CN104922693A - 一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法 - Google Patents
一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104922693A CN104922693A CN201510341565.0A CN201510341565A CN104922693A CN 104922693 A CN104922693 A CN 104922693A CN 201510341565 A CN201510341565 A CN 201510341565A CN 104922693 A CN104922693 A CN 104922693A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- clathrate
- beta
- cyclodextrin
- schardinger dextrin
- cancer therapy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物，其构筑单元以阴离子环糊精为主体，以抗癌药物为客体，通过主客体相互作用构筑成包合物；其制备方法是：将阴离子型环糊精与抗癌药物完全溶解在甲醇水溶液中得到混合液，室温下搅拌48h后，在旋转蒸发仪上旋去甲醇和水，真空干燥后所得固体即为包合物。本发明的优点是：该方法制备的阴离子型环糊精与抗癌药物包合物的键合常数远大于天然环糊精与抗癌药物包合物的键合常数，在生物制药领域有着广泛的应用前景；其制备方法简单，有利于放大合成和实际生产应用。
Description
【技术领域】
本发明涉及环糊精衍生物包合物领域，特别是一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法。
【背景技术】
利用磺化环糊精进行药物增溶在国外已经实现了商业化过程，如辉瑞公司成功开发了以磺丁基醚-β-环糊精作为包合材料的抗精神药Ziprasi-done注射剂，且在美国、瑞典上市。美国的Cy-Dex公司应用磺丁基醚-β-环糊精成功开发了一种高级药物输送技术，用来改善不可溶解和不稳定的活性药物成分的输送。运用该技术成功研制了抗真菌药物Vfend(伏立康唑)和抗精神病药物Geodon(齐拉西酮)并已经在部分地区上市销售。
Zhang Ming-Qiang在2002年以6-perdeoxy-6-perbromine-γ-cyclodextrin与硫醇类羧酸为原料合成了一系列在环糊精6位磺化的环糊精衍生物，发现经过修饰后环糊精空腔的深度有了一定程度的增加，磺化-γ-CD能够很好的包结难溶于水的客体分子-罗库溴铵，取得了很好的增溶效果，广泛应用于神经肌肉麻醉阻滞剂，作为神经肌肉阻断剂的逆转剂，以协助迅速恢复手术后的患者。JoannisApostolakis 2007年以6-perdeoxy-6-periodine-β-cyclodextrin为原料合成了一系列环糊精衍生物，并研究了这些衍生物对抗癌药物喜树碱的包结常数，发现磺化和羧酸化的环糊精对喜树碱的包结效果比较好。
天然环糊精只能包结中性分子与阴离子，对阳离子包结能力比较弱。很多药物分子由于带有铵根离子而难以被环糊精包结，在一定程度上限制了环糊精在药物上的应用。相对天然环糊精，而经过修饰后的阴离子环糊精对阳离子有更好的包结。选取几种代表性的的抗癌药物分子，与合成的阴离子型环糊精形成包合物，并进一步探究药物分子与主体环糊精的键合行为，通过job曲线确定环糊精与客体分子的键合比，通过UV滴定等方法确定主客体键合常数(Ks)，通过2D-ROESY确定。
【发明内容】
本发明的目的是针对上述技术分析和存在问题，提供一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法，由于阴离子环糊精与抗癌药物的疏水相互作用以及电荷相互作用，大大提高了环糊精与药物分子的键合常数，适于放大合成和实际生产应用。
本发明的技术方案：
一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物，其构筑单元以阴离子环糊精为主体，以抗癌药物为客体，通过主客体相互作用构筑成包合物，所述阴离子环糊精为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)、6-全脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H2)、6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)或6-单脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H4)，抗癌药物为伊利替康、拓扑替康或阿霉素。
一种所述阴离子型环糊精与抗癌药物包合物的制备方法，步骤如下：
