JP2556236B2 - β−シクロデキストリン誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法 - Google Patents
β−シクロデキストリン誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法Info
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- C08B30/12—Degraded, destructured or non-chemically modified starch, e.g. mechanically, enzymatically or by irradiation; Bleaching of starch
- C08B30/18—Dextrin, e.g. yellow canari, white dextrin, amylodextrin or maltodextrin; Methods of depolymerisation, e.g. by irradiation or mechanically
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗レトロウィルス作用を
有する新規なβ−シクロデキストリン誘導体のポリ硫酸
エステル及びその製法に関する。
有する新規なβ−シクロデキストリン誘導体のポリ硫酸
エステル及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】エイズ（後天性免疫不全症候群）はレト
ロウィルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ
Ｖ）の感染により生じる致死的ないし極めて悪性の疾患
であり、その阻止と撲滅は現在全世界のレベルで人類が
克服すべき最重要問題となっている。従来、抗レトロウ
ィルス作用を有する化合物としては、例えば、アジドチ
ミジン〔医学のあゆみ；１４２巻、第９号、６１９〜６
２２頁（１９８７年）〕や、硫酸化多糖類（特開昭６３
−４５２２３、特開昭６４−２５７２４）等が知られて
いる。しかしながら、従来知られている抗レトロウィル
ス関係の薬物は、エイズの治療に対して有効かつ安全で
あるかどうか未だ十分には検証かつ確認されていない。
ロウィルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ
Ｖ）の感染により生じる致死的ないし極めて悪性の疾患
であり、その阻止と撲滅は現在全世界のレベルで人類が
克服すべき最重要問題となっている。従来、抗レトロウ
ィルス作用を有する化合物としては、例えば、アジドチ
ミジン〔医学のあゆみ；１４２巻、第９号、６１９〜６
２２頁（１９８７年）〕や、硫酸化多糖類（特開昭６３
−４５２２３、特開昭６４−２５７２４）等が知られて
いる。しかしながら、従来知られている抗レトロウィル
ス関係の薬物は、エイズの治療に対して有効かつ安全で
あるかどうか未だ十分には検証かつ確認されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗レトロウィルス作用、特にＨＩＶに対する優れた増
殖抑制作用を有する新規医薬化合物を提供しようとする
ものである。
た抗レトロウィルス作用、特にＨＩＶに対する優れた増
殖抑制作用を有する新規医薬化合物を提供しようとする
ものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、β−シクロデ
キストリンを構成する７個のＤ−グルコース単位のう
ち、１〜７個が一般式
キストリンを構成する７個のＤ−グルコース単位のう
ち、１〜７個が一般式
【０００５】
【化５】
【０００６】（但し、Ｒ１は、炭素数１〜８のアルキル
基、置換基を有している低級アルキル基、又は低級アル
ケニル基を表す。）で示される単位であるβ−シクロデ
キストリン誘導体のポリ硫酸エステル（以下、ポリ硫酸
エステル化合物という）またはその塩に関する。
基、置換基を有している低級アルキル基、又は低級アル
ケニル基を表す。）で示される単位であるβ−シクロデ
キストリン誘導体のポリ硫酸エステル（以下、ポリ硫酸
エステル化合物という）またはその塩に関する。
【０００７】本発明のポリ硫酸エステル化合物を模式的
に示せば、次の通りである。
に示せば、次の通りである。
【０００８】
【化６】
【０００９】（但し、ｍは１〜７の整数を表し、Ｒは全
部または一部が−ＳＯ３Ｈであり、残りが水素原子であ
ることを表し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）上記
一般式〔Ｉ〕は、７個の構成単位が任意の順序で１位と
４位で環状に結合していることを表す。
部または一部が−ＳＯ３Ｈであり、残りが水素原子であ
ることを表し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）上記
一般式〔Ｉ〕は、７個の構成単位が任意の順序で１位と
４位で環状に結合していることを表す。
【００１０】本発明のポリ硫酸エステル化合物の具体例
としては、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ１が炭素数１〜８
のアルキル基、フェニル置換低級アルキル基（例えば、
ベンジル基、フェネチル基等）、ハロゲノフェニル置換
低級アルキル基（例えば、クロロベンジル基、フロロベ
ンジル基等）、低級アルキルフェニル置換低級アルキル
基（例えば、メチルベンジル基、エチルベンジル基等）
又は低級アルケニル基（例えば、アリル基、ペンテニル
基等）である化合物があげられる。
としては、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ１が炭素数１〜８
のアルキル基、フェニル置換低級アルキル基（例えば、
ベンジル基、フェネチル基等）、ハロゲノフェニル置換
低級アルキル基（例えば、クロロベンジル基、フロロベ
ンジル基等）、低級アルキルフェニル置換低級アルキル
基（例えば、メチルベンジル基、エチルベンジル基等）
又は低級アルケニル基（例えば、アリル基、ペンテニル
基等）である化合物があげられる。
【００１１】本発明のポリ硫酸エステル化合物〔Ｉ〕の
うち好ましい化合物としては、Ｒ１がフェニル置換低級
アルキル基又はハロゲノフェニル置換低級アルキル基で
ある化合物があげられ、更に好ましい化合物としては、
Ｒ１がベンジル基、フルオロベンジル基又はクロロベン
ジル基である化合物があげられる。また、本発明のポリ
