JP6051211B2 - 半減期が短く活性が高い合成五糖類 - Google Patents
半減期が短く活性が高い合成五糖類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6051211B2 JP6051211B2 JP2014515225A JP2014515225A JP6051211B2 JP 6051211 B2 JP6051211 B2 JP 6051211B2 JP 2014515225 A JP2014515225 A JP 2014515225A JP 2014515225 A JP2014515225 A JP 2014515225A JP 6051211 B2 JP6051211 B2 JP 6051211B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- salt
- drug
- synthetic pentasaccharide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CCC(*C)([C@](C(C1OC)OC)O[C@@](C(C2O)N*C)OC(C**)[C@]2OCC)O[C@]1O[C@@](C(*)C1*C)C(C*)O[C@]1O[C@@](C(C1OC2)OC)C2(*)O[C@@]1O[C@](C(C*=C)O[C@](C1*=C)OC)C1OC Chemical compound CCC(*C)([C@](C(C1OC)OC)O[C@@](C(C2O)N*C)OC(C**)[C@]2OCC)O[C@]1O[C@@](C(*)C1*C)C(C*)O[C@]1O[C@@](C(C1OC2)OC)C2(*)O[C@@]1O[C@](C(C*=C)O[C@](C1*=C)OC)C1OC 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
R1は、炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R2が炭素数1〜3のアルコキシ基を表し且つR7が水素原子を表すか、又は、R2とR7とで−O−CH2−又は−O−CH2−CH2−橋架け基(式中、−O−はR2基を担持する炭素原子に結合し、−CH2−はR7基を担持する炭素原子に結合している。)を形成し、
R3は、水素原子又はエチル基を表し、
R4は、−OH、−NH2、又は、−NH−LC−ビオチン(式中、LCはリンカーを表し、好適には式:−(C=O)−(CH2)n−NH−(nは1〜10)で表され、より好適には式:−(C=O)−(CH2)4−NHで表される。)を表し、
R5とR6とが異なる場合は、R5及びR6は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基及びペンチル基から選択され、
R5とR6とが同一である場合は、R5及びR6は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基及びペンチル基から選択されるが、
ただし、R1は、R5又はR6のうちの少なくとも1つとは異なる。)
で表される合成五糖化合物及びその塩に関する。
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は上述の通り。)で表される。
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態であってもよい。医薬品において使用する場合には、本発明の化合物の塩は、無毒な「医薬的に許容される塩」を指す。米国食品医薬品局(FDA)認可の医薬的に許容される塩の形態には、医薬的に許容される酸性/陰イオン性、又は、塩基性/陽イオン性の塩が含まれる(Gould,P.L.,International J.Pharm.,1984,33,201−271;Berge,S.M.et al.,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1−19)。
本発明の化合物は、当該技術分野において周知の通り、そのまま直接送達されてもよいし、賦形剤(上記参照)を含む医薬組成物として送達されてもよい。本治療方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を患者や患畜に投与することを含む。
簡略化のため、本明細書では、通常は1価の基(例えば「アルキル」)を指す用語を、1価の基から1つ以上の水素原子を抜くことにより形成される2価、3価又は4価の橋架け基を指す場合にも使用する。その用語が1価の基を指すか多価の基を指すかは、文脈から明らかになろう。多価の橋架け基が環状部分から形成される場合、結合する結合部は、通常の原子価の法則に応じた好適な環原子上であればどの環原子上にあってもよい。
本明細書に記載の上記化合物は、薬剤として使用することができる。さらに具体的には、上記化合物は、血液凝固異常の治療を目的とした薬剤として使用することができる。
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DCM:ジクロロメタン
EtOAc:酢酸エチル
THF:テトラヒドロフラン
MTBE:メチル−tert−ブチルエーテル
TFA:トリフルオロ酢酸
TfOH:トリフルオロメタンスルホン酸
Ac2O:無水酢酸
Bn:ベンジル
Ph:フェニル
Bz:ベンゾイル
Me:メチル
Et:エチル
Pr:プロピル
Bu:n−ブチル
Pent:ペンチル
Hex:ヘキシル
Ac:酢酸塩又は酢酸エステル(アセテート)
Brill及びTirefortが記載した方法(Tetrahedron Lett.(1998),39,pp.787−790)と同様の方法でCernyエポキシド1から化合物2(1,6:2,3−ジアンヒドロ−4−ORb−[β]−Dマンノピラノース)を合成した。化合物2(17.5mmol)を130mlのN,N−ジメチルホルムアミド/水混合物[4/1(v/v)]に溶解し、そこにアジ化ナトリウム(22.8g、350mmol)を添加した。この反応媒体を100℃で6時間加熱した。セライト濾過後、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/シクロヘキサン混合物(20ml/7ml)から再結晶して、化合物3を結晶として得た。
