WO2011016487A1 - インジゴカルミン製剤 - Google Patents

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indigo carmine
preparation
acid
present
particularly limited
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智通 梅川
智治 竹田
祐 吉岡
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ナガセ医薬品株式会社
マイラン製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a storage-stabilized indigo carmine preparation.
  • Indigo carmine [chemical name: 3,3′-dioxo-2,2′-biindolinidene-5,5′-disulfonic acid disodium (Disodium 3, 3′-dioxo [- ⁇ 2, 2′-biindoline] -5, 5'-disulfonate)] is represented by the following formula [I] It is a compound useful as a drug for endoscopy such as cancer or tumor or a drug for renal function test (Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 1).
  • indigo carmine has problems with stability such as heat and light weakness and is easily oxidized, when it is used for endoscopy as a solution, the injection described in Non-Patent Document 1 is diluted. It is used and needs to be prepared at the time of use (Patent Document 1). Even if an indigo carmine solution can be prepared, indigo carmine may be precipitated if left for a while. On the other hand, it is conceivable to suppress oxidation by filling with nitrogen, but there is a problem that indigo carmine deteriorates due to the remaining trace amount of oxygen.
  • An object of the present invention is to provide an indigo carmine preparation with improved storage stability.
  • the present inventors have found that the stability of indigo carmine can be significantly improved by including a specific reducing agent in the indigo carmine preparation.
  • the present invention has been completed through repeated studies.
  • a storage-stabilized indigo carmine preparation characterized by containing at least one reducing agent selected from the group consisting of ascorbic acid, isoascorbic acid, L-cysteine, and tannic acid, and indigo carmine.
  • the indigo carmine preparation of the present invention has the characteristics that storage stability is remarkably improved, discoloration of the preparation is suppressed, and it can be stably stored over time even at room temperature. Moreover, the indigo carmine formulation of this invention does not need to prepare at the time of use, and can prevent the preparation mistake at the time of preparation at the time of use.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of Test Example 1.
  • the vertical axis represents the content (%) of indigo carmine.
  • FIG. 2 is a photograph showing the results of Test Example 1.
  • A shows Comparative Example 1
  • B shows Example 1
  • C shows Comparative Example 3.
  • Indigo carmine used in the present invention can be produced by a known method.
  • the method for producing such indigo carmine is not particularly limited. For example, it is concentrated against Indigo [chemical name: 2,2′-bis (2,3-dihydro-3-oxoindolilidene)]. It can be produced by sulfonation using sulfuric acid or fuming sulfuric acid.
  • Indigo carmine may be a commercially available product.
  • the content of indigo carmine in the indigo carmine preparation of the present invention is not particularly limited, but is preferably about 0.001 to 1% by weight, more preferably about 0.01 to 0.4% by weight, based on the whole indigo carmine preparation. The amount is preferably about 0.05 to 0.3% by weight.
  • ascorbic acid isoascorbic acid, L-cysteine, tannic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof can be mentioned as a preferred example, and ascorbic acid is particularly preferable.
  • the pharmacologically acceptable salt is not particularly limited, and examples thereof include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • the pharmacologically acceptable acid addition salt is not particularly limited, and is an inorganic acid salt such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate.
  • organic acid salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metals such as sodium salts and potassium salts, calcium salts and magnesium salts are not particularly limited.
  • examples include salts, aluminum salts, zinc salts, etc.
  • pharmacologically acceptable organic amine addition salts are not particularly limited, and examples include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • Acceptable amino acid addition salts are not particularly limited, and examples include addition salts of lysine, glycine, phenylalanine, and the like.
  • the content of the reducing agent in the indigo carmine preparation of the present invention is not particularly limited, but is preferably about 0.001 to 3% by weight, more preferably about 0.005 to 1% by weight, based on the entire indigo carmine preparation. About 0.01 to 0.1% by weight is particularly preferable. If the content of the reducing agent is too low, the stability of indigo carmine is poor, and if the content is too high, the dark blue color of indigo carmine may fade.
  • the dosage form is not particularly limited, and various dosage forms widely used as pharmaceuticals can be selected.
  • the dosage form include powders and granules. Agents, fine granules, capsules, tablets, troches, chewable tablets, ointments, aqueous preparations (including lotions, emulsions, aerosols, drinks, syrups, etc.), gels (liquid crystals, Microemulsions, liposomes, etc.), creams, etc., aqueous preparations (including lotions, emulsions, aerosols, drinks, syrups, etc.), gels (liquid crystals, microemulsions, liposomes) Etc.), and aqueous preparations are particularly preferred.
  • any conventionally known method can be used in this field.
  • the reducing agent may be used in combination with one or more kinds of additives conventionally used in pharmaceuticals as appropriate.
  • the additive is not particularly limited as long as it is acceptable for pharmaceuticals, and examples thereof include binders, disintegrants, thickeners, excipients, lubricants, preservatives, chelating agents, and pH adjusters. As mentioned.
  • the binder used in the present invention is not particularly limited, and hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch (rice, corn, potato, wheat), gum arabic, gum tragacanth, gelatin and the like are examples. Can be mentioned.
  • the disintegrant used in the present invention is not particularly limited, and carmellose calcium, partially pregelatinized starch, starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, and crosslinked polyvinylpyrrolidone. Etc. are mentioned as examples.
  • the thickener used in the present invention is not particularly limited, but is agar, xanthan gum, crystallized cellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, sodium carboxymethyl starch, carrageenan, farseleran, alginic acid, sodium alginate, propylene alginate.
  • Glycol ester gelatin, guar gum, locust bean gum, pectin, tragacanth gum, tara gum, gum arabic, karaya gum, starch, starch derivative, deacylated gellan gum, native gellan gum, curdlan, azotobacter vinegar gum, pullulan, arabi Nogalactan, dextran, hydroxyethyl methylcellulose, hydroxyethyl cellulose , Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, sodium chondroitin sulfate, magnesium aluminum silicate, and the like as examples.
  • the excipient used in the present invention is not particularly limited, and is a solid excipient such as lactose, mannitol, corn starch, crystalline cellulose, dextrin, and cyclodextrins, and a liquid excipient such as water, distilled water, methanol, and ethanol. Is given as an example.