1)利用6-全脱氧-6-全碘代-β-环糊精或单-(6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精与巯基羧酸通过取代反应，合成阴离子型环糊精；
2)将阴离子型环糊精与抗癌药物完全溶解在甲醇与水体积比为1：9的甲醇水溶液中得到混合液，混合液中阴离子型环糊精、抗癌药物与甲醇水溶液的用量比为1mmol：1mmol：4mL，将混合液室温下搅拌48h后，在旋转蒸发仪上旋去甲醇和水，真空干燥后所得固体即为包合物，制得的包和物的颜色分别为：拓扑替康与阴离子型环糊精的包合物是黄色固体，伊利替康与阴离子型环糊精的包合物是白色固体，盐酸阿霉素与阴离子型环糊精的包合物是红色固体。
本发明的优点是：该方法制备的阴离子型环糊精与抗癌药物包合物的键合常数远大于天然环糊精与抗癌药物包合物的键合常数，在生物制药领域有着广泛的应用前景；其制备方法简单，有利于放大合成和实际生产应用。
【附图说明】
图1为主体分子H1与盐酸拓扑替康紫外滴定图。
图2为主体分子H1与盐酸伊利替康紫外滴定图。
图3为主体分子H1与盐酸阿霉素紫外滴定图。
图4为主体分子H2与盐酸拓扑替康紫外滴定图。
图5为主体分子H2与盐酸伊利替康紫外滴定图。
图6为主体分子H2与盐酸阿霉素紫外滴定图。
图7为主体分子H3与盐酸拓扑替康紫外滴定图。
图8为主体分子H3与盐酸伊利替康紫外滴定图。
图9为主体分子H4与盐酸拓扑替康紫外滴定图。
图10为主体分子H4与盐酸伊利替康紫外滴定图。
图11为主体分子H1与盐酸拓扑替康包合物质谱图。
图12为主体分子H1与盐酸伊利替康包合物质谱图。
图13为主体分子H1与盐酸阿霉素包合物质谱图。
【具体实施方式】
实施例1：
一种6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)与拓扑替康包合物的制备方法，步骤如下：
1)6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)的合成
参照发明专利6-巯基环糊精衍生物用于药物诱导的神经肌肉麻醉的反转试剂中的合成方法(张明强，R.帕林，D.J.贝内特，阿克佐诺贝尔公司，00816360.X)，合成6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)：将488μL 3-巯基丙酸溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，然后将492mg氢化钠分三次加入到溶液中，加完后继续搅拌30min，向混合物中加入溶解在20mL N,N-二甲基甲酰胺中的1.216g 6-全脱氧-6-全碘代-β-环糊精溶液，加完后70℃下反应12h，冷却至室温后向溶液中加入3mLH2O淬灭反应，浓缩反应液；向溶液中加入乙醇，有沉淀析出，过滤收集沉淀，透析36h，浓缩透析液，冻干得白色固体为所需产物。
6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)的化学结构式如下：
2)6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)与抗癌药物盐酸拓扑替康键合常数的测定：
准确称取盐酸拓扑替康1.83mg，溶于2mL蒸馏水，制得2mol/L盐酸拓扑替康水溶液；准确移取150μL 2mol/L盐酸拓扑替康水溶液，加入到2850μL水中，制得1×10-4盐酸拓扑替康水溶液；准确称取H1 7.62mg,，加入500μL蒸馏水，制得8mmol H1水溶液；通过紫外滴定的方法测得拓扑替康与H1的键合常数为(4.4±0.038)×105M-1。
3)6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)与抗癌药物盐酸拓扑替康包合物的制备
将6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)与盐酸拓扑替康完全溶解在甲醇与水体积比为1：9的甲醇水溶液中得到混合液，混合液中阴离子型环糊精、抗癌药物与甲醇水溶液的用量比为1mmol：1mmol：4mL，室温下将混合液搅拌48h，过滤除去不溶物，在旋转蒸发仪上旋去甲醇和水，真空干燥所得黄色固体即为目标物。
图1为主体分子H1与盐酸拓扑替康紫外滴定图，图中表明：H1与盐酸拓扑替康键合常数达到了105数量级，H1对盐酸拓扑替康的键合能力很强。
图11为主体分子H1与盐酸拓扑替康包合物质谱图，图中表明：H1与盐酸拓扑替康在溶液中形成了包合物。
实施例2：
一种6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)与伊利替康包合物的制备方法，步骤如下：
1)6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)的合成方法与实施例1相同。
2)H1与抗癌药物盐酸伊利替康键合常数的测定
准确称取盐酸伊利替康2.50mg，溶于2mL蒸馏水，制得2mol/L盐酸伊利替康水溶液；准确移取75μL2mol/L盐酸伊利替康水溶液，加入到2925μL水中，制得5×10-5mol/L盐酸伊利替康水溶液；准确称取H1 7.62mg，加入500μL蒸馏水，制得8mmol H1水溶液；通过紫外滴定的方法测得盐酸伊利替康与H1的键合常数为(3.4±0.45)×105M-1。
3)6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)与抗癌药物盐酸伊利替康包合物的制备
6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)与盐酸伊利替康完全溶解在甲醇与水体积比为1：9的甲醇水溶液中得到混合液，混合液中阴离子型环糊精、抗癌药物与甲醇水溶液的用量比为1mmol：1mmol：4mL，室温下将混合液搅拌48h，过滤除去不溶物，在旋转蒸发仪上旋去甲醇和水，真空干燥所得白色固体即为目标物。
图2为主体分子H1与盐酸伊利替康紫外滴定图，图中表明：H1与盐酸伊利替康键合常数达到了105数量级，H1对盐酸伊利替康的键合能力很强。
图12为主体分子H1与盐酸伊利替康包合物质谱图，图中表明：H1与盐酸伊利替康在溶液中形成了包合物。
实施例3：
一种6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)与阿霉素替康包合物的制备方法，步骤如下：
1)6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)的合成方法与实施例1相同。
2)H1与抗癌药物盐酸阿霉素键合常数的测定
准确称取盐酸阿霉素2.32mg，溶于2mL蒸馏水，制得2mol/L盐酸阿霉素水溶液；准确移取75μL 2mol/L盐酸阿霉素水溶液，加入到2925μL水中，制得5×10-5mol/L盐酸阿霉素水溶液；准确称取H1 7.62mg，加入500μL蒸馏水，制得8mmol H1水溶液；通过紫外滴定的方法测得拓扑替康与H1的键合常数为(1.4±0.2)×105M-1
3)6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)与抗癌药物盐酸阿霉素包合物的制备
将6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)与盐酸阿霉素完全溶解在甲醇与水体积比为1：9的甲醇水溶液中得到混合液，混合液中阴离子型环糊精、抗癌药物与甲醇水溶液的用量比为1mmol：1mmol：4mL，室温下将混合液搅拌48h，过滤除去不溶物，在旋转蒸发仪上旋去甲醇和水，真空干燥所得红色固体即为目标物。
图3为主体分子H1与盐酸阿霉素紫外滴定图，图中表明：H1与盐酸阿霉素键合常数达到105数量级，H1对盐酸阿霉素键合能力很强。
图13为主体分子H1与盐酸阿霉素包合物质谱图，图中表明：H1与盐酸阿霉素在溶液中形成了包合物。
实施例4：
一种6-全脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H2)与盐酸拓扑替康包合物的制备方法，步骤如下：
1)利用与实施例1类同的方法，以6-全脱氧-6-全碘代-β-环糊精和巯基乙酸为原料，合成6-全脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H2)。
6-全脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H2)的化学结构式如下：
2)H2与抗癌药物拓扑替康键合常数的测定
准确称取盐酸拓扑替康1.83mg，溶于2mL蒸馏水，制得2mol/L盐酸拓扑替康水溶液；准确移取150μL 2mol/L盐酸拓扑替康水溶液，加入到2850μL水中，制得1×10-4盐酸拓扑替康水溶液；准确称取H27.26mg，加入500μL蒸馏水，制得8mmol H2水溶液；通过紫外滴定的方法测得拓扑替康与H2的键合常数为(1.8±0.17)×105M-1。
3)6-全脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H2)与抗癌药物盐酸拓扑替康包合物的制备
将6-全脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H2)与盐酸拓扑替康完全溶解在甲醇与水体积比为1：9的甲醇水溶液中得到混合液，混合液中阴离子型环糊精、抗癌药物与甲醇水溶液的用量比为1mmol：1mmol：4mL，室温下将混合液搅拌48h，过滤除去不溶物，在旋转蒸发仪上旋去甲醇和水，真空干燥所得黄色固体即为目标物。
图4为主体分子H2与盐酸拓扑替康紫外滴定图，图中表明：H2与拓扑替康的键合常数达到105数量级，H2对拓扑替康键合能力很强。
实施例5：
一种6-全脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H2)与抗癌药物包合物的制备方法，步骤如下：
1)6-全脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H2)的合成方法与实施例4同。
2)H2与抗癌药物盐酸伊利替康键合常数的测定
准确称取盐酸伊利替康2.50mg，溶于2mL蒸馏水，制得2mol/L盐酸伊利替康水溶液；准确移取75μL2mol/L盐酸伊利替康水溶液，加入到2925μL水中，制得5×10-5mol/L盐酸伊利替康水溶液；准确称取H27.26mg，加入500μL蒸馏水，制得8mmol H2水溶液；通过紫外滴定的方法测得盐酸伊立替康与H2的键合常数为(1.5±0.21)×105M-1。
3)6-全脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H2)与抗癌药物盐酸伊利替康包合物的制备
6-全脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H2)与盐酸伊利替康完全溶解在甲醇与水体积比为1：9的甲醇水溶液中得到混合液，混合液中阴离子型环糊精、抗癌药物与甲醇水溶液的用量比为1mmol：1mmol：4mL，室温下将混合液搅拌48h，过滤除去不溶物，在旋转蒸发仪上旋去甲醇和水，真空干燥所得白色固体即为目标物。
图5为主体分子H2与盐酸伊利替康紫外滴定图，图中表明：H2与盐酸伊立替康的键合常数达到105数量级，H2对盐酸伊利替康的键合能力很强。
实施例6：
一种6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)与拓扑替康包合物的制备方法，步骤如下：
1)6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)的合成
参照发明专利6-巯基环糊精衍生物用于药物诱导的神经肌肉麻醉的反转试剂中的合成方法(张明强，R.帕林，D.J.贝内特，阿克佐诺贝尔公司，00816360.X)，合成6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)：将760mg氢化钠加入到40mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，然后将975.2mg 3-巯基丙酸加入到混合液中，搅拌30min，将6.4g单-(6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精加入到上述溶液中，100℃反应90min，加5mLH2O淬灭反应，倒入丙酮中，有沉淀析出，过滤收集沉淀溶于水，调pH至3.0，倒入四氢呋喃中，收集产生的沉淀溶于水，调pH至8.0，加入丙酮，将沉淀物过滤烘干得白色固体即为H3。
6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)的化学结构式如下：
2)H3与抗癌药物盐酸拓扑替康键合常数的测定
准确称取盐酸拓扑替康1.83mg，溶于2mL蒸馏水，制得2mol/L盐酸拓扑替康水溶液；准确移取150μL 2mol/L盐酸拓扑替康水溶液，加入到2850μL水中，制得1×10-4盐酸拓扑替康水溶液；准确称取H324.9mg,，加入500μL蒸馏水，制得H3水40mmol溶液；通过紫外滴定的方法测得拓扑替康与H3的键合常数为(9.8±0.78)×103M-1。
3)6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)与抗癌药物盐酸拓扑替康包合物的制备
将6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)与盐酸拓扑替康完全溶解在甲醇与水体积比为1：9的甲醇水溶液中得到混合液，混合液中阴离子型环糊精、抗癌药物与甲醇水溶液的用量比为1mmol：1mmol：4mL，室温下将混合液搅拌48h，过滤除去不溶物，在旋转蒸发仪上旋去甲醇和水，真空干燥所得黄色固体即为目标物。
图6为主体分子H3与盐酸拓扑替康紫外滴定图，图中表明：H3与盐酸拓扑替康键合常数为103数量级，H3对盐酸拓扑替康的键合能力弱于H1和H2。
实施例7：
一种6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)与伊利替康物包合物的制备方法，步骤如下：
1)6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)的合成方法与实施例6同。
2)H3与抗癌药物盐酸伊利替康键合常数的测定
准确称取盐酸伊利替康2.50mg，溶于2mL蒸馏水，制得2mol/L盐酸伊利替康水溶液；准确移取75μL 2mol/L盐酸伊利替康水溶液，加入到2925μL水中，制得5×10-5mol/L盐酸伊利替康水溶液；准确称取H324.9mg，加入500μL蒸馏水，制得40mmol H3水溶液；通过紫外滴定的方法测得盐酸伊利替康与H3的键合常数为(5.1±0.55)×103M-1。
3)6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)与抗癌药物盐酸伊利替康包合物的制备
将6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)与盐酸伊立替康完全溶解在甲醇与水体积比为1：9的甲醇水溶液中得到混合液，混合液中阴离子型环糊精、抗癌药物与甲醇水溶液的用量比为1mmol：1mmol：4mL，室温下将混合液搅拌48h，过滤除去不溶物，在旋转蒸发仪上旋去甲醇和水，真空干燥所得白色固体即为目标物。
图7为主体分子H3与盐酸伊利替康紫外滴定图，图中表明：H3与盐酸伊利替康键合常数为103数量级，H3对盐酸伊利替康的键合能力弱于H1和H2。
实施例8：
一种6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)与盐酸阿霉素替康包合物的制备方法，步骤如下：
1)6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)的合成方法与实施例6同。
2)H3与抗癌药物盐酸阿霉素键合常数的测定
准确称取盐酸阿霉素2.32mg，溶于2mL蒸馏水，制得2mol/L盐酸阿霉素水溶液；准确移取75μL2mol/L盐酸阿霉素水溶液，加入到2925μL水中，制得5×10-5mol/L盐酸阿霉素水溶液；准确称取H324.9mg，加入500μL蒸馏水，制得40mmol H3水溶液；通过紫外滴定的方法测得拓扑替康与H3的键合常数分别为(1.0±0.07)×103M-1。
3)6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)与抗癌药物盐酸阿霉素包合物的制备
将6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)与盐酸阿霉素完全溶解在甲醇与水体积比为1：9的甲醇水溶液中得到混合液，混合液中阴离子型环糊精、抗癌药物与甲醇水溶液的用量比为1mmol：1mmol：4mL，室温下将混合液搅拌48h，过滤除去不溶物，在旋转蒸发仪上旋去甲醇和水，真空干燥所得红色固体即为目标物。
图8为主体分子H3与盐酸阿霉素紫外滴定图，图中表明：H3与盐酸阿霉素键合常数为103数量级，H3对盐酸阿霉素的键合能力弱于H1和H2。
实施例9：
一种6-单脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H4)与拓扑替康包合物的制备方法，步骤如下：
1)6-单脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H4)的合成
利用与实施例6类同的方法，以单-(6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精和巯基乙酸为原料合成H4。
6-单脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H4))的化学结构式如下：
2)H4与抗癌药物盐酸拓扑替康键合常数的测定
准确称取盐酸拓扑替康1.83mg，溶于2mL蒸馏水，制得2mol/L盐酸拓扑替康水溶液；准确移取150μL 2mol/L盐酸拓扑替康水溶液，加入到2850μL水中，制得1×10-4盐酸拓扑替康水溶液；准确称取H424.60mg，加入500μL蒸馏水，制得40mmol H4水溶液；通过紫外滴定的方法测得拓扑替康与H4的键合常数为(6.7±0.16)×103M-1。
3)6-单脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H4)与抗癌药物拓扑盐酸替康包合物的制备
将6-单脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H4)与盐酸拓扑替康完全溶解在甲醇与水体积比为1：9的甲醇水溶液中得到混合液，混合液中阴离子型环糊精、抗癌药物与甲醇水溶液的用量比为1mmol：1mmol：4mL，室温下将混合液搅拌48h，过滤除去不溶物，在旋转蒸发仪上旋去甲醇和水，真空干燥所得黄色固体即为目标物。
图9为主体分子H4与盐酸拓扑替康紫外滴定图，图中表明：H4与盐酸拓扑替康键合常数为103数量级，H4对盐酸拓扑替康的键合能力弱于H1和H2。
实施例10：
一种6-单脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H4)与伊利替康包合物的制备方法，步骤如下：
1)6-单脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H4)的合成方法与实施例9同
2)H4与抗癌药物盐酸伊利替康键合常数的测定
准确称取盐酸伊利替康2.50mg，溶于2mL蒸馏水，制得2mol/L盐酸伊利替康水溶液；准确移取75μL 2mol/L盐酸伊利替康水溶液，加入到2925μL水中，制得5×10-5mol/L盐酸伊利替康水溶液；准确称取H424.60mg，加入500μL蒸馏水，制得40mmol H4水溶液；通过紫外滴定的方法测得盐酸伊利替康与H4的键合常数分别为(4.1±0.12)×103M-1。
