CN115708777A - 包含巯基环糊精衍生物或其可药用盐的包装药品和保存方法 - Google Patents

包含巯基环糊精衍生物或其可药用盐的包装药品和保存方法 Download PDF

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Abstract

在一方面，本发明公开了包装药品，其包含容器，封装在该容器中的式I所示巯基环糊精衍生物或其可药用盐，以及密封在该容器中的惰性气体，所述容器的顶空残氧量为从大于3％至10％的范围。在另一方面，本发明公开了保存式I所示巯基环糊精衍生物或其可药用盐的方法，包括以下步骤：a)将所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐装于用惰性气体填充的容器中，和b)将所述容器密封，密封后所述容器的顶空残氧量为从大于3％至10％的范围。
Figure DDA0003219085640000011

Description

包含巯基环糊精衍生物或其可药用盐的包装药品和保存方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及包含巯基环糊精衍生物或其可药用盐的包装药品和保存方法。
背景技术
神经肌肉阻滞剂(Neuromuscular Blocking Agent，NMBA)，也称作肌肉松弛药，常规应用于麻醉剂给药，以利于气管内插管，和允许外科手术介入体腔，特别是胸腔和腹腔，而没有自主或反射肌肉运动的妨碍。神经肌肉阻滞剂也用于接受加强治疗的危重患者的护理，以便在单独的镇静和止痛无效时促进对机械通气的适应性。
神经肌肉阻滞剂按作用机制不同可分为去极化型和非去极化型两大类。去极化型神经肌肉阻滞剂在神经肌肉接合处以一种与内生的神经递质乙酰胆碱相似的方式结合烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)，刺激离子通道的初始开放，导致称作肌纤维自发性收缩的收缩。由于这些药物仅仅比较慢地通过胆碱酯酶分解，与非常快速的通过乙酰胆碱酯酶的乙酰胆碱的水解相比较，它们比乙酰胆碱结合更长的时间，导致终板持续去极化和因此的神经肌肉麻醉。琥珀酰胆碱(丁二酰胆碱)是已知去极化型神经肌肉阻滞剂的例子。非去极化型神经肌肉阻滞剂，又称为竞争型肌肉松弛药，它们和乙酰胆碱竞争与肌肉烟碱型乙酰胆碱受体结合，但是不同于去极化神经肌肉阻滞剂，它们不活化通道，它们阻碍通过乙酰胆碱活化通道并且因此阻止细胞膜去极化，结果，肌肉会变得松弛。大部分的临床应用的神经肌肉阻滞剂属于非去极化型神经肌肉阻滞剂，其包括管箭毒碱、阿曲库铵、(顺式)阿曲库铵、米伐铵、罗库溴铵和维库溴铵等。
使用神经肌肉阻滞剂，有可能发生手术后残余神经肌肉阻滞作用，致使患者出现严重缺氧，甚至发生上呼吸道梗阻，是围麻醉期造成患者并发症及死亡的重要因素。在外科手术结束，或在一段时间的加强治疗结束时，常常将神经肌肉阻滞剂的反转试剂施用于患者以帮助恢复其肌肉功能。
国际专利申请WO2001/040316公开了巯基环糊精衍生物或其可药用盐用于药物诱导的神经肌肉阻滞的反转，特别是具有下式结构的6-巯基环糊精衍生物或其可药用盐：
Figure BDA0003219085620000021
其中m是0至7，n是1至8，且m+n＝7或8；
R是未被取代的或被1、2或3个OH基团取代的C1-6亚烷基；
X是COOH、CONHR1、NHCOR2、SO2OH、O(CH2-CH2-O)q-H、OH或四唑-5-基；
R1是氢或(C1-3)烷基；
R2是羧基苯基；
q是1、2或3；
当X是COOH时R是(CH2)o-亚苯基-(CH2)p-，其中o和p各自独立地是0至4。值得提及的是，舒更葡糖(Sugammadex)作为一种修饰的巯基环糊精衍生物，化学名称为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精，2008年，由默沙东公司开发的舒更葡糖钠(SugammadexSodium)注射液，以商品名——布瑞亭
Figure BDA0003219085620000022
在欧盟获批上市，用于逆转非去极化型神经肌肉阻滞剂罗库溴铵和维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞作用。2017年，布瑞亭在中国获得批准上市，目前上市销售的规格有2mL:200mg和5mL:500mg。临床上，对于成人，布瑞亭用于在中拮抗罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞；对于儿童和青少年(2～17岁)，仅推荐用于常规罗库溴铵诱导的阻滞。据信，在经注射后，舒更葡糖钠与神经肌肉阻滞剂罗库溴铵或维库溴铵形成复合物，从而降低神经肌肉接头处与烟碱型受体相结合的神经肌肉阻滞剂的数量，达到快速逆转神经肌肉阻滞的作用。
然而，现有技术仍缺乏对此类巯基环糊精衍生物或其可药用盐的制剂稳定性的深入研究。目前仍然需要进一步提供生产质量稳定、保存时杂质生成量降低的巯基环糊精衍生物或其可药用盐的相关包装药品和保存方法。
发明内容
在一方面，本发明提供了包装药品，其包含容器，封装在该容器中的式I所示巯基环糊精衍生物或其可药用盐，以及密封在该容器中的惰性气体，所述容器的顶空残氧量为从大于3％至10％的范围：
Figure BDA0003219085620000031
其中m是选自0至7的整数，n是选自1至8的整数，且m+n＝7或8；
R是未被取代的或被1、2或3个OH基团取代的C1-6亚烷基；且
X是COOH或SO2OH。
在一些实施方式中，所述容器的顶空残氧量为3.2-10％。
在一些实施方式中，所述容器的顶空残氧量为3.4-5％或5-10％。
在一些实施方式中，所述惰性气体为氮气。
在一些实施方式中，所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐选自：
6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(3-羧基丙基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(2-羧基丙基)硫代-γ-环糊精；和
6-全脱氧-6-全(2-磺基乙基)硫代-γ-环糊精，
以及它们的可药用盐。
在一些实施方式中，所述可药用盐为碱金属盐或碱土金属盐。
在一些实施方式中，所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐为舒更葡糖钠。
在一些实施方式中，所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐为注射液的形式。
在一些实施方式中，所述容器为西林瓶。
在一些实施方式中，所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐为舒更葡糖钠，其为2mL:200mg或5mL:500mg的注射液的形式，所述容器为西林瓶，且所述西林瓶的顶空残氧量为3.4-5％或5-10％。
在另一方面，本发明提供了保存式I所示巯基环糊精衍生物或其可药用盐的方法，
Figure BDA0003219085620000032
其中m是选自0至7的整数，n是选自1至8的整数，且m+n＝7或8；
R是未被取代的或被1、2或3个OH基团取代的C1-6亚烷基；且
X是COOH或SO2OH，
所述方法包括以下步骤：
a)将所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐装于用惰性气体填充的容器中，和
b)将所述容器密封，密封后所述容器的顶空残氧量为从大于3％至10％的范围。
在一些实施方式中，所述容器的顶空残氧量为3.2-10％。
在一些实施方式中，所述容器的顶空残氧量为3.4-5％或5-10％。
在一些实施方式中，所述惰性气体为氮气。
在一些实施方式中，其中所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐选自：
6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(3-羧基丙基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(2-羧基丙基)硫代-γ-环糊精；和
6-全脱氧-6-全(2-磺基乙基)硫代-γ-环糊精，
以及它们的可药用盐。
在一些实施方式中，所述可药用盐为碱金属盐或碱土金属盐。
在一些实施方式中，所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐为舒更葡糖钠。
在一些实施方式中，所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐为注射液的形式。
在一些实施方式中，所述容器为西林瓶。
在一些实施方式中，所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐为舒更葡糖钠，其为2mL:200mg或5mL:500mg的注射液的形式，所述容器为西林瓶，且所述西林瓶的顶空残氧量为3.4-5％或5-10％。
通过对所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐的制剂包装的顶空气体和残氧量进行控制，本发明可提供生产质量稳定且改善保存质量的制剂产品。
附图说明
通过参考下面的详细描述并结合附图可以更好地理解本发明。
图1是舒更葡糖钠注射液在氧强制降解之前和之后的叠加的色谱图。
图2是舒更葡糖钠注射液在热强制降解之前和之后的叠加的色谱图。
图3是相对保留时间为0.65的杂质在不同样品中存在的量。
图4是相对保留时间为0.75的杂质在不同样品中存在的量。
图5是相对保留时间为1.4的杂质在不同样品中存在的量。
具体实施方式
除非上下文中有相反说明，否则本发明中的术语具有如下含义。
术语“具有”、“包含”和“包括”应解释为开放式的，表明存在所列举的要素但不排除未列举的任何其他一个或多个要素的存在、出现或添加。
本文叙述的所有范围包括列举两个值之间的范围的那些端点，除非另有相反说明。不管是否指出，本文所列举的所有值包括用于测量该值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
术语“环糊精”是指直链淀粉在环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6个或更多个α-D-吡喃葡萄糖单元，各葡萄糖单元以1，4-α糖苷键连接成环。由于这种环状排列，环糊精分子是略呈锥形的圆环，其外缘亲水而内腔疏水。环糊精内腔能够提供疏水的结合部位，包络各种适当的客体；而外缘亲水使其具有水溶性。由7和8个吡喃葡萄糖单元组成的环糊精分别被称为β-和γ-环糊精。
在本发明中，所述巯基环糊精衍生物具有式I所示结构，
Figure BDA0003219085620000051
其中
m是选自0至7的整数，n是选自1至8的整数，且m+n＝7或8；特别地，m是0且n是7或8；更特别地，m是0且n是8；
R是未被取代的或被1、2或3个OH基团取代的C1-6亚烷基；特别地，R是C1-6亚烷基；更特别地，R是C1-3亚烷基；
X是COOH或SO2OH；特别地，X是COOH。
术语“亚烷基”是指具有指定范围内的数目的碳原子的二价直链或支链、饱和脂肪族烃基团。例如，“C1-6亚烷基”是指C1至C6直链或支链亚烷基中的任一种。示例可包括C1至C2亚烷基、C1至C3直链或支链亚烷基、C1至C4直链或支链亚烷基，C1至C5直链或支链亚烷基；特别是C1至C3直链或支链亚烷基；更特别是亚乙基。
在一些实施方式中，式I结构中，m是0且n是7或8；R是C1-3亚烷基；X是COOH或SO2OH。示例可包括但不限于6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精，6-全脱氧-6-全(3-羧基丙基)硫代-γ-环糊精，6-全脱氧-6-全(2-羧基丙基)硫代-γ-环糊精，和6-全脱氧-6-全(2-磺基乙基)硫代-γ-环糊精。
术语“可药用盐”是指生物或其它方面没有不合需要的盐(例如对其接受者既无毒又无害)。当式I化合物含有一个或多个酸性或碱性基团时，本发明还包括可药用盐。因此，含有酸性基团(例如-COOH或-SO2OH)的式I化合物可作为例如但不限于碱金属盐、碱土金属盐或铵盐使用，特别是碱金属盐。示例可包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐，或具有氨或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)的盐，特别是钠盐和钾盐。可通过本领域技术人员已知的惯用方法，例如通过与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中组合，或通过与其它盐阴离子交换或阳离子交换，由式I化合物获得其可药用盐。
术语“舒更葡糖钠”为CAS号为343306-79-6的化合物；化学名称为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，分子式为C72H104O48S8Na8，分子量为2178.01。其结构式如下：
Figure BDA0003219085620000061
舒更葡糖钠在有氧环境中会发生氧化降解；同时由于舒更葡糖钠化学结构为腔体结构，极易螯合来源于辅料、制剂生产设备、包材等金属离子(如铁、砷、镍、锰等)，在有氧环境中，微量金属离子存在会催化舒更葡糖钠的氧化降解，造成舒更葡糖钠注射液杂质的显著增长，以及药液颜色发生显著改变。
在本发明中，容器的顶空残氧量对所封装的巯基环糊精衍生物或其可药用盐的化学性质具有显著的影响。发明人发现，顶空残氧量的降低有助于降低杂质的生成，然而，极低的顶空残氧量也带来不利的对生产工艺的极高要求，难以应用于生产线的生产，并导致生产成本的显著提高。在本发明中，所述容器的适宜顶空残氧量为从大于3％至10％的范围。更具体而言，所述容器的顶空残氧量可以例如为3.2％，3.3％，3.4％，3.5％，3.8％，4％，4.5％，4.8％，5％，5.5％，6％，6.5％，7％，7.5％，8％，8.5％，9％，9.2％，9.5％或10％。在一些实施方式中，所述容器的顶空残氧量为3.2-10％。在又一些实施方式中，所述容器的顶空残氧量为3.4-10％。在又一些实施方式中，所述容器的顶空残氧量为4-10％，在又一些实施方式中，所述容器的顶空残氧量为3.4-5％。在又一些实施方式中，所述容器的顶空残氧量为5-10％。对于所述容器的顶空残氧量，尽管列举了上述这些范围和具体百分数，但本领域技术人员应该理解，本发明可实施的范围也包括，例如3.2％-10％，3.4％-10％，4％-10％，4.5％-10％，4.8％-10％，或5％-10％。在又一些方面，所述容器的顶空残氧量可以为例如从大于3％至9.5％，3.2％-9.5％，3.4％-9.5％，4％-9.5％，4.5％-9.5％，4.8％-9.5％，或5％-9.5％。在又一些方面，所述容器的顶空残氧量可以为例如从大于3％至9％，3.2％-9％，3.4％-9％，4％-9％，4.5％-9％，4.8％-9％，或5％-9％。在又一些方面，所述容器的顶空残氧量可以为例如从大于3％至8％，3.2％-8％，3.4％-8％，4％-8％，4.5％-8％，4.8％-8％，或5％-8％。在又一些方面，所述容器的顶空残氧量可以为例如从大于3％至7％，3.2％-7％，3.4％-7％，4％-7％，4.5％-7％，4.8％-7％，或5％-7％。在又一些方面，所述容器的顶空残氧量可以为例如从大于3％至6％，3.2％-6％，3.4％-6％，4％-6％，4.5％-6％，4.8％-6％，或5％-6％。在又一些方面，所述容器的顶空残氧量可以为例如从大于3％至5％，3.2％-5％，3.4％-5％，4％-5％，4.5％-5％，或4.8％-5％。在又一些方面，所述容器的顶空残氧量可以为例如从大于3％至4.8％，3.2％-4.8％，3.4％-4.8％，4％-4.8％，或4.5％-4.8％。
在本发明中，术语“惰性气体”是指稀有气体和非活性气体，其中稀有气体(raregases)是指元素周期表上的18族元素，示例包括诸如氦(He)、氖(Ne)、氩(Ar)、氪(Kr)、氙(Xe)等；非活性气体(inert gases)是指在一定条件下不会发生化学反应的气体，示例包括诸如二氧化碳及氮气。本发明中使用时，惰性气体示例可特别地包括氮气、二氧化碳、氩气，更特别为氮气。
在本发明中，式I所示巯基环糊精衍生物或其可药用盐可以适于保存或给药所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐的药物制剂形式存在。根据给药途径的不同，适宜的形式可包括但不限于注射剂，包括无菌或灭菌的溶液、水针剂、油针剂及粉针剂等，片剂，胶囊剂，口服液体剂型，诸如溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂等，颗粒剂，软膏剂，栓剂，气雾剂等。示例特别为注射液的形式，更特别为2mL:200mg或5mL:500mg的注射液的形式。
术语“容器”可以为任何适于保存或给药所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐的容器。本发明中可使用的容器可以例如为适合保存或给药上述药物制剂形式的容器。特别为注射器、安瓿瓶或西林瓶，规格可以例如为1-25mL，例如1mL、2mL、5mL、10mL和20mL，特别为2mL和5mL。其他适宜的容器和规格也可由本领域技术人员根据实际给药需要进行选择，这些选择都意图包括在本发明的范围内；在一些实施例中，所述容器为西林瓶，所述西林瓶使用胶塞和铝盖密封。
术语“相对保留时间”是指杂质的保留时间与主成分保留时间的比值。
术语“密封”或者类似的表述，可以理解为任何形式的密封，只要这种密封可以将容器内外的气体/液体隔离即可。示例包括但不限于安瓿瓶的熔封、管形瓶或西林瓶用胶塞密封等等方式。
在本发明中，除另有说明外，％是指重量/重量的百分数。
缩写
RRT 相对保留时间
RH 相对湿度
实施例
下面通过实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步详细的说明，但本发明不限于下面的实施例。
样品的制备
舒更葡糖钠为CAS号为343306-79-6的化合物，可经商业途径获得。
参考现有技术，例如2mL:200mg规格的布瑞亭的制备方法。制备步骤如下：
1)药液配制
将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐，加入总量80％的制备用水，搅拌至溶解完全。测定溶液pH值。加入盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至7.4～7.6。再将溶液用制备用水定容至全量。
2)灌装、加塞轧盖
将药液按每瓶2mL灌装至洁净的2mL西林瓶中，加塞轧盖。
3)灭菌
按合适的方式将待灭菌样品载入灭菌柜，采用灭菌工艺121℃，F0≥15分钟的条件进行水浴灭菌。
样品杂质分析
制备了舒更葡糖钠注射液，并从中取出两份样品，利用色谱分析,对杂质进行分析。
对其一份样品进行了氧强制降解处理，在处理前和处理后取样进行色谱分析，将得到的色谱叠加显示在图1中，主峰和主要杂质峰均标记在图中。其中，在处理前和处理后的样品中均观察到了主峰舒更葡糖(见如图1中约为30分钟的峰)；在处理后的样品中观察到了RRT分别约为0.65和0.75的两种主要杂质。
对另一份样品进行了热强制降解处理，在处理前和处理后取样进行色谱分析，将得到的分析色谱叠加显示在图2中。主峰和主要杂质峰均标记在图中。其中，在处理前和处理后的样品中均观察到了主峰舒更葡糖；在处理后的样品中，除观察到RRT约为0.65和0.75的两种主要杂质外，还观察到了RRT分别约为0.15、1.27和1.4的主要杂质。
杂质含量在不同制备方式下随时间变化的研究
制备三份舒更葡糖钠注射液样品进行溶解氧和残氧量研究。配制2mL:200mg规格三份样品。
三份样品具体制备方式如下：
样品A：顶部空间未充氮气；
1)药液配制
将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐，加入总量80％的制备用水，搅拌至溶解完全。测定溶液pH值。加入盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至7.4～7.6。再将溶液用制备用水定容至全量，并混匀。
2)灌装、充氮、加塞轧盖
灌装；将药液按每瓶2mL灌装至洁净的2mL西林瓶中，加塞轧盖。
3)灭菌
按合适的方式将待灭菌样品载入灭菌柜，采用灭菌工艺121℃，灭菌15分钟的条件进行灭菌。
样品B：顶部空间充氮气；
1)药液配制
将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐，加入总量80％的制备用水，搅拌至溶解完全。测定溶液pH值。加入盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至7.4～7.6。再将溶液用制备用水定容至全量，并混匀。
2)灌装、充氮、加塞轧盖
灌装：将溶液按每瓶2ml灌装至洁净的2ml西林瓶中；
充氮：用纯度高于99.99％的高纯氮对灌装了溶液的西林瓶顶部进行充氮，并加塞轧盖。
3)灭菌
按合适的方式将待灭菌样品载入灭菌柜，采用灭菌工艺121℃，灭菌15分钟的条件进行水浴灭菌。
样品C：制备用水用氮气进行鼓泡处理，并且顶部空间充氮气。
1)药液配制
向称装80％制备用水的烧杯内鼓入纯度高于99.99％的高纯氮，并保持鼓氮半小时，以驱赶溶解氧；
将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐，加入已鼓氮半小时的80％制备用水，搅拌至溶解完全，搅拌过程中鼓氮保护。测定溶液pH值。加入盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至7.4～7.6。再将溶液用制备用水定容至全量，并混匀，搅拌过程中鼓氮保护。
2)灌装、充氮、加塞轧盖
灌装：将溶液按每瓶2mL灌装至洁净的2mL西林瓶中；
充氮：用纯度高于99.99％的高纯氮对灌装了溶液的西林瓶顶部进行充氮，并加塞轧盖。
3)灭菌
按合适的方式将待灭菌样品载入灭菌柜，采用灭菌工艺121℃，灭菌15分钟的条件进行水浴灭菌。
稳定性留样及检测
在40℃/RH 75％的加速试验条件保存上述三种样品6个月。在六个月中对样品A、样品B、样品C三个样品持续监测，以鉴定其中具有约0.65、0.75和1.4的相对保留时间(RRT)的杂质的量，结果如图3-5所示。图3和图4显示，在没有充氮气的样品A中，具有约0.65和0.75的相对保留时间的杂质含量增长较快；充了氮气的样品B、C中，具有约0.65和0.75的相对保留时间的杂质含量增长速度显著减慢，而水是否经用氮气鼓泡处理对结果没有造成明显差异。图5显示了容器中充氮量越低，具有约1.4的相对保留时间的杂质含量降低得越快。
表1具体示出了在六个月中对样品A、样品B、样品C三个样品持续监测以上鉴定的具有约0.65、0.75和1.4的RRT的杂质的量的数据。
表1：样品A、样品B、样品C三个样品在不同时间各杂质含量
Figure BDA0003219085620000101
顶空氧气对产品质量的影响研究
配制2mL:200mg规格6批样品，具体制备方式如下：
样品1
1)药液配制
将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐，加入总量80％的制备用水，搅拌至溶解完全。测定溶液pH值。加入盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至7.4～7.6。再将溶液用制备用水定容至全量，并混匀。
2)灌装、充氮、加塞轧盖
灌装：将溶液按每瓶2mL灌装至洁净的2mL西林瓶中；
充氮：用纯度高于99.99％的高纯氮对灌装了溶液的西林瓶顶部进行充氮，并加塞轧盖。灌装后的产品顶空残氧量为0.2％。
3)灭菌
按合适的方式将待灭菌样品载入灭菌柜，采用灭菌工艺121℃，灭菌15分钟的条件进行水浴灭菌。
样品2
1)药液配制
将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐，加入总量80％的制备用水，搅拌至溶解完全。测定溶液pH值。加入盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至7.4～7.6。再将溶液用制备用水定容至全量，并混匀。
2)灌装、充氮、加塞轧盖
灌装：将溶液按每瓶2mL灌装至洁净的2mL西林瓶中；
充氮：用纯度高于99.99％的高纯氮对灌装了溶液的西林瓶顶部进行充氮，并加塞轧盖。灌装后的产品顶空残氧量为1.5％。
3)灭菌
按合适的方式将待灭菌样品载入灭菌柜，采用灭菌工艺121℃，灭菌15分钟的条件进行水浴灭菌。
样品3
1)药液配制
将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐，加入总量80％的制备用水，搅拌至溶解完全。测定溶液pH值。加入盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至7.4～7.6。再将溶液用制备用水定容至全量，并混匀。
2)灌装、充氮、加塞轧盖
灌装：将溶液按每瓶2mL灌装至洁净的2mL西林瓶中；
充氮：用纯度高于99.99％的高纯氮对灌装了溶液的西林瓶顶部进行充氮，并加塞轧盖。灌装后的产品顶空残氧量为4.8％。
3)灭菌
按合适的方式将待灭菌样品载入灭菌柜，采用灭菌工艺121℃，灭菌15分钟的条件进行水浴灭菌。
样品4
1)药液配制
将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐，加入总量80％的制备用水，搅拌至溶解完全。测定溶液pH值。加入盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至7.4～7.6。再将溶液用制备用水定容至全量，并混匀。
2)灌装、充氮、加塞轧盖
灌装：将溶液按每瓶2mL灌装至洁净的2mL西林瓶中；
充氮：用纯度高于99.99％的高纯氮对灌装了溶液的西林瓶顶部进行充氮，并加塞轧盖。灌装后的产品顶空残氧量为9.2％。
3)灭菌
按合适的方式将待灭菌样品载入灭菌柜，采用灭菌工艺121℃，灭菌15分钟的条件进行水浴灭菌。
样品5
1)药液配制
将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐，加入总量80％的制备用水，搅拌至溶解完全。测定溶液pH值。加入盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至7.4～7.6。再将溶液用制备用水定容至全量，并混匀。
2)灌装、加塞轧盖
灌装：将溶液按每瓶2mL灌装至洁净的2mL西林瓶中，加塞轧盖。灌装后的产品顶空残氧量为20.9％。
3)灭菌
按合适的方式将待灭菌样品载入灭菌柜，采用灭菌工艺121℃，灭菌15分钟的条件进行水浴灭菌。
样品6
1)药液配制
将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐，加入总量80％的制备用水，搅拌至溶解完全。测定溶液pH值。加入盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至7.4～7.6。再将溶液用制备用水定容至全量，并混匀。
2)灌装、充氮、加塞轧盖
灌装：将溶液按每瓶2mL灌装至洁净的2mL西林瓶中；
充氮：用纯度高于99.99％的高纯氮对灌装了溶液的西林瓶顶部进行充氮，并加塞轧盖。灌装后的产品顶空残氧量为3.4％。
3)灭菌
按合适的方式将待灭菌样品载入灭菌柜，采用灭菌工艺121℃，灭菌F0＝15分钟的条件进行水浴灭菌。
将样品1-6放置于高温试验条件下(60℃)，取样检测时间分别为0，14天和1个月；和将样品放置于加速试验条件下(40℃±2℃/75％RH±5％RH)，取样检测时间分别为1、2、3、6个月；这两种较为剧烈的实验条件进行稳定性考察。实验结果见表2和表3。
比较样品1-6的定性试验结果可以看出：
(1)性状：样品1-6在高温试验条件下放置1个月和样品1-5在加速试验条件下放置6个月，性状均没有明显变化；
(2)溶液的颜色：样品1-6在高温试验条件下放置1个月颜色均变深；样品1-5在加速试验条件下放置6个月，样品2溶液的颜色均略变深，但样品2的颜色变化程度最小；
(3)pH值：样品1-6在高温试验条件下放置1个月和样品1-5在加速试验条件下放置6个月，pH值均没有明显变化；
(4)含量与杂质：
色谱分析条件：
仪器：高效液相色谱仪(UV检测器)，色谱柱XSelect HSS C18,3.5μm,4.5x250mm，波长210nm，柱温40℃，流速0.8mL/min，进样量20μL
流动相A：0.01％磷酸溶液
流动相B：乙腈
样品溶液：用水制成4mg/mL的溶液
采用高效液相色谱法，对样品1-6的含量与杂质进行检测。
表2为样品1-6在高温试验条件和样品1-5在加速试验条件下，样品中活性实体的含量变化表。由表2可知，其中，样品1-6在高温试验条件下放置1个月和样品1-5在加速试验条件下放置6个月，活性实体的含量均没有明显变化。
表3为样品1-6在高温试验条件和样品1-5加速试验条件下杂质的含量变化表。以下将其中RRT分别为0.60、0.71、1.19、1.39、1.55的五种杂质顺序分别简称为单杂1-5，所有杂质简称为总杂。
由表3可见，样品1-6在高温试验条件下放置1个月，顶空残氧量越低，单杂1和单杂2的增加速度越慢，总杂增加速度也相应越慢，但是，单杂5的降解速度减慢。
由表3可见，样品1-5中，就杂质结构的稳定性而言，单杂3和单杂4在加速试验条件下放置6个月没有明显变化，单杂5在加速试验条件下放置6个月降解明显。就杂质的量而言，样品1(顶空残氧量为0.2％)中单杂1的量在6个月中从0.05％逐渐增加到0.27％，单杂2的量在6个月中从0.05％逐渐增加到0.29％，而单杂5的量在6个月中从0.27％逐渐降到＜0.05％，总杂的量从0.44％增加到0.87％。样品3(顶空残氧量为4.8％)中，单杂1的量在6个月中从0.06％增加到0.47％，单杂2的量在6个月中从0.06％逐渐增加到0.52％，而单杂5的量在0天时为0.28％，第2个月就降到＜0.05％，总杂的量从0.58％增加到1.38％。样品1-5的总杂的量逐渐增加。由此可见，样品1中，单质1和2以及总杂的量的增长幅度最小，单杂5的降解速度也最小。样品3中，单杂1和2以及总杂的量虽然略有增加，但是单杂5的降解速度远快于样品1，并且单杂1和2以及总杂的量及增长幅度仍然低于样品5。因此，样品3的稳定性既优于样品5又优于样品1。整体而言，充氮的样品中，顶空残氧量越低，单杂1和单杂2的增加速度越慢，总杂质增加速度也相应越慢，但是，单杂5的降解速度减慢；而顶空残氧量越高，单杂1和单杂2的增加速度越慢，总杂质增加速度也相应越慢，但是，单杂5的降解速度减慢。单杂1和单杂2增加速度越慢，单杂5降解速度越快，对于本发明是更为可取的。因此，综合考虑生产成本和工艺难度，容器的顶空残氧量以从大于3％至10％的范围为宜。
表2：样品1-5在不同时间的定性试验结果及活性实体含量
Figure BDA0003219085620000141
*含量中1指舒更葡糖钠活性实体含量；2指单-羟基舒更葡糖钠活性实体含量；总含量指舒更葡糖钠活性实体和单-羟基活性实体的总含量。(下同)；**N/A表示不适用。
表3：样品1-5在不同时间各杂质含量
Figure BDA0003219085620000151
*ND代表“未检出”，**N/A表示不适用
根据前述实验结果，发明人发现，药品包装容器的顶空残氧量对所封装的巯基环糊精衍生物或其可药用盐，更具体而言，舒更葡糖钠的化学性质具有显著的影响。经分析，布瑞亭产品的顶空残氧量为18％，据信其未经充氮气处理。顶空残氧量的降低被发现有助于降低杂质的生成。然而，极低的顶空残氧量(小于3％)也会不利地带来对生产工艺的极高要求，诸如，如果使用安瓿瓶为容器，在熔封过程中，燃烧需要氧气，而氮气也会溢出，从而导致维持极低残氧量的难度升高，因此极低的顶空残氧量(小于3％)难以应用于生产线的生产，并导致生产成本的显著提高。本发明的包材诸如西林瓶更适用于需控制顶空残氧量的舒更葡糖钠注射液。发明人出乎意料地发现，通过将容器的顶空残氧量控制在从大于3％至10％的范围，特别是3.2-10％，更特别是3.4-5％或5-10％，可以在有效控制生产成本的同时，提供生产质量稳定、保存时杂质生成量降低的令人满意的舒更葡糖钠制剂产品。充氮工艺稳定可控，并可由此延长产品有效期。
本发明的实施方式并不限于上述实施例所述，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以在形式和细节上对本发明做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。

Claims (20)

1.一种包装药品，其包含容器，封装在该容器中的式I所示巯基环糊精衍生物或其可药用盐，以及密封在该容器中的惰性气体，所述容器的顶空残氧量为从大于3％至10％的范围：
Figure FDA0003219085610000011
其中m是选自0至7的整数，n是选自1至8的整数，且m+n＝7或8；
R是未被取代的或被1、2或3个OH基团取代的C1-6亚烷基；且
X是COOH或SO2OH。
2.根据权利要求1所述的包装药品，其中所述容器的顶空残氧量为3.2-10％。
3.根据权利要求1所述的包装药品，其中所述容器的顶空残氧量为3.4-5％或5-10％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的包装药品，其中所述惰性气体为氮气。
5.根据权利要求1-4任一项所述的包装药品，其中所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐选自：
6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(3-羧基丙基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(2-羧基丙基)硫代-γ-环糊精；和
6-全脱氧-6-全(2-磺基乙基)硫代-γ-环糊精，
以及它们的可药用盐。
6.根据权利要求1-5任一项所述的包装药品，其中所述可药用盐为碱金属盐或碱土金属盐。
7.根据权利要求1-6任一项所述的包装药品，其中所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐为舒更葡糖钠。
8.根据权利要求1-7任一项所述的包装药品，其中所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐为注射液的形式。
9.根据权利要求1-8任一项所述的包装药品，其中所述容器为西林瓶。
10.根据权利要求1-9任一项所述的包装药品，其中所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐为舒更葡糖钠，其为2mL:200mg或5mL:500mg的注射液的形式，所述容器为西林瓶，且所述西林瓶的顶空残氧量为3.4-5％或5-10％。
11.一种保存式I所示巯基环糊精衍生物或其可药用盐的方法，
Figure FDA0003219085610000021
其中m是选自0至7的整数，n是选自1至8的整数，且m+n＝7或8；
R是未被取代的或被1、2或3个OH基团取代的C1-6亚烷基；且
X是COOH或SO2OH，
所述方法包括以下步骤：
a)将所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐装于用惰性气体填充的容器中，和
b)将所述容器密封，密封后所述容器的顶空残氧量为从大于3％至10％的范围。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述容器的顶空残氧量为3.2-10％。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述容器的顶空残氧量为3.4-5％或5-10％。
14.根据权利要求11-13任一项所述的方法，其中所述惰性气体为氮气。
15.根据权利要求11-14任一项所述的方法，其中所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐选自：
6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(3-羧基丙基)硫代-γ-环糊精；
6-全脱氧-6-全(2-羧基丙基)硫代-γ-环糊精；和
6-全脱氧-6-全(2-磺基乙基)硫代-γ-环糊精，
以及它们的可药用盐。
16.根据权利要求11-15任一项所述的方法，其中所述可药用盐为碱金属盐或碱土金属盐。
17.根据权利要求11-16任一项所述的方法，其中所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐为舒更葡糖钠。
18.根据权利要求11-17任一项所述的方法，其中所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐为注射液的形式。
19.根据权利要求11-18任一项所述的方法，其中所述容器为西林瓶。
20.根据权利要求11-19任一项所述的方法，其中所述巯基环糊精衍生物或其可药用盐为舒更葡糖钠，其为2mL:200mg或5mL:500mg的注射液的形式，所述容器为西林瓶，且所述西林瓶的顶空残氧量为3.4-5％或5-10％。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116172953A (zh) * 2023-04-28 2023-05-30 天津超纳创新医药研究有限公司 一种低浓度的舒更葡糖注射液

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
EP3830184A1 (en) * 2018-08-02 2021-06-09 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of sugammadex sodium
US20220273517A1 (en) * 2019-08-30 2022-09-01 Terumo Kabushiki Kaisha Injection formulation
CN112538124B (zh) * 2019-09-20 2023-06-02 鲁南制药集团股份有限公司 一种舒更葡糖钠晶型
CN112538123B (zh) * 2019-09-20 2023-06-02 鲁南制药集团股份有限公司 一种舒更葡糖钠晶型m
CN110638751A (zh) * 2019-11-01 2020-01-03 上海键合医药科技有限公司 一种稳定的舒更葡糖钠注射液及其制备方法
CN112933040A (zh) * 2021-02-04 2021-06-11 合肥博思科创医药科技有限公司 一种舒更葡糖钠注射液的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116172953A (zh) * 2023-04-28 2023-05-30 天津超纳创新医药研究有限公司 一种低浓度的舒更葡糖注射液

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