  • the lubricant used in the present invention is not particularly limited, but stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, talc, polyoxyethylene lauryl alcohol ether, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, light anhydrous silicic acid, hydrogenated vegetable oil Etc. are mentioned as examples.
  • the preservative used in the present invention is not particularly limited, and sodium benzoate, sodium hydrogen sulfite, paraben, methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben, butyl paraben, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, cetylpyrichloride
  • Examples include, for example, sodium, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid, sodium sorbate, parachloromethoxyphenol, or parachlorometacresol.
  • the chelating agent used in the present invention is not particularly limited.
  • ethylenediaminetetraacetic acid edetic acid
  • ethylenediaminetetraacetic acid salt sodium salt (sodium edetate: Japanese Pharmacopoeia, EDTA-2Na, etc.), potassium salt, etc.
  • Phytic acid citric acid, malic acid, tartaric acid, gluconic acid, polyphosphoric acid, metaphosphoric acid and the like
  • edetic acid, sodium edetate or potassium edetate are preferred, and sodium edetate is particularly preferred.
  • These chelating agents can be used singly or in combination of two or more.
  • the proportion of the chelating agent in the aqueous preparation of the present invention is not particularly limited as the total amount of the chelating agent, but 0.0005 to About 0.5% by weight is preferable, about 0.001 to 0.3% by weight is more preferable, and about 0.01 to 0.1% by weight is particularly preferable.
  • the pH adjuster used in the present invention is not particularly limited, and hydrochloric acid, gluconic acid, acetic acid, lactic acid, boric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, tartaric acid, citric acid, trisodium citrate, potassium hydroxide, calcium hydroxide, Examples include sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, glycine, histidine, and ⁇ -aminocaproic acid.
  • These may all have a hydrate form, for example, citric acid monohydrate, trisodium citrate dihydrate, sodium hydrogenphosphate hydrate (Na 2 HPO 4 ⁇ 12H 2 O), sodium hydrogen phosphate dihydrate (Na 2 HPO 4 .2H 2 O), sodium dihydrogen phosphate monohydrate (NaH 2 PO 4 .H 2 O), sodium dihydrogen phosphate diwater Japanese (NaH 2 PO 4 .2H 2 O) and the like can be mentioned.
  • sodium hydrogen phosphate hydrate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate, citric acid monohydrate, and trisodium citrate are preferably used.
  • the pH is preferably about 4 to 9, and more preferably about 6 to 8 from the viewpoint of enhancing the storage stability.
  • the content of the pH adjusting agent is not particularly limited, but is usually about 0.01 to 1% by weight, preferably about 0.1 to 0.7% by weight, more preferably 0.3 to It is about 0.6% by weight.
  • the indigo carmine preparation of the present invention is not particularly limited as long as it does not interfere with the effects of the present invention, but an osmotic pressure ratio of about 0.05 to 1 is preferable, and about 0.1 to 0.8 is more preferable.
  • the production method of the indigo carmine preparation of the present invention is not particularly limited, and indigo carmine, the reducing agent, and if necessary, an additive is added, and a solvent is added according to a conventional method of wet granulation, followed by kneading, A process for granulating; a process for dissolving or suspending indigo carmine in the solvent, the reducing agent, and if necessary, other additives; a process for freeze-drying the solution; a process for spray drying, etc.
  • General pharmaceutical manufacturing methods apply.
  • a liquid solvent is added to the above-described components, and a homomixer, a colloid mill, a three-roll mill, a turbine type internal toothed stirrer, a high discharge type propeller, Satake P36 type (manufactured by Satake Chemical Industry Co., Ltd.) ),
  • An indigo carmine preparation can be produced by uniformly mixing and kneading using a mixer such as a universal mixer and extrusion granulator.
  • aqueous preparation it can be manufactured using a conventional method, and the method is not particularly limited, but each component and a part of purified water are mixed and dissolved in advance, and the rest
  • the method of adding the water of and preparing a liquid quantity is mentioned preferably.
  • purified water may be heated in accordance with a general aqueous liquid preparation method at the time of dissolution, headspace nitrogen replacement may be performed during filling into the container, or filtration and sterilization may be performed.
  • the liquid solvent is not particularly limited, but a polar solvent is preferable.
  • polar protic such as water or alcohols (eg, 1-butanol, 2-propanol, 1-propanol, ethanol, methanol, etc.)
  • preferred solvents include polar aprotic solvents such as tetrahydrofuran, methylene chloride, acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), and the like, which is about 20 to 90% (w / w).
  • Ethanol is particularly preferred.
  • the indigo carmine preparation of the present invention is not particularly required, but may be subjected to nitrogen bubbling or nitrogen encapsulation during production, if desired.
  • the indigo carmine preparation of the present invention is not particularly limited, but when nitrogen bubbling or nitrogen sealing is performed, the indigo carmine preparation may be sealed and sealed together with an oxygen scavenger in an oxygen barrier container.
  • the oxygen barrier container may be a sealed container having low oxygen permeability, such as an aluminum foil bag, an aluminum vapor-deposited polyester film bag, or a bag made of an aluminum vapor-deposited polyester film / polyethylene film laminate.
  • the indigo carmine preparation of the present invention is not particularly limited, but is suitably used as a diagnostic agent for cancer or a diagnostic agent for a lesion site such as a tumor. Although it does not specifically limit as said cancer or tumor, For example, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer (for example, colorectal cancer etc.) etc. are mentioned suitably. Further, the indigo carmine preparation of the present invention may be used not only for neoplastic polyps but also for non-neoplastic polyps. Examples of the large intestine include the cecum, colon, and rectum, and examples of the colon include the ascending colon, the transverse colon, the descending colon, and the sigmoid colon. The indigo carmine preparation of the present invention is not particularly limited, but is preferably used for endoscopy and particularly preferably for cancer or tumor endoscopy.
  • the indigo carmine preparation of the present invention does not require an aqueous acetic acid solution when used as a diagnostic agent for cancer or a diagnostic agent for a lesion site such as a tumor, but may be used in combination with an aqueous acetic acid solution.
  • the indigo carmine preparation may be mixed with an acetic acid aqueous solution, and the mixed solution may be applied to the application site. It may be sprayed.