硫酸エステル化合物〔Ｉ〕中に含まれる硫酸エステル基
の数は、８〜２０個、とりわけ９〜１８であるのが好ま
しい。本発明において、低級アルキル基としては、炭素
数１〜６のもの、とりわけ炭素数１〜４のものがあげら
れ、又低級アルケニル基としては、炭素数２〜６のもの
があげられる。
うち好ましい化合物としては、Ｒ１がフェニル置換低級
アルキル基又はハロゲノフェニル置換低級アルキル基で
ある化合物があげられ、更に好ましい化合物としては、
Ｒ１がベンジル基、フルオロベンジル基又はクロロベン
ジル基である化合物があげられる。また、本発明のポリ
硫酸エステル化合物〔Ｉ〕中に含まれる硫酸エステル基
の数は、８〜２０個、とりわけ９〜１８であるのが好ま
しい。本発明において、低級アルキル基としては、炭素
数１〜６のもの、とりわけ炭素数１〜４のものがあげら
れ、又低級アルケニル基としては、炭素数２〜６のもの
があげられる。
【００１２】本発明のポリ硫酸エステル化合物〔Ｉ〕
は、β−シクロデキストリンを構成する７個のＤ−グル
コース単位のうち、１〜７個が一般式〔Ｉ−ａ〕で示さ
れる単位であるβ−シクロデキストリン誘導体とスルホ
ン化剤とを反応させることにより製造することができ
る。上記反応式を模式的に示せば次の通りである。
は、β−シクロデキストリンを構成する７個のＤ−グル
コース単位のうち、１〜７個が一般式〔Ｉ−ａ〕で示さ
れる単位であるβ−シクロデキストリン誘導体とスルホ
ン化剤とを反応させることにより製造することができ
る。上記反応式を模式的に示せば次の通りである。
【００１３】
【化７】
【００１４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）また、本発明の目的物〔Ｉ〕のうち、７個のＤ−
グルコース単位において、その６位がすべて遊離のヒド
ロキシ基である化合物は、β−シクロデキストリンを構
成する７個のＤ−グルコース単位のうち、１〜７個が一
般式〔Ｉ−ｂ〕
る。）また、本発明の目的物〔Ｉ〕のうち、７個のＤ−
グルコース単位において、その６位がすべて遊離のヒド
ロキシ基である化合物は、β−シクロデキストリンを構
成する７個のＤ−グルコース単位のうち、１〜７個が一
般式〔Ｉ−ｂ〕
【００１５】
【化８】
【００１６】（但し、Ｒ２は水酸基保護基を表し、Ｒ１
は前記と同一意味を有する。）で示される単位であり、
残りが一般式〔Ｉ−Ｃ〕
は前記と同一意味を有する。）で示される単位であり、
残りが一般式〔Ｉ−Ｃ〕
【００１７】
【化９】
【００１８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される単位であるβ−シクロデキストリン誘
導体とスルホン化剤とを反応させ、次いで水酸基保護基
を除去することにより製造することもできる。この反応
式を模式的に示せば次の通りである。
る。）で示される単位であるβ−シクロデキストリン誘
導体とスルホン化剤とを反応させ、次いで水酸基保護基
を除去することにより製造することもできる。この反応
式を模式的に示せば次の通りである。
【００１９】
【化１０】
【００２０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）上記化合物〔ＩＩＩ〕において、水酸基の保護基
（Ｒ２）としては、この分野で通常使用されるものであ
ればいずれでもよく、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基
等の低級アルキル基置換シリル基、アセチル基、ベンゾ
イル基、エトキシカルボニル基、ピバロイル基等のアシ
ル基或いはトリチル基などが使用できる。
る。）上記化合物〔ＩＩＩ〕において、水酸基の保護基
（Ｒ２）としては、この分野で通常使用されるものであ
ればいずれでもよく、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基
等の低級アルキル基置換シリル基、アセチル基、ベンゾ
イル基、エトキシカルボニル基、ピバロイル基等のアシ
ル基或いはトリチル基などが使用できる。
【００２１】化合物〔ＩＩ〕又は〔ＩＩＩ〕とスルホン
化剤との反応は、いずれも適当な溶媒中で実施すること
ができる。スルホン化剤としては、例えば三酸化イオウ
・コンプレックス（例えば、三酸化イオウ−ピリジン・
コンプレックス、三酸化イオウ−トリアルキルアミン・
コンプレックス、三酸化イオウ−ジオキサン・コンプレ
ックス、三酸化イオウ−ジメチルホルムアミド・コンプ
レックスなど）、無水硫酸、濃硫酸、クロロ硫酸等をい
ずれも好適に使用することができる。又スルホン化剤の
使用量は、化合物〔ＩＩ〕又は〔ＩＩＩ〕に対して、過
剰量用いるのが好ましい。例えば、スルホン化剤として
三酸化イオウ−ピリジン・コンプレックス又は三酸化イ
オウ−トリアルキルアミン・コンプレックスを用いる場
合は、化合物〔ＩＩ〕又は〔ＩＩＩ〕の水酸基に対し
て、１〜１０当量、とりわけ２〜５当量程度使用するの
が好ましい。
化剤との反応は、いずれも適当な溶媒中で実施すること
ができる。スルホン化剤としては、例えば三酸化イオウ
・コンプレックス（例えば、三酸化イオウ−ピリジン・
コンプレックス、三酸化イオウ−トリアルキルアミン・
コンプレックス、三酸化イオウ−ジオキサン・コンプレ
ックス、三酸化イオウ−ジメチルホルムアミド・コンプ
レックスなど）、無水硫酸、濃硫酸、クロロ硫酸等をい
ずれも好適に使用することができる。又スルホン化剤の
使用量は、化合物〔ＩＩ〕又は〔ＩＩＩ〕に対して、過
剰量用いるのが好ましい。例えば、スルホン化剤として
三酸化イオウ−ピリジン・コンプレックス又は三酸化イ
オウ−トリアルキルアミン・コンプレックスを用いる場
合は、化合物〔ＩＩ〕又は〔ＩＩＩ〕の水酸基に対し
て、１〜１０当量、とりわけ２〜５当量程度使用するの
が好ましい。
【００２２】反応溶媒としては、例えば第三級アミン
（例えば、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド、ホ
ルムアミド、ヘキサメチレンホスホリルトリアミド、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、水及びこ
れらの混液、液体亜硫酸等を好適に用いることができ
る。本反応は、冷却下〜加熱下で実施することができ、
とりわけ加熱下で実施するのが望ましい。
（例えば、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド、ホ
ルムアミド、ヘキサメチレンホスホリルトリアミド、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、水及びこ