化合物3(11mmoL)とRa−X(33mmoL)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(80ml)に添加した冷却(0℃)混合液に、アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム(1.3g、33mmoL)を分割して添加した。この混合液を室温で20時間撹拌した。過剰の水素化ナトリウムはメタノールで潰した。この反応液を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcに溶かした。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(n−ヘプタン/EtOAc)により精製して、白色固形の化合物4を得た。
乾燥させた丸底フラスコ中で、化合物4(11mmoL)を無水酢酸(73mL、770mmoL、70当量)とトリフルオロ酢酸(12.3mL、165mmoL、15当量)との混合液に0℃で溶解した。この反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、トルエンと共に共沸留去した。残渣は、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物5を得た。あるいは、残渣を飽和NaHCO3水溶液で洗浄後、さらに精製することなくそのまま次工程で使用した。
BF3・OEt2(4.19mL、33mmoL)を、化合物5(11mmoL)と4−p−クロロチオフェノール(4.8g、33mmoL)とをトルエン(55mL)に添加した撹拌懸濁液に0℃で加え、この混合液を室温で7時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液をpH=7になるまで添加し、反応液を−20℃で一晩冷却した。有機層を分離し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/酢酸エチル)によって精製して、化合物6を得た。
1N水酸化ナトリウム(120mL)を、化合物6(120.9mmoL)を450mLのTHF/メタノール(2/1)に添加した溶液に0℃で撹拌下にて滴下した。この反応液を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を水に溶解し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて化合物7を得、さらに精製せずにそのまま次工程で使用した。
塩化p−アニソイル(0.635g、3.72mmoL)を、化合物7(3.1mmoL)をピリジン(10mL)に添加した撹拌溶液に0℃で滴下した。この反応液を室温で3時間撹拌した。この反応液をDCM(20mL)で希釈し、1N HCl(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮することで、粗生成物8を得た。これをカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/酢酸エチル)によって精製して、白色固形の純粋な化合物8を良好な収率で得た。
国際公開第2008/041131号に既に記載の四糖9(9.59mmol)と、上述通り調製した単糖8(19.2mmol、2当量)を1/3(v/v)ジクロロメタン/メチル−tert−ブチルエーテル混合液(267mL)に溶解した。4Aモレキュラーシーブ粉末(1当量/四糖9)を添加し、得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。この混合物を−50℃で冷却し、ブロモダン(28.77mmol、3当量)、次にトリフルオロメタンスルホン酸(13.43mmol、1.4当量)を添加し、得られた反応液を−50℃で2時間撹拌した。単糖8(1等量)を更に追加し、その反応液を−50℃で1時間撹拌し、−20℃で一晩保存した。その後、pH7〜8になるまでトリエチルアミンを添加して反応液を中和し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(トルエン/アセトン:90/10〜80/20)によって精製することで、五糖10を収率60〜84%で得た。
2M水酸化カリウム水溶液(6.2mL)を、化合物10(0.14mmol)を2/1(v/v)テトラヒドロフラン/メタノール(15mL)に添加した溶液に添加し、この混合液を室温で一晩撹拌した。得られた反応液をpH4になるまで酸性樹脂Dowex 50x8−100で中和した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで真空下で濃縮して、化合物11を定量的収率で得た。
三酸化硫黄−ピリジン錯体(4.2mmol、30当量)を、化合物11(0.14mmol)を無水ピリジン(3mL)に添加した溶液に添加した。得られた混合液を暗所にて80℃で16時間加熱した。0℃まで冷却した後、メタノール(2mL)を添加し、得られた溶液を1時間撹拌した。その後、pH7〜8になるまで5%NaHCO3水溶液を添加し、この混合液を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣を水に溶解し、水を溶離液としてセファデックスG−25カラム上で脱塩することにより、70〜80%の収率で化合物12を得た。
化合物12(0.16mmol)をtert−ブタノール(8mL)/水(8mL)混合液に添加した溶液を大気圧の水素雰囲気下にて10%パラジウム担持炭(1当量)の存在下、16時間処理した。濾過後(Millipore(R)LSWP 5μmフィルター使用)、得られた溶液を乾燥するまで濃縮して、化合物13を定量的収率で得た。
化合物13(0.086mmol)の無水DMF(8mL)溶液に、6−(ビオチンアミド)ヘキサン酸スクシンイミジル14(58.6mg、0.129mmol)とジイソプロピルエチルアミン(22.5μL、0.129mmol)を添加した。この混合物を室温で20時間撹拌した。その後、5%NaHCO3水溶液を加えた(3.6mL)。この混合液を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣を水に溶解し、水を溶離液としてセファデックスG−25カラム上で脱塩して、収率68〜87%で化合物15を得た。
下記スキーム3に示すように、国際公開第2006/067173号に既に記載の四糖16と単糖8を出発物質として、化合物13及び15と同様の方法(スキーム2)で化合物17及び18を調製した。
本発明の化合物の生物活性の試験に好適な分析方法が種々存在することは理解されるであろうが、本発明の化合物の生物活性の試験に好適な方法を以下に挙げる。