  • the concentration of the acetic acid aqueous solution is preferably 3.0 to 5.0 w / v%.
  • the administration method of the indigo carmine preparation of the present invention in the above application is not particularly limited as long as it is oral administration or parenteral administration.
  • the indigo carmine preparation of the present invention is filled in a syringe, and the syringe is used as an endoscope apparatus.
  • the indigo carmine preparation of the present invention is directly inserted into the diagnostic site from a tube inserted through the forceps port of the electronic scope of the endoscope apparatus. Can be sprayed.
  • a local anesthetic for example, Xylocaine Jelly (registered trademark) (product name, manufactured by AstraZeneca)
  • a local anesthetic for example, Xylocaine Jelly (registered trademark) (product name, manufactured by AstraZeneca)
  • the dosage of the indigo carmine preparation of the present invention in the above use varies depending on the sex, age, health condition, administration site, etc. of the person to be administered, so it cannot be said unconditionally.
  • the indigo carmine preparation of the present invention has sufficient effects. Although it is not particularly limited as long as it is within the range, for example, 20 ml of a preparation prepared by adjusting the content of indigo carmine to about 0.15 to 0.25% by weight. This is to avoid that indigo carmine diminishes in the intestinal fluid over time, making observation difficult.
  • the present invention can also provide a method for diagnosing cancer using an indigo carmine preparation, and is useful.
  • the diagnostic method include a pretreatment step of removing air bubbles, stool juice, mucus and the like from the surface of the lesion site by washing, a step of spraying the indigo carmine preparation of the present invention to the diagnostic site, and a diagnostic method.
  • the structure of the lesion site surface is unclear. This is because it may interfere with diagnosis. If water pressure is too strong at the time of washing, the lesion may bleed, so the endoscope device is inserted into the body (for example, stomach or large intestine) orally, and the washing solution is usually placed in a 20 ml syringe. Wash directly from the forceps opening of the endoscope. Moreover, you may wash
  • a gastrointestinal gas exclusion agent in mild hot water in order to prevent the generation of bubbles during lesion site washing.
  • the gastrointestinal gas exclusion agent include Gascon (registered trademark) (product name, general name: dimethicone, main component: dimethylpolysiloxane, manufactured by Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.).
  • a proteolytic preparation for the sticky mucus that is difficult to remove.
  • proteolytic preparation examples include Pronase MS (registered trademark) (product name, manufactured by Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.), Gas Team (registered trademark) (product name, manufactured by Nichi-Iko Pharma) and the like.
  • spraying step a mode in which 20 ml of the diagnostic agent prepared at a high concentration of about 0.15 to 0.25% by weight is directly sprayed from the forceps port of the electronic scope of the endoscope apparatus is preferably mentioned. In order to avoid that indigo carmine dilutes in the intestinal fluid with time and observation becomes difficult, it is preferable to observe immediately after spraying.
  • magnified observation may be performed as necessary, such as when the lesion site is about 50 to 80 ⁇ m and enlargement is necessary.
  • the magnification at the time of magnified observation is not particularly limited, but is usually about 20 to 200 times and preferably about 30 to 100 times.
  • a staining method using crystal violet may be added as necessary, such as when indigo carmine is stored in the surface layer of the lesion site.
  • Crystal violet (trade name, Pyoktanin Blue, manufactured by Yoneyama Pharmaceutical Co., Ltd.) is usually about 0.01 to 0.08%, preferably 0.02 to 0.08% because it is difficult to diagnose if it is dyed too deeply. Use 0.05% concentration.
  • staining apply the necessary minimum amount to each lesion using a spray tube.
  • the mucous membrane is stained in a wide range, and the amount of light becomes insufficient during observation, resulting in a dark field of view.
  • the indigo carmine preparation of the present invention is preferably provided in the form of a sterilized solution.
  • sterilization methods include filtration sterilization and autoclave sterilization.
  • Autoclave sterilization is also called autoclave sterilization, which is a sterilization method in which saturated steam at a predetermined temperature and pressure is produced and heated.
  • the temperature during autoclave treatment is not particularly limited, but is preferably about 90 to 135 ° C., 110 A temperature of about 130 ° C. is more preferable.
  • the autoclave treatment time is not particularly limited, but is preferably about 1 minute to 1 hour.
  • sterilization conditions of 115 ° C. for 30 minutes, 121 ° C. for 20 minutes, and 126 ° C.
  • Filtration sterilization is a method of removing microorganisms by filtration using a filtration device.
  • the filtration device include a filtration device using a cellulose derivative such as polyvinylidene fluoride, polyether sulfone, nylon, nitrocellulose, and acetocellulose, a plastic such as polycarbonate, or a membrane filter made of Teflon (registered trademark).
  • a cellulose derivative such as polyvinylidene fluoride, polyether sulfone, nylon, nitrocellulose, and acetocellulose
  • plastic such as polycarbonate
  • a membrane filter made of Teflon registered trademark
  • Examples of commercially available products include Durapore (trade name, Millipore).
  • a filter having a pore diameter of 0.22 ⁇ m (or smaller, and in some cases 0.45 ⁇ m) can be used according to the purpose.
  • the filter for sterilization is challenged with 10 ⁇ 7 or more of the indicator bacteria Brevundimonas diminuta or smaller appropriate bacteria cultured under appropriate conditions per effective filtration area (cm 2 ) of the membrane, and the secondary side (membrane or As long as a sterile filtrate can be obtained on the liquid side after filtration of the filter, it can be used without any particular limitation.
  • the indigo carmine preparation of the present invention can be stably stored at room temperature for 3 years or more without decomposition of indigo carmine.
  • Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 4 After adding sodium hydrogenphosphate hydrate to 2.5 kg of purified water and dissolving, it was stirred while gradually adding indigo carmine to obtain a dissolved solution. Next, 250 g of the above solution was dispensed into a beaker, and each additive was added and dissolved so as to have the prescribed amount shown in Table 1 below. Then, a 0.1 mol / L citric acid solution was added, and pH 6.4 to It was set to 7.4. The obtained solution was filled in 20 mL brown vial (manufactured by Fuji Glass Co., Ltd.), and stoppered with rubber plugs and tightened to produce samples of Example products 1 to 4 and Comparative products 2 to 4. Moreover, the comparative example product 1 was manufactured without adding the said additive. In this example and comparative example, each sample was manufactured without performing nitrogen bubbling or nitrogen filling.