れらの混液、液体亜硫酸等を好適に用いることができ
る。本反応は、冷却下〜加熱下で実施することができ、
とりわけ加熱下で実施するのが望ましい。
【００２３】化合物〔ＩＩＩ〕とスルホン化剤とを反応
させた場合、その生成物からの水酸基保護基の除去は、
保護基の種類に応じ、常法により実施できる。例えば、
保護基が、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキ
ル基置換シリル基の場合は、溶媒（水、メタノール、エ
タノールなどの低級アルカノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合物等）
中、冷却乃至加温下で、酸、フッ素化合物、塩基、酸化
剤などの通常の脱シリル化剤で処理することにより実施
できる。酸としては、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素
酸、硫酸或いは酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸などの鉱酸あるいは有機酸があげ
られ、フッ素化合物としては、テトラブチルアンモニウ
ムフルオライド、フッ化セシウム等があげられる。更
に、塩基としては、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカ
リ土類金属などがあげられ、酸化剤としては、臭素、Ｎ
−ブロモサクシンイミド等があげられる。また、保護基
がアシル基或いはトリチル基の場合、該保護基は加水分
解により除去できる。加水分解は、例えば適当な溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、水など）中、アル
カリ試薬（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム）又は酸（例えば、塩酸、臭化水素酸）で、冷却乃至
加温下で処理することにより実施できる。
させた場合、その生成物からの水酸基保護基の除去は、
保護基の種類に応じ、常法により実施できる。例えば、
保護基が、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキ
ル基置換シリル基の場合は、溶媒（水、メタノール、エ
タノールなどの低級アルカノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合物等）
中、冷却乃至加温下で、酸、フッ素化合物、塩基、酸化
剤などの通常の脱シリル化剤で処理することにより実施
できる。酸としては、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素
酸、硫酸或いは酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸などの鉱酸あるいは有機酸があげ
られ、フッ素化合物としては、テトラブチルアンモニウ
ムフルオライド、フッ化セシウム等があげられる。更
に、塩基としては、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカ
リ土類金属などがあげられ、酸化剤としては、臭素、Ｎ
−ブロモサクシンイミド等があげられる。また、保護基
がアシル基或いはトリチル基の場合、該保護基は加水分
解により除去できる。加水分解は、例えば適当な溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、水など）中、アル
カリ試薬（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム）又は酸（例えば、塩酸、臭化水素酸）で、冷却乃至
加温下で処理することにより実施できる。
【００２４】スルホン化反応又は脱保護基反応終了後
は、常法により目的物を単離・精製することができる。
例えば、これらの反応終了液から得られる粗製物を水酸
化アルカリ金属で処理した後、架橋デキストランゲル等
を充填したカラムに供することにより目的物をアルカリ
金属塩として取得することができる。なお、本発明で使
用する原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＩＩ〕は、例えば、
カーボハイドレイト・リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａ
ｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）第１８７巻２０３〜２２１頁
（１９８９年）記載の方法に準じて製することができ
る。
は、常法により目的物を単離・精製することができる。
例えば、これらの反応終了液から得られる粗製物を水酸
化アルカリ金属で処理した後、架橋デキストランゲル等
を充填したカラムに供することにより目的物をアルカリ
金属塩として取得することができる。なお、本発明で使
用する原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＩＩ〕は、例えば、
カーボハイドレイト・リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａ
ｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）第１８７巻２０３〜２２１頁
（１９８９年）記載の方法に準じて製することができ
る。
【００２５】本発明のポリ硫酸エステル化合物は、遊離
の形であっても、その薬理的に許容しうる塩の形であっ
てもいずれも好適に用いることができる。かかる塩とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、
バリウム塩の如きアルカリ土類金属塩、トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、グリシンエチ
ルエステル塩、エタノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩
の如き有機アミン塩などがあげられる。本発明のポリ硫
酸エステル化合物又はその塩は経口的にも非経口的（例
えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも投与することがで
き、常法により例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散
剤、注射剤、座剤、膣剤、クリームのような適宜の医薬
