10 天津科伦药物研究有限公司 一种制备舒更葡糖钠的方法
US10442871B2 (en) 2017-06-22 2019-10-15 Lawrence Livermore National Security, Llc Modified cyclodextrins for the selective sequestration of fentanyl related compounds and uses thereof
EP3421504B1 (en) 2017-06-30 2019-09-18 Synthon B.V. Process for making sugammadex
US10233263B1 (en) * 2017-08-23 2019-03-19 Formosa Laboratories, Inc. Method for preparation of sugammadex sodium
TWI703163B (zh) * 2017-08-23 2020-09-01 台耀化學股份有限公司 舒更葡糖鈉之製備方法及其晶型
CN107892727B (zh) * 2017-11-27 2019-12-24 合肥博思科创医药科技有限公司 一种舒更葡糖钠的纯化方法
CN111615522B (zh) 2017-11-27 2023-04-18 摩迪康公司 用于合成环糊精衍生物的方法
WO2019193198A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Synthon B.V. Purification of sugammadex
KR102054228B1 (ko) * 2018-05-28 2019-12-10 연성정밀화학(주) 슈가마덱스 나트륨염의 제조방법
AU2019281969B2 (en) * 2018-06-07 2024-03-07 Merck Sharp & Dohme Llc Processes for the preparation of sugammadex
CN110615860A (zh) * 2018-06-20 2019-12-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种舒更葡糖钠的纯化方法
HRP20250729T1 (hr) * 2018-08-02 2025-08-15 Tapi Croatia Industries Ltd Kruti oblici sugammadeks natrija
US11845811B2 (en) * 2018-09-20 2023-12-19 Natco Pharma Limited Process for the preparation of Sugammadex sodium and its novel polymorphic form
BR112021005526A2 (pt) * 2018-09-27 2021-06-29 Werthenstein Biopharma Gmbh novas formas cristalinas de sugamadex
JP6950966B2 (ja) * 2018-11-01 2021-10-13 丸石製薬株式会社 スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤及びその製造方法
CN109824800A (zh) * 2018-12-29 2019-05-31 鼎元(天津)生物医药科技有限公司 一种选择性肌松拮抗药舒更葡萄糖钠的制备方法
CN109438591B (zh) * 2018-12-29 2021-02-09 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 舒更葡糖钠的制备工艺
WO2020201930A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Hospira, Inc. An improved process for preparation of sugammadex acid and sugammadex sodium
CN111978435B (zh) 2019-05-22 2021-05-25 合肥博思科创医药科技有限公司 一种高纯度舒更葡糖钠的制备方法
US11324692B2 (en) 2019-07-03 2022-05-10 Galenicum Health S.L.U. Method to prepare pharmaceutical compositions of suggamadex
JP7617844B2 (ja) * 2019-08-30 2025-01-20 テルモ株式会社 注射液製剤
RU2724900C1 (ru) * 2019-10-24 2020-06-26 Маруиси Фармасьютикал Ко., Лтд. Препарат рокурония с улучшенной стабильностью
CN111019016B (zh) * 2019-12-27 2022-02-18 武汉嘉诺康医药技术有限公司 一种舒更葡糖钠杂质的合成方法
CN115348974B (zh) 2020-02-28 2024-03-08 摩迪康公司 用于干燥舒更葡糖的方法
CN111714459B (zh) * 2020-06-18 2022-06-14 广州瑞尔医药科技有限公司 一种注射用舒更葡糖钠粉针剂及其制备方法
US11097023B1 (en) 2020-07-02 2021-08-24 Par Pharmaceutical, Inc. Pre-filled syringe containing sugammadex
ES2949710T1 (es) 2020-07-03 2023-10-02 Galenicum Health S L U Método para preparar composiciones farmacéuticas
US11446325B2 (en) * 2020-09-30 2022-09-20 Cyclolab Cyclodextrin Research And Development Laboratory Ltd. Cyclodextrin derivatives in the treatment or prevention of lysosomal neurodegenerative diseases
US11945788B2 (en) 2021-06-07 2024-04-02 Nuray Chemicals Private Limited Process for preparing pitolisant hydrochloride and solid-state forms thereof
CN113637097A (zh) * 2021-08-10 2021-11-12 北京恒创星远医药科技有限公司 6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精晶体及其制备方法和应用
CN120392546A (zh) 2021-08-19 2025-08-01 北京费森尤斯卡比医药有限公司 包含巯基环糊精衍生物或其可药用盐的包装药品和保存方法