  • Test Example 1 Prepare three each of the above-mentioned Example products 1 to 4 and Comparative Example products 1 to 4, and store them at 80 ° C. for 3 days after the preparation of the sample, measure the content of indigo carmine by the following method, change the appearance, Stability was evaluated from the presence of foreign matter and the content of indigo carmine. The change in appearance was determined by visually observing fading or discoloration of each sample after storage under the above conditions. The presence or absence of foreign matter was judged by whether or not there was a foreign matter that could be visually confirmed when each sample was filtered with an 11 ⁇ m filter after storing under the above conditions.
  • the absorbance at a wavelength of 610 nm was measured according to the method described in “Fifteenth revision Japanese Pharmacopoeia General Test Method UV-Vis Absorbance Measurement Method” (product name: UV-2550, manufactured by Shimadzu Corporation) ). From the measured absorbance value, the content (mg) of indigo carmine was calculated using Equation (1). (Wherein, W S represents the balance up amount for quantification indigo carmine in terms of dry matter, A T represents the absorbance of the sample solution, A S is the absorbance of the standard solution.)
  • indigo having improved storage stability by containing at least one reducing agent selected from the group consisting of ascorbic acid, isoascorbic acid, L-cysteine and tannic acid and indigo carmine.
  • Carmine formulations can be provided.

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Abstract

　アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、Ｌ－システイン及びタンニン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の還元剤と、インジゴカルミンとを含有することを特徴とする、保存安定化されたインジゴカルミン製剤。

Description

インジゴカルミン製剤
　本発明は、保存安定化されたインジゴカルミン製剤に関する。
　インジゴカルミン［化学名：３，３'－ジオキソ－２，２'－ビインドリニデン－５，５'－ジスルホン酸二ナトリウム（Disodium 3, 3'-dioxo[-Δ2, 2'-biindoline]-5, 5'-disulfonate）］は、下記式［Ｉ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で示される化合物であり、癌又は腫瘍等の内視鏡検査用薬剤又は腎機能検査用薬剤として有用な化合物である（特許文献１、２及び非特許文献１）。
　しかしながら、インジゴカルミンには、熱又は光に弱い、酸化されやすい等の安定性に問題があることから、溶液として内視鏡検査に用いる場合、前記非特許文献１記載の注射剤を希釈して使用されており、用時調製する必要がある（前記特許文献１）。また、インジゴカルミン溶液を調製できたとしても、暫く放置するとインジゴカルミンが析出してしまうことがあり得る。一方、窒素充填により、酸化を抑えることも考えられるが、微量の酸素の残存により、インジゴカルミンが劣化するという問題があった。
　そこで、インジゴカルミンを含有する製剤の取扱いの利便性を向上させるため、長時間保存してもインジゴカルミンが析出することなく、用時調製の必要がないレディー・トゥ・ユースな製剤を提供することが望まれていた。
特開２００８－２７３９００号公報 特開２００３－１７１３１８号公報
日本薬局方　インジゴカルミン注射液　腎機能検査薬　「インジゴカルミン注第一」、製造販売元：第一三共の添付文書；２００８年６月改訂（第５版）
　本発明は、保存安定性が改善されたインジゴカルミン製剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、インジゴカルミン製剤に特定の還元剤を含有させることにより、インジゴカルミンの安定性を顕著に向上させうることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
［１］アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、Ｌ－システイン及びタンニン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の還元剤と、インジゴカルミンとを含有することを特徴とする、保存安定化されたインジゴカルミン製剤、
［２］還元剤が、アスコルビン酸である前記［１］に記載のインジゴカルミン製剤、
［３］水性製剤である前記［１］又は［２］に記載のインジゴカルミン製剤、
［４］癌の診断剤である前記［１］～［３］のいずれかに記載のインジゴカルミン製剤、
［５］前記［１］～［４］のいずれかに記載のインジゴカルミン製剤を使用することを特徴とする癌の診断方法、及び
［６］癌の診断剤の製造のための前記［１］～［３］のいずれかに記載のインジゴカルミン製剤の使用、
に関する。
　本発明のインジゴカルミン製剤は、保存安定性が顕著に改善され、製剤の変色も抑制され、常温でも経時的に安定に保存可能であるという特長を有する。また、本発明のインジゴカルミン製剤は、用時調製する必要がなく、用時調製時の調製ミスを防止することができる。
図１は、試験例１の結果を示す図である。縦軸はインジゴカルミンの含有量（％）を示す。 図２は、試験例１の結果を示す写真である。Ａは比較例１を示し、Ｂは実施例１を示し、Ｃは比較例３を示す。
　本発明に用いるインジゴカルミン（以下、ＩＤＧと略称することもある。）は、公知の方法により製造することができる。そのようなインジゴカルミンを製造する方法としては、特に限定されないが、例えばインディゴ（Indigo）［化学名：２，２’－ビス（２，３－ジヒドロ－３－オキソインドリリデン）］に対して濃硫酸又は発煙硫酸を用いてスルホン化することによって製造することができる。また、インジゴカルミンは市販品を用いてもよい。本発明のインジゴカルミン製剤におけるインジゴカルミンの含有量は、特に限定されないが、インジゴカルミン製剤全体に対して、０．００１～１重量％程度が好ましく、０．０１～０．４重量％程度がさらに好ましく、０．０５～０．３重量％程度が特に好ましい。
　本発明に用いる還元剤としては、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、Ｌ－システイン、タンニン酸又はこれらの薬理学的に許容される塩が好ましい例として挙げられ、アスコルビン酸が特に好ましい。還元剤には、亜硫酸又はピロ亜硫酸等を使用した場合、インジゴカルミンを淡黄色に変色させてしまうという問題点があるためである。前記薬理学的に許容される塩は、特に限定されず、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が例として挙げられる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、特に限定されず、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が例として挙げられ、薬理学的に許容される金属塩としては、特に限定されず、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が例として挙げられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、特に限定されず、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が例として挙げられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、特に限定されず、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩等が例として挙げられる。これらの還元剤は、１種又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。本発明のインジゴカルミン製剤における前記還元剤の含有量は、特に限定されないが、インジゴカルミン製剤全体に対して、０．００１～３重量％程度が好ましく、０．００５～１重量％程度がさらに好ましく、０．０１～０．１重量％程度が特に好ましい。還元剤の含有量が低すぎると、インジゴカルミンの安定性が悪く、含有量が高すぎると、インジゴカルミンの暗青色が退色する可能性がある。
　本発明のインジゴカルミン製剤を製剤化する場合、その製剤形態を特に限定することなく、医薬品として汎用されている種々の剤型を選択することができ、その剤型としては、例えば、粉剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、チュアブル錠、軟膏剤、水性製剤（ローション状液剤、乳液状液剤、エアゾール状液剤、ドリンク剤、シロップ剤等を含む）、ゲル剤（液晶、マイクロエマルジョン、リポソーム等を含む）、クリーム剤等が挙げられ、水性製剤（ローション状液剤、乳液状液剤、エアゾール状液剤、ドリンク剤、シロップ剤等を含む）、ゲル剤（液晶、マイクロエマルジョン、リポソーム等を含む）が好ましく、さらに水性製剤が特に好ましい。上記の製剤化に際しては、当該分野において任意慣用の公知の方法が利用できる。
　本発明のインジゴカルミン製剤の製造において、前記還元剤に、従来から医薬品に使用されている添加剤の１種及び／又は２種以上を適宜組み合わせて使用してもよい。前記添加剤としては、医薬品に許容されるものであれば特に限定されず、結合剤、崩壊剤、増粘剤、賦形剤、滑沢剤、保存料、キレート剤、ｐＨ調整剤等が例として挙げられる。
　本発明に用いる結合剤としては、特に限定されず、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、α化デンプン（コメ、トウモロコシ、バレイショ、コムギ）、アラビアゴム、トラガントガム、ゼラチン等が例として挙げられる。
　本発明に用いる崩壊剤としては、特に限定されず、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、架橋化ポリビニルピロリドン等が例として挙げられる。
　本発明に用いる増粘剤としては、特に限定されず、寒天、キサンタンガム、結晶化セルロース、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルスターチナトリウム、カラギナン、ファーセレラン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ゼラチン、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、トラガントガム、タラガム、アラビアガム、カラヤガム、デンプン、デンプン誘導体、脱アシル型ジェランガム、ネイティブ型ジェランガム、カードラン、アゾトバクタービネランジーガム、プルラン、アラビノガラクタン、デキストラン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム等が例として挙げられる。
　本発明に用いる賦形剤としては、特に限定されず、乳糖、マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロース、デキストリン、シクロデキストリン類等の固形賦形剤、水、蒸留水、メタノール、エタノール等の液体賦形剤が例として挙げられる。
　本発明に用いる滑沢剤としては、特に限定されず、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、硬化植物油等が例として挙げられる。
　本発明に用いる保存料としては、特に限定されず、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、パラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、パラクロルメトキシフェノール又はパラクロルメタクレゾール等が例として挙げられる。
　本発明に用いるキレート剤としては、特に限定されず、例えば、エチレンジアミン４酢酸（エデト酸）、エチレンジアミン４酢酸塩（ナトリウム塩（エデト酸ナトリウム：日本薬局方、ＥＤＴＡ－２Ｎａ等）、カリウム塩等）、フィチン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、ポリリン酸、メタリン酸等が挙げられ、エデト酸、エデト酸ナトリウム又はエデト酸カリウムが好ましく、エデト酸ナトリウムが特に好ましい。これらのキレート剤は１種又は２種以上を組み合わせて使用でき、本発明の水性製剤に配合する割合は、キレート剤の合計量として、特に限定されないが、水性製剤全体に対して０．０００５～０．５重量％程度が好ましく、０．００１～０．３重量％程度がより好ましく、０．０１～０．１重量％程度が特に好ましい。