本発明の化合物は、アンチトロンビン(AT)を活性化することで血液凝固第Xa因子を阻害する。これらの化合物の第Xa因子阻害能をAT存在下にて標準条件で比較した。各化合物について、阻害%対濃度を表す曲線をプロットした。第Xa因子活性を50%阻害する濃度(IC50)を測定した。測定のため市販のシステムを使用した(Stachrom HPキット(Diagnostica Stago))。本分析は、STA Compact(Diagnostica Stago)で行った。
ラットの血漿中の化合物の濃度(化合物(μg)/血漿(mL))をそれらの抗第Xa因子活性に基づいて生物学的定量法で測定した(上記Stachrom HPキット(Diagnostica Stago))。本分析は、STA Compact(Diagnostica Stago)で行った。定量されるラット血漿中の各化合物についてそれぞれ検量線を作成した。
雌のWistar Hanラットにおいて、静脈内投与後に本発明の化合物の薬物動態を調べた。
ファミリー1(R 2 とR 7 とで橋架け基を形成、R 4 =−NH 2 、R 5 =R 6 )
Petitouの国際公開第99/36428号に記載の方法と同様の方法で化合物PA01を合成した。
欧州特許出願公開第2074131号明細書と同様の方法で化合物PA02を合成した。
化合物PA01及び化合物15hは、R4基について異なり、化合物PA01が−OMe基を有する一方、化合物15hは−NH−LC−ビオチン基を有する。これらを比較した場合、化合物15hの半減期は、化合物PA01の半減期に比べて約54%短縮していることがわかる。
化合物PA02及び化合物15aは、R5及びR6基について異なり、化合物PA02が−OHex(ヘキソキシ)基を有する一方、化合物15aは−OH基を有する。また、R4基についても異なり、化合物PA02が−NH2基を有する一方、化合物15aは−NH−LC−ビオチン基を有する。両者を比較した場合、化合物15aの半減期は、化合物PA02に比べて約73%短縮していることがわかる。
ファミリー1及びファミリー3の各化合物は、R4基について異なり、ファミリー1の化合物が−NH2基を有する一方、ファミリー3の化合物は−NH−LC−ビオチン基を有する。ファミリー3の化合物は、ファミリー1の化合物より高い抗第Xa因子活性(より低いIC50)を示すとともに、依然として許容範囲内の半減期を有する。
ファミリー2及びファミリー4の各化合物は、R4基について異なり、ファミリー2の化合物が−NH2基を有する一方、ファミリー4の化合物は−NH−LC−ビオチン基を有する。ファミリー4の化合物は、ファミリー2の化合物より高い抗第Xa因子活性(より低いIC50)を示すとともに、依然として許容範囲内の半減期を有する。
ファミリー5及びファミリー6の対応する化合物を比較すると、R4基について異なり、ファミリー5が−NH2基を有する一方、ファミリー6は−NH−LC−ビオチン基を有するが、ファミリー6の化合物は、ファミリー5の化合物より高い抗第Xa因子活性を示すとともに、依然として許容範囲内の半減期を有する。
Claims (20)
- 式(II):
R1は、炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R2が炭素数1〜3のアルコキシ基を表し且つR7が水素原子を表すか、又は、R2とR7とで−O−CH2−又は−O−CH2−CH2−橋架け基(式中、−O−はR2基を担持する炭素原子に結合し、−CH2−はR7基を担持する炭素原子に結合している。)を形成し、
R3は、水素原子又はエチル基を表し、
R4は、−NH2、又は、−NH−LC−ビオチン(式中、LCはリンカーを表す。)を表し、
R5とR6とが異なる場合は、R5及びR6は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基及びペンチル基から選択され、
R5とR6とが同一である場合は、R5及びR6は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基及びペンチル基から選択されるが、
ただし、R1は、R5又はR6のうちの少なくとも1つとは異なる。)
で表される合成五糖化合物及びその塩。 - LCは式:−(C=O)−(CH 2 )n−NH−(nは1〜10)のリンカーを表す、請求項1に記載の合成五糖化合物及びその塩。
- LCは式:−(C=0)−(CH 2 ) 4 −NHのリンカーを表す、請求項2に記載の合成五糖化合物及びその塩。
- R4は、−NH2を表す、
請求項1に記載の合成五糖化合物及びその塩。 - R5及びR6は、同一の基を表す、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の合成五糖化合物及びその塩。 - R5及びR6の一方は水素原子を表し、他方は炭素数1〜5のアルキル基を表す、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の合成五糖化合物及びその塩。 - R2とR7とで−O−CH2−橋架け基(式中、−O−はR2基を担持する炭素原子に結合し、−CH2−はR7基を担持する炭素原子に結合している。)を形成し、R3はエチル基を表す、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の合成五糖化合物及びその塩。 - R2は炭素数1〜3のアルコキシ基を表し、R3及びR7は水素原子を表す、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の合成五糖化合物及びその塩。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の合成五糖化合物及びその塩と、
医薬的に許容される希釈剤又は担体と
を含む医薬組成物。 - 薬剤として使用される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の合成五糖化合物及びその塩。
- 薬剤として使用される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤は、血液凝固異常の治療を目的とした薬剤である、
請求項11に記載の前記用途のための請求項1〜9のいずれか1項に記載の合成五糖化合物及びその塩。 - 前記薬剤は、血液凝固異常の治療を目的とした薬剤である、
請求項12に記載の前記用途のための請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記薬剤は、固形臓器移植に伴う虚血再灌流障害を防ぐことを目的とした薬剤である、
請求項11に記載の前記用途のための請求項1〜9のいずれか1項に記載の合成五糖化合物及びその塩。 - 前記薬剤は、固形臓器移植に伴う虚血再灌流障害を防ぐことを目的とした薬剤である、