3)6-单脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H4)与抗癌药物盐酸伊利替康包合物的制备
将6-单脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H4)与盐酸伊利替康完全溶解在甲醇与水体积比为1：9的甲醇水溶液中得到混合液，混合液中阴离子型环糊精、抗癌药物与甲醇水溶液的用量比为1mmol：1mmol：4mL，室温下将混合液搅拌48h，过滤除去不溶物，在旋转蒸发仪上旋去甲醇和水，真空干燥所得白色固体即为目标物。
图10为主体分子H4与盐酸伊利替康紫外滴定图，图中表明：H4与盐酸伊利替康键合常数为103数量级，H4对盐酸伊利替康的键合能力弱于H1和H2。
Claims (2)
1.一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物，其特征在于：构筑单元以阴离子环糊精为主体，以抗癌药物为客体，通过主客体相互作用构筑成包合物，所述阴离子环糊精为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H1)、6-全脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H2)、6-单脱氧-6-单(2-羧基乙基)硫代-β-环糊精钠盐(H3)或6-单脱氧-6-全羧基甲基硫代-β-环糊精钠盐(H4)，抗癌药物为伊利替康、拓扑替康或阿霉素。
2.一种如权利要求1所述阴离子型环糊精与抗癌药物包合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
1)利用6-全脱氧-6-全碘代-β-环糊精或单-(6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精与巯基羧酸通过取代反应，合成阴离子型环糊精；
2)将阴离子型环糊精与抗癌药物完全溶解在甲醇与水体积比为1：9的甲醇水溶液中得到混合液，混合液中阴离子型环糊精、抗癌药物与甲醇水溶液的用量比为1mmol：1mmol：4mL，将混合液室温下搅拌48h后，在旋转蒸发仪上旋去甲醇和水，真空干燥后所得固体即为包合物，制得的包和物的颜色分别为：拓扑替康与阴离子型环糊精的包合物是黄色固体，伊利替康与阴离子型环糊精的包合物是白色固体，盐酸阿霉素与阴离子型环糊精的包合物是红色固体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510341565.0A CN104922693A (zh) | 2015-06-19 | 2015-06-19 | 一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510341565.0A CN104922693A (zh) | 2015-06-19 | 2015-06-19 | 一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104922693A true CN104922693A (zh) | 2015-09-23 |
Family
ID=54110334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510341565.0A Pending CN104922693A (zh) | 2015-06-19 | 2015-06-19 | 一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104922693A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1402737A (zh) * | 1999-11-29 | 2003-03-12 | 阿克佐诺贝尔公司 | 6－巯基环糊精衍生物用于药物诱导的神经肌肉麻醉的反转试剂 |
| CN101897977A (zh) * | 2010-07-29 | 2010-12-01 | 浙江大学 | 离子型环糊精衍生物在制备用于离子导入透皮给药的药物制剂中的应用 |
| CN103550156A (zh) * | 2013-11-15 | 2014-02-05 | 南开大学 | 一种基于抗抑郁药物氯丙嗪的超分子球状胶束的制备方法 |
-
2015
- 2015-06-19 CN CN201510341565.0A patent/CN104922693A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1402737A (zh) * | 1999-11-29 | 2003-03-12 | 阿克佐诺贝尔公司 | 6－巯基环糊精衍生物用于药物诱导的神经肌肉麻醉的反转试剂 |
| CN101897977A (zh) * | 2010-07-29 | 2010-12-01 | 浙江大学 | 离子型环糊精衍生物在制备用于离子导入透皮给药的药物制剂中的应用 |