製剤として用いることができる。本発明の有効成分化合
物の投与量は、患者の年令、体重、状態および疾患の種
類によっても異なるが、通常、１日当り約０．１〜５０
０ｍｇ／Ｋｇが適当であり、特に約１．０〜５０ｍｇ／
Ｋｇ程度とするのが好ましい。
の形であっても、その薬理的に許容しうる塩の形であっ
てもいずれも好適に用いることができる。かかる塩とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、
バリウム塩の如きアルカリ土類金属塩、トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、グリシンエチ
ルエステル塩、エタノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩
の如き有機アミン塩などがあげられる。本発明のポリ硫
酸エステル化合物又はその塩は経口的にも非経口的（例
えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも投与することがで
き、常法により例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散
剤、注射剤、座剤、膣剤、クリームのような適宜の医薬
製剤として用いることができる。本発明の有効成分化合
物の投与量は、患者の年令、体重、状態および疾患の種
類によっても異なるが、通常、１日当り約０．１〜５０
０ｍｇ／Ｋｇが適当であり、特に約１．０〜５０ｍｇ／
Ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００２６】
実施例１ ヘプタキス（２−Ｏ−ベンジル）−β−シクロデキスト
リン４．７０ｇにピリジン２３０ｍｌを加え、１００℃
に加熱する。次いで三酸化硫黄−ピリジンコンプレック
ス１７．８ｇを加えて同温度で８時間撹拌する。ピリジ
ンを減圧留去し、残査を水２０ｍｌ及びメタノール５０
ｍｌの混液に溶解後、更にメタノール７００ｍｌを加
え、冷所で一夜静置する。溶液から上澄みを除き、残留
物をメタノールで洗浄後、水１００ｍｌに溶解する。該
溶液に水酸化ナトリウム２．６ｇを加え、３０分間室温
で撹拌する。反応液を減圧乾固し、残査をメタノールで
処理して粉末化する。該粉末をろ取し、乾燥後、水に溶
解する。該溶液をセファデックスＧ−１０（ファルマシ
ア社製）を充填したカラムに導通（溶出液：水）し、目
的物を含む画分を集めて活性炭処理し、メンブランフィ
ルターでろ過後、凍結乾燥することにより、ヘプタキス
（２−Ｏ−ベンジル）−β−シクロデキストリン・ポリ
硫酸エステルのナトリウム塩６．９１ｇを無色粉末とし
て得る。
リン４．７０ｇにピリジン２３０ｍｌを加え、１００℃
に加熱する。次いで三酸化硫黄−ピリジンコンプレック
ス１７．８ｇを加えて同温度で８時間撹拌する。ピリジ
ンを減圧留去し、残査を水２０ｍｌ及びメタノール５０
ｍｌの混液に溶解後、更にメタノール７００ｍｌを加
え、冷所で一夜静置する。溶液から上澄みを除き、残留
物をメタノールで洗浄後、水１００ｍｌに溶解する。該
溶液に水酸化ナトリウム２．６ｇを加え、３０分間室温
で撹拌する。反応液を減圧乾固し、残査をメタノールで
処理して粉末化する。該粉末をろ取し、乾燥後、水に溶
解する。該溶液をセファデックスＧ−１０（ファルマシ
ア社製）を充填したカラムに導通（溶出液：水）し、目
的物を含む画分を集めて活性炭処理し、メンブランフィ
ルターでろ過後、凍結乾燥することにより、ヘプタキス
（２−Ｏ−ベンジル）−β−シクロデキストリン・ポリ
硫酸エステルのナトリウム塩６．９１ｇを無色粉末とし
て得る。
【００２７】ＩＲＫＢｒνｍａｘｃｍ−１：３４９２，
１６３５，１５００，１４５５，１２３９，１１６５，
１１４０，１１００，１０５５，９９３，９４０，８０
８，７４５ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．８〜４．
１（ｍ，１４Ｈ），４．１〜４．３（ｍ，７Ｈ），４．
２７（ｂｒｓ，１４Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１４
Ｈ），４．６〜４．９（ｍ，７Ｈ），５．２１（ｄ，７
Ｈ），７．１〜７．５（ｍ，３５Ｈ） 元素分析値から計算される分子中の硫酸エステル基の
数：１４
１６３５，１５００，１４５５，１２３９，１１６５，
１１４０，１１００，１０５５，９９３，９４０，８０
８，７４５ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．８〜４．
１（ｍ，１４Ｈ），４．１〜４．３（ｍ，７Ｈ），４．
２７（ｂｒｓ，１４Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１４
Ｈ），４．６〜４．９（ｍ，７Ｈ），５．２１（ｄ，７
Ｈ），７．１〜７．５（ｍ，３５Ｈ） 元素分析値から計算される分子中の硫酸エステル基の
数：１４
【００２８】実施例２〜１２ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することによ
り、下記第１表記載の化合物を得る。
り、下記第１表記載の化合物を得る。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】
【表４】
【００３３】実施例１３ トリス（２−Ｏ−ベンジル）−ヘプタキス（６−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル）−β−シクロデキストリン３
３１ｍｇにピリジン３０ｍｌを加え、１００℃に加熱す
る。次いで三酸化硫黄−ピリジンコンプレックス７８８
ｍｇを加えて同温度で６時間撹拌する。ピリジンを減圧
留去し、残査を水１０ｍｌ及びメタノール１０ｍｌの混
液に溶解後、更に５％塩酸１０ｍｌを加え、室温で３０
分間撹拌する。該溶液に水酸化カリウム２ｇを加え、３
０分間室温で撹拌する。反応液を減圧乾固し、残査を水
２０ｍｌに溶解し、活性炭処理する。得られる溶液を透
析膜（白井松機械（株）社製ビスキングシームレスセル
ロース膜）で２時間透析し、水を入れ換えて更に２時間
透析後、濃縮する。濃縮液をセファデックスＧ−１０
（ファルマシア社製）を充填したカラムに導通（溶出
液：水）し、目的物を含む画分を集めて活性炭処理し、
メンブランフィルターでろ過後、凍結乾燥することによ
り、トリス（２−Ｏ−ベンジル）−β−シクロデキスト
リン・ポリ硫酸エステル（但し、６位水酸基は硫酸エス
テル化されていない）のカリウム塩２３０ｍｇを無色粉
末として得る。
−ブチルジメチルシリル）−β−シクロデキストリン３
３１ｍｇにピリジン３０ｍｌを加え、１００℃に加熱す
る。次いで三酸化硫黄−ピリジンコンプレックス７８８
ｍｇを加えて同温度で６時間撹拌する。ピリジンを減圧
留去し、残査を水１０ｍｌ及びメタノール１０ｍｌの混
液に溶解後、更に５％塩酸１０ｍｌを加え、室温で３０
分間撹拌する。該溶液に水酸化カリウム２ｇを加え、３
０分間室温で撹拌する。反応液を減圧乾固し、残査を水
２０ｍｌに溶解し、活性炭処理する。得られる溶液を透
析膜（白井松機械（株）社製ビスキングシームレスセル
ロース膜）で２時間透析し、水を入れ換えて更に２時間
透析後、濃縮する。濃縮液をセファデックスＧ−１０
（ファルマシア社製）を充填したカラムに導通（溶出
液：水）し、目的物を含む画分を集めて活性炭処理し、
メンブランフィルターでろ過後、凍結乾燥することによ
り、トリス（２−Ｏ−ベンジル）−β−シクロデキスト
リン・ポリ硫酸エステル（但し、６位水酸基は硫酸エス
テル化されていない）のカリウム塩２３０ｍｇを無色粉
末として得る。
【００３４】ＩＲＫＢｒνｍａｘｃｍ−１：１６４１，
１２３６，１１３８，１００８，９５０，８１７，７５
５１ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．０〜６．０（ｍ），
６．９〜７．９（ｍ） 元素分析値から計算される分子中の硫酸エステル基の
数：９
１２３６，１１３８，１００８，９５０，８１７，７５
５１ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．０〜６．０（ｍ），
６．９〜７．９（ｍ） 元素分析値から計算される分子中の硫酸エステル基の
数：９
【００３５】実施例１４ 対応原料化合物を実施例１３と同様に処理することによ
り、ビス（２−Ｏ−ベンジル）−β−シクロデキストリ
ン・ポリ硫酸エステル（但し、６位水酸基は硫酸エステ
ル化されていない）のカリウム塩を無色粉末として得
る。 ＩＲＫＢｒνｍａｘｃｍ−１：１６４０，１２４６，１
１６４，１０１０，９５６，８２４，７５４１ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．０〜５．６（ｍ），
６．９〜７．７（ｍ） 元素分析値から計算される分子中の硫酸エステル基の
数：１０
り、ビス（２−Ｏ−ベンジル）−β−シクロデキストリ
ン・ポリ硫酸エステル（但し、６位水酸基は硫酸エステ
ル化されていない）のカリウム塩を無色粉末として得
る。 ＩＲＫＢｒνｍａｘｃｍ−１：１６４０，１２４６，１
１６４，１０１０，９５６，８２４，７５４１ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．０〜５．６（ｍ），
６．９〜７．７（ｍ） 元素分析値から計算される分子中の硫酸エステル基の
数：１０
【００３６】参考例１ ヘプタキス（６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）−β
−シクロデキストリン６．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１５０ｍｌに溶解し、酸化バリウム３．５４ｇ
及び水酸化バリウム８水和物１．８３ｇを加える。混合
物を攪拌、氷冷下、ベンジルブロミド１．１４ｇを滴下
した後、室温で１８時間攪拌する。不溶物をろ別後、酢
酸エチル３００ｍｌを加え、混合物を希塩酸、水及び飽
和食塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧乾固し、残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：
クロロホルム：メタノール＝９５：５〜９：１）で分
離、精製することにより、次の化合物を得る。
−シクロデキストリン６．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１５０ｍｌに溶解し、酸化バリウム３．５４ｇ
及び水酸化バリウム８水和物１．８３ｇを加える。混合
物を攪拌、氷冷下、ベンジルブロミド１．１４ｇを滴下
した後、室温で１８時間攪拌する。不溶物をろ別後、酢
酸エチル３００ｍｌを加え、混合物を希塩酸、水及び飽
和食塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧乾固し、残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：
クロロホルム：メタノール＝９５：５〜９：１）で分
離、精製することにより、次の化合物を得る。
【００３７】ビス（２−Ｏ−ベンジル）−ヘプタキス
（６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）−β−シクロデ
キストリン：収量１．２ｇ カラメル状１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．００（ｓ，４２
Ｈ），０．８４（ｓ，６３Ｈ），３．１〜４．２（ｍ，
４２Ｈ），４．３〜５・４（ｍ，１６Ｈ），５．６〜
６．５（ｍ，７Ｈ），７．０〜７．５（ｍ，１０Ｈ） トリス（２−Ｏ−ベンジル）−ヘプタキス（６−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル）−β−シクロデキストリン：
収量１．３ｇ カラメル状１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．００（ｓ，４２
Ｈ），０．８５（ｓ，６３Ｈ），３．１〜４．２（ｍ，
４２Ｈ），４．４〜６．３（ｍ，２４Ｈ），７．０〜
７．５（ｍ，１５Ｈ）
（６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）−β−シクロデ
キストリン：収量１．２ｇ カラメル状１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．００（ｓ，４２
Ｈ），０．８４（ｓ，６３Ｈ），３．１〜４．２（ｍ，
４２Ｈ），４．３〜５・４（ｍ，１６Ｈ），５．６〜
６．５（ｍ，７Ｈ），７．０〜７．５（ｍ，１０Ｈ） トリス（２−Ｏ−ベンジル）−ヘプタキス（６−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル）−β−シクロデキストリン：
収量１．３ｇ カラメル状１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．００（ｓ，４２
Ｈ），０．８５（ｓ，６３Ｈ），３．１〜４．２（ｍ，