請求項12に記載の前記用途のための請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記薬剤は、心臓手術中、体外膜型酸素供給中、又は、循環補助中の体外血液回路における血液凝固を予防する、又は、その危険性を下げることを目的とした薬剤である、
請求項11に記載の前記用途のための請求項1〜9のいずれか1項に記載の合成五糖化合物及びその塩。 - 前記薬剤は、心臓手術中、体外膜型酸素供給中、又は、循環補助中の体外血液回路における血液凝固を予防する、又は、その危険性を下げることを目的とした薬剤である、
請求項12に記載の前記用途のための請求項10に記載の医薬組成物。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の合成五糖化合物及びその塩と、
アビジンと
を含むキット。 - 請求項10に記載の医薬組成物と、
アビジンと
を含むキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11305765.7 | 2011-06-17 | ||
EP11305765 | 2011-06-17 | ||
PCT/EP2012/061592 WO2012172104A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-06-18 | Synthetic pentasaccharides having short half-life and high activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014517026A JP2014517026A (ja) | 2014-07-17 |
JP6051211B2 true JP6051211B2 (ja) | 2016-12-27 |
Family
ID=44650653
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014515225A Active JP6051211B2 (ja) | 2011-06-17 | 2012-06-18 | 半減期が短く活性が高い合成五糖類 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9556215B2 (ja) |
EP (1) | EP2721044B1 (ja) |
JP (1) | JP6051211B2 (ja) |
CN (1) | CN103917552B (ja) |
CA (1) | CA2839139A1 (ja) |
ES (1) | ES2560467T3 (ja) |
WO (1) | WO2012172104A1 (ja) |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH053894Y2 (ja) | 1987-12-28 | 1993-01-29 | ||
US5378829A (en) | 1990-04-23 | 1995-01-03 | Akzo N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type |
IL126893A (en) | 1997-11-19 | 2003-05-29 | Akzo Nobel Nv | Sulfated pentasaccharide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
FR2773801B1 (fr) * | 1998-01-19 | 2000-05-12 | Sanofi Sa | Nouveaux pentasaccharides, procedes pour leurs preparations et compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2814463B1 (fr) * | 2000-09-22 | 2002-11-15 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine |
EP1574516A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-14 | Sanofi-Aventis | Antithrombotic compound |
TWI403334B (zh) | 2004-12-23 | 2013-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 包含生物素殘基之抗血栓雙重抑制劑 |
BRPI0617215A2 (pt) * | 2005-10-10 | 2011-07-19 | Organon Nv | composto anti-trombótico, composição farmacêutica, e, uso do composto |
EP1908768A1 (en) * | 2006-10-05 | 2008-04-09 | Endotis Pharma | Anticoagulant compounds |
TW201006479A (en) * | 2008-07-18 | 2010-02-16 | Sanofi Aventis | Use of idrabiotaparinux for decreasing the incidence of bleedings during an antithrombotic treatment |
FR2952935B1 (fr) * | 2009-11-20 | 2011-12-02 | Sanofi Aventis | Procede de preparation du n-biotinyl-6-aminocaproate de n succinimidyle |
CA2784529C (en) | 2009-12-18 | 2018-05-22 | Catalent France Beinheim Sa | Pharmaceutical oral dosage form containing a synthetic oligosaccharide |
-
2012
- 2012-06-18 ES ES12729530.1T patent/ES2560467T3/es active Active
- 2012-06-18 US US14/126,776 patent/US9556215B2/en active Active