| CN103550156A (zh) * | 2013-11-15 | 2014-02-05 | 南开大学 | 一种基于抗抑郁药物氯丙嗪的超分子球状胶束的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| GERHARDW ENZ ET AL: "Recognition of Ionic Guests by Ionic b-Cyclodextrin Derivatives", 《CHEM. EUR. J.》 * |
| JULIA M. ADAM ET AL.: "Cyclodextrin-Derived Host Molecules as Reversal Agents for the Neuromuscular Blocker Rocuronium Bromide: Synthesis and Structure-Activity Relationships", 《J. MED. CHEM》 * |
| 程建广: "阴离子型环糊精对拓扑替康的键合行为研究", 《全国第十七届大环化学暨第九届超分子化学学术研讨会 论文摘要集》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200046845A1 (en) | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery | |
| CN105288650A (zh) | 磺烷基醚环糊精组合物 | |
| CN101721714B (zh) | 实体瘤被动靶向性抗癌前药及其制备方法 | |
| CN101495153A (zh) | 基于区域选择性酰胺化透明质酸的药物递送系统 | |
| CN103768080B (zh) | 一种抗耐药肿瘤的靶向制剂、制备方法及应用 | |
| CN102266288A (zh) | 一种基于胆固醇修饰的还原敏感性肿瘤靶向脂质体 | |
| CN102406946B (zh) | 高分子阿霉素键合药及其制备方法 | |
| WO2012126354A1 (zh) | 黄芩甙铜配合物及其制备方法与应用 | |
| CN107537039B (zh) | 靶向木质素基纳米载药粒子 | |
| CN102898433B (zh) | 一种汉防己甲素的没食子酸盐、其药物组合物、其制备方法及其用途 | |
| CN103881088B (zh) | 一种响应性聚合物胶束载药体系及其制备方法 | |
| CA2605205A1 (en) | Polymeric pharmaceutical agent for treatment of cancer and method for production of the same | |
| CN109745568A (zh) | 喜树碱与酸敏感开环葫芦脲的包合物 | |
| US20050256328A1 (en) | Method of making iron(III)gluconate complex | |
| CN108976318B (zh) | 单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精及其制备方法和应用 | |
| CN104922693A (zh) | 一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法 | |
| CN105963262B (zh) | 一种两亲性果胶-双氢青蒿素纳米粒子的制备方法 | |
| CN105879049B (zh) | 一种瑞戈非尼与β-环糊精的包合物及其制备方法 | |
| CN102423492A (zh) | 一种莱菔硫烷的包合物及其制备方法 | |
| CN104523598B (zh) | 葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒及其制备方法 | |
| CN104203255A (zh) | 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物 | |
| CN105879051A (zh) | 一种自组装的核壳结构纳米药物的制备及应用 | |
| CA2834806A1 (en) | Drug delivery agents comprising cyclodextrin covalently linked to a gemini surfactant, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| WO2015199309A1 (ko) | 양이온성 분자 수송체 및 음이온성 생리활성 물질을 포함하는 피부 투과용 조성물 | |
| CN105037739A (zh) | 具有精氨酸穿膜作用的还原敏感型聚合物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150923 |