４２Ｈ），４．４〜６．３（ｍ，２４Ｈ），７．０〜
７．５（ｍ，１５Ｈ）
【００３８】参考例２〜９ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理することによ
り、下記第２表記載の化合物を得る。
り、下記第２表記載の化合物を得る。
【００３９】
【表５】
【００４０】
【表６】
【００４１】参考例１０ ビス（２−Ｏ−ベンジル）−ヘプタキス（６−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル）−β−シクロデキストリン６３
５ｍｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、該混合物
にｎ−テトラブチルアンモニウムフロライドのテトラヒ
ドロフラン溶液（１モル濃度溶液）２．５ｍｌを加え、
２時間加熱還流する。テトラヒドロフランを減圧留去
し、残査に水及び酢酸エチルを加える。水層を分取し、
減圧濃縮後、ハイポーラスポリマーＣＨＰ−２０Ｐを３
０ｍｌ充填したカラムクロマトに付す。水１００ｍｌ、
２０％メタノール及び５０％メタノール各５０ｍｌで洗
浄後、７０％メタノールで溶出する。溶出液を集め、減
圧乾固し、残査をアセトン洗浄後、ろ取、乾燥すること
により、ビス（２−Ｏ−ベンジル）−β−シクロデキス
トリン２７０ｍｇを無色粉末として得る。 ｍ．Ｐ． ２６０−２６２℃（分解）
ブチルジメチルシリル）−β−シクロデキストリン６３
５ｍｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、該混合物
にｎ−テトラブチルアンモニウムフロライドのテトラヒ
ドロフラン溶液（１モル濃度溶液）２．５ｍｌを加え、
２時間加熱還流する。テトラヒドロフランを減圧留去
し、残査に水及び酢酸エチルを加える。水層を分取し、
減圧濃縮後、ハイポーラスポリマーＣＨＰ−２０Ｐを３
０ｍｌ充填したカラムクロマトに付す。水１００ｍｌ、
２０％メタノール及び５０％メタノール各５０ｍｌで洗
浄後、７０％メタノールで溶出する。溶出液を集め、減
圧乾固し、残査をアセトン洗浄後、ろ取、乾燥すること
により、ビス（２−Ｏ−ベンジル）−β−シクロデキス
トリン２７０ｍｇを無色粉末として得る。 ｍ．Ｐ． ２６０−２６２℃（分解）
【００４２】参考例１１〜１９ 対応原料化合物を参考例１０と同様に処理することによ
り、下記第３表記載の化合物を得る。
り、下記第３表記載の化合物を得る。
【００４３】
【表７】
【００４４】
【表８】
【００４５】参考例２０ ヘプタキス（２−Ｏ−アリル）−β−シクロデキストリ
ン４２５ｍｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、該混合物
に１０％パラジウム−炭素触媒４００ｍｇを加え、パー
ル中にて３Ｋｇ／ｃｍ２、室温下、１８時間接触水素還
元する。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧乾固すること
により、ヘプタキス（２−Ｏ−ｎ−プロピル）−β−シ
クロデキストリン４２０ｍｇを無色粉末として得る。 ｍ．ｐ． ２３３−２３８℃（分解）
ン４２５ｍｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、該混合物
に１０％パラジウム−炭素触媒４００ｍｇを加え、パー
ル中にて３Ｋｇ／ｃｍ２、室温下、１８時間接触水素還
元する。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧乾固すること
により、ヘプタキス（２−Ｏ−ｎ−プロピル）−β−シ
クロデキストリン４２０ｍｇを無色粉末として得る。 ｍ．ｐ． ２３３−２３８℃（分解）
【００４６】参考例２１ ヘプタキス（２−Ｏ−２−ペンテニル）−β−シクロデ
キストリンを参考例２０と同様に処理することにより、
ヘプタキス（２−Ｏ−ｎ−ペンチル）−β−シクロデキ
ストリンを無色粉末として得る。 ｍ．ｐ． ２００ー２０５℃（分解）
キストリンを参考例２０と同様に処理することにより、
ヘプタキス（２−Ｏ−ｎ−ペンチル）−β−シクロデキ
ストリンを無色粉末として得る。 ｍ．ｐ． ２００ー２０５℃（分解）
【００４７】
実験例 ＨＩＶ増殖抑制作用 （原理）ヒトＴ細胞白血病ウィルスＩ型〔ｈｕｍａｎ
Ｔ−ｃｅｌｌ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ，ＨＴＬ
Ｖ−Ｉ〕持続感染細胞株であるＭＴ−４細胞にＨＩＶを
感染させるとＨＩＶが急速に増殖し、５〜６日でＭＴ−
４細胞は細胞傷害の為に死滅することが知られている。
従って、ＨＩＶ感染させたＭＴ−４細胞の生細胞数を指
標として検体のＨＩＶ増殖抑制作用を調べることが出来
る。 （方法）ＭＴ−４細胞にＨＩＶ（ＴＡＬＬ−１／ＬＡＶ
−１の培養上清）を０．００１ＴＣＩＤ５０（ｍｅｄｉ
ａｎ ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｉｎｆｅｃｔｉ
ｏｕｓ ｄｏｓｅ，５０％組織培養感染量）／ｃｅｌｌ
となるように３７℃で１時間感染させた後洗浄し、種々
の濃度の検体を含むＲＰＭＩ−１６４０培地〔ＦＣＳ
（ｆｅｔａｌ ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ：牛胎児血清）を
１０％含む〕に１×１０５ｃｅｌｌ／ｍｌ濃度で浮遊さ
せた。この細胞浮遊液を平底カルチャープレートに２０
０μ１／Ｗｅｌｌ量を入れ、３７℃、５％二酸化炭素存
在下で５日間培養した。培養後、細胞浮遊液の生細胞数
をトリパンブルー染色法によりカウントした。検体のＨ
ＩＶ増殖抑制作用は、ＭＴ−４細胞におけるＨＩＶの感
染性及び細胞変性効果を１００％阻止する検体の濃度と
して求めた。 （結果）結果は下記第４表の通りである。
Ｔ−ｃｅｌｌ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ，ＨＴＬ
Ｖ−Ｉ〕持続感染細胞株であるＭＴ−４細胞にＨＩＶを
感染させるとＨＩＶが急速に増殖し、５〜６日でＭＴ−
４細胞は細胞傷害の為に死滅することが知られている。
従って、ＨＩＶ感染させたＭＴ−４細胞の生細胞数を指
標として検体のＨＩＶ増殖抑制作用を調べることが出来
る。 （方法）ＭＴ−４細胞にＨＩＶ（ＴＡＬＬ−１／ＬＡＶ
−１の培養上清）を０．００１ＴＣＩＤ５０（ｍｅｄｉ
ａｎ ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｉｎｆｅｃｔｉ
ｏｕｓ ｄｏｓｅ，５０％組織培養感染量）／ｃｅｌｌ