- 2012-06-18 CN CN201280040007.5A patent/CN103917552B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-18 EP EP12729530.1A patent/EP2721044B1/en not_active Not-in-force
- 2012-06-18 CA CA2839139A patent/CA2839139A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-18 JP JP2014515225A patent/JP6051211B2/ja active Active
- 2012-06-18 WO PCT/EP2012/061592 patent/WO2012172104A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20140315814A1 (en) | 2014-10-23 |
CN103917552B (zh) | 2017-03-29 |
CA2839139A1 (en) | 2012-12-20 |
WO2012172104A1 (en) | 2012-12-20 |
CN103917552A (zh) | 2014-07-09 |
ES2560467T3 (es) | 2016-02-19 |
EP2721044A1 (en) | 2014-04-23 |
EP2721044B1 (en) | 2015-11-18 |
JP2014517026A (ja) | 2014-07-17 |
US9556215B2 (en) | 2017-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5016778B2 (ja) | ビオチンまたはビオチン誘導体との少なくとも一つの共有結合を含み抗血栓活性を有するポリサッカライド | |
CZ303255B6 (cs) | Nové oligosacharidy, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice tyto oligosacharidy obsahující | |
JP4402835B2 (ja) | 合成多糖類、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 | |
JP4364959B2 (ja) | 炭水化物誘導体 | |
EP0165134B1 (fr) | Nouveaux oligosaccharides, leur préparation par voie de synthèse et leurs applications biologiques | |
WO2014166282A1 (zh) | 一种含末端2,5−脱水塔罗糖或其衍生物的低分子量糖胺聚糖衍生物 | |
EP1049706B1 (fr) | Nouveaux pentasaccharides, procedes pour leurs preparations et compositions pharmaceutiques les contenant | |
JPH0789977A (ja) | 3−デオキシオリゴ糖、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
JPWO2005092348A1 (ja) | ヘパリン様オリゴ糖含有hgf産生促進薬剤 | |
RU2183638C2 (ru) | Углеводные производные, фармацевтическая композиция на их основе | |
JP2010518251A (ja) | ビオチンまたはビオチン誘導体との少なくとも1つの共有結合を含むヘパリン、これらの調製方法およびこれらの使用 | |
JP6051211B2 (ja) | 半減期が短く活性が高い合成五糖類 | |
JP2714718B2 (ja) | 新規硫酸化多糖及びその薬学的に許容される塩、その製造方法並びにそれを有効成分とする医薬 | |
KR20090074226A (ko) | 혈액응고를 방해하는 화합물 | |
SK286745B6 (sk) | Farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú oligosacharidy, oligosacharidy a ich príprava a použitie | |
JP4913272B2 (ja) | オリゴ糖の製造方法ならびに新規オリゴ糖およびそれを含む医薬組成物 | |
US20110212907A1 (en) | Hexadecasaccharides with antithrombotic activity, including a covalent bond and an amino chain | |
JPH0478617B2 (ja) | ||
JPH11166001A (ja) | 過硫酸化コンドロイチン硫酸、その製造方法及びそれを有効成分として含有する抗血液凝固剤 | |
JPH04136001A (ja) | β―シクロデキストリン・スルホンアミド誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法 | |
JPH08217785A (ja) | 硫酸化フルオロアルキルラミナリペンタオシド及びそれを有効成分とする抗ウイルス剤 | |
JPH0576448B2 (ja) | ||
MXPA01005175A (en) | Benzyllactobionamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150609 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160712 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161007 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161108 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161128 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6051211 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |