WO2010018723A1 - 液状インジゴカルミン製剤 - Google Patents

液状インジゴカルミン製剤 Download PDF

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WO2010018723A1
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indigo carmine
aqueous solution
liquid
preparation
buffer
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Inventor
智通 梅川
英昭 小山
智恵 鈴木
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マイラン製薬株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Definitions

  • the present invention relates to a liquid preparation containing indigo carmine in a stable state and a method for producing the same.
  • the present invention also relates to a method for stabilizing an indigo carmine aqueous solution.
  • the national gastric cancer consultation rate in 2002 was 13.0%, and the colorectal cancer consultation rate was 17.1%, which is increasing year by year. According to a 2007 survey, the annual number of gastric cancer operations in Japan was 26,400, and the number of colorectal cancer operations was 21,600.
  • a pigment spraying method As a useful method for observing the endoscopic examination of the gastrointestinal tract, a pigment spraying method has been adopted since around 1972. This method distributes a blue pigment contrasting to the gastric mucosa showing a red tone, and uses the fact that the pigment solution stays on a minute concave surface such as a gastric subdivision to emphasize and clarify the uneven surface of the mucous membrane. It is a method to do.
  • blue pigments indigo carmine is a pigment that is widely used in contrast methods targeting a wide range of digestive tracts such as the stomach, duodenum, small intestine, and large intestine as a non-dyeing pigment.
  • Japanese Pharmacopoeia Indigo Carmine Injection for example, commercially available as a renal function test drug
  • the renal function test drug Indigo Carmine IV 20mg“ Daiichi Sankyo ”, Daiichi Sankyo Co., Ltd. is diluted and used outside the indication.
  • the indigo carmine injection solution is a 0.4 w / v% indigo carmine aqueous solution prepared by dissolving 4 mg of indigo carmine in 1 ml of distilled water for injection and adjusting the pH to 3 to 5 with a pH adjusting agent. It is filled (see Non-Patent Document 1).
  • indigo carmine is easily oxidized, and particularly in the state of an aqueous solution, it rapidly fades under the influence of oxygen and light in the air (see, for example, Non-Patent Document 2). It is necessary to solve the stability problem of carmine aqueous solution.
  • the present invention has been developed in view of such circumstances, and an object thereof is to provide a liquid formulation of indigo carmine having excellent storage stability and a method for producing the same. Furthermore, it aims at providing the method (stabilization method) which improves the storage stability of indigo carmine aqueous solution.
  • the inventors of the present invention have made extensive studies in order to solve the above-mentioned problems.
  • a pH buffer By adjusting the indigo carmine aqueous solution to a pH of 5 to 9 using a pH buffer, it is more preferable to use phosphoric acid as the pH buffer. ⁇ It has been found that the storage stability of an indigo carmine aqueous solution can be improved by adjusting the pH to 5 to 9 using a citrate buffer and filling and sealing it in an airtight container. It was confirmed that the indigo carmine aqueous solution can be stored for a long time in a stable state even at a concentration of 0.05 w / v% which is the lowest concentration used in endoscopy.
  • the present inventors have found that the liquid preparation of indicocarmine prepared by using such a technique has excellent long-term storage stability. Therefore, as a drug exclusively for endoscopy used in the indigo carmine contrast method.
  • the present invention was completed because it was considered that it could be distributed in the market.
  • the present invention encompasses the following embodiments: (I) Liquid indigo carmine preparation (I-1) A liquid indigo carmine preparation obtained by filling an airtight container with an indigo carmine aqueous solution adjusted to pH 5 to 9 using a pH buffer.
  • (II-6) The method according to any one of (II-1) to (II-5), which comprises filling an airtight container with an indigo carmine aqueous solution and then sealing the oxygen barrier container together with an oxygen scavenger. .
  • (II-7) The method according to any one of (II-1) to (II-6), which is a method for producing a liquid indigo carmine preparation having storage stability.
  • III Stabilization method of indigo carmine aqueous solution
  • III-1 Stabilization of indigo carmine aqueous solution comprising adjusting the indigo carmine aqueous solution to pH 5-9 using a pH buffer and filling and sealing in an airtight container.
  • (III-6) The method according to any one of (III-1) to (III-5), comprising filling an airtight container with an indigo carmine aqueous solution and then sealing the oxygen barrier container together with an oxygen scavenger. .
  • (III-7) A liquid indigo carmine preparation which is stabilized by the method described in any one of (III-1) to (III-6) and is filled with an indigo carmine aqueous solution and sealed in an airtight container.
  • the method of the present invention it is possible to improve the storage stability of an indigo carmine aqueous solution that easily fades due to oxygen or the like. More specifically, since the storage stability of the indigo carmine aqueous solution can be improved according to the method of the present invention, the indigo carmine aqueous solution can be stably stabilized in a state in which pH fluctuation and a decrease in indigo carmine content are significantly suppressed. Can be saved.
  • liquid indigo carmine preparation of the present invention prepared by using the method of the present invention has improved storage stability of the indigo carmine aqueous solution, it is provided as a medicine exclusively for endoscopy used in the indigo carmine contrast method. Is possible.
  • the liquid formulation of the present invention is an indigo carmine aqueous solution adjusted to pH 5 to 9 using a pH buffer, and the aqueous solution is filled and sealed in an airtight container. It is characterized by becoming.
  • Indigo carmine is disodium indigotin-disulfonate obtained by sulfonated indigo.
  • Indigo carmine has a cis type and a trans type, preferably a trans type.
  • examples of the pH buffering agent include those having a buffering ability in the range of pH 5 to 9 and capable of adjusting the pH of the indigo carmine aqueous solution to be in the above range.
  • Preferred is a phosphate / citrate buffer.
  • a buffer solution using disodium hydrogen phosphate as a buffer, citric acid as a pH adjusting agent, and (2) trisodium citrate as a buffer The buffer solution which uses sodium dihydrogen phosphate as a pH adjuster can be mentioned.
  • These disodium hydrogen phosphate, citric acid, trisodium citrate and sodium dihydrogen phosphate may all have the form of hydrates. Mention may be made of disodium hydrogen dodecahydrate, citric acid monohydrate, trisodium citrate dihydrate and sodium dihydrogen phosphate dihydrate.
  • a buffer solution using disodium hydrogen phosphate dodecahydrate as a buffer and citric acid monohydrate as a pH adjuster a buffer solution using disodium hydrogen phosphate dodecahydrate as a buffer and citric acid monohydrate as a pH adjuster.
  • the concentration of the buffer is usually 0.1-1 w / v%, preferably 0.3-0.7 w / v%, more preferably 0.4-0. 6 w / v% can be mentioned.
  • the indigo carmine aqueous solution used in the present invention can be prepared by dissolving the indigo carmine in a pH buffer, preferably an aqueous solution of the above-mentioned phosphate / citrate buffer, and adjusting the pH to 5-9. More specifically, a buffer and indigo carmine are dissolved in water, preferably in sterilized water such as water for injection, and then this is used with an aqueous solution of pH adjuster (pH adjuster dissolved in sterilized water). It can be prepared by adjusting the pH to 5-9.
  • the pH is not particularly limited as long as it is in the range of 5 to 9, but is preferably pH 6 to 9, more preferably pH 7 to 9, and particularly preferably pH 7 to 8.
  • an aqueous sodium hydroxide solution can be used as necessary.
  • the indigo carmine aqueous solution thus prepared may be aseptically or sterilized as necessary.
  • a method of filtering with a membrane filter or cartridge filter having a pore diameter of 0.2 ⁇ m can be exemplified.
  • the sterilization treatment include ⁇ -ray irradiation treatment, autoclave treatment (high-pressure steam sterilization treatment), plate sterilization treatment, and the like.
  • the indigo carmine aqueous solution thus obtained is then filled in an airtight container and sealed to prepare a liquid indigo carmine preparation.
  • the airtight container only needs to have a property and structure that blocks air intrusion into the container.
  • the material is glass, aluminum, polypropylene (PP), polyethylene (PE), ethylene Examples thereof include those made of vinyl alcohol copolymer (EVOH), polyethylene terephthalate (PET), polyethylene naphthalate (PEN), and polyacrylonitrile (PAN).
  • the shape of the container is not particularly limited as long as the airtightness is maintained, and examples thereof include bottles, vials, syringes, and ampoules with airtight caps.
  • these containers are sterilized, and in order to avoid the influence of light, light shielding treatment may be performed.
  • the filling of the container is preferably performed under a nitrogen stream in order to avoid the influence of oxygen.
  • a liquid indigo carmine preparation can be prepared by sealing with a cap.
  • the liquid preparation in a container prepared in this way may be charged with an oxygen scavenger in an oxygen barrier container and sealed, thereby preventing the influence of oxygen and light. It is possible to prepare a liquid indigo carmine preparation that can be more severely blocked, more excellent in storage stability, and prevented from deterioration (decomposition and discoloration) of indigo carmine.
  • the oxygen barrier container may be a sealed container having low oxygen permeability, such as an aluminum foil bag, an aluminum vapor-deposited polyester film bag, or a film on which an aluminum vapor-deposited polyester film / polyethylene film laminate is applied. Examples include so-called aluminum bags, bags made of silica-deposited polyester, bags made of ethylene vinyl alcohol, bags made of barrier nylon, bags made of polyvinylidene chloride, and the like.
  • the liquid indigo carmine preparation of the present invention can be suitably used as a biological tissue marker, particularly as a marker for endoscopy. Specifically, it can be used as a biological tissue marker in the indigo carmine contrast method. For example, by injecting the liquid indigo carmine preparation of the present invention into a digestive tract wall directly under an endoscope as a biological tissue marker and putting a dotted mark, it is possible to determine the treatment range or follow the site after treatment. It becomes possible.
  • the liquid indigo carmine preparation of the present invention is injected into a tissue using an injection needle as a biological tissue marker and stained. Thus, the lesion is reliably stained, and a pathological tissue such as the lesion can be reliably collected by a surgical excision operation using an endoscope thereafter.
  • the indigo carmine concentration of an indigo carmine aqueous solution used as a biological tissue marker, particularly a marker for endoscopy is usually 0.05 to 0.4 w / v%, although it varies depending on the applied tissue and its site. It is preferably 0.05 to 0.3 w / v%, more preferably 0.1 to 0.2 w / v%.
  • the liquid indigo carmine preparation of the present invention may contain indigo carmine at the above-mentioned concentration, and is a high concentration of about 1.5 to 5 times, preferably about 1.5 to 2.5 times the above concentration. It may contain indigo carmine (for example, about 0.3 to 1 w / v%). In the latter case, in use, for example, the indigo carmine concentration in the liquid indigo carmine preparation is appropriately diluted and adjusted using, for example, distilled water for injection.
  • the stabilization method of the present invention is carried out by adjusting the indigo carmine aqueous solution to a pH of 5 to 9 using a pH buffer, and filling and sealing it in an airtight container. Can do.
  • pH buffer The concentration is usually 0.1 to 1 w / v%, preferably 0.3 to 0.7 w / v%, more preferably 0.4 to 0.6 w / v%.
  • the adjustment to pH 5-9 can be carried out by dissolving the buffer and indigo carmine in water, preferably sterile water such as water for injection, and then adjusting this with an aqueous solution of a pH adjusting agent.
  • the pH is preferably pH 6 to 9, more preferably pH 7 to 9, and particularly preferably pH 7 to 8.
  • the indigo carmine aqueous solution thus prepared is preferably filled and sealed in an airtight container.
  • the type of airtight container used here and the method of filling and sealing the container are also as described in the column of “(1) Liquid indigo carmine preparation and method for producing the same”, and such description can be incorporated. it can.
  • the liquid preparation in a container prepared in this way may be charged and sealed with an oxygen scavenger in an oxygen barrier container in order to further avoid the influence of oxygen.
  • an oxygen scavenger in an oxygen barrier container in order to further avoid the influence of oxygen.
  • the effects of oxygen and light can be more severely blocked, the deterioration (degradation and fading) of the indigo carmine aqueous solution can be prevented, and the indigo carmine aqueous solution and liquid indigo carmine formulation with better storage stability can be obtained.
  • ⁇ Method for preparing liquid preparation (a) Dissolve buffer and indigo carmine in water for injection so that the final concentration of buffer is 0.5 w / v% and the final concentration of indigo carmine is 0.2 w / v%. . (b) The pH of the solution is adjusted using an aqueous solution prepared by dissolving a pH adjuster in water for injection. For adjusting the pH, an aqueous sodium hydroxide solution prepared by dissolving in water for injection is used as necessary. When (1) disodium hydrogen phosphate / citrate buffer is used as a pH buffer, the pH of the indigo carmine aqueous solution is in the range of 5 to 9, and (2) sodium citrate / dihydrogen phosphate.
  • the pH of the indigo carmine aqueous solution was adjusted to a range of 6-8.
  • the total amount is adjusted using water for injection, and this is aseptically filtered using a cellulose cartridge filter having a pore diameter of 0.22 ⁇ m.
  • (d) Fill the container with the sterile solution prepared above, and cap it to ensure airtightness.
  • ⁇ Measurement method of indigo carmine content Accurately measure 1.5 mL of indigo carmine aqueous solution (amount corresponding to 3 mg of indigo carmine), add ammonium acetate solution (aqueous solution prepared by dissolving 1 g of ammonium acetate in water to 650 mL) to make exactly 200 mL, and use this as the sample solution.
  • the test is performed by the UV-visible absorbance measurement method, and the absorbance at a wavelength of 610 nm is measured.
  • Fig. 1 shows a graph of the results in Table 2.
  • the indigo carmine aqueous solution by adjusting the indigo carmine aqueous solution to a pH in the range of 5 to 9 using a pH buffer, it is possible to reduce the fluctuation of the indigo carmine content, that is, the stability of the indigo carmine aqueous solution. It turned out to be high. From the above results, it was found that the preferred pH range is pH 6-9, more preferably pH 7-9, from the viewpoint of the stability of the indigo carmine solution.
  • the stability of the indigo carmine aqueous solution can be further improved by preparing the indigo carmine aqueous solution and the liquid preparation under nitrogen substitution conditions.
  • Table 5 shows the results of examining changes in pH and indigo carmine content.
  • the change in indigo carmine content is shown as the residual rate (%) when the content before being left as 100%.
  • pH 6 to 7, preferably pH 6.5 to 7 is adjusted using a disodium hydrogen phosphate / citrate buffer, or (2) sodium citrate / sodium dihydrogen phosphate buffer It was found that when the pH was adjusted to about 7 and around that pH, the fluctuation of the indigo carmine content was small and the stability of the indigo carmine aqueous solution was increased.
  • Experimental example 3 As pH buffer, (5) phosphate buffer (see Table 6) and (1) disodium hydrogen phosphate citrate buffer which was most effective in Experimental Example 2 were used in Experimental Example 1. In the same manner, a liquid preparation containing indigo carmine was prepared.
  • a liquid preparation containing indigo carmine was prepared in the same manner as in Experimental Example 1 using (pH 4.01). Each liquid preparation was prepared in the same manner as in Experimental Example 1 in the absence of a nitrogen stream (no nitrogen substitution), and in one prepared by performing all steps under a nitrogen stream (with nitrogen substitution). Created a kind.
  • the pH of the indigo carmine aqueous solution is adjusted to a pH range of 6 to 7 using (5) phosphate buffer as a pH buffering agent.
  • (5) phosphate buffer as a pH buffering agent.
  • Experimental Example 5 As a pH buffer, (1) disodium hydrogen phosphate / citrate buffer (pH 7.0), which was the most effective in Experimental Example 2, was added at concentrations of 0.1 w / v%, 0.25 w / v%, 0.5 w A liquid formulation containing indigo carmine (0.2 w / v%) was prepared, containing at / v% and 1.0 w / v%. In addition, each liquid formulation was prepared in the absence of a nitrogen stream (without nitrogen substitution) and prepared by performing all steps under a nitrogen stream (with nitrogen substitution), as in Experimental Example 1. Two types were created.
  • the liquid indigo carmine preparation of the present invention has improved storage stability of an indigo carmine aqueous solution, and is therefore useful as a drug exclusively for endoscopy used in the indigo carmine contrast method.

Abstract

　本発明は、インジゴカルミンを安定な状態で含有する液状製剤およびその製造方法を提供する。また本発明はインジゴカルミン水溶液の安定化方法を提供する。本発明は、インジゴカルミン水溶液を、ｐＨ緩衝剤、好ましくはリン酸・クエン酸塩緩衝剤を用いてｐＨ５～９に調整し、これを気密性容器に充填密封して液状インジゴカルミン製剤として調製することによって実施することができる。

Description

液状インジゴカルミン製剤
　本発明はインジゴカルミンを安定な状態で含有する液状製剤およびその製造方法に関する。また、本発明はインジゴカルミン水溶液の安定化方法に関する。
　2002年の全国胃がん受診率は13.0％、また大腸がん受診率は17.1％であり、年々増加傾向にある。また2007年の調査によると、国内の年間胃がん手術数は26,400例、同様に大腸がん手術数は21,600例と報告されている。
　かかる消化管の内視鏡検査法の観察に有用な方法として、1972年頃から色素散布法が採用されている。この方法は赤色調を呈する胃粘膜に対照的な青色系の色素を撒布して、胃小区溝など微細な凹面に色素液が留まることを利用して、粘膜の凹凸面を強調して明瞭化する方法である。青色系の色素のなかでもインジゴカルミンは、不染性色素として、胃、十二指腸、小腸および大腸などの広範囲の消化管を対象としたコントラスト法に広く用いられている色素である。
　しかしながら、インジゴカルミンを主剤とする内視鏡検査専用の薬剤は市販されておらず、医療現場ではこれに代わるものとして、腎機能検査薬として市販されている日本薬局方インジゴカルミン注射液（例えば、「腎機能検査用薬インジゴカルミン静注20mg「第一三共」、第一三共株式会社）を希釈して適応外使用しているのが現状である。当該インジゴカルミン注射液は、注射用蒸留水１ml中に４mgのインジゴカルミンを溶解し、ｐＨ調節剤でｐＨ３～５に調整してなる０.４w/v％インジゴカルミン水溶液であって、ガラスアンプルに充填されている（非特許文献１参照）。このため、アンプル管をカットしたり、薬液を希釈する煩雑さに加えて、生じたガラス片による危険性の問題があり、従来よりインジゴカルミンを主剤とする内視鏡検査専用の薬剤の開発が求められている。
　しかし、インジゴカルミンは酸化されやすく、特に水溶液の状態では空気中の酸素や光の影響をうけて速やかに退色することから（例えば、非特許文献２参照）、上記薬剤の開発には、かかるインジゴカルミン水溶液の安定性の問題を解決する必要がある。
「腎機能検査用薬インジゴカルミン静注20mg「第一三共」添付文書（第一三共株式会社） 第１５改正日本薬局方　第一部医薬品各条「インジゴカルミン」
　本発明は、かかる事情に鑑みて開発されたものであり、保存安定性に優れたインジゴカルミンの液状製剤およびその製造方法を提供することを目的とする。さらに、インジゴカルミン水溶液の保存安定性を高める方法（安定化方法）を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねていたところ、インジゴカルミン水溶液を、ｐＨ緩衝剤を用いてｐＨ５～９に調整することにより、より好ましくは上記ｐＨ緩衝剤としてリン酸・クエン酸塩緩衝液を用いてｐＨ５～９に調整し、これを気密性容器に充填密封することによって、インジゴカルミン水溶液の保存安定性を向上させることができることを見出し、しかもかかる状態であれば、インジゴカルミン水溶液を内視鏡検査における最低の使用濃度である０．０５ｗ／ｖ％濃度でも安定した状態で長期保存することができることを確認した。
　これらの知見から、本発明者らは、かかる技術を用いて調製されるインジコカルミンの液状製剤は、長期保存性に優れ、このためインジゴカルミン・コントラスト法に用いる内視鏡検査専用の薬剤として市場に流通可能であると考え、本件発明を完成するにいたった。
　本発明は下記の実施態様を包含するものである：
（Ｉ）液状インジゴカルミン製剤
　（I-1）ｐＨ緩衝剤を用いてｐＨ５～９に調整されてなるインジゴカルミン水溶液が、気密性容器に充填密封されてなる液状インジゴカルミン製剤。
　（I-2）上記ｐＨ緩衝剤がリン酸・クエン酸塩緩衝剤である、（I-1）に記載の液状インジゴカルミン製剤。
　（I-3）インジゴカルミン水溶液中のインジゴカルミンの濃度が０.０５～０.４ｗ／ｖ％である、（I-1）または（I-2）に記載する液状インジゴカルミン製剤。
　（I-4）インジゴカルミン水溶液中のｐＨ緩衝剤の濃度が０.１～１ｗ／ｖ％である、（I-1）乃至（I-3）のいずれかに記載する液状インジゴカルミン製剤。
　（I-5）インジゴカルミン水溶液が、窒素気流下で気密性容器に充填密封されてなることを特徴とする（I-1）乃至（I-4）のいずれかに記載する液状インジゴカルミン製剤。
　（I-6）気密性容器に充填密封後、脱酸素剤とともに酸素バリア性容器に封入されてなる（I-1）乃至（I-5）のいずれかに記載する液状インジゴカルミン製剤。
　（I-7）生体組織マーカーとして使用される、（I-1）乃至（I-6）のいずれかに記載する液状インジゴカルミン製剤。
　（II）液状インジゴカルミン製剤の製造方法
（II-1）インジゴカルミン水溶液を、ｐＨ緩衝剤を用いてｐＨ５～９に調整し、気密性容器に充填密封する工程を有する、液状インジゴカルミン製剤の製造方法。
　（II-2）上記ｐＨ緩衝剤がリン酸・クエン酸塩緩衝剤である、（II-1）に記載する方法。
　（II-3）インジゴカルミン水溶液を、窒素気流下で気密性容器に充填密封することを特徴とする（II-1）または（II-2）に記載する方法。
　（II-4）インジゴカルミン水溶液中のインジゴカルミンの濃度が０.０５～０.４ｗ／ｖ％である、（II-1）乃至（II-3）のいずれかに記載する方法。
　（II-5）インジゴカルミン水溶液中のｐＨ緩衝剤の濃度が０.１～１ｗ／ｖ％である、（II-1）乃至（II-4）のいずれかに記載する方法。
　（II-6）インジゴカルミン水溶液を気密性容器に充填密封後、脱酸素剤とともに酸素バリア性容器に封入する工程を有する、（II-1）乃至（II-5）のいずれかに記載する方法。
　（II-7）保存安定性を有する液状インジゴカルミン製剤を製造する方法である、（II-1）乃至（II-6）のいずれかに記載する方法。
　（III）インジゴカルミン水溶液の安定化方法
（III-1）インジゴカルミン水溶液を、ｐＨ緩衝剤を用いてｐＨ５～９に調整し、気密性容器に充填密封する工程を有する、インジゴカルミン水溶液の安定化方法。
　（III-2）上記ｐＨ緩衝剤がリン酸・クエン酸塩緩衝剤である、（III-1）に記載する方法。
　（III-3）インジゴカルミン水溶液を、窒素気流下で気密性容器に充填密封することを特徴とする（III-1）または（III-2）に記載する方法。
　（III-4）インジゴカルミン水溶液中のインジゴカルミンの濃度が０.０５～０.４ｗ／ｖ％である、（III-1）乃至（III-3）のいずれかに記載する方法。
　（III-5）インジゴカルミン水溶液中のｐＨ緩衝剤の濃度が０.１～１ｗ／ｖ％である、（III-1）乃至（III-4）のいずれかに記載する方法。
　（III-6）インジゴカルミン水溶液を気密性容器に充填密封後、脱酸素剤とともに酸素バリア性容器に封入する工程を有する、（III-1）乃至（III-5）のいずれかに記載する方法。
　（III-7）（III-1）乃至（III-6）のいずれかに記載する方法で安定化された、インジゴカルミン水溶液が気密性容器に充填密封されてなる液状インジゴカルミン製剤。
　本発明の方法によれば、酸素等によって退色しやすいインジゴカルミン水溶液の保存安定性を向上させることができる。より詳細には、本発明の方法によればインジゴカルミン水溶液の保存安定性を向上させることができるため、ｐＨ変動やインジゴカルミンの含量の低下を有意に抑制した状態でインジコカルミン水溶液を安定に保存することができる。
　かかる本発明の方法を用いて調製された本発明の液状インジゴカルミン製剤は、インジゴカルミン水溶液の保存安定性が向上されてなるため、インジゴカルミン・コントラスト法に用いる内視鏡検査専用の薬剤として提供することが可能である。
ｐＨ緩衝剤として(1)リン酸水素二ナトリウム・クエン酸塩緩衝剤を用いた場合と、(2)クエン酸ナトリウム・リン酸二水素ナトリウム塩緩衝剤を用いた場合とで、２５℃、６０％ＲＨの条件下に２週間放置した前後でのインジゴカルミン含量の変動を調べた結果を示す（窒素置換なし）。なお、インジゴカルミン含量の変動は、放置前の含量を100％とした場合の残存率（％）として示す。
（１）液状インジゴカルミン製剤およびその製造方法
　本発明の液状製剤は、ｐＨ緩衝剤を用いてｐＨ５～９に調整されてなるインジゴカルミン水溶液であって、当該水溶液が気密性容器に充填密封されてなることを特徴とする。
　インジゴカルミンは、インジゴをスルホン化したdisodium indigotin-disulfonateである。インジゴカルミンには、シス型とトランス型があるが、好ましくはトランス型である。
　本発明においてｐＨ緩衝剤としては、ｐＨ５～９の範囲に緩衝能を有し、インジゴカルミン水溶液のｐＨが上記範囲になるように調整することができるものを挙げることができる。好ましくはリン酸・クエン酸塩緩衝剤である。
　ここでリン酸・クエン酸塩緩衝剤としては、(1)リン酸水素二ナトリウムを緩衝剤とし、クエン酸をｐＨ調整剤とする緩衝液、および(2)クエン酸三ナトリウムを緩衝剤とし、リン酸二水素ナトリウムをｐＨ調整剤とする緩衝液を挙げることができる。なお、これらのリン酸水素二ナトリウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムは、いずれも水和物の形態を有していてもよく、かかる水和物としては、それぞれリン酸水素二ナトリウム十二水和物、クエン酸一水和物、クエン酸三ナトリウム二水和物およびリン酸二水素ナトリウム二水和物を挙げることができる。好ましくは(1)リン酸水素二ナトリウム十二水和物を緩衝剤とし、クエン酸一水和物をｐＨ調整剤とする緩衝液である。
　かかるリン酸・クエン酸塩緩衝剤において、緩衝剤の濃度としては、通常０．１～１ｗ／ｖ％、好ましくは０．３～０．７ｗ／ｖ％、より好ましくは０．４～０．６ｗ／ｖ％を挙げることができる。
　本発明で用いるインジゴカルミン水溶液は、上記インジゴカルミンを、ｐＨ緩衝剤、好ましくは上記リン酸・クエン酸塩緩衝剤の水溶液に溶解し、ｐＨ５～９に調整することによって調製することができる。より具体的には、水、好ましくは注射用水などの滅菌水に、緩衝剤およびインジゴカルミンを溶解し、次いでこれをｐＨ調整剤の水溶液（ｐＨ調整剤を滅菌水に溶解したもの）を用いてｐＨ５～９に調整することによって調製することができる。ｐＨは５～９の範囲であれば特に制限されないが、好ましくはｐＨ６～９であり、より好ましくはｐＨ７～９、特に好ましくはｐＨ７～８である。かかるｐＨの調整には、必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液を用いることもできる。
　斯くして調製されるインジゴカルミン水溶液は、必要に応じて無菌または滅菌処理を施してもよい。無菌処理としては、孔径0.2μmのメンブランフィルターまたはカートリッジフィルターで濾過する方法を例示することができる。滅菌処理としては、γ線照射処理やオートクレーブ処理（高圧蒸気滅菌処理）やプレート殺菌処理などを例示することができる。
　これらの操作は、制限はされないものの、酸素の影響をできるだけ避けてインジゴカルミンの劣化（分解および退色）を予防するためには、窒素気流下で行うことが好ましい。
　斯くして得られるインジゴカルミン水溶液は、次いで気密性容器に充填され密封されて液状インジゴカルミン製剤として調製される。ここで気密性容器としては、容器内への空気侵入を遮断する性質および構造を有するものであればよく、例えば素材としてガラス製、アルミ製、ポリプロピレン製（ＰＰ）、ポリエチレン製（ＰＥ）、エチレン－ビニルアルコール共重合体製（ＥＶＯＨ）、ポリエチレンテレフタレート製（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート製（ＰＥＮ）、ポリアクリロニトリル製（ＰＡＮ）からなるものを挙げることができる。また、容器の形状も気密性が保たれるものであれば特に制限されず、例えば気密性のキャップのついたボトル、バイアル、およびシリンジ、ならびにアンプルなどが挙げられる。
　なお、これらの容器は滅菌処理されていることが好ましく、また光の影響を避けるために遮光処理が施されていても良い。かかる容器への充填は、上記と同様に、酸素の影響を避けるために窒素気流下で行うことが好ましい。気密性容器への充填後、キャップをして密封することによって液状インジゴカルミン製剤が調製できる。
　このようにして調製される容器入り液状製剤は、さらに酸素の影響を避けるために、酸素バリア性容器に脱酸素剤とともに装入し封緘されてもよく、こうすることで酸素および光の影響をより厳重に遮断することができ、より保存安定性に優れ、インジゴカルミンの劣化（分解よび退色）が防止された液状インジゴカルミン製剤を調製することができる。なお、酸素バリア性容器としては、酸素透過性が低い密封容器であればよく、例えばアルミ箔製のバック、アルミニウム蒸着ポリエステルフィルム製のバック、アルミニウム蒸着ポリエステルフィルム／ポリエチレンフィルムラミネートが施されたフィルムからなるバックなどの、いわゆるアルミニウム袋；ならびにシリカ蒸着ポリエステル製のバック、エチレンビニルアルコール製のバック、バリアナイロン製のバック、およびポリ塩化ビニリデン製のバックなどを例示することができる。
　上記本発明の液状インジゴカルミン製剤は、生体組織マーカーとして、特に内視鏡検査用のマーカーとして好適に使用することができる。具体的には、インジゴカルミン・コントラスト法において生体組織マーカーとして使用することができる。例えば、本発明の液状インジゴカルミン製剤を、生体組織マーカーとして、内視鏡直下に消化管壁に注射し、点状の目印を入れることにより、治療範囲の決定、または治療後の部位の追跡が可能となる。また、本発明の液状インジゴカルミン製剤を、生体組織マーカーとして、注射針を用いて組織に注入し、染色を行う。斯くして、病巣が確実に染色され、その後の内視鏡を用いた外科的切除手術で確実に病巣などの病理組織を採取することができる。
　なお、生体組織マーカー、特に内視鏡検査用のマーカーとして使用されるインジゴカルミン水溶液のインジゴカルミン濃度は、適用組織やその部位によって異なるが、通常０.０５～０.４ｗ／ｖ％である。好ましくは０.０５～０.３ｗ／ｖ％、より好ましくは０.１～０.２ｗ／ｖ％である。
　本発明の液状インジゴカルミン製剤は、インジゴカルミンを上記濃度で含むものであってもよいし、また上記濃度の１.５～５倍程度、好ましくは１.５～２.５倍程度の濃い濃度（例えば、０.３～１ｗ／ｖ％程度）でインジゴカルミンを含むものであってもよい。後者の場合、使用に際しては、液状インジゴカルミン製剤中のインジゴカルミン濃度が上記濃度範囲になるように、例えば注射用蒸留水などを用いて適宜希釈調整して用いられる。
　（２）インジゴカルミン水溶液の安定化方法
　本発明の安定化方法は、インジゴカルミン水溶液を、ｐＨ緩衝剤を用いてｐＨ５～９に調整し、これを気密性容器に充填密封することによって実施することができる。
　ここでｐＨ緩衝剤の種類およびその使用量は上記「（１）液状インジゴカルミン製剤およびその製造方法」の欄に記載の通りであり、かかる記載を援用することができるが、好ましくはリン酸・クエン酸塩緩衝剤である。その濃度としては、通常０．１～１ｗ／ｖ％、好ましくは０．３～０．７ｗ／ｖ％、より好ましくは０．４～０．６ｗ／ｖ％を挙げることができる。ｐＨ５～９への調整は、水、好ましくは注射用水などの滅菌水に、緩衝剤およびインジゴカルミンを溶解し、次いでこれをｐＨ調整剤の水溶液を用いて調整することができる。ｐＨとして好ましくはｐＨ６～９であり、より好ましくはｐＨ７～９、特に好ましくはｐＨ７～８である。
　斯くして調製されるインジゴカルミン水溶液は、さらに気密性容器に充填密封することが好ましい。ここで使用される気密性容器の種類および当該容器への充填密封の方法も上記「（１）液状インジゴカルミン製剤およびその製造方法」の欄に記載の通りであり、かかる記載を援用することができる。
　気密性容器への充填は、酸素の影響を避けるために窒素気流下で行うことが好ましい。　　　
　このようにして調製される容器入り液状製剤は、さらに酸素の影響を避けるために、酸素バリア性容器に脱酸素剤とともに装入し封緘されてもよい。こうすることで酸素および光の影響をより厳重に遮断することができ、インジゴカルミン水溶液の劣化（分解よび退色）が防止されて、より保存安定性に優れたインジゴカルミン水溶液、液状インジゴカルミン製剤を得ることができる。
　以下、本発明の内容を以下の実験例を用いて具体的に説明する。しかし、本発明はこれらの実験例に何ら制限されるものではない。
　実験例１
　ｐＨ緩衝剤として表１に記載する２種類のリン酸・クエン酸塩緩衝剤を用いて、各種ｐＨ値を有するインジゴカルミン水溶液（最終濃度0.2w/v％）を含有する液状製剤を調製した。なお、各液状製剤は、窒素気流の非存在下で調製したもの（窒素置換なし）と、全ての工程を窒素気流下で行って調製したもの（窒素置換あり）の２種類作成した。これらの各液状製剤を２５℃、６０％ＲＨの条件下に２週間放置して、放置前後でのｐＨ変動ならびにインジゴカルミンの含量の変動を調べた。なお、インジゴカルミン水溶液中のインジゴカルミン含量は、後述する方法に従って測定した。
　また、比較対照として、インジゴカルミンの最終濃度が0.2w/v％となるように注射用水に溶解した水溶液（ｐＨ未調整）についても、同様に２種類の液状製剤（窒素置換なし、窒素置換あり）を作成して、同様に２５℃、６０％ＲＨの条件下に２週間放置して、放置前後でのｐＨ変動ならびにインジゴカルミンの含量の変動を調べた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　＜液状製剤の調製方法＞
(a)注射用水に、緩衝剤の最終濃度が0.5w/v％となるように、またインジゴカルミンの最終濃度が0.2w/v％となるように、緩衝剤およびインジゴカルミンを入れて溶解する。
(b)ｐＨ調整剤を注射用水に溶解して調製した水溶液を用いて、上記溶液のｐＨを調整する。また、ｐＨの調整には、必要に応じて注射用水に溶解して調製した水酸化ナトリウム水溶液を使用する。なお、ｐＨ緩衝剤として(1)リン酸水素二ナトリウム・クエン酸塩緩衝剤を使用したときはインジゴカルミン水溶液のｐＨを５～９の範囲に、また(2)クエン酸ナトリウム・リン酸二水素ナトリウム塩緩衝剤を使用したときはインジゴカルミン水溶液のｐＨを６～８の範囲に調整した。
(c) 注射用水を用いて全量を調整し、これを孔径0.22μｍのセルロース製カートリッジフィルターを用いて無菌濾過する。
(d)上記で調製した無菌溶液を容器に充填し、キャップを装栓して気密性を担保する。
　＜インジゴカルミン含量の測定方法＞
　インジゴカルミン水溶液1.5ｍＬ（インジゴカルミン3mgに対応する量）を正確に量り、酢酸アンモニウム溶液（酢酸アンモニウム１ｇを水に溶かし650ｍLに調整した水溶液）を加えて正確に200ｍＬとし、試料溶液とする。紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長610nmにおける吸光度を測定する。
　ｐＨ変動およびインジゴカルミン含量の変動を調べた結果を表２（窒素置換なし）および表３（窒素置換あり）に示す。なお、インジゴカルミン含量の変動は、放置前の含量を100％とした場合の残存率（％）として示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２の結果をグラフ化したものを図１に示す。
　これらの結果からわかるように、ｐＨ緩衝剤を用いてインジゴカルミン水溶液をｐＨ５～９の範囲に調整することによって、インジゴカルミンの含量の変動を小さくすることができること、すなわちインジゴカルミン水溶液の安定性が高くなることが判明した。また上記結果から、インジゴカルミン水溶液の安定性という点から、好ましいｐＨ範囲はｐＨ６～９、より好ましくはｐＨ７～９であることが判明した。
　またインジゴカルミン水溶液および液状製剤を、窒素置換条件で調製することによって、より一層インジゴカルミン水溶液の安定性を高めることができることが確認された。
　実験例２
　表４に記載する４種類のｐＨ緩衝剤を用いて、実験例１と同様にして各種のインジゴカルミン水溶液（pH６－７）を含有する液状製剤を調製した（窒素置換なし）。次いでこれらの各液状製剤を、実験例１と同様に、２５℃、６０％ＲＨの条件下に２週間放置して、放置前後でのｐＨ変動ならびにインジゴカルミンの含量の変動を調べた。　また、比較対照として、実験例１と同様に、インジゴカルミンの最終濃度が0.2w/v％となるようにインジゴカルミン水溶液を調製して（窒素置換なし）、同様に２５℃、６０％ＲＨの条件下に２週間放置して、放置前後でのｐＨ変動ならびにインジゴカルミンの含量の変動を調べた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　ｐＨ変動およびインジゴカルミン含量の変動を調べた結果を表５に示す。なお、インジゴカルミン含量の変動は、放置前の含量を100％とした場合の残存率（％）として示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　この結果からわかるように、ｐＨ緩衝剤として、(1)リン酸水素二ナトリウム・クエン酸塩緩衝剤、(2)クエン酸ナトリウム・リン酸二水素ナトリウム塩緩衝剤、(3)クエン酸塩緩衝剤、および(4)リン酸塩緩衝剤を用いて、インジゴカルミン水溶液のｐＨを６～７の範囲に調整することにより、ｐＨ未調整のインジゴカルミン水溶液に比して、インジゴカルミン含量の変動が少なく、インジゴカルミン水溶液の安定性が高くなることが判明した。特に(1)リン酸水素二ナトリウム・クエン酸塩緩衝剤を用いてｐＨ６～７、好ましくはｐＨ６.５～７に調整するか、または(2)クエン酸ナトリウム・リン酸二水素ナトリウム塩緩衝液を用いてｐＨ７およびそのｐＨ前後に調整した場合にインジゴカルミン含量の変動が少なく、インジゴカルミン水溶液の安定性が高くなることが判明した。
　実験例３
　ｐＨ緩衝剤として、(5)リン酸塩緩衝剤（表６参照）、ならびに実験例２で最も効果の高かった(1)リン酸水素二ナトリウム・クエン酸塩緩衝剤を用いて、実験例１と同様にして、インジゴカルミンを含有する液状製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　また、比較対照例として、上記ｐＨ緩衝剤を用いずに、１w/v％のインジゴカルミン試液（武藤化学(株)製）を注射用水で５倍に希釈した0.2w/v％のインジゴカルミン水溶液（ｐＨ４.０１）を用いて、実験例１と同様にして、インジゴカルミンを含有する液状製剤を調製した。なお、各液状製剤は、実験例１と同様に窒素気流の非存在下で調製したもの（窒素置換なし）と、全ての工程を窒素気流下で行って調製したもの（窒素置換あり）の２種類作成した。
　これらの各液状製剤を、２５℃、６０％ＲＨの条件下に２週間放置して、実験例１と同様にして、放置前後でのｐＨ変化ならびにインジゴカルミンの含量変化を調べた。
　ｐＨ変動およびインジゴカルミン含量の変動を調べた結果を表７（窒素置換なし）および表８（窒素置換あり）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　この結果からわかるように、ｐＨ緩衝剤として、(5)リン酸塩緩衝剤を用いてインジゴカルミン水溶液のｐＨをｐＨ６～７の範囲に調整することによっても、ｐＨ未調整のインジゴカルミン水溶液に比して、インジゴカルミン含量の変動が少なく、インジゴカルミン水溶液の安定性が高くなることが判明した。
　以上、実験例１～３の結果から、ｐＨ緩衝剤として、リン酸水素二ナトリウム十二水和物を緩衝剤とし、クエン酸一水和物をｐＨ調整剤とする(1)リン酸水素二ナトリウム・クエン酸塩緩衝液、およびクエン酸三ナトリウム二水和物を緩衝剤とし、リン酸二水素ナトリウム二水和物をｐＨ調整剤とする(2)クエン酸ナトリウム・リン酸二水素ナトリウム塩緩衝液、なかでも好ましくは(1)リン酸水素二ナトリウム・クエン酸塩緩衝液を用いてインジゴカルミン水溶液をｐＨ５～９に調整した液状製剤は、窒素置換の有無にかかわらずｐＨの変動が少なく、また保存によるインジゴカルミンの含量低下が少なく、安定性に優れていることが判明した。
　実験例４
　ｐＨ緩衝剤として、実験例２で最も効果の高かった(1)リン酸水素二ナトリウム・クエン酸塩緩衝剤（0.5w/v%、pH7.0）を用いて、実験例１と同様にして、インジゴカルミンを0.05w/v％、0.1 w/v％、0.2 w/v％および0.4 w/v％の濃度で含有する液状製剤を調製した。なお、各液状製剤は、実験例１と同様に、窒素気流の非存在下で調製したもの（窒素置換なし）と、全ての工程を窒素気流下で行って調製したもの（窒素置換あり）の２種類作成した。
　これらの各液状製剤を、２５℃、６０％ＲＨの条件下に２週間放置して、実験例１と同様にして、放置前後でのｐＨ変化ならびにインジゴカルミンの含量変化を調べた。
　ｐＨ変動およびインジゴカルミン含量の変動を調べた結果を表９（窒素置換なし）および表１０（窒素置換あり）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　この結果からわかるように、リン酸・クエン酸塩緩衝剤を用いることにより、0.05～0.4w/v％もの低濃度のインジゴカルミン水溶液を、ｐＨ変動やインジゴカルミンの含量の低下を有意に抑制した状態で、安定に保存することができることが判明した。
　実験例５
　ｐＨ緩衝剤として、実験例２で最も効果の高かった(1)リン酸水素二ナトリウム・クエン酸塩緩衝剤（pH7.0）を、濃度0.1w/v％、0.25 w/v％、0.5 w/v％および1.0 w/v％で含む、インジゴカルミン（0.2w/v％）含有液状製剤を調製した。なお、各液状製剤は、実験例１と同様に、窒素気流の非存在下で調製したもの（窒素置換なし）と、全ての工程を窒素気流下で行って調製したもの（窒素置換あり）の２種類作成した。
　これらの各液状製剤を、２５℃、６０％ＲＨの条件下に２週間放置して、実験例１と同様にして、放置前後でのｐＨ変化ならびにインジゴカルミンの含量変化を調べた。
　ｐＨ変動およびインジゴカルミン含量の変動を調べた結果を表１１（窒素置換なし）および表１２（窒素置換あり）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　この結果からわかるように、リン酸・クエン酸塩緩衝剤を0.1～1w/v％濃度で用いることにより、ｐＨ変動やインジゴカルミンの含量の低下を有意に抑制した状態で、インジコカルミン水溶液を安定に保存することができることが判明した。
　本発明の液状インジゴカルミン製剤は、インジゴカルミン水溶液の保存安定性が向上されてなるため、インジゴカルミン・コントラスト法に用いる内視鏡検査専用の薬剤として有用である。

Claims (14)

  1. 　ｐＨ緩衝剤を用いてｐＨ５～９に調整されてなるインジゴカルミン水溶液が、気密性容器に充填密封されてなる液状インジゴカルミン製剤。
  2. 　上記ｐＨ緩衝剤がリン酸・クエン酸塩緩衝剤である、請求項１に記載の液状インジゴカルミン製剤。
  3. 　液状インジゴカルミン製剤中のインジゴカルミンの濃度が０.０５～０.４ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の液状インジゴカルミン製剤。
  4. 　液状インジゴカルミン製剤中のｐＨ緩衝剤の濃度が０.１～１ｗ／ｖ％である、請求項１に記載する液状インジゴカルミン製剤。
  5. 　インジゴカルミン水溶液が、窒素気流下で気密性容器に充填密封されてなることを特徴とする請求項１に記載する液状インジゴカルミン製剤。
  6. 　気密性容器に充填密封後、脱酸素剤とともに酸素バリア性容器に封入されてなる請求項１に記載する液状インジゴカルミン製剤。
  7. 　生体組織マーカーである、請求項１に記載する液状インジゴカルミン製剤。
  8. 　インジゴカルミン水溶液を、ｐＨ緩衝剤を用いてｐＨ５～９に調整し、気密性容器に充填密封する工程を有する、液状インジゴカルミン製剤の製造方法。
  9. 　上記ｐＨ緩衝剤がリン酸・クエン酸塩緩衝剤である、請求項８に記載する方法。
  10. 　インジゴカルミン水溶液を、窒素気流下で気密性容器に充填密封することを特徴とする請求項８に記載する方法。
  11. 　インジゴカルミン水溶液を、ｐＨ緩衝剤を用いてｐＨ５～９に調整し、気密性容器に充填密封する工程を有する、インジゴカルミン水溶液の安定化方法。
  12. 　上記ｐＨ緩衝剤がリン酸・クエン酸塩緩衝剤である、請求項１１に記載する方法。
  13. 　インジゴカルミン水溶液を、窒素気流下で気密性容器に充填密封することを特徴とする請求項１１に記載する方法。
  14. インジゴカルミン水溶液を気密性容器に充填密封後、脱酸素剤とともに酸素バリア性容器に封入する工程を有する、請求項１１に記載する方法。
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