　本発明に用いるｐＨ調整剤としては、特に限定されず、塩酸、グルコン酸、酢酸、乳酸、ホウ酸、リン酸、硫酸、酒石酸、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリシン、ヒスチジン、ε－アミノカプロン酸等が例として挙げられる。これらは、いずれも水和物の形態を有していてもよく、例えば、クエン酸一水和物、クエン酸三ナトリウム二水和物、リン酸水素ナトリウム水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ）、リン酸水素ナトリウム二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）等が挙げられる。これらのうち、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、クエン酸一水和物、クエン酸三ナトリウムが好適に用いられる。本発明のインジゴカルミン製剤は、液剤である場合、ｐＨ４～９程度が好ましく、保存安定性を高める点から、ｐＨ６～８程度がより好ましい。ｐＨ調整剤の含有量は、特に限定されないが、水性製剤全体に対して、通常０．０１～１重量％程度、好ましくは０．１～０．７重量％程度、より好ましくは０．３～０．６重量％程度である。
　本発明のインジゴカルミン製剤は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、浸透圧比０．０５～１程度が好ましく、０．１～０．８程度がより好ましい。
　本発明のインジゴカルミン製剤の製法は、特に限定されるものではなく、インジゴカルミンと、前記還元剤と、必要により添加剤を加え、湿式造粒の常法に従い溶媒を添加して練合、造粒する製法；溶媒中にインジゴカルミンと、前記還元剤と、必要により他の添加剤を溶解又は懸濁させた溶液とする製法；さらに、その溶液を凍結乾燥する製法；噴霧乾燥する製法等、一般的な医薬品の製法が適用される。例えば顆粒剤として製造する場合は、上記した成分に液体溶媒を添加し、ホモミキサー、コロイドミル、三本ロールミル、タービン型内歯付攪拌機、高吐出型プロペラ　サタケＰ３６型（佐竹化学機械工業社製）、万能混合撹拌機、押出造粒機等の混合機を用いて均一に混合し、練合することによりインジゴカルミン製剤を製造することができる。水性製剤として製造する場合は、慣用の方法を用いて製造することができ、その方法は特に制限されるものではないが、予め各成分と精製水の一部とを混合して溶解し、残りの水を加えて液量を調製する方法が好ましく挙げられる。また、溶解時には一般の水性液剤の調製法に準じて精製水を加温したり、容器への充填時にヘッドスペースの窒素置換を行ったり、ろ過、滅菌処理を施してもよい。前記液体溶媒としては、特に限定されないが、極性溶媒が好ましく、具体的には、水又はアルコール類（例えば、１－ブタノール、２－プロパノール、１－プロパノール、エタノール、メタノール等）等の極性プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の極性非プロトン性溶媒が好ましい例として挙げられ、２０～９０％（ｗ／ｗ）程度エタノールが特に好ましい。また、本発明のインジゴカルミン製剤は、特に必要としないが、所望により製造時に窒素バブリング又は窒素封入を行ってもよい。
　本発明のインジゴカルミン製剤は、特に限定されないが、窒素バブリング又は窒素封入を行う場合、酸素バリア性容器に脱酸素剤とともに封入し封緘されていてもよい。酸素バリア性容器としては、酸素透過性が低い密封容器であればよく、例えばアルミ箔製のバッグ、アルミニウム蒸着ポリエステルフィルム製のバッグ、アルミニウム蒸着ポリエステルフィルム／ポリエチレンフィルムラミネートが施されたフィルムからなるバッグ等のいわゆるアルミニウム袋；並びにシリカ蒸着ポリエステル製のバッグ、エチレンビニルアルコール製のバッグ、バリアナイロン製のバッグ、およびポリ塩化ビニリデン製のバッグ等が挙げられる。
　本発明のインジゴカルミン製剤は、特に限定されないが、癌の診断剤又は腫瘍等の病変部位の診断剤として好適に用いられる。前記癌又は腫瘍としては、特に限定されないが、例えば、食道癌、胃癌又は大腸癌（例えば、結腸直腸癌等）等が好適に挙げられる。また、本発明のインジゴカルミン製剤を腫瘍性ポリープのみならず、非腫瘍性ポリープに使用してもよい。前記大腸としては、盲腸、結腸、直腸等が挙げられ、結腸としては、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸が挙げられる。また、本発明のインジゴカルミン製剤は、特に限定されないが、内視鏡検査に好適に用いられ、癌又は腫瘍の内視鏡検査に特に好適に使用される。
　本発明のインジゴカルミン製剤は、癌の診断剤又は腫瘍等の病変部位の診断剤として用いられる場合、酢酸水溶液を特に必要としないが、酢酸水溶液と組み合わせて用いてもよい。酢酸水溶液と組み合わせて用いる場合、例えば、インジゴカルミン製剤を酢酸水溶液と混合して、混合液を適用部位に散布してもよく、酢酸水溶液を適用部位に散布した後に、本発明のインジゴカルミン製剤を散布してもよい。酢酸水溶液の濃度は、３．０～５．０ｗ／ｖ％が好適である。
　上記用途における本発明のインジゴカルミン製剤の投与方法は、経口投与又は非経口投与であれば、特に限定されないが、例えば、本発明のインジゴカルミン製剤をシリンジに充填し、該シリンジを内視鏡装置に接続し、該内視鏡装置を体内（例えば胃又は大腸等）に挿入し、該内視鏡装置の電子スコープの鉗子口から挿入したチューブから、本発明のインジゴカルミン製剤を診断部位に直接散布することもできる。内視鏡装置を体内に挿入する際に、必要に応じて、局所麻酔剤（例えば、キシロカインゼリー（登録商標）（製品名、アストラゼネカ社製））等を内視鏡装置に塗布していてもよい。
　上記用途における本発明のインジゴカルミン製剤の投与量は、投与される人の性別、年齢、健康状態、投与部位等によって異なるので一概には言えず、本発明のインジゴカルミン製剤がその効果を十分に発揮する範囲であれば、特に限定されないが、例えば、インジゴカルミンの含有量を０．１５～０．２５重量％程度に調製した製剤２０ｍｌが挙げられる。インジゴカルミンが経時的に腸液で薄まり、観察が困難になるのを避けるためである。
　また、本発明は、インジゴカルミン製剤を使用する癌の診断方法も提供することができ、有用である。前記診断方法としては、例えば、気泡、便汁、粘液等を洗浄によって病変部位表面から除去する前処理工程、診断部位に本発明のインジゴカルミン製剤を散布する工程、および観察する工程を含む診断方法；気泡、便汁、粘液等を洗浄によって病変部位表面から除去する前処理工程、酢酸水溶液を診断部位に散布した後、診断部位に本発明のインジゴカルミン製剤を散布する工程、および観察する工程を含む診断方法が挙げられる。
　前処理工程により、気泡、便汁、粘液等を洗浄せずに、気泡、便汁、粘液等が病変部位に付着したままインジゴカルミン製剤の散布を行うと、かえって病変部位表面の構造が不明瞭になり診断の妨げになる可能性があるためである。洗浄時に水圧が強すぎると、病変部位から出血することもあるため、経口又は非経口で内視鏡装置を体内（例えば胃又は大腸等）に挿入し、通常２０ｍｌのシリンジに洗浄液を入れて内視鏡の鉗子口から直接洗浄を行う。また、状況に応じて水浸下で洗浄してもよい。病変部位洗浄に際して、蠕動誘発防止のために、微温湯（３７℃～４０℃）を用いることが好ましい。また、病変部位洗浄に際して、泡発生防止のために、胃腸内ガス排除剤を微温湯内に少量混ぜるのが好ましい。前記胃腸内ガス排除剤としては、例えば、ガスコン（登録商標）（製品名、一般名：ジメチコン、主成分：ジメチルポリシロキサン、キッセイ薬品工業社製）等が挙げられる。さらに、除去しにくい付着粘液にはタンパク質分解製剤を用いることが好ましい。前記タンパク質分解製剤としては、例えば、プロナーゼＭＳ（登録商標）（製品名、科研製薬社製）、ガスチーム（登録商標）（製品名、日医工ファーマ社製）等が挙げられる。散布工程では、内視鏡装置の電子スコープの鉗子口から０．１５～０．２５重量％程度の高濃度に調製した診断剤２０ｍｌを直接散布する態様が好適に挙げられる。インジゴカルミンが経時的に腸液で薄まり、観察が困難になることを避けるために、散布後速やかに、観察することが好ましい。観察工程において、病変部位が５０～８０μｍ程度で拡大が必要である場合等必要に応じて、拡大観察を行ってもよい。拡大観察時の拡大倍率は、特に限定されないが、通常２０～２００倍程度、３０～１００倍程度が好ましい。
　さらに、前記診断方法において、病変部位表層にインジゴカルミンが貯留する場合等必要に応じて、クリスタルバイオレットを用いた染色法を追加してもよい。クリスタルバイオレット（商品名、ピオクタニンブルー（Pyoktanin Blue）、米山薬品工業社製）は、濃く染めすぎると、かえって診断が難しくなるため、通常０．０１～０．０８％程度、好ましくは０．０２～０．０５％濃度を使用する。染色に際しては、散布チューブを用いて１滴ずつ必要最小限の量を病変部位のみに散布する。インジゴカルミン製剤と同様に、鉗子口から直接散布すると、粘膜が広範囲に染色され、観察時に光量不足になり視野が暗くなってしまうため、鉗子口から直接散布するのは好ましくない。
　本発明のインジゴカルミン製剤は、無菌化された溶液の形態で提供するのが好ましい。無菌化の方法としては、ろ過滅菌及びオートクレーブ滅菌等がある。オートクレーブ滅菌は、高圧蒸気滅菌とも言い、所定温度と圧力の飽和水蒸気を作って加熱することによる滅菌方法であり、オートクレーブ処理時の温度は、特に限定されないが、９０～１３５℃程度が好ましく、１１０～１３０℃程度がより好ましい。オートクレーブ処理時間は、特に限定されないが、１分～１時間程度が好ましい。例えば、日本薬局方では、１１５℃で３０分、１２１℃で２０分、１２６℃で１５分という滅菌条件が挙げられる。ろ過滅菌は、ろ過装置を用いてろ過し、微生物を除去する方法である。前記ろ過装置としては、ポリビニリデンフロライド，ポリエーテルスルフォン，ナイロン，ニトロセルロース、アセトセルロース等のセルロース誘導体、ポリカーボネート等のプラスチックあるいはテフロン（登録商標）製のメンブランフィルター等を用いたろ過装置等が挙げられ、市販品としては、デュラポア（Durapore）（商品名、ミリポア（Millpore）社）等が挙げられる。フィルターの孔径は０．２２μｍ（あるいはそれ以下、場合により０．４５μｍ）のものが目的に応じて使用できる。滅菌用フィルターは、膜の有効ろ過面積（ｃｍ２）当たり、適切な条件下で培養された指標菌Brevundimonas diminuta又はこれより小さな適当な菌１０－７個以上をチャレンジして二次側（膜又はフィルターのろ過後の液側）に無菌ろ液の得られるものであれば、特に限定されず使用することができる。
　本発明のインジゴカルミン製剤は、インジゴカルミンが分解されることなく、常温で３年以上安定に保存できる。
　以下に実施例及び比較例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　［実施例１～４及び比較例１～４］
　精製水２．５ｋｇにリン酸水素ナトリウム水和物を加えて溶解させた後、インジゴカルミンを徐々に添加しながら、攪拌し、溶解させた溶液を得た。次いで、前記溶液をビーカーに２５０ｇ分注し、下記表１記載の処方量となるように各添加剤を加え、溶解させた後、０．１ｍｏｌ／Ｌクエン酸溶液を添加し、ｐＨ６．４～７．４とした。得られた溶液を２０ｍＬ褐色バイヤル（不二硝子社製）に充填し、ゴム栓打栓・巻き締めを行い、実施例品１～４及び比較例品２～４の各試料を製造した。また、上記添加剤を加えずに比較例品１を製造した。なお、本実施例及び比較例では窒素バブリング又は窒素封入は行わずに各試料を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［試験例１］
　上記実施例品１～４及び比較例品１～４を３つずつ用意し、試料作製後から８０℃３日保存して、下記の方法でインジゴカルミンの含有量を測定し、外観の変化、異物の有無及びインジゴカルミンの含有量から、安定性を評価した。外観の変化は、前記条件で保存した後、各試料を目視で退色又は変色を判断した。異物の有無は、前記条件で保存した後、１１μｍのフィルターで各試料をろ過したときに、目視で確認可能な異物があるか否かで判断した。外観の変化の評価には、各試料の１つを無色透明バイヤルに充填し、冷暗所で保存したものを対照として用いた。インジゴカルミンの含有量の測定結果（３サンプルの平均値）を図１に示す。また、比較例１、３及び実施例１の試料の外観を図２に示す。
　［インジゴカルミンの含有量の測定方法］
　上記実施例品１～４及び比較例品１～４の各試料について、下記条件で調製時と８０℃３日保存後のインジゴカルミンの含有量（ｍｇ）を算出し、調整時の含有量を１００％として、８０℃３日保存後のインジゴカルミンの含有量（％）を算出した。
　各試料について、インジゴカルミン約２０ｍｇに対応する容量を正確に量り、薄めた希塩酸（１→１００）を加えて、正確に２００ｍＬの溶液を得た。この溶液２．５ｍＬを正確に量り、薄めた希塩酸（１→１００）を加えて正確に２５ｍＬの溶液を得て、これを試料溶液とした。別に、定量用インジゴカルミン約２０ｍｇ（別途１ｇ、１０５℃、２時間で乾燥減量を測定しておく）を正確に量り、薄めた希塩酸（１→１００）を加えて正確に２５ｍＬの溶液とし、標準溶液とした。
　試料溶液及び標準溶液につき、「第十五改正　日本薬局方　一般試験法　紫外可視吸光度測定法」に記載の方法に従い、波長６１０ｎｍにおける吸光度を自記分光高度計（製品名：ＵＶ－２５５０、島津製作所社製）にて測定した。
　測定した吸光度の値から、式（１）を用いてインジゴカルミンの含有量（ｍｇ）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
 （式中、ＷＳは乾燥物に換算した定量用インジゴカルミンの秤取量を表し、ＡＴは試料溶液の吸光度を表し、ＡＳは標準溶液の吸光度を表す。）
　実施例品１～４及び比較例品１、２、４については、フィルターでろ過したときに、目視で確認できる異物（沈殿物）は見られず、著しい退色又は変色も見られなかった。比較例品３は、目視にて茶色の沈殿物が確認された。また、比較例品１～４では、インジゴカルミンの含有量が減少し、安定性を有しなかった。この結果から、比較例３では還元剤を含有してもインジゴカルミンが劣化し、変色してしまい、すべての還元剤がインジゴカルミンの安定性を改善できるわけではないことが確認された。さらに、添加剤として没食子酸プロピル又はエデト酸二ナトリウムを添加した場合（比較例品２、４）、インジゴカルミンの溶解度（溶媒：水、２５℃）は向上したが、安定性は向上しなかった。これは、インジゴカルミンの溶解度を向上させたとしても、必ずしもインジゴカルミンの安定性は向上しないことを意味している。一方、本発明のインジゴカルミン製剤は、沈殿物も生成せず、変色も起こさず、インジゴカルミンの含有量も十分であることから、顕著に優れた経時的保存安定性を有することが確認された。
　本発明によれば、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、Ｌ－システイン及びタンニン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の還元剤と、インジゴカルミンとを含有することにより、保存安定性が改善されたインジゴカルミン製剤を提供することができる。

Claims (6)

  1. 　アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、Ｌ－システイン及びタンニン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の還元剤と、インジゴカルミンとを含有することを特徴とする、保存安定化されたインジゴカルミン製剤。
  2. 　還元剤が、アスコルビン酸である請求項１に記載のインジゴカルミン製剤。
  3. 　水性製剤である請求項１又は請求項２に記載のインジゴカルミン製剤。
  4. 　癌の診断剤である請求項１～請求項３のいずれかに記載のインジゴカルミン製剤。
  5. 　請求項１～請求項４のいずれかに記載のインジゴカルミン製剤を使用することを特徴とする癌の診断方法。
  6. 　癌の診断剤の製造のための請求項１～請求項３のいずれかに記載のインジゴカルミン製剤の使用。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017061521A (ja) * 2011-03-04 2017-03-30 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 経口投与用タペンタドールの水性医薬製剤
WO2018100277A1 (fr) * 2016-12-01 2018-06-07 Provepharm Life Solutions Procede de preparation du carmin d'indigo
US10898452B2 (en) 2016-09-23 2021-01-26 Gruenenthal Gmbh Stable formulation for parenteral administration of Tapentadol
US11013701B2 (en) 2015-03-27 2021-05-25 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5490994A (en) * 1994-07-27 1996-02-13 Kraft Foods, Inc. Method of stabilizing the color of the disodium salt of 5,5'-indigotin disulfonic acid
JP2003171318A (ja) * 2001-12-03 2003-06-20 Japan Science & Technology Corp 静脈内注入単一ネフロン機能診断用薬剤
WO2005108503A1 (ja) * 2004-05-07 2005-11-17 San-Ei Gen F.F.I., Inc. タール色素の退色抑制方法、及び退色が抑制されてなるタール色素含有組成物
JP2008273900A (ja) * 2007-05-02 2008-11-13 Takamasa Kanbe 内視鏡検査用薬剤
WO2010018723A1 (ja) * 2008-08-12 2010-02-18 マイラン製薬株式会社 液状インジゴカルミン製剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5490994A (en) * 1994-07-27 1996-02-13 Kraft Foods, Inc. Method of stabilizing the color of the disodium salt of 5,5'-indigotin disulfonic acid
JP2003171318A (ja) * 2001-12-03 2003-06-20 Japan Science & Technology Corp 静脈内注入単一ネフロン機能診断用薬剤
WO2005108503A1 (ja) * 2004-05-07 2005-11-17 San-Ei Gen F.F.I., Inc. タール色素の退色抑制方法、及び退色が抑制されてなるタール色素含有組成物
JP2008273900A (ja) * 2007-05-02 2008-11-13 Takamasa Kanbe 内視鏡検査用薬剤
WO2010018723A1 (ja) * 2008-08-12 2010-02-18 マイラン製薬株式会社 液状インジゴカルミン製剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIXON M ET AL.: "On the Reducing Power of Glutathione and Cysteine", BIOCHEMICAL JOURNAL, vol. 21, no. 4, 1927, pages 844 - 851 *
HIROKAWA SHOTEN: "Indigo Carmine", DAI JUYON KAISEI THE JAPANESE PHARMACOPOEIA KAISETSUSHO, 2001, pages C276 - C279 *
JIHO, INC.: "Indigo Carmine", NIPPON IYAKUHINSHU IRYOYAKU 2009 NENBAN, 1 September 2008 (2008-09-01), pages 366 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017061521A (ja) * 2011-03-04 2017-03-30 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 経口投与用タペンタドールの水性医薬製剤
US11547678B2 (en) 2011-03-04 2023-01-10 Gruenenthal Gmbh Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
US11013701B2 (en) 2015-03-27 2021-05-25 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
US10898452B2 (en) 2016-09-23 2021-01-26 Gruenenthal Gmbh Stable formulation for parenteral administration of Tapentadol
WO2018100277A1 (fr) * 2016-12-01 2018-06-07 Provepharm Life Solutions Procede de preparation du carmin d'indigo
CN110023414A (zh) * 2016-12-01 2019-07-16 普如制药生命解决方案公司 制备靛蓝胭脂红的方法
KR20190088486A (ko) * 2016-12-01 2019-07-26 프로베팜 라이프 솔루션즈 인디고 카민(indigo carmine)을 제조하기 위한 공정
AU2017369779B2 (en) * 2016-12-01 2020-01-02 Provepharm Life Solutions Process for preparing indigo carmine
US10767054B2 (en) 2016-12-01 2020-09-08 Provepharm Life Solutions Process for preparing indigo carmine
CN110023414B (zh) * 2016-12-01 2021-03-19 普如制药生命解决方案公司 制备靛蓝胭脂红的方法
RU2748041C2 (ru) * 2016-12-01 2021-05-19 Прувфарм Лайф Солюшнз Способ получения индигокармина
KR102432094B1 (ko) 2016-12-01 2022-08-12 프로베팜 라이프 솔루션즈 인디고 카민(indigo carmine)을 제조하기 위한 공정

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