となるように３７℃で１時間感染させた後洗浄し、種々
の濃度の検体を含むＲＰＭＩ−１６４０培地〔ＦＣＳ
（ｆｅｔａｌ ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ：牛胎児血清）を
１０％含む〕に１×１０５ｃｅｌｌ／ｍｌ濃度で浮遊さ
せた。この細胞浮遊液を平底カルチャープレートに２０
０μ１／Ｗｅｌｌ量を入れ、３７℃、５％二酸化炭素存
在下で５日間培養した。培養後、細胞浮遊液の生細胞数
をトリパンブルー染色法によりカウントした。検体のＨ
ＩＶ増殖抑制作用は、ＭＴ−４細胞におけるＨＩＶの感
染性及び細胞変性効果を１００％阻止する検体の濃度と
して求めた。 （結果）結果は下記第４表の通りである。
【００４８】
【表９】
【００４９】
【発明の効果】本発明の硫酸エステル化合物は、前述の
通り優れた抗レトロウィルス作用、特にＨＩＶに対する
優れた増殖抑制作用を有すると共に、低毒性であり医薬
として高い安全性を示すという特徴もある。
通り優れた抗レトロウィルス作用、特にＨＩＶに対する
優れた増殖抑制作用を有すると共に、低毒性であり医薬
として高い安全性を示すという特徴もある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森本 素子 大阪府大阪市中央区安堂寺町２丁目６番 13−1204号
Claims (8)
- 【請求項１】 β−シクロデキストリンを構成する７個
のＤ−グルコース単位のうち、１〜７個が一般式 【化１】 （但し、Ｒ１は、炭素数１〜８のアルキル基、置換基を
有している低級アルキル基、又は低級アルケニル基を表
す。）で示される単位であるβ−シクロデキストリン誘
導体のポリ硫酸エステル又はその塩。 - 【請求項２】 Ｒ１が炭素数１〜８のアルキル基、置換
基を有していてもよいフェニル基で置換された低級アル
キル基又は低級アルケニル基である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒ１が炭素数１〜８のアルキル基、フェ
ニル置換低級アルキル基、ハロゲノフェニル置換低級ア
ルキル基、低級アルキルフェニル置換低級アルキル基又
は低級アルケニル基である請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ１がフェニル置換低級アルキル基又は
ハロゲノフェニル置換低級アルキル基である請求項３記
載の化合物。 - 【請求項５】 ８〜２０個の硫酸エステル基を有する請
求項１〜４記載の化合物。 - 【請求項６】 β−シクロデキストリンを構成する７個
のＤ−グルコース単位のうち、１〜７個が一般式 【化２】 （但し、Ｒ１は、炭素数１〜８のアルキル基、置換基を
有している低級アルキル基、又は低級アルケニル基を表
す。）で示される単位であるβ−シクロデキストリン誘
導体とスルホン化剤とを反応させ、所望により、生成物
をその塩とすることを特徴とするβ−シクロデキストリ
ン誘導体のポリ硫酸エステル又はその塩の製法。 - 【請求項７】 β−シクロデキストリンを構成する７個
のＤ−グルコース単位のうち、１〜７個が一般式 【化３】 （但し、Ｒ１は、炭素数１〜８のアルキル基、置換基を
有している低級アルキル基、又は低級アルケニル基、Ｒ
２は水酸基保護基を表す。）で示される単位であり、残
りが一般式 【化４】 （但し、Ｒ２は水酸基保護基を表す。）で示される単位
であるβ−シクロデキストリン誘導体とスルホン化剤と
を反応させ、次いで水酸基保護基を除去し、所望により
生成物をその塩とすることを特徴とするβ−シクロデキ
ストリン誘導体のポリ硫酸エステル又はその塩の製法。 - 【請求項８】 スルホン化剤が、三酸化イオウ・コンプ
レックス、無水硫酸、濃硫酸又はクロロ硫酸である請求
項６又は７記載の方法。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4085119A JP2556236B2 (ja) | 1991-08-29 | 1992-02-20 | β−シクロデキストリン誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法 |
| US07/928,319 US5385891A (en) | 1991-08-29 | 1992-08-12 | Polysulfate of β-cyclodextrin derivative and process for preparing the same |
| CA002075850A CA2075850C (en) | 1991-08-29 | 1992-08-12 | Polysulfate of beta-cyclodextrin derivative and process for preparing the same |
| DE69214070T DE69214070T2 (de) | 1991-08-29 | 1992-08-19 | Polysulfat eines Beta-Cyclodextrinderivates und Verfahren zu dessen Herstellung |
| ES92307559T ES2096042T3 (es) | 1991-08-29 | 1992-08-19 | Polisulfato de un derivado de beta-ciclodextrina y su procedimiento de preparacion. |
| EP92307559A EP0531016B1 (en) | 1991-08-29 | 1992-08-19 | Polysulfate of beta-cyclodextrin derivative and process for preparing the same |
| AT92307559T ATE143379T1 (de) | 1991-08-29 | 1992-08-19 | Polysulfat eines beta-cyclodextrinderivates und verfahren zu dessen herstellung |
| DK92307559.2T DK0531016T3 (ja) | 1991-08-29 | 1992-08-19 | |
| TW081106727A TW222640B (ja) | 1991-08-29 | 1992-08-26 | |
| KR1019920015602A KR0173480B1 (ko) | 1991-08-29 | 1992-08-28 | 베타-시클로덱스트린 유도체의 폴리술페이트 및 그의 제조방법 |