CN119679816A (zh) * 2023-09-15 2025-03-25 杭州奥默医药股份有限公司 一种用于逆转苄异喹啉类肌松药的肌松拮抗药物
EP4656660A1 (en) * 2024-05-31 2025-12-03 Universidad de Almeria Alfa-, beta-, and gamma- cyclodextrin derivatives decorated with (2-mercaptoethyl)phosphonic acid branches, synthesis and applications

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929813A (en) * 1973-12-26 1975-12-30 Interx Research Corp Novel pro-drug derivatives of pyridinium aldoxime type cholinesterase reactivators and process for preparing same
JPS52108027A (en) 1976-03-09 1977-09-10 Rikagaku Kenkyusho Anticarcinogen
US4816462A (en) 1982-05-18 1989-03-28 Nowicky Wassili Method for diagnosing and for the therapeutic treatment of tumors and/or infectious diseases of different types with alkaloid-compounds
HU194858B (en) 1982-12-03 1988-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IT1196033B (it) 1984-02-22 1988-11-10 Chiesi Farma Spa Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
GB8506792D0 (en) 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
JPH0819004B2 (ja) 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
HU201783B (en) 1987-10-13 1990-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing partially methylized carboxy-acyl-beta-cyclodextrines and salts
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5017566A (en) 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
US5173481A (en) 1989-04-03 1992-12-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Preparation of specifically substituted cyclodextrins
JP2792610B2 (ja) 1989-04-03 1998-09-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ シクロデキストリンの区域選択的置換
SU1703657A1 (ru) * 1990-01-23 1992-01-07 Пятигорский фармацевтический институт Соединение включени диэтиламида никотиновой кислоты и @ -циклодекстрина, про вл ющее пролонгированное аналептическое действие
DK0447171T3 (da) 1990-03-15 1994-12-12 Tanabe Seiyaku Co Polysulfat af cyclodextrinderivat og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US5180716A (en) 1990-08-01 1993-01-19 The Regents Of The University Of California Cyclodextrin complexes for neuraxial administration of drugs
US5180176A (en) * 1991-08-08 1993-01-19 Far Great Plastics Industrial Co., Ltd. Elastic truck for roller skates
JP2556236B2 (ja) 1991-08-29 1996-11-20 田辺製薬株式会社 β−シクロデキストリン誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法
US5840881A (en) 1992-11-27 1998-11-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition containing a water-insoluble or slightly water-soluble compound with enhanced water-solubility
US5767112A (en) 1994-10-21 1998-06-16 Poli Industria Chimica, S.P.A. Muscle relaxant pharmaceutical compositions
AU708107B2 (en) 1994-11-04 1999-07-29 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Method for treating animals
GB2307176A (en) * 1995-11-15 1997-05-21 Todd Selwyn Everest Anti-inflammatory clathrating agents for topical use
US5935941A (en) 1997-10-24 1999-08-10 Pitha; Josef Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity
US5834446A (en) * 1996-06-21 1998-11-10 Queen's University At Kingston Nerve process growth modulators
JP4249282B2 (ja) 1998-02-27 2009-04-02 日本食品化工株式会社 新規シクロデキストリン誘導体及びその製造方法
US6348498B1 (en) 1998-05-29 2002-02-19 Neurosciences Research Foundation, Inc. Control of pain with endogenous cannabinoids
WO2001012202A2 (en) * 1999-08-13 2001-02-22 Akzo Nobel N.V. Use of chemical chelators as reversal agents for drug-induced neuromuscular block
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
US20020111377A1 (en) 2000-12-22 2002-08-15 Albany College Of Pharmacy Transdermal delivery of cannabinoids
CA2437851C (en) 2001-02-14 2011-05-17 Akzo Nobel Nv 2-alkylated-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
TW200402417A (en) 2002-06-21 2004-02-16 Akzo Nobel Nv 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0015947B1 (pt) 2012-02-07
RU2260013C2 (ru) 2005-09-10
US6670340B1 (en) 2003-12-30
AU5438001A (en) 2001-06-12
NO20022522D0 (no) 2002-05-28
CZ20021814A3 (cs) 2002-08-14
EP1259550B1 (en) 2005-02-02
PT1259550E (pt) 2005-05-31
JP4563972B2 (ja) 2010-10-20
HK1049489A1 (en) 2003-05-16
JP2006348301A (ja) 2006-12-28
DK1259550T3 (da) 2005-04-25
HUP0203755A2 (hu) 2003-04-28
DE60017947D1 (de) 2005-03-10
WO2001040316A1 (en) 2001-06-07
LU91501I9 (pl) 2019-01-02
FR08C0052I1 (pl) 2009-02-27
NO328790B1 (no) 2010-05-18
CA2390463A1 (en) 2001-06-07
MXPA02004940A (es) 2003-05-23
NO20022522L (no) 2002-05-28
SK7262002A3 (en) 2002-11-06
PE20010902A1 (es) 2001-09-06
NL300356I1 (nl) 2008-10-01
JP2003515623A (ja) 2003-05-07
AU776536B2 (en) 2004-09-16
FR08C0052I2 (fr) 2009-12-18
CO5251450A1 (es) 2003-02-28
HU227451B1 (en) 2011-06-28
KR20020063900A (ko) 2002-08-05
ZA200203538B (en) 2003-08-04
DE122008000068I1 (de) 2009-04-23
CN1188428C (zh) 2005-02-09
KR100716524B1 (ko) 2007-05-10
IL149423A0 (en) 2002-11-10
EP1259550A1 (en) 2002-11-27
BRPI0015947A (pt) 2002-08-20
PL356097A1 (pl) 2004-06-14
US6949527B2 (en) 2005-09-27
US20040029833A1 (en) 2004-02-12
CA2390463C (en) 2009-02-03
BE2008C047I2 (pl) 2019-12-11
CN1402737A (zh) 2003-03-12
DE60017947T2 (de) 2005-06-23
CY2008018I1 (el) 2009-11-04
ATE288450T1 (de) 2005-02-15
CZ298206B6 (cs) 2007-07-18
TWI242015B (en) 2005-10-21
NL300356I2 (nl) 2009-04-01
HUP0203755A3 (en) 2003-10-28
NZ518752A (en) 2003-03-28
ES2237496T3 (es) 2005-08-01
DE122008000068I2 (de) 2011-06-16
NO2010019I1 (no) 2010-11-22
CY2008018I2 (el) 2009-11-04
JP3880041B2 (ja) 2007-02-14
AR026605A1 (es) 2003-02-19
LU91501I2 (fr) 2009-01-26
SK286282B6 (sk) 2008-06-06
BRPI0015947B8 (pt) 2021-07-06
USRE44733E1 (en) 2014-01-28
NO2010019I2 (no) 2012-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL203012B1 (pl) Pochodna 6-merkapto-cyklodekstryny, jej zastosowanie, zestaw do wywołania blokady nerwowo-mięśniowej i jej odwracania oraz kompozycja farmaceutyczna
JP4313041B2 (ja) ２−アルキル化−シクロデキストリン誘導体：薬物性神経筋遮断に対する拮抗薬
JP4782334B2 (ja) 薬物起因性神経筋遮断のための拮抗薬としての化学的キレート化剤の使用
US4510135A (en) Orally administered heparin
HU226370B1 (en) Carbohydrate derivatives with antithrombotic activity and pharmaceutical compositions contg. them
HK1049489B (en) 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
US20110212907A1 (en) Hexadecasaccharides with antithrombotic activity, including a covalent bond and an amino chain

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification