NO328790B1 - 6-merkapto-cyklodekstrinderivater og anvendelse derav samt sett og farmasoytisk preparat - Google Patents
6-merkapto-cyklodekstrinderivater og anvendelse derav samt sett og farmasoytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO328790B1 NO328790B1 NO20022522A NO20022522A NO328790B1 NO 328790 B1 NO328790 B1 NO 328790B1 NO 20022522 A NO20022522 A NO 20022522A NO 20022522 A NO20022522 A NO 20022522A NO 328790 B1 NO328790 B1 NO 328790B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- per
- cyclodextrin
- deoxy
- mercapto
- thio
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 74
- -1 carboxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 claims description 16
- 206010029315 Neuromuscular blockade Diseases 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N Atracurium Dibesylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001862 atracurium Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YXRDKMPIGHSVRX-OOJCLDBCSA-N rocuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(CC=C)CCCC2)CCOCC1 YXRDKMPIGHSVRX-OOJCLDBCSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000491 rocuronium Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- LVQTUXZKLGXYIU-GWSNJHLMSA-M rapacuronium Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)CC)[N+]2(CC=C)CCCCC2)CCCCC1 LVQTUXZKLGXYIU-GWSNJHLMSA-M 0.000 claims description 5
- 229960004804 rapacuronium Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 5
- WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L Mivacurium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC[N+]1(C)CCCOC(=O)CC/C=C/CCC(=O)OCCC[N+]1(CCC=2C=C(C(=CC=2[C@H]1CC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC)OC)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229960002540 mivacurium Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 claims description 4
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 claims description 4
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 claims description 4
- BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N vecuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003819 vecuronium Drugs 0.000 claims description 4
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 4
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 7
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 6
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 6
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 6
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJLBIPLIGYWGJV-UHFFFAOYSA-N N-nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid Chemical compound O=NN(C)CCCC(O)=O SJLBIPLIGYWGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 3
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMJXSOYPAOSIPZ-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 LMJXSOYPAOSIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 2
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 2
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAULSPKRQNHKIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCS CAULSPKRQNHKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORXSLDYRYTVAPC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-sulfanylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(S)C=C1 ORXSLDYRYTVAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMHHBAUIJVTLFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)CBr MMHHBAUIJVTLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSFDFESMVAIVKO-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(S)=C1 RSFDFESMVAIVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTRIDVOOPAQEEL-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCS DTRIDVOOPAQEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNQZZPAVNBESS-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCS CMNQZZPAVNBESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O Edrophonum Chemical compound CC[N+](C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001308 Fasciculation Diseases 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001504 aryl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N calixarene Chemical class COC(=O)COC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=C(C=3)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C=2)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C(C)(C)C)C=C1CC1=C(OCC(=O)OC)C4=CC(C(C)(C)C)=C1 VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002779 cholinesterase reactivator Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 229960003748 edrophonium Drugs 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- PXSVQMKXJZTWPN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)CS PXSVQMKXJZTWPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIAPEVGKLRGHX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-sulfanylbutanoate Chemical compound COC(=O)CCCS YRIAPEVGKLRGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- GGQQANJFYSLXPI-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfanylacetamide Chemical compound CSNC(C)=O GGQQANJFYSLXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003682 rocuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- OYTJKRAYGYRUJK-FMCCZJBLSA-M rocuronium bromide Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(CC=C)CCCC2)CCOCC1 OYTJKRAYGYRUJK-FMCCZJBLSA-M 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HNFOAHXBHLWKNF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-bromoethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCBr HNFOAHXBHLWKNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Oppfinnelsen angår 6-merkapto-cyklodekstrinderivater, anvendelse av dem for fremstilling av et medikament for reversering av medikament-f rem kalt neuromuskulær blokkering og et sett for tilveiebringing av neuromuskulær blokk og dens reversering og farmasøytisk preparat.
Et neuromuskulært blokkerende middel (NMBA også betegnet et muskel-avslappende middel) blir rutinemessig anvendt i løpet av administreringen av anaestesi for å lette endotracheal intubasjon og for å muliggjøre kirurgisk tilgang til kroppens hulrom, spesielt abdomen og thorax, uten hindring av frivillig eller reflex muskelbevegelse. NMBA blir også anvendt ved behandling av kritisk syke pasienter som gjennomgår intensiv terapi, for å lette egnethet ved mekanisk ventilasjon når beroligende midler og analgesi alene har vist seg utilstrekkelig og for å forhindre voldsomme muskelbevegelser som er forbundet med elektro-konvulsiv terapibehandling.
Basert på deres virkningsmekanismer, er NMBAs delt opp i to kategorier: depolariserende og ikke-depolariserende. Depolariserende neuromuskulære blokkeringsmidler binder til nikotinacetylcholinreseptorer (nAChRs) ved neuromuskulær grense på en måte som ligner den til endogen neurotransmitter acetylcholin. De stimulere en innledende åpning av ionekanalen, og produserer sammentrekninger kjent som fasciculasjoner. Imidlertid, siden disse medikamenter kun blir brudt ned relativt langsomt av cholinesteraseenzymer, sammenlignet med meget rask hydrolyse av acetylcholin av acetylcholin-esteraser, binder de i en meget lengre periode enn acetylcholin, som forårsaker vedvarende depolarisering av ende-platen og således en neuromuskulær blokk. Succinylcholin (suxamethonium) er detbest kjente eksempel på en depolariserende NMBA.
Ikke-depolariserende neuromuskulære blokkeringsmidler konkurrerer med acetylcholin for binding til muskel nAChRs, men unlikt depolariserende NMBAs, aktivere de ikke kanalen. De blokkerer aktivering av kanalen til acetylcholin og forhindrer således celle-membran depolarisering og som et resultat, vil muskelen bli slapp. Mesteparten av de klinisk-anvendte NMBAs tilhører ikke-depolariserende kategori. Disse omfatter tubocurarin, atracurium, (cis)atracurium, mivacurium, pancuronium, vecuronium, rocuronium og rapacuronium (Org 9487).
Ved slutten av kirurgi eller en periode på intensivavdelingen, blir et reverserings-middel av NMBAs ofte gitt til pasienten for å assistere gjenvinningen av muskel funksjonen. Mest vanlig anvendte reverseringsmidler er inhibitorer av acetylcholin-esterase (AChE), så som neostigmin, edrophonium og pyridostigmin. Fordi virkningsmekanismen av disse medikamenter er å øke nivået av acetylcholin ved den neuromuskulære grensen ved å hemme nedbrytningen av acetylcholin, er de ikke egnet for reversering av depolariserende NMBAs så som succinylcholin. Anvendelse av AChE inhibitorer som reverseringsmidler fører til problemer med selektivitet, siden neurotransmisjon til alle synapser (både somatisk og autonom) som involverer neurotransmitter acetylcholin blir potensiert av disse midler. Denne ikke-selektiviteten kan føre til mange bivirkninger på grunn av ikke-selektiv aktivering av muscarin- og nikotin- acetylcholin reseptorer, omfattende bradycardia, hypotensjon, øket spyttdannelse, kvalme, oppkast, abdominale kramper, diare og bronkokonstriksjon. Derfor kan disse midler i praksis anvendes bare etter eller sammen med administreringen av atropin (eller glykopirrolat) for å antagonisere muscarin effekter av acetylcholin ved muscarinreseptorer i autonome parasympatiske neuroeffector grenser (f.eks. hjertet). Anvendelse av en muscarin acetylcholin reseptor (mAChR) antagonist så som atropin forårsaker flere bivirkninger, f.eks. tachycardia, tørr munn, sløret syn, vanskeligheter med å tømme blæren og kan videre påvirke hjerte-ledning.
Et ytterligere problem med anticholinesterase midler er at gjenværende neuromuskulær aktivitet må være til stede (>10 % rykningsaktivitet) for å tillate rask gjenvinning av neuromuskulær funksjon. Av og til, enten på grunn av hyper-sensitivitet til pasienten eller ikke overlagt overdose, kan administrering av NMBAs forårsake fullstendig og forlenget blokk av neuromuskulær funksjon ("profound blokk"). Hittil, er det ingen pålitelig behandling for å reversere en slik 'betydelig blokk'. Forsøk med å overvinne en 'betydelig blokk' med høye doser av AChE inhibitorer har en risiko for å fremkalle en "cholinergisk krise", hvilket resulterer i en rekke symptomer beslektet for å forbedre stimulering av nikotin og muscarin reseptorer.
I europeisk patentsøknad 99,306,411 (AKZO NOBEL N.V.) er anvendelse av kjemiske chelatorer (eller sequestranter) som reverseringsmidler beskrevet. Kjemiske chelatorer som kan danne et gjest-vert kompleks for fremstilling av et medikament for reversering av medikament-fremkalt neuromuskulær blokk ble beskrevet. Anvendelse av kjemiske chelatorer som reverseringsmidler for NMBAs har den fordelen at de er effektive i reversering av virkningen av både depolariserende og ikke-depolariserende NMBAs. Anvendelse av dem øker ikke nivået av acetylcholin og derfor produserer de færre bivirkninger og er ikke forbundet med stimulering av muscarin og nikotin reseptorer som AChE reverseringsmidler. I tillegg, er det ikke behov for kombinert anvendelse av en AChE inhibitor og en mAChR antagonist (f.eks. atropin), mens kjemiske chelatorer kan videre trygt bli anvendt for reversering av 'betydelig blokk'. Eksempler på slike kjemiske chelatorer, som beskrevet i EP 99,306,411, ble valgt fra forskjellige klasser av, for det meste cykliske, organiske forbindelser som er kjent for deres evne til å danne inklusjonskomplekser med forskjellige organiske forbindelser i vandig løsning, f.eks. cykliske oligosakkarider, cyklophaner, cykliske peptider, calixarener, kronetere og azakronetere.
Cyklodekstriner,
en klasse cykliske molekyler inneholdende seks eller flere oc-D-glukopiranose enheter bundet ved 1,4 stillinger med cc-bindinger som i amylose og derivater derav, ble identifisert i EP 99306411 som spesielt anvendelige for reversering av mange av de vanlige anvendte neuromuskulære blokkeringsmidler eller muskel-avslappende midler, så som rocuronium, pancuronium, vecuronium, rapacuronium, mivacurium, atracurium, (cis)atracurium, succinylcholin og tubocurarin.
US 3929813 beskriver promedikamentformer av pyridiniumaldoksimtype cholinesterase reaktivatorer og som følgelig er nyttige for reaktivering av cholinesterase.
Foreliggende oppfinnelse vedrører 6-merkapto-cyklodekstrinderivater som har den generelle formel I
hvor m er 0-7 og n er 1-8 og m+n = 7 eller 8;
R er (Ci.6)alkylen, eventuelt substituert med 1-3 OH grupper, eller (CH2)o-fenylen-(CH2)p;
o og p er uavhengig 0-4;
X er COOH, CONHR-i, NHCOR2, S02OH, PO(OH)2, 0(CH2-CH2-0)q-H, OH eller tetrazol-5-yl;
Ri er H eller (Ci.3)alkyl;
R2 er karboksyfenyl;
q er 1-3;
eller farmasøytisk akseptable salter derav;
med eksklusjon av
6-per-deoksy-6-per-(2-hydroksyetyltio)-^-cyklodekstrin;
6-mono-deoksy-6-mono-(2-hydroksyetyltio)-J3-cyklodekstrin;
6-per-deoksy-6-per-(2-hydroksyetyltio)-}:-cyklodekstrin;
6-per-deoksy-6-per-(karboksymetyltio)-^-cyklodekstrin;
6-mono-deoksy-6-mono-(karboksymetyltio)-^-cyklodekstrin;
6A,6B-dideoksy-6A,6B-bis[(o-karboksyfenyl)tio]-^-cyklodekstrin;
6A,6B-dideoksy-6A,6B-bis(karboksymetyltiol)-^-cyklodekstrin og 6-per-deoksy-6-per-(2,3-dihydroksypropyltio)-p-cyklodekstrin.
Disse 6-merkapto-cyklodekstrinderivater er meget aktive in vivo for reversering av virkningen av neuromuskulære blokkeringsmidler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig 6-merkapto-cyklodekstrinderivat kjennetegnet ved at det er i henhold til den generelle formel I i krav 1 for anvendelse i terapi.
Denne oppfinnelsen vedrører også anvendelse av et 6-merkapto-cyklodekstrinderivat i henhold til den generelle formel I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for reversering av medikament-fremkalt neuromuskulær blokk.
Foreliggende oppfinnelse vedrører vidre sett for tilveiebringing av neuromuskulær blokk og dens reversering kjennetegnet ved at det omfatter (a) et neuromuskulært blokkerende middel og { b) et 6-merkapto-cyklodekstrin derivat i henhold til den generelle formel I i krav 1.
Oppfinnelsen omfatter videre et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter et 6-merkapto-cyklodekstrinderivat som har den generelle formel I
hvor m er 0-7 og n er 1-8 og m+n = 7 eller 8;
R er (Ci-6)alkylen, eventuelt substituert med 1-3 OH grupper, eller (CH2)o-fenylen-(CH2)p;
o og p er uavhengig 0-4;
X erCOOH, CONHR1( NHCOR2) S02OH, PO(OH)2, 0(CH2-CH2-0)q-H, OH eller tetrazol-5-yl;
Ri er H eller (Ci-3)alkyl;
R2 er karboksyfenyl;
q er 1-3;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.
Ingen beskyttelse perse er søkt for de følgende 6-merkapto-cyklodekstrinderivater: 6-per-deoksy-6-per-(2-hydroksyetyltio)-p-cyklodekstrin og
6-per-deoksy-6-per-(2-hydroksyetyltio)-Y-cyklodekstrin, som er beskrevet av Ling, C. og Darcy, R. (J. Chem. Soc. Chem Comm. 1993. (2), 203-205); 6-mono-deoksy-6-mono-(2-hydroksyetyltio)-p-cyklodekstrin, som er beskrevet av Fujita, K. et al. (Tetr. Letters £1, 1541-1544,1980);
6-per-deoksy-6-per-(karboksymetyltio)-p-cyklodekstrin, som er beskrevet av Guillo, F. et al. (Bull. Chem. Soc. Chim. Fr. 132 (8), 857-866, 1995); 6-mono-deoksy-6-mono-(karboksymetyltio)-p-cyklodekstrin, som er beskrevet av Akiie, T. et al. (Chem. Lett. 1994 (6), 1089-1092);
6A,6B-dideoksy-6A,6B-bis[(o-karboksyfenyl)tio]-p-cyklodekstrin og 6A,6B-dideoksy-6A,6B-bis(karboksymetyltiol)-p-cyklodekstrin, som er beskrevet av Tubashi, I. et al. (J. Am. Chem. Soc. 108, 4514-4518,1986; og 6-per-deoksy-6-per-(2,3-dihydroksypropyltio)-p-cyklodekstrin, som er beskrevet av Baer, H. H. og Santoyo-Gonzålez, F. (Karb. Res. 280. 315-321,1996).Disse tidligere kente 6-merkapto-cyklodekstrinderivater er beskrevet i relasjon til forskjellige anvendelser i hvert tilfelle.
Betegnelsen (Ci-6)alkylen som anvendt i definisjonen med formel I betyr en forgrenet eller lineær bivalent karbonrest inneholdende 1 -6 karbonatomer, så som metylen, etylen (1,2-etandiyl), propylen (1 -metyl-1,2-etandiyl), 2-metyl-1,2-etandiyl, 2,2-dimetyl-1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentanediyl og 1,6-heksanediyl.
Betegnelsen fenylen betyr en bivalentgruppe hvor de frie valensene kan være posisjonert enten orto, meta eller para til hverandre.
Betegnelsen (C-i-3)alkyl betyr en forgrenet eller lineær alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer, dvs. metyl, etyl, propyl og isopropyl.
Betegnelsen karboksyfenyl betyr en fenylgruppe som er substituert ved enten orto-, meta- eller para-stilling med en karboksy-gruppe. Orto-karboksyfenyl-gruppe er foretrukket.
Forbindelser med formel I hvor n+m er 7 er derivater av (3-cyklodekstrin, de hvor n+m er 8 er avledet fra y-cyklodekstrin.
Foretrukket er 6-merkapto-cyklodekstrinderivater med formel I hvor X er COOH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Mer foretrukket er 6-merkapto-y-cyklodekstrinderivater med formel I hvor n er 8, R er (Ci-6)alkylen og X er COOH.
Spesielt foretrukne 6-merkapto-cyklodekstrinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse er
6-per-deoksy-6-per-(2-karboksyetyl)tio-7-cyklodekstrin;
6-per-deoksy-6-per-(3-karboksypropyl)tio-rcyklodekstrin;
6-per-deoksy-6-per-(4-karboksyfenyl)tio-rcyklodekstrin;
6-per-deoksy-6-per-(4-karboksyfenylmetyl)tio-7-cyklodekstrin; 6-per-deoksy-6-per-(2-karboksypropyl)tio-y-cyklodekstrin; og 6-per-deoksy-6-per-(2-sulfoetyl)tio-y-cyklodekstrin.
6-merkapto-cyklodekstrinderivater med formel I kan fremstilles ved omsetning av et C6-aktivert cyklodekstrinderivat med formel II med et alkyltiol, arylalkyltiol eller aryltiol derivat tilsvarende H-S-R-X, hvor R og X har betydningen som tidligere definert, i nærvær av en uorganisk eller organisk base.
Formel II hvor m er 0-7, n er 1-8, m+n = 7 eller 8 og Y er en utgående gruppe som kan være et halogenid (Cl, Br eller I), svovelsyreester eller en sulfonsyreester funksjon, så som en tosylat, en napthtalenesulfonat eller en triflat.
Derimot kan 6-merkapto-cyklodekstrinderivater med formel I også fremstilles ved omsetning av et 6-tiol y eller p-cyklodekstrinderivat med formel III med et alkyleringsmiddel, f.eks. alkylhalogenid, arylalkylhalogenid, alkylsulfonat, arylalkyl-sulfonat, tilsvarende til Y-X-R, hvor Y, X og R har betydningene som tidligere definert eller med en dobbeltbinding inneholdende reagens, f.eks. vinylalkan, akrylat, etc. eller et epoksyd i nærvær av en uorganisk eller organisk base.
Formel III hvor m er 0-7, n er 1-8, m+n = 7 eller 8.
Alternative synteseveier for fremstilling av 6-merkapto-cyklodekstrinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse er kjent for fagfolk. Kjemien ved derivatisering av cyklodekstriner er godt dokumentert (se for eksempel: Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volumer 1-11, Atwood J.L., Davies J.E.D., MacNicol D.D., Vogtle F., eds; Elsevier Science Ltd., Oxford, UK, 1996).
Farmasøytisk akseptable salter av 6-merkapto-cyklodekstrinderivater med formel I hvor X representerer karboksylsyregruppen COOH, sulfonsyregruppe SO2OH, fosfonsyregruppe PO(OH)2 eller tetrazol-5-ylgruppe, kan oppnås ved behandling av syren med en organisk base eller en mineralbase, som natrium-, kalium- eller litiumhydroksyd.
6-merkapto-cyklodekstrinderivater eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav, for anvendelse i oppfinnelsen blir administrert parenteralt. Injeksjonsveiene kan være intravenøs, subkutan, intradermal, intramuskulær eller intra-arteriell. Intravenøs vei er foretruket. Den nøyaktige dosen som skal anvendes vil nødvendigvis være avhengig av behovene til de individuelle individene som mottar medikamentet som blir administrert, graden av muskulær aktivitet som skal bli gjenopprettet og bedømmelsen av anestesi/akutt spesialist. Ekstrakorporal applikasjon av de kjemiske chelatorer ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel ved blanding av kjemisk chelator med blodet i løpet av dialyse eller i løpet av plasmaferese, kommer også i betraktning.
Med et sett ifølge oppfinnelsen menes et preparat, som inneholder separate farmasøytiske preparater, dvs. neuromuskulært blokkerende middel og et 6-merkapto-cyklodekstrinderivat med formel I, dvs. reverserings-middel. Komponentene av et slikt sett av deler skal anvendes sekvensielt, dvs. neuromuskulært blokkerende middel blir administrert til et individ med behov for dette, som blir fulgt, ved et tidspunkt når gjenopprettelse av muskelfunksjonen er nødvendig, av administrering av reverseringsmiddel, dvs. et 6-merkapto-cyklodekstrindeivat ifølge foreliggende oppfinnelse.
Et foretrukket sett, ifølge oppfinnelsen, inneholder et 6-merkapto-cyklodekstrinderivat med formel I og et neuromuskulært blokkerende middel som er valgt fra gruppen bestående av rocuronium, vecuronium, pancuronium, rapacuronium, mivacurium, atracurium, (cis)atracurium, tubocurarin og suxamethonium. Et spesielt foretrukket sett ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter rocuronium som neuromuskulært blokkerende middel.
Blandet med farmasøytisk egnede tilsetningsmidler og farmasøytisk egnete væsker, f.eks. som beskrevet i standard referanse, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, Del 8: Pharmaceutical Prepatations and Their Manufacture; se spesielt Kap. 84 "Parenteral preparations, s. 1545-1569; og Kap. 85 "Intravenous admixtures",
s. 1570-1580) 6-merkapto-cyclodekstrinderivater kan bli anvendt i form av en løsning, f.eks. for anvendelse som et injeksjonspreparat.
Alternativt, kan det farmasøytiske preparatet presenteres i enhetsdose eller multidose beholdere, for eksempel forseglet medisinglass og ampuller og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av den sterile flytende bærer, for eksempel vann før anvendelse.
Oppfinnelsen omfatter videre et farmasøytisk preparat, som ovenfor beskrevet, i kombinasjon med pakkingsmateriale egnet for nevnte preparat, idet nevnte pakkingsmateriale omfattende instruksjoner for anvendelse av preparatet for anvendelsen som ovenfor beskrevet.
Oppfinnelsen er illustrert i de følgende eksempler.
Eksempel 1.
6- Mono- deoksv- 6- mono-( 4- karboksvfenvl) tio- Y- cvklodekstrin. natriumsalt
Til en rundbunnet kolbe inneholdende pyridin (120 ml) ble det tilsatt tørr y-cyklodekstrin (2,0 g, 1,54 mmol) under nitrogen ved romtemperatur. Etter oppløsning, ble 2-napthalenesulfonylklorid (1,05 g, 4,64 mmol) i pyridin (20 ml) tilsatt og blandingen om rørt i 24 timer. Behandlet med vann (50 ml) og inndampet til tørrhet hvilket gir rå 6-mono-0-(2'-naftalensulfonyl)-Y-cyklodekstrin.
Natriumhydrid (0,38 g, 15,83 mmol) ble suspendert i tørr dimetylformamid (20 ml). 4-Merkaptobenzosyre (0,7 g, 4,55 mmol) ble deretter satt til suspensjonen og den resulterende blanding ble omrørt i 20 minutter, y-cyklodekstrinnosylat (3,2 g, 2,12 mmol) ble satt til blandingen og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i 90 minutter. Etter avkjøling, ble aceton satt til for å presipitere et fast stoff, som ble represipitert fra vann/aceton. Dette ble deretter oppløst i vann (20 ml), pH regulert til 7,0 ved tilsetning av 2N saltsyre, deretter kromatografert på en Sephadex DEAE A-25 kolonne. Passende fraksjoner ble samlet, dialysert, deretter utfelt, to ganger fra vann/aceton, hvilket gir 400 mg av tittelforbindelsen. <1>H NMR i DMSO 8 7,4 til 7,8 (ArH), 5,0 til 5,2 (8 H), 4,13 (1 H), 3,7 til 4,0 (29 H), 3,7 til 3,4 (17 H), 3,25 (1 H) ppm. <13>C NMR i DMSO 8 129,9 og 127,5 (ArC), 103,3 og 102,9 (C1 og CV), 85,0 (C 4'), 81,6 (C 4), 73,8 (C 3), 73,5 (C 2), 72,2 (C 5), 70,8(C 5'), 60,6 (C 6), 34,3 (C 6') ppm. Electrospray MS [M+H]<+> = 1455,7 og [M+Na]<+> = 1477,7.
Eksempel 2.
6- Mono- deoksv- 6- mono-( 2- karboksvfenvl) tio- y- cvklodekstrin. natriumsalt
Natriumhydrid (60 % dispergert i olje, 0,18 g, 4,5 mmol) ble satt til tiosalicylsyre (0,34 g, 2,2 mmol) i DMF (25 ml) i én porsjon og omrørt ved romtemperatur i 30 min. Til dette ble deretter tilsatt rå løsning av 6-mono-0-(2'-naftalensulfonyl)-y-cyklodekstrin (2,5 g, 1,45 mmol) i DMF (15 ml) og oppvarmet til 70 °C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt og behandlet med vann (20 ml) før avdampning til tørrhet. Vann ble deretter satt til residuet og den resulterende løsning ble hellet i aceton (250 ml) for å bevirke utfelling. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i vann (10 ml) før føring gjennom en Sephadex DEAE A-25 kolonne under eluering med vann deretter 0,2 N NaOH. Fraksjoner inneholdende produktet ble samlet og inndampet til et lite volum og dialysert (MWCO 1000) ved å skifte det ytre vannet fire ganger. Indre løsning ble inndampet til et lite volum og hellet i aceton (100 ml). Fast stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 70 °C hvilket gir tittelforbindelsen (235 mg) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20) 5 7,50-7,10 (4 H, m, Ar-H), 5,14 (8 H, m, CyD 1-H), 4,16 (1 H, m, CyD 5-H), 3,98-3,85 (26 H, m, CyD 3,5,2,4,-H), 3,70-3,61 (20 H, m, CyD 2,3,4,6-H), 3,15 (1 H, m, CyD 6-H) ppm; Electrospray MS m/ z 1477,6 for [M+Na]<+>, beregnet for CssHsaNaO^S M 1455,304.
Eksempel 3.
6- per- deoksv- 6- per-( 3- karboksvfenvl) tio- Y- cvklodekstrin. natriumsalt
Trifenylfosfin (30,1 g, 15 ekv) ble oppløst med omrøring i tørr DMF (160 ml). Til dette ble det tilsatt jod (30,5 g, 15,6 ekv) over 10 min. med utvikling av varme. Tørr y-cyklodekstrin (10 g, 7,7 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 70 °C i 24 timer. Blandingen fikk avkjøles, og natriummetoksyd (3,1 g natrium i 50 ml metanol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 min, før helling på metanol (800 ml) og avdampet til tørrhet. Til residuet ble det tilsatt vann (500 ml) og det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann (3x100 ml), deretter aceton (3x100 ml) og tørket under vakuum ved 70 °C, hvilket gir 6- per-deoksy-6-per-jod-Y-cyklodekstrin som et gult, fast stoff (16,2 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Til en løsning av 3-merkaptobenzosyre (1,0 g, 10 ekv) i DMF (30 ml) ble tilsatt 60% natriumhydrid dispergert i olje (476 mg, 22 ekv) porsjonsvis over 30 min. Blandingen ble avkjølt og 6-per-deoksy-6-per-jod-Y-cyklodekstrin (1,4 g) i DMF (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt ved 70 °C i 24 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og behandlet med tilsetning av vann (20 ml) før avdampning til et lite volum. Løsningen ble hellet i aceton (500 ml) og fellingen ble oppsamlet ved filtrering, oppløst i vann (20 ml) og dialysen (MWCO 1000) ved skifte det ytre vannet fire ganger. Indre løsning ble inndampet til et lite volum og hellet i aceton (250 ml). Det faste presipitat ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 70 °C, hvilket gir tittelforbindelsen (1,45 g) som et hvitt, fast stoff: <1>H NMR (D20) 8 7,77 (8 H, br s, Ar-H), 7,55 (8 H, d, J= 6,0 Hz, Ar-H), 7,71 (16 H, m, Ar-H), 5,16 (8 H, s, CyD 1-H), 4,00-3,94 (16 H, m, CyD 3,5-H), 3,58-3,53 (16 H, m, CyD 4,2-H), 3,43-3,40 (8 H, m, CyD 6-H), 3,24-3,20 (8 H, m, CyD 6-H); Electrospray m/ z 1190,6 for [M-8Na+6H]<2>', beregnet for Cio4Hio4Na8048S8 M 2562,39.
Eksempel 4.
6- Per- deoksv- 6- per-( 2- karboksvetvl) tio- Y- cvklodekstrin, natriumsalt
3-Merkaptopropionsyre (1,22 ml, 14,0 mmol) ble oppløst i tørr DMF (45 ml) under N2 ved romtemperatur. Til denne løsningen ble tilsatt i tre porsjoner natriumhydrid (1,23 g, 30,8 mmol, 60%) og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 min. Til denne blandingen ble det deretter tilsatt dråpevis en løsning av 6-per-deoksy-6-per-jod-y-cyklodekstrin (3,12 g, 1,40 mmol) i 45 ml tørr DMF. Etter tilsetning, ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 70 °C i 12 timer. Etter avkjøling, ble vann (10 ml) satt til blandingen og volumet ble redusert til 40 ml / vakuum, hvortil etanol
(250 ml) ble tilsatt hvilket resulterer i utfelling. Det fast presipitat ble oppsamlet ved filtrering og dialysert i 36 timer. Volumet ble deretter redusert til 20 ml /' vakuum. Til dette ble tilsatt etanol og fellingen ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (1,3 g, 43%). <1>H-NMR D20 8 2,47-2,51 (m, 16H); 2,84-2,88 (m, 16H); 3,00-3,02 (t, 8H); 3,11-3,14 (t, 8H); 3,62-3,68 (m, 16H);
3,92-3,97 (m, 8H); 4,04-4,06 (m, 8H); 5,19 (m, 8H) ppm. MS FIA +ion ved 2024,9 m/z.
Eksempel 5.
6- Per- deoksv- 6- per-( 5- karboksvpentvl) tio- v- cvklodekstrin. natriumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som beskrevet for
Eksempel 4 ved omsetning av 6-merkaptoheksansyre (1,34 g, 0,90 mmol) med 6-per-deoksy-6-per-jod-Y-cyklodekstrin. <1>H-NMR D20 8 1,40 (s, 16H); 1,57-1,64 (m, 32H); 2,17-2,21 (m, 16H); 2,67-3,00 (m, 16H); 2,85-2,90 (m, 8H); 3,15-3,20 (m, 8H); 3,52-3,59 (m, 8H); 3,60-3,63 (m, 8H); 3,87-3,93 (m, 16H); 5,16 (s, 8H) ppm. MS FIA +ioner ved 2362,2, 2213, 2065 og 1919 m/z
Eksempel 6.
6- Per- deoksv- 6- per-( 3- karboksvpropvntio- Y- cvklodekstrin. natriumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som beskrevet for Eksempel 4 ved omsetning av 4-merkaptosmørsyre (1,10 g, 0,009 mol) med 6-per-deoksy-6-peHod-y-cyklodekstrin. <1>H-NMR D20 8 1,87-1,88 (m, 16H); 2,27-2,30 (m, 16H); 2,67-2,71 (m, 16H); 2,98 -3,00 (m, 8H); 3,13 -3,16 (m, 8H); 3,61-3,63 (m, 16H); 3,94-4,03 (m, 16H); 5,21 (s, 8H) ppm. MS FIA +ion ved 2138,8 m/z.
Eksempel 7.
6- Per- deoksv- 6- per- karboksvmetvltio- Y- cvklodekstrin. natriumsalt
Natriumhydrid (60% dispersjon, 0,34 g, 8,60 mmol) ble satt til en omrørt løsning av etyl 2-merkaptoacetat (0,92 ml, 8,40 mmol) i DMF (20 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Etter at brusing var opphørt (15 min), ble per- 6-deoksy-per-6-jod-y-cyklodekstrin (2,17 g, 1,00 mmol) satt til systemet. Etter ytterligere 5 min, ble temperaturen øket til 70°C og reaksjonen ble latt stå med omrøring i 17 timer. Etter avkjøling, ble DMF fjernet /' vakuum. Metanol (50 ml) ble tilsatt og et kremaktig hvitt fast stoff ble langsomt krystallisert ut av løsning. Dette ble filtrert fra under sug, vasket med metanol og tørket, hvilket gir 6- per-deoksy-6-per-karbetoksymetyltio-y-cyklodekstrin som et fast stoff (1,74 g, 82%). 8 H(d6-dmso) 4,95-4,85 (8H, m, 8 x anomeric CH), 4,05 (16H, q, 8 x CH2CH3), 3,85-3,75 (8H, m), 3,60-3,50 (8H, m), 3,40-3,20 (32H, bs, 8 x CH2SCH2), 3,20-3,10 (8H, m), 2,95-2,85 (8H, m), 1,20 (24H, t, 8 x CH2CH3).
Til 1 M løsning av natriumhydroksyd (7 ml) ble tilsatt 6-per-deoksy-6-per-karbetoksymetyltio-Y-cyklodekstrin (1,00 g, 0,47 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 18 timer, ble den klare løsningen dialysert i 8 timer, idet vann (2L) ble erstattet hver 2 timer. Etter denne tiden, ble innholdet av dialyserøret tøømt inn i en kolbe og vann inndampet / vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,62 g, 64%). 8H(D20) 5,21 (8H,d, 8 x anomeric CH), 4,18-4,05 (8H, m), 4,00 (8H, dd), 3,78 (8H, dd), 3,70 (8H, dd), 3,40 (16H, dd), 3,20 (8H, d), 3,02 (8H, dd). 8c(D20) 178,1, 101,6, 82,8, 73,0, 72,7, 71,8, 39,0, 34,1 LC/MS TOF 1889 m/z
Eksempel 8.
6- Per- deoksv- 6- per-( 4- karboksvfenvl) tio- Y- cvklodekstrin. natriumsalt
Til en løsning av 4-merkaptobenzosyre (856 mg) i DMF (30 ml) ble tilsatt 60% natriumhydrid dispergert i olje (372 mg) porsjonsvis over 30 min. Blandingen ble avkjølt og per-6-deoksy-øeM3-brom-Y-cyklodekstrin (1,0 g) ble tilsatt i én porsjon og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 24 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og behandlet med tilsetning av vann (20 ml) før avdampning til et lite volum. Løsningen ble hellet i etanol (250 ml) og fellingen ble oppsamlet ved filtrering, oppløst i vann (20 ml) og dialysert (MWCO 1000) ved skifte av ytre vann fire ganger. Indre løsning ble inndampet til lite volum og hellet i aceton (250 ml). Det fast presipitat ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 70 °C, hvilket gir tittelforbindelsen (1,2 g) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20, 343K) 5 7,70 (16 H, d, J= 8,1 Hz, Ar-H), 7,23 (16 H, d, J= 7,3 Hz, Ar-H), 5,15 (8 H, s, CyD 1-H), 4,00-3,96 (16 H, m, CyD 3,5-H), 3,55-3,53 (24 H, m, CyD 6',4,2-H), 3,15 (8 H, m, CyD 6-H); MALDI-TOF m/ z 2383,7 for [M-Na8+H6], beregnet for Cio4Hio4Na8048S8 M 2562,39.
Eksempel 9.
6- Per- deoksv- 6- per-( 4- karboksvmetvlfenvl) tio- y- cvklodekstrin. natriumsalt
Til en løsning av 4-merkaptofenyleddiksyre (10 ekv) i DMF (50 ml) ble tilsatt 60% natriumhydrid i olje (22 ekv) porsjonsvis over 30 min. Blandingen ble avkjølt og per-e-deoksy-per-e-brom-y-cyklodekstrin (1,0 g) ble tilsatt i én porsjon og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 24 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og behandlet ved tilsetning av vann (20 ml) før avdampning til et lite volum. Løsningen ble deretter hellet i aceton (250 ml) og fellingen ble oppsamlet ved filtrering, suspendert i vann (20 ml) og dialysert (MWCO 1000) ved skifte av ytre vann fire ganger. Indre løsning ble inndampet til lite volum og hellet i aceton (250 ml). Det faste presipitat ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 70 °C, hvilket gir tittelforbindelsen (1,44 g) som et hvitt, fast stoff. <1>H NMR (D20, 343K) 8 7,15 (16 H, d, J= 8,0 Hz, Ar-H), 6,99 (16 H, d, J= 8,0 Hz, Ar-H), 4,98 (8 H, s, CyD 1-H), 3,90-3,72 (16 H, m, CyD 3,5-H), 3,51-3,43 (16 H, m, CyD 4,2-H), 3,28 (24 H, m, CH2-Ar, CyD 6'-H), 3,15-3,10 (1 H, m, CyD 6-H); MALDI-TOF m/ z 2495,8 for [M-Na8+H6], beregnet for Cn2H120Na8O48S8 M 2674,6.
Eksempel 10
6- Per- deoksv- 6- pe/ f3- amidopropyl) tio- v- cvklodekstrin
Til en blanding av 6-per-deoksy-6-per-tio-y-cyklodekstrin (500 mg; fremstilt som beskrevet i Eksempel 17) og kaliumjodid (5 mg) i DMF (10 ml) ble tilsatt 4-klor-butamid (673 mg; Fries et. al. Biokjemi 1975,14, 5233). Cesiumkarbonat (1,8 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C natten over. Den resulterende blanding ble hellet i aceton, filtrert, vasket med etanol og vann og deretter tørket i- vakuum (118 mg; 16,2%). <1>H NMR (DMSO/D20) 8 4,9 (1H, s), 3,8 (1H, m), 3,6 (1H, m) 3,4 (2H, m), 3,05 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,2 (2H, m), 1,75 (2H, m). Electrospray Massespektrum M-H (m/z) 2105.
Eksempel 11.
6- per- deoksv- 6- pe/ f5- hvdroksv- 3- oksa- pentvl) tio- Y- cvklodekstrin.
2-(2-Merkaptoetoksy)etanol (1,4 g, 11,6 mmol) ble oppløst i DMF (20 ml) og omrøring fortsatt ved romtemperatur under en nitrogen-atmosfære. Per-6-brom-y-cyklodekstrin (2 g, 1,12 mmol) og cesiumkarbonat (3,2 g, 9,86 mmol) ble deretter tilsatt og den resulterende suspensjon omrørt ved 60 °C natten over under en nitrogen-atmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble suspensjonen hellet i aceton (200 ml) og det uoppløselige materialet isolert ved filtrering, vasket med aceton (x3) og tørket /' vakuum. Råproduktet ble oppløst i de-ionisert vann (20 ml) og dialysert (10 h). Innholdet av dialysemembranen ble deretter konsentrert / vakuum, hvilket gir 1 g av det ønskede produkt som et kremfarget, fast stoff.
<1>H NMR (D20, 400MHz): 8 2,81,3,00 (m, 24H), 3,21-3,31 (d, 8H), 3,49 (t, 8H), 3,55-3,75 (m, 56H), 3,82 (t, 8H), 3,89 (t, 8H), 5,11 (d, 8H). ESI-MS: 2175 (M-H)-
Eksempel 12.
6- per- deoksv- 6- pe/ f( 2( 2- karboksvbenzovl) amino) etvlltio- v- cvklodekstrin. natriumsalt.
Per-6-merkapto-y-cyklodekstrin (1 g, 0,7 mmol; se eksempel 17) ble oppløst i DMF (10 ml) og omrøring ved romtemperatur under en nitrogen-atmosfære. N-(2-brometyl)ftalimid (1,57 g, 6,17 mmol) og cesiumkarbonat (2 g, 6,17 mmol) ble tilsatt og den resulterende suspensjon ble omrørt ved 60 °C natten over under en nitrogen-atmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble DMF fjernet /' vakuum og vann (100 ml) ble tilsatt med kraftig omrøring. Fellingen ble isolert ved filtrering, vasket med vann (x3) og tørket / vakuum, hvilket gir 1,67 g av et kremet fast stoff. Vandig natriumhydroksyd (1M, 20 ml) ble deretter satt til råproduktet (600 mg) og den resulterende løsning omrørt ved romtemperatur natten over under en nitrogen-atmosfære. Løsningen ble deretter dialysert med de-ionised vann inntil konstant pH og innholdet av dialysemembranen tørket / vakuum, hvilket gir 500 mg av det ønskede produkt som et glassaktig fast stoff.
<1>H NMR (D20, 400MHz): 8 2,76-2,96 (m, 24H), 3,10-3,30 (m, 8H), 3,35-3,62 (m, 32H), 3,78-3,95 (m, 16H), 5,02 (d, 8H), 7,30-7,62 (m, 32H);
ESI-MS: 1477 (M-2H)2"
Eksempel 13.
6- per- deoksv- 6- pe/( 2- hvdroksvetvhtio- Y- cvklodekstrin.
Til en omrørt løsning av 2-merkaptoetanol (10,85 g, 10 ekv) i DMF (500 ml) under nitrogen ble tilsatt 60% natriumhydrid dispergert i olje (11,7 g, 21 ekv) porsjonsvis over 30 min. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Per-6-deoksy-6-per-brom-Y-cyklodekstrin (25,0 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til
70 °C i 24 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og quenched ved tilsetning av vann (50 ml) før avdampning til et lite volum. Residuet ble tatt opp i vann (100 ml) og hellet i 1:1 metanol / aceton (500 ml). Det faste stoffet som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering, oppløst i vann (500 ml) og dialysert (MWCO 1000) med skifte av ytre vann fire ganger. Indre løsning ble inndampet til lite volum og deretter re-krystallisert fra varmt vann, hvilket gir tittelforbindelsen (8,5 g) som hvitt kryss-formede krystaller.
<1>H NMR (400MHz; DMSO) 6 5,91 (16 H, brs, 2,3-OH), 4,92 (8 H, s, 1-H), 4,71 (8H, t, J 4, 4 Hz, SCH2CH2OH), 3,75 [8H, t, J 8, 0 Hz, 3-H (eller 5-H)], 3,60-3,50 [24H, m, 5-H (eller 3-H), SCH2CH2OH], 3,40-3,30 (16H, m, 4-H, 2-H), 3,08 (8H, d, J 13, 6 Hz, 6-H), 2,82 (8H, dd, J 13, 6, 6, 8 Hz, 6-H), 2,66 (16H, t, J 6, 8 Hz, SCH2CH2OH); m/z(elektrospray) 1775,4 for [M-H]', beregnet for C64Hii2S804o M 1776,45. Fremstilling av denne forbindelsen ved en lignende metode er publisert tidligere: J. Chem. Soc, Chem. Commun., 203 (1993).
Eksempel 14.
6- per- deoksv- 6- pe/ fN- metvlamidometvntio- 7- cvklodekstrin
Til en omrørt løsning av A/-metylmerkaptoacetamid (0,58 g, 10 ekv) i DMF (30 ml) under nitrogen ble tilsatt 60% natriumhydrid dispergert i olje (0,22 g, 10 ekv) porsjonsvis over 30 min. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Per-6-deoksy-6-per-brom-Y-cyklodekstrin (1,0 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 60-70 °C i 48 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og quenched ved tilsetning av vann (20 ml) før avdampning til et lite volum. Den gjenværende løsning ble hellet i etanol (100 ml). Det faste stoffet dannet ble oppsamlet ved filtrering, oppløst i vann (200 ml) og dialysert (MWCO 1000), skifte av ytre vann fire ganger, indre løsning ble inndampet til lite volum og hellet i etanol (100 ml). Fellingen ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen (0,55 g) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (400MHz; D20) 5 5,29 (8H, d, J 4, 0 Hz, 1-H), 4,10 (8H, brt, J 9, 6 Hz, 5-H), 4,05 (8H, t, J 9, 8 Hz, 3-H), 3,83 (8H, dd, J 10, 0, 3, 6 Hz, 2-H), 3,74 (8H, t, J 9, 2 Hz, 4-H), 3,58-3,49 [16H, AB system, SCH2C(0)NHCH3], 3,36 (8H, br d, J 12, 8 Hz, 6-H), 3,07 (8H, dd, J 14, 0, 8, 4 Hz, 6-H), 2,94 (24H, s, SCH2C(0)NHCH3); m/ z (elektrospray) 1991,7 for [M-H]', beregnet for C72H12oN8S804o M 1992,54.
Eksempel 15.
6- per- deoksv- 6- pe/ f2- karboksvpropyl) tio- Y- cvklodekstrin. natriumsalt.
Natriumhydrid (60% i olje) (0,44 g) ble satt til metyl 3-merkapto-2-metylpropionat (1,474 g; J. Med. Chem., 1994,1159; i dimetylformamid (25 ml). Etter 30 minutter per-6-deoksy-per-6-brom-y-cyklodekstrin (2,25 g), oppløst i dimetylformamid (25 ml), ble tilsatt. En krystall av natriumjodid ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved 75°C natten over. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet krystallisert fra metanol, hvilket gir metylesteren (1,3 g). Masse spee. (M-H) 2224;
<1>H NMR (dmso D6): 8 1,41 (d, 24H), 2,68 (m, 16H), 2,80 (m, 16H), 3,00 (m, 8H), 3,61 (3, 24H), 3,79 (m, 8H), 4,95 (s, 8H).
Dette produktet ble deretter omrørt natten over med natriumhydroksyd-løsning (M, 13 ml). Den resulterende blanding ble filtrert, dialysert til nøytralitet og inndampet til tørrhet, hvilket gir tittelforbindelsen (1,13 g). Masse spee. (M-H) 2112;
<1>H NMR (D20): 8 1,15 (d, 24H), 2,5 (m, 8H), 2,65 (m, 8H), 2,8-3,1 (m, 24H), 3,65 (m, 16H), 4,0 (m, 16H), 5,2 (s, 8H).
Eksempel 16.
6- per- deoksv- 6- per( 3- karboksvpropvntio- B- cvklodekstrin. natriumsalt.
Per-6-deoksy-per-6-brom-p-cyklodekstrin (2,25 g), metyl-4-merkaptobutyrat (1,7 g; Tetrahedron 1998, 2652), cesiumkarbonat (4,24 g) og dimetylformamid (25 ml) ble omrørt og oppvarmet sammen i tre dager. Blandingen ble avkjølt, hellet i vann og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med metanol og tørket (2,1 g). Dette ble omrørt natten over med natriumhydroksyd-løsning (M, 21 ml), filtrert og filtratet dialysert til nøytralitet. Dette ble inndampet til tørrhet hvilket gir tittelforbindelsen (1,7 g). Masse Spec.(M-H) 1848,8.<1>H NMR (D20): 8 1,75 (m, 16H), 2,15 (m, 16H), 2,6 (m, 16H), 2,85 (m, 8H), 3,05 (m, 8H), 3,55 (m, 16H) 3,87 (m, 16H), 5,07 (s, 8H)
Eksempel 17.
6- Per- deoksv- 6- pe^ 2- sulfoetvl) tio- Y- cvklodekstrin. natriumsalt
A: Per- 6- deoksv- per- 6- tio- v- cvklodekstrin
Per-6-deoksy-per-6-brom-Y-cyklodekstrin (20 g), tiourinstoff (13,5 g) og dimetylformamid (100 ml) ble oppvarmet sammen i tre dager ved 65 °C og deretter ble etanolamin (20 ml) tilsatt og oppvarmningen fortsatt i to timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med isvann og produktet separert ved sentrifugering. Det faste stoffet ble vasket to ganger med vann og tørket i vakuum ved 65 °C hvilket gir tiol (7,34 g). Masse spee. (M-H) 1424.
<1>H NMR (dmso D6): 5 2,82 (m, 8H), 3,20 (d, 8H), 3,35 (m, 16H), 6,65 (t, 8H), 7,75 (t, 8H), 5,0 (s, 8H).
B: 6- Per- deoksv- 6- pe/( 2- sulfoetvl) tio- y- cvklodekstrin. natriumsalt
Ovenfor angitte per-tiol (1 g), 2-brometansulfonsyre natriumsalt (1,42 g), cesiumkarbonat (2,2 g) og dimetylformamid (10 ml) ble omrørt og oppvarmet natten over ved 64°C. Mesteparten av løsningsmidlet ble avdampet under vakuum og residuet oppløst i vann. Natriumbikarbonat-løsning (5% vekt/vekt, 5 ml) ble tilsatt og løsningen dialysert tre ganger med vann. Denne løsningen ble inndampet til tørrhet og residuet oppløst i natriumbikarbonat-løsning (10 ml), dialysert og inndampet som før. Denne prosessen ble gjentatt, det resulterende faste stoffet ble oppløst i et lite volum av vann og produktet utfelt med metanol. Dette ble oppløst i vann og inndampet til tørrhet hvilket gir av tittelforbindelsen (1,18 g).
<1>H NMR (D20): 5 3,9 (m, 24H), 3,2 (m, 24H), 3,55-3,65 (m, 16H), 3,9 (m, 8H), 4,05 (m,8H), 5,15 (s, 8H)
Eksempel 18.
6- per- deoksv- 6- oe/( 2. 2- di( hvdroksvmetvl)- 3- hvdroksv- propvl) tio- v- cvklodekstrin.
Pe/--6-deoksy-per-6-tio-Y-cyklodekstrin (500 mg; Eksempel 17), 3-brom-2,2-di-hydroksymetylpropanol (670 mg), cesiumkarbonat (550 mg) og dimetylformamid (10 ml) ble oppvarmet og omrørt i 35 dager ved 65°C inntil analyse ved LCMS viste omdannelse til nødvendig produkt. Blandingen ble inndampet til tørrhet, oppløst i vann, dialysert mot vann, inndampet til lite volum og utfelt med aceton. Tørking under vakuum ga tittelforbindelsen (550 mg). Masse spee. FIA (M-H) 2369.
<1>H NMR (D20): 8 2,84 (m, 16H), 3,15 (m, 8H), 3,24 (m, 8H), 3,69 (s, 64H), 3,85-4,19 (m, 16H), 5,25 (s, 8H).
Eksempel 19.
6- per- deoksv- 6- pe/( 3-( tetrazol- 5- vl) propvl) tio- 7- cvklodekstrin. natriumsalt.
Per-6-deoksy-per-6-tio-Y-cyklodekstrin (1 g), 4-brombutyronitril (1 g), cesiumkarbonat (1 g) og dimetylformamid (10 ml) ble omrørt sammen ved 60°C over weekenden. Blandingen ble avkjølt, vann tilsatt og fellingen separert ved sentrifugering. Etter vasking og tørking ble per-butyronitril (1,4 g) oppnådd. Dette produktet (1 g), natriumazid (1,3 g), trietylamin-hydroklorid (2,8 g) og dimetylformamid (13 ml) ble omrørt og oppvarmet sammen i 7 dager ved 100°C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann, surgjort og det utfelte filtrert fra. Dette ble vasket med vann, ultralydbehandlet med metanol, separert ved sentrifugering, tørket og oppløst i natriumhydroksyd-løsning (M, 10 ml), filtrert og dialysert til nøytralitet. Denne løsningen ble inndampet til tørrhet, hvilket gir tittelforbindelsen (600 mg). Masse spee. (M-2H) 1152,8.
<1>H NMR (D20); 8 1,95 (m, 16H), 2,55 (m, 16H), 2,85 (m, 24H), 3,05 (d, 8H), 3,5 (m, 8H), 3,6 (m, 8H), 3,9 (m, 16H), 5,06 (s, 8H).
Eksempel 20.
Reversering av neuromuskulær blokkade i bedøvde marsvins in vivo .
Hann Dunkin-Hartley marsvin (kroppsvekt: 600-900 g) ble bedøvet ved i.p. administrering av 10 mg/kg pentobarbiton og 1000 mg/kg uretan. Etter tracheotomy, ble dyrene kunstig ventilert ved anvendelse av en Harvard små dyr ventilator. Et kateter ble plassert i karotidarterien for kontinuerlig overvåkning av arterielt blodtrykk og taking av blodprøver for blod gass analyse. Hjertetakt ble avledet fra blodtrykket signalet. Sciatic nerve ble stimulert (rektangulære pulser av 0,5 ms varighet ved 10 s (0,1 Hz) intervaller at en supramaksimal spenning, ved anvendelse av en Grass S88 Stimulator) og kraft av M. gastrocnemius sammentrekninger ble målt ved anvendelse av en Grass FT03 kraft-fortrengnings-transducer. Sammentrekninger, blodtrykk og hjertetakt ble registrert på en multikanal Grass 7D registreringsinnretning. Katetre ble plassert i begge jugular vener. Et kateter ble anvendt for kontinuerlig infusjon av et neuromuskulært blokkerende middel. Infusjonshastigheten av neuromuskulært blokkerende middel ble øket inntil en likevekt blokk på 85-90% ble oppnådd. Det anddre kateter ble anvendt for administrering av økende doser av reverseringsmiddel. I løpet av kontinuerlig infusjon av neuromuskulært blokkerende middel, ble enkel doser av økende konsentrasjon av reverseringsmiddel ble gitt. Ved slutten av forsøket, ble målt kraft av muskelsammentrekninger plottet mot konsentrasjonen av reverseringsmiddel og ved anvendelse av regresjonsanalyseteknikker, 50% reverseringskonsentrasjon ble beregnet. Resultater for reversering av neuromuskulær blokk, fremkalt ved muskel avslapningsmidlet rocuroniumbromid (Roe), til 6-merkapto-cyclodekstrinderivater av Eksemplene 1-19 er presentert i Tabell I. For sammenligning, er reverseringsaktivitet til stamforbindelsene (3-cyklodekstrin og y-cyklodekstrin også omfattet.
Claims (10)
1. 6-merkapto-cyklodekstrinderivat, karakterisert ved a t det har den generelle formel I
hvor m er 0-7 og n er 1 -8 og m+n = 7 eller 8;
R er (Ci-6)alkylen, eventuelt substituert med 1-3 OH grupper, eller (CH2)0-fenylen-(CH2)p;
o og p er uavhengig 0-4;
X er COOH, CONHRl NHCOR2, S02OH, PO(OH)2, 0(CH2-CH2-0)q-H, OH eller tetrazol-5-yl;
Ri er H eller (Ci-3)alkyl;
R2 er karboksyfenyl;
q er 1-3;
eller farmasøytisk akseptable salter derav;
med eksklusjon av 6-per-deoksy-6-per-(2-hydroksyetyltio)-p-cyklodekstrin; 6-mono-deoksy-6-mono-(2-hydroksyetyltio)-p-cyklodekstrin; 6-per-deoksy-6-per-(2-hydroksyetyltio)-y-cyklodekstrin; 6-per-deoksy-6-per-(karboksymetyltio)-p-cyklodekstrin; 6-mono-deoksy-6-mono-(karboksymetyltio)-p-cyklodekstrin; 6A,6B-dideoksy-6A,6B-bis[(o-karboksyfenyl)tio]-p-cyklodekstrin; 6A,6B-dideoksy-6A,6B-bis(karboksymetyltiol)-p-cyklodekstrin og 6-per-deoksy-6-per-(2,3-dihydroksypropyltio)-p-cyklodekstrin.
2. 6-merkapto-cyklodekstrinderivat ifølge krav 1,
karakterisert ved at R, m og n er definert som i krav 1 og X er COOH eller S02OH; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. 6-merkapto-cyklodekstrinderivat ifølge krav 1,
karakterisert ved atmerO;ner8;Rer (Ci-6)alkylen eller (CH2)0-fenylen-(CH2)p; o og p er uavhengig 0-4; og X er COOH eller S02OH; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. 6-merkapto-cyklodekstrinderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 -3, karakterisert ved at det er valgt fra: 6-per-deoksy-6-per-(2-karboksyetyl)tio-Y-cyklodekstrin; 6-per-deoksy-6-per-(3-karboksypropyl)tio-Y-cyklodekstrin; 6-per-deoksy-6-per-(4-karboksyfenyl)tio-ycyklodekstrin; 6-per-deoksy-6-per-(4-karboksyfenylmetyl)tio-Y-cyklodekstrin; 6-per-deoksy-6-per-(2-karboksypropyl)tio-y-cyklodekstrin; og 6-per-deoksy-6-per-(2-sulfoetyl)tio-Y-cyklodekstrin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. 6-merkapto-cyklodekstrinderivat, karakterisert ved at det er i henhold til den generelle formel I i krav 1 for anvendelse i terapi.
6. Anvendelse av et 6-merkapto-cyklodekstrinderivat i henhold til den generelle formel I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for reversering av medikament-fremkalt neuromuskulær blokk.
7. Sett for tilveiebringing av neuromuskulær blokk og dens reversering, karakterisert ved at den omfatter (a) et neuromuskulært blokkerende middel og { b) et 6-merkapto-cyklodekstrinderivat i henhold til den generelle formel I i krav 1.
8. Sett ifølge krav 7, karakterisert ved at det neuromuskulære blokkerende middel er valgt fra gruppen bestående av rocuronium, vecuronium, pancuronium, rapacuronium, mivacurium, (cis)atracurium, tubocurarin og suxamethonium.
9. Sett ifølge krav 8, karakterisert ved at det neuromuskulære blokkerende middel er rocuronium.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter et 6-merkapto-cyklodekstrinderivat som har den generelle formel I
hvor m er 0-7 og n er 1-8 og m+n = 7 eller 8;
R er (Ci.6)alkylen, eventuelt substituert med 1-3 OH grupper, eller (CH2)0-fenylen-(CH2)p;
o og p er uavhengig 0-4;
X er COOH, CONHRi, NHCOR2, S02OH, PO(OH)2, 0(CH2-CH2-0)q-H, OH eller tetrazol-5-yl;
Ri er H eller (Ci-3)alkyl;
R2 er karboksyfenyl;
q er 1-3;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99309558 | 1999-11-29 | ||
| PCT/EP2000/011789 WO2001040316A1 (en) | 1999-11-29 | 2000-11-23 | 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20022522L NO20022522L (no) | 2002-05-28 |
| NO20022522D0 NO20022522D0 (no) | 2002-05-28 |
| NO328790B1 true NO328790B1 (no) | 2010-05-18 |
Family
ID=8241767
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20022522A NO328790B1 (no) | 1999-11-29 | 2002-05-28 | 6-merkapto-cyklodekstrinderivater og anvendelse derav samt sett og farmasoytisk preparat |
| NO2010019C NO2010019I2 (no) | 1999-11-29 | 2010-11-10 | 6-per-deoksy-6-per-(2-karboksetyl)tio-y-cyklodextrin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2010019C NO2010019I2 (no) | 1999-11-29 | 2010-11-10 | 6-per-deoksy-6-per-(2-karboksetyl)tio-y-cyklodextrin |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | USRE44733E1 (no) |
| EP (1) | EP1259550B1 (no) |
| JP (2) | JP3880041B2 (no) |
| KR (1) | KR100716524B1 (no) |
| CN (1) | CN1188428C (no) |
| AR (1) | AR026605A1 (no) |
| AT (1) | ATE288450T1 (no) |
| AU (1) | AU776536B2 (no) |
| BE (1) | BE2008C047I2 (no) |
| BR (1) | BRPI0015947B8 (no) |
| CA (1) | CA2390463C (no) |
| CO (1) | CO5251450A1 (no) |
| CY (1) | CY2008018I2 (no) |
| CZ (1) | CZ298206B6 (no) |
| DE (2) | DE122008000068I2 (no) |
| DK (1) | DK1259550T3 (no) |
| ES (1) | ES2237496T3 (no) |
| FR (1) | FR08C0052I2 (no) |
| HK (1) | HK1049489A1 (no) |
| HU (1) | HU227451B1 (no) |
| IL (1) | IL149423A0 (no) |
| LU (1) | LU91501I2 (no) |
| MX (1) | MXPA02004940A (no) |
| NL (1) | NL300356I2 (no) |
| NO (2) | NO328790B1 (no) |
| NZ (1) | NZ518752A (no) |
| PE (1) | PE20010902A1 (no) |
| PL (1) | PL203012B1 (no) |
| PT (1) | PT1259550E (no) |
| RU (1) | RU2260013C2 (no) |
| SK (1) | SK286282B6 (no) |
| TW (1) | TWI242015B (no) |
| WO (1) | WO2001040316A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200203538B (no) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6744471B1 (en) * | 1997-12-05 | 2004-06-01 | Olympus Optical Co., Ltd | Electronic camera that synthesizes two images taken under different exposures |
| TWI242015B (en) | 1999-11-29 | 2005-10-21 | Akzo Nobel Nv | 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
| EP1629845A3 (en) * | 2000-11-02 | 2006-03-22 | Akzo Nobel N.V. | Use of cortisol-sequestering agents for the treatment of hypercortisolaemia related disorders |
| CA2543443A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-05-12 | The University Of Kansas | Sulfoalkyl ether-alkyl ether cyclodextrin derivatives |
| EP1735326A4 (en) | 2004-01-29 | 2011-04-20 | Pinnacle Pharmaceuticals | BETA-CYCLODEXTRIN DERIVATIVES AND THEIR USE AGAINST LETHAL TOXIN OF ANTHRAX |
| SI2708225T1 (sl) | 2004-04-23 | 2019-05-31 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulacija DPI, ki vsebuje sulfoalkil eter ciklodekstrin |
| WO2006083678A2 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-10 | Pinnacle Pharmaceuticals, Inc. | β-CYCLODEXTRIN DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENTS |
| US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
| PL2335707T3 (pl) | 2005-10-26 | 2015-10-30 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Kompozycje eteru sulfoalkilowego cyklodekstryny i sposoby ich wytwarzania |
| US20090069412A1 (en) * | 2007-09-09 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched sugammadex |
| US7635773B2 (en) | 2008-04-28 | 2009-12-22 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
| US7938283B2 (en) * | 2008-06-20 | 2011-05-10 | Grainpro, Inc. | System and method for hermetic storage of agricultural commodities during shipping |
| WO2010053487A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost |
| CN101591402B (zh) * | 2009-05-05 | 2011-11-30 | 杭州奥默医药技术有限公司 | 6-脱氧砜类环糊精衍生物及其制备方法 |
| US8492538B1 (en) | 2009-06-04 | 2013-07-23 | Jose R. Matos | Cyclodextrin derivative salts |
| DE102010012281A1 (de) * | 2010-03-22 | 2011-09-22 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend substituiertes 6-Deoxy-6-sulfanylcyclodextrin |
| CN101864003B (zh) * | 2010-06-11 | 2012-05-02 | 漆又毛 | 一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法 |
| ES2551585T3 (es) * | 2010-08-25 | 2015-11-20 | Davuluri, Ramamohan Rao | Procedimiento mejorado para la preparación de Sugammadex |
| CN102060941B (zh) | 2010-11-26 | 2012-12-26 | 漆又毛 | 6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精及制备和应用 |
| CN104271605B (zh) | 2012-02-15 | 2017-07-25 | 锡德克斯药物公司 | 环糊精衍生物的制造方法 |
| RU2747757C2 (ru) | 2012-02-28 | 2021-05-13 | Сидекс Фармасьютикалс, Инк. | Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения |
| JP5892847B2 (ja) * | 2012-04-27 | 2016-03-23 | Ｄｏｗａホールディングス株式会社 | シクロデキストリンとシリカ含有物質との複合材料、及びその製造方法、並びにガス吸着剤 |
| GB201211153D0 (en) * | 2012-06-22 | 2012-08-08 | Farmhispania | Pharmaceutical compositions |
| MY181829A (en) | 2012-10-22 | 2021-01-08 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
| WO2014125501A1 (en) | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Neuland Laboratories Limited | An improved process for preparation of sugammadex sodium |
| WO2015179963A1 (en) | 2014-05-29 | 2015-12-03 | Uti Limited Partnership | Cyclodextrin-based polyanionic and non-ionic dendrimers |
| CN107073007A (zh) | 2014-06-26 | 2017-08-18 | 丸石制药株式会社 | 具有改进的稳定性的罗库溴铵制剂 |
| CN105348412B (zh) * | 2014-08-22 | 2018-06-05 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种舒更葡糖钠的纯化方法 |
| JP6914188B2 (ja) | 2014-08-22 | 2021-08-04 | サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 分画アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法 |
| MX2017011966A (es) | 2015-03-19 | 2018-06-06 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Composiciones que contienen silimarina y sulfoalquil eter ciclodextrina y metodos de uso de las mismas. |
| CN104844732B (zh) * | 2015-03-27 | 2017-05-03 | 山东滨州智源生物科技有限公司 | 一种舒更葡糖钠的制备方法 |
| AU2015390471A1 (en) * | 2015-04-08 | 2017-11-09 | John KLASSEN | Pharmaceutical compositions of polyanionic and non-ionic cyclodextrin-based dendrimers and uses thereof |
| JP6946275B2 (ja) * | 2015-05-29 | 2021-10-06 | ラクシュミ・プラサド・アラパルティＬａｋｓｈｍｉ Ｐｒａｓａｄ ＡＬＡＰＡＲＴＨＩ | スガマデクスおよびその中間体の製造方法 |
| CN104922693A (zh) * | 2015-06-19 | 2015-09-23 | 南开大学 | 一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法 |
| EP3359578A4 (en) * | 2015-10-07 | 2019-05-15 | UTI Limited Partnership | MULTIFUNCTIONAL POLYANIONIC CYCLODEXTRIN DENDRIMERS |
| CN108291057B (zh) | 2015-11-25 | 2021-07-13 | 费森尤斯卡比依普莎姆有限责任公司 | 全氯代-γ-环糊精的晶体形式 |
| KR102251673B1 (ko) * | 2015-11-25 | 2021-05-13 | 프레제니우스 카비 입섬 에스. 알. 엘. | 슈감마덱스 및 이의 중간체 제조를 위한 개선된 방법 |
| EP3733717A3 (en) | 2016-03-22 | 2020-12-30 | Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. | An improved process for the preparation of sugammadex |
| PT3448395T (pt) * | 2016-04-29 | 2020-06-01 | Alveron Pharma B V | Ciclodextrinas como pró-coagulantes |
| ES2915423T3 (es) | 2016-06-23 | 2022-06-22 | Synthon Bv | Proceso de preparación de sugammadex |
| US20180016359A1 (en) * | 2016-06-29 | 2018-01-18 | Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co., Ltd. | Sugammadex preparation and purification method |
| US10526422B2 (en) | 2016-06-29 | 2020-01-07 | Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co., Ltd. | Process for preparation and purification of Sugammades sodium |
| CN107778383B (zh) | 2016-08-24 | 2020-03-10 | 王炳永 | 一种舒更葡糖钠的精制方法 |
| US10385142B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-08-20 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Method for preparing sugammadex sodium |
| US20180318249A1 (en) | 2017-05-03 | 2018-11-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Composition containing cyclodextrin and busulfan |
| CN109021148B (zh) * | 2017-06-08 | 2020-11-10 | 天津科伦药物研究有限公司 | 一种制备舒更葡糖钠的方法 |
| US10442871B2 (en) * | 2017-06-22 | 2019-10-15 | Lawrence Livermore National Security, Llc | Modified cyclodextrins for the selective sequestration of fentanyl related compounds and uses thereof |
| ES2761899T3 (es) | 2017-06-30 | 2020-05-21 | Synthon Bv | Proceso para preparar Sugammadex |
| TWI703163B (zh) * | 2017-08-23 | 2020-09-01 | 台耀化學股份有限公司 | 舒更葡糖鈉之製備方法及其晶型 |
| US10233263B1 (en) * | 2017-08-23 | 2019-03-19 | Formosa Laboratories, Inc. | Method for preparation of sugammadex sodium |
| CN107892727B (zh) * | 2017-11-27 | 2019-12-24 | 合肥博思科创医药科技有限公司 | 一种舒更葡糖钠的纯化方法 |
| US11104746B2 (en) | 2017-11-27 | 2021-08-31 | Medichem, S.A. | Process for the synthesis of a cyclodextrin derivative |
| EP3775026B1 (en) | 2018-04-06 | 2022-03-16 | Synthon B.V. | Purification of sugammadex |
| KR102054228B1 (ko) | 2018-05-28 | 2019-12-10 | 연성정밀화학(주) | 슈가마덱스 나트륨염의 제조방법 |
| MX2020013117A (es) * | 2018-06-07 | 2021-02-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Procesos para la preparacion de sugammadex. |
| CN110615860A (zh) * | 2018-06-20 | 2019-12-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种舒更葡糖钠的纯化方法 |
| EP3830184A1 (en) | 2018-08-02 | 2021-06-09 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Solid state forms of sugammadex sodium |
| US11845811B2 (en) | 2018-09-20 | 2023-12-19 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of Sugammadex sodium and its novel polymorphic form |
| CA3112872A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Werthenstein Biopharma Gmbh | Novel crystalline forms of sugammadex |
| JP6950966B2 (ja) * | 2018-11-01 | 2021-10-13 | 丸石製薬株式会社 | スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤及びその製造方法 |
| CN109438591B (zh) * | 2018-12-29 | 2021-02-09 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 舒更葡糖钠的制备工艺 |
| CN109824800A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-05-31 | 鼎元(天津)生物医药科技有限公司 | 一种选择性肌松拮抗药舒更葡萄糖钠的制备方法 |
| US20220169753A1 (en) | 2019-03-29 | 2022-06-02 | Hospira, Inc. | An improved process for preparation of sugammadex acid and sugammadex sodium |
| CN111978435B (zh) | 2019-05-22 | 2021-05-25 | 合肥博思科创医药科技有限公司 | 一种高纯度舒更葡糖钠的制备方法 |
| US11324692B2 (en) | 2019-07-03 | 2022-05-10 | Galenicum Health S.L.U. | Method to prepare pharmaceutical compositions of suggamadex |
| US20220273517A1 (en) | 2019-08-30 | 2022-09-01 | Terumo Kabushiki Kaisha | Injection formulation |
| RU2724900C1 (ru) * | 2019-10-24 | 2020-06-26 | Маруиси Фармасьютикал Ко., Лтд. | Препарат рокурония с улучшенной стабильностью |
| CN111019016B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-02-18 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种舒更葡糖钠杂质的合成方法 |
| US20230167203A1 (en) | 2020-02-28 | 2023-06-01 | Medichem, S.A. | Method for drying sugammadex |
| CN111714459B (zh) * | 2020-06-18 | 2022-06-14 | 广州瑞尔医药科技有限公司 | 一种注射用舒更葡糖钠粉针剂及其制备方法 |
| US11097023B1 (en) | 2020-07-02 | 2021-08-24 | Par Pharmaceutical, Inc. | Pre-filled syringe containing sugammadex |
| EP3932391A1 (en) | 2020-07-03 | 2022-01-05 | Galenicum Health S.L.U. | Method to prepare pharmaceutical compositions |
| US11446325B2 (en) * | 2020-09-30 | 2022-09-20 | Cyclolab Cyclodextrin Research And Development Laboratory Ltd. | Cyclodextrin derivatives in the treatment or prevention of lysosomal neurodegenerative diseases |
| US11945788B2 (en) | 2021-06-07 | 2024-04-02 | Nuray Chemicals Private Limited | Process for preparing pitolisant hydrochloride and solid-state forms thereof |
| CN113637097A (zh) * | 2021-08-10 | 2021-11-12 | 北京恒创星远医药科技有限公司 | 6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精晶体及其制备方法和应用 |
| CN115708777A (zh) | 2021-08-19 | 2023-02-24 | 北京费森尤斯卡比医药有限公司 | 包含巯基环糊精衍生物或其可药用盐的包装药品和保存方法 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3929813A (en) | 1973-12-26 | 1975-12-30 | Interx Research Corp | Novel pro-drug derivatives of pyridinium aldoxime type cholinesterase reactivators and process for preparing same |
| JPS52108027A (en) | 1976-03-09 | 1977-09-10 | Rikagaku Kenkyusho | Anticarcinogen |
| US4816462A (en) | 1982-05-18 | 1989-03-28 | Nowicky Wassili | Method for diagnosing and for the therapeutic treatment of tumors and/or infectious diseases of different types with alkaloid-compounds |
| HU194858B (en) | 1982-12-03 | 1988-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1196033B (it) | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| US4727064A (en) | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| GB8506792D0 (en) | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| GB8613688D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| JPH0819004B2 (ja) | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| HU201783B (en) | 1987-10-13 | 1990-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing partially methylized carboxy-acyl-beta-cyclodextrines and salts |
| US5017566A (en) | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5002935A (en) | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5173481A (en) | 1989-04-03 | 1992-12-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Preparation of specifically substituted cyclodextrins |
| DK0465535T3 (da) | 1989-04-03 | 1999-03-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Regioselektive substitutioner i cyclodextriner |
| EP0447171B1 (en) * | 1990-03-15 | 1994-11-02 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Polysulfate of cyclodextrin derivative and process for preparing the same |
| US5180716A (en) * | 1990-08-01 | 1993-01-19 | The Regents Of The University Of California | Cyclodextrin complexes for neuraxial administration of drugs |
| JP2556236B2 (ja) | 1991-08-29 | 1996-11-20 | 田辺製薬株式会社 | β−シクロデキストリン誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法 |
| US5840881A (en) | 1992-11-27 | 1998-11-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition containing a water-insoluble or slightly water-soluble compound with enhanced water-solubility |
| US5767112A (en) | 1994-10-21 | 1998-06-16 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Muscle relaxant pharmaceutical compositions |
| AU708107B2 (en) | 1994-11-04 | 1999-07-29 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Method for treating animals |
| GB2307176A (en) * | 1995-11-15 | 1997-05-21 | Todd Selwyn Everest | Anti-inflammatory clathrating agents for topical use |
| US5935941A (en) | 1997-10-24 | 1999-08-10 | Pitha; Josef | Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity |
| US5834446A (en) * | 1996-06-21 | 1998-11-10 | Queen's University At Kingston | Nerve process growth modulators |
| JP4249282B2 (ja) | 1998-02-27 | 2009-04-02 | 日本食品化工株式会社 | 新規シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 |
| DE69942317D1 (de) | 1998-05-29 | 2010-06-10 | Neurosciences Res Found | Schmerzlinderung mit anandamide |
| WO2001012202A2 (en) | 1999-08-13 | 2001-02-22 | Akzo Nobel N.V. | Use of chemical chelators as reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
| TWI242015B (en) | 1999-11-29 | 2005-10-21 | Akzo Nobel Nv | 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
| US20020111377A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-08-15 | Albany College Of Pharmacy | Transdermal delivery of cannabinoids |
| WO2002064635A1 (en) | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Akzo Nobel N.V. | 2-alkylated-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
| TW200402417A (en) | 2002-06-21 | 2004-02-16 | Akzo Nobel Nv | 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives |
-
2000
- 2000-11-08 TW TW089123585A patent/TWI242015B/zh active
- 2000-11-23 US US13/432,742 patent/USRE44733E1/en active Active
- 2000-11-23 DE DE122008000068C patent/DE122008000068I2/de active Active
- 2000-11-23 AT AT00993261T patent/ATE288450T1/de active
- 2000-11-23 HU HU0203755A patent/HU227451B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-23 WO PCT/EP2000/011789 patent/WO2001040316A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-23 CZ CZ20021814A patent/CZ298206B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 US US10/148,307 patent/US6670340B1/en not_active Ceased
- 2000-11-23 DE DE60017947T patent/DE60017947T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 PT PT00993261T patent/PT1259550E/pt unknown
- 2000-11-23 SK SK726-2002A patent/SK286282B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 IL IL14942300A patent/IL149423A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-23 ES ES00993261T patent/ES2237496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 AU AU54380/01A patent/AU776536B2/en not_active Expired
- 2000-11-23 EP EP00993261A patent/EP1259550B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 CA CA002390463A patent/CA2390463C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 KR KR1020027006871A patent/KR100716524B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-11-23 CN CNB00816360XA patent/CN1188428C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 JP JP2001541070A patent/JP3880041B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 DK DK00993261T patent/DK1259550T3/da active
- 2000-11-23 NZ NZ518752A patent/NZ518752A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 BR BRPI0015947-6 patent/BRPI0015947B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 PL PL356097A patent/PL203012B1/pl unknown
- 2000-11-23 RU RU2002117302/04A patent/RU2260013C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-23 MX MXPA02004940A patent/MXPA02004940A/es active IP Right Grant
- 2000-11-27 AR ARP000106216A patent/AR026605A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-28 PE PE2000001269A patent/PE20010902A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 CO CO00090982A patent/CO5251450A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-05-03 ZA ZA200203538A patent/ZA200203538B/en unknown
- 2002-05-28 NO NO20022522A patent/NO328790B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-05 HK HK03101625A patent/HK1049489A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-23 US US10/603,355 patent/US6949527B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-07-18 JP JP2006195089A patent/JP4563972B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-08-06 NL NL300356C patent/NL300356I2/nl unknown
- 2008-11-25 CY CY200800018C patent/CY2008018I2/el unknown
- 2008-11-26 LU LU91501C patent/LU91501I2/xx unknown
- 2008-12-10 BE BE2008C047C patent/BE2008C047I2/fr unknown
- 2008-12-30 FR FR08C0052C patent/FR08C0052I2/fr active Active
-
2010
- 2010-11-10 NO NO2010019C patent/NO2010019I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO328790B1 (no) | 6-merkapto-cyklodekstrinderivater og anvendelse derav samt sett og farmasoytisk preparat | |
| JP4313041B2 (ja) | ２−アルキル化−シクロデキストリン誘導体：薬物性神経筋遮断に対する拮抗薬 | |
| JP4782334B2 (ja) | 薬物起因性神経筋遮断のための拮抗薬としての化学的キレート化剤の使用 | |
| HU226370B1 (en) | Carbohydrate derivatives with antithrombotic activity and pharmaceutical compositions contg. them | |
| US20110212907A1 (en) | Hexadecasaccharides with antithrombotic activity, including a covalent bond and an amino chain | |
| CN103917552A (zh) | 具有短半衰期和高活性的合成戊糖 | |
| JPH04136001A (ja) | β―シクロデキストリン・スルホンアミド誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法 | |
| ITMI930736A1 (it) | Derivato epossidico dell'eparano solfato |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Filing of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: BRIDION-SUGAMMADEX; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/08/446/001-002/NO 20080912; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/08/446/001-002 20070720 Spc suppl protection certif: 2010019 Filing date: 20101110 |
|
| SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: BRIDION-SUGAMMADEX; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/08/446/001-002/NO 20080912; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/08/446/001-002 20070720 Spc suppl protection certif: 2010019 Filing date: 20101110 Extension date: 20230725 |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME BV, NL |
|
| SPCK | Change in the validity period of an spc |
Free format text: PRODUCT NAME: 6-PER-DEOKSY-6-PER-(2-KARBOKSETYL)TIO-Y-CYKLODEXTRIN; REG. NO/DATE: EU/1/08/446/001-002 20080725 Spc suppl protection certif: 2010019 Filing date: 20101110 Extension date: 20230725 |
|
| MK1K | Patent expired | ||
| SPCX | Expiry of an spc |
Spc suppl protection certif: 2010019 Expiry date: 20230803 |