| GR960402363T GR3021160T3 (en) | 1991-08-29 | 1996-09-26 | Polysulfate of beta-cyclodextrin derivative and process for preparing the same |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-299983 | 1991-08-29 | ||
| JP29998391 | 1991-08-29 | ||
| JP4085119A JP2556236B2 (ja) | 1991-08-29 | 1992-02-20 | β−シクロデキストリン誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05112601A JPH05112601A (ja) | 1993-05-07 |
| JP2556236B2 true JP2556236B2 (ja) | 1996-11-20 |
Family
ID=26426150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4085119A Expired - Fee Related JP2556236B2 (ja) | 1991-08-29 | 1992-02-20 | β−シクロデキストリン誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5385891A (ja) |
| EP (1) | EP0531016B1 (ja) |
| JP (1) | JP2556236B2 (ja) |
| KR (1) | KR0173480B1 (ja) |
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| DE (1) | DE69214070T2 (ja) |
| DK (1) | DK0531016T3 (ja) |
| ES (1) | ES2096042T3 (ja) |
| GR (1) | GR3021160T3 (ja) |
| TW (1) | TW222640B (ja) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325330D0 (en) * | 1993-12-10 | 1994-02-16 | Univ Toronto | Fluorocyclodextrin drug delivery system |
| BE1008978A5 (fr) * | 1994-12-27 | 1996-10-01 | Solvay | Adjuvants pour vaccins. |
| US5569756A (en) * | 1995-03-21 | 1996-10-29 | American Maize-Products Company | Purification of chemically modified cyclodextrins |
| SE9502264D0 (sv) * | 1995-06-21 | 1995-06-21 | Ism Inst For Socio Medical Res | Method for preparing sulphate esters |
| SE9502265D0 (sv) * | 1995-06-21 | 1995-06-21 | Ism Inst For Socio Medical Res | Användning av substituerade pentos- eller hexosderivat, som fysiologiskt aktiva substanser samt komposition innehållande dessa |
| KR100411289B1 (ko) * | 1996-11-29 | 2004-02-14 | 주식회사 포스코 | 회전장애 이성질체의 분리에 유용한 6-알릴디메틸실릴-2,3-디에 틸-베타-시클로덱스트린 및 그 제조방법 |
| KR100435426B1 (ko) * | 1996-11-29 | 2004-08-16 | 주식회사 포스코 | 구조 이성질체의 분리에 유용한 6-디메틸옥틸실릴-2,3-디에틸-베타-시클로덱스트린 및 그 제조방법 |
| JPH11100401A (ja) * | 1997-07-30 | 1999-04-13 | Kikkoman Corp | 環状オリゴ糖及びそれを含むレトロウイルス性疾患の予防または治療剤 |
| US6391862B1 (en) * | 1997-10-14 | 2002-05-21 | The Texas A&M University System | Chiral resolving agents for enantioseparations |
| DE19814815C2 (de) * | 1998-04-02 | 2000-10-12 | Gerhard Steffan | Sterinverknüpfte, anionische Cyclodextrinderivate und deren Verwendung in Arzneimittelformulierungen |
| TWI242015B (en) | 1999-11-29 | 2005-10-21 | Akzo Nobel Nv | 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
| US6835717B2 (en) | 2000-03-08 | 2004-12-28 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | β-cyclodextrin compositions, and use to prevent transmission of sexually transmitted diseases |
| EP1575503A4 (en) * | 2002-07-22 | 2008-04-02 | Jolla Biosciences | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT AND PREVENTION OF INFECTIONS |
| CN102300880B (zh) * | 2008-09-22 | 2013-06-19 | 阿尔卡里奥斯有限责任公司 | 用作药物的羧基烷基环糊精多硫酸酯 |
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