CN109620800A - 一种阿司匹林二乙氨基乙酯外用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿司匹林二乙胺基乙酯及其药用盐的外用药物组合物。为增加阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂在长期存储过程中的稳定性，降低原料药阿司匹林二乙氨基乙酯在存储过程中降解，生成杂质A，B，C，D和乙酸。通过在外用溶液剂中添加枸橼酸，有效抑制了外用溶液剂中阿司匹林二乙氨基乙酯的降解，进而增强了外用溶液剂的稳定性。所得阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂制备方法简单，可采用常规制备方法生产，具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点。

Description

一种阿司匹林二乙氨基乙酯外用药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿司匹林二乙氨基乙酯外用药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
早在1853年夏尔·弗雷德里克·热拉尔就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1897年德国化学家菲利克斯·霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。阿司匹林已应用超过百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，能够降低血栓发生的危险，在心血管疾病患者中应用广泛，尤其对于冠心病、脑梗塞及血栓性病变，疗效确切。胃肠道症状是阿司匹林最常见的不良反应，较常见的症状有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等。口服阿司匹林可直接剌激胃黏膜引起上腹不适及恶心呕吐。长期使用易致胃黏膜损伤，引起胃溃疡及胃出血。长期使用应经常监测血象、大便隐血试验及必要的胃镜检査。
在阿司匹林应用方法和时间上，不少人也存在着误区，自从阿司匹林肠溶片问世后，往往就忽略了该药对胃粘膜的伤害问题，似乎用了肠溶片就保险了，再也不会对胃部造成伤害。有的医生认为阿司匹林虽然是长期给药，但服用的剂量很小，不至于伤害胃粘膜。其实，问题并不这么简单，不少患者最终确实出现了隐忧。
中国专利201310284790.6，一种阿司匹林衍生物及其组合物与应用，公开了一种阿司匹林衍生物及其制备方法，该衍生物穿越生物膜的效率相比阿司匹林大幅度提高，使其经皮吸收成为可能。
其中，R1代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，R2代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，X2-代表二价负离子，n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10。专利中尤其提到了乙酰水杨酸二乙氨基乙酯(即阿司匹林二乙氨基乙酯)及其盐可以外用给药，其治疗作用和口服阿司匹林相当。
阿司匹林二乙氨基乙酯结构如下：
上述专利虽然公开了阿司匹林二乙氨基乙酯及其药用盐的结构，并提到可以将其制备成外用制剂，并罗列了诸多可以用于制剂的辅料，但是该专利并未对外用溶液剂进行详细研究，也没有公开其任何的降解杂质，最后也没有提出任何可以用于降低外用溶液剂中降解杂质生成的技术手段和技术方案。
从上述结构可以看出，该分子中存在两个酯键，在强酸，强碱或加热条件下水解，产生相应的降解杂质，结构如下：
杂质A：
杂种B(阿司匹林)：
杂质C(水杨酸)：
杂质D(二乙氨基乙醇)：
以及水解后生成的乙酸，共计五种杂质，在此统称为降解杂质。在对阿司匹林二乙氨基乙酯的研究过程中，的确观察到了上述五种杂质的产生。
现有技术并未公开任何外用制剂的处方和工艺，可以用于减少外用制剂中上述降解杂质的生成。并最终获得一种稳定的阿司匹林二乙氨基乙酯外用制剂。
发明内容：
针对上述现有技术的缺陷，发明人经过深入研究，得到一种处方和工艺简单，稳定性和重现性好的含有阿司匹林二乙氨基乙酯的外用药物组合物。并给出制备工艺将其制备成外用溶液剂。从而达到显著增强阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂存储稳定性的目的。
该药物组合物的制备方法简单，稳定好，易于工业化生产。
本发明所述组合物以阿司匹林二乙氨基乙酯为主药成分，由稳定剂，增稠剂，pH调节剂，纯化水组成。可经过如下步骤进一步制备成外用溶液制剂：
1)取阿司匹林二乙氨基乙酯原料药，粉碎，备用；
2)取总体积80％的纯化水，溶解稳定剂；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得阿司匹林二乙氨基乙酯原料药粉末，增稠剂，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加纯化水至全量，调节pH值，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，灌装于高密度聚乙烯外用溶液瓶中，得阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂；
其特征在于，所述稳定剂为枸橼酸。
所述阿司匹林二乙氨基乙酯还可以是其药用盐，可以是硫酸盐，盐酸盐，酒石酸盐或醋酸盐中的一种。
进一步的，所述粉碎的操作，为将原料药粉碎至细粉，即所得粉末能全部通过80目筛，并含能通过100目筛不少于95％的粉末；所述增稠剂为甘油，pH调节剂为0.1M盐酸或0.1M氢氧化钠，所述pH值为5.5-5.8，所述外用溶液剂，还可以进一步装入喷雾剂瓶中，作为喷雾剂使用。
本专利所述外用溶液剂处方如下：
制备方法如下：
1)取阿司匹林二乙氨基乙酯原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的纯化水，溶解枸橼酸；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得阿司匹林二乙氨基乙酯原料药粉末，甘油搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加纯化水至100ml，以0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液调节pH值至5.5-5.8，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，灌装于高密度聚乙烯溶液瓶中，得阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂。
本专利所述外用溶液剂进一步优选的处方如下：
原辅料 处方1 处方2 处方3 处方4
阿司匹林二乙氨基乙酯盐酸盐，以阿司匹林二乙氨基乙酯计 1.5g / / /
阿司匹林二乙氨基乙酯硫酸盐，以阿司匹林二乙氨基乙酯计 / 1.5g / /
阿司匹林二乙氨基乙酯醋酸盐，以阿司匹林二乙氨基乙酯计 / / 1.5g /
阿司匹林二乙氨基乙酯酒石酸盐，以阿司匹林二乙氨基乙酯计 / / / 1.5g
枸橼酸 1.0g 1.0g 1.0g 1.0g
甘油 2.0g 2.0g 2.0g 2.0g
纯化水定容至 100ml 100ml 100ml 100ml
0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液 适量 适量 适量 适量
pH调节至 5.5-5.8 5.5-5.8 5.5-5.8 5.5-5.8
共制成 1支 1支 1支 1支
。
制备方法如下：
1)取阿司匹林二乙氨基乙酯药用盐原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的纯化水，溶解枸橼酸；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得阿司匹林二乙氨基乙酯药用盐原料药粉末，甘油搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加纯化水至全量，以0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液调节pH值至5.5-5.8，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，灌装于高密度聚乙烯溶液瓶中，加盖，得阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂。
本发明为增加阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂在长期存储过程中的稳定性，降低原料药阿司匹林二乙氨基乙酯在存储过程中降解，生成杂质A，B，C，D和乙酸。通过在外用溶液剂中添加枸橼酸，有效抑制了外用溶液剂中阿司匹林二乙氨基乙酯的降解，进而增强了外用溶液剂的稳定性。
所得阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂制备方法简单，可采用常规制备方法生产，具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点。通过如下实验进一步说明本发明专利申请。
实验一：处方筛选(作为稳定剂的弱酸种类的筛选)
根据本发明专利申请的设计初衷，即向阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂中加入不同弱酸D-苹果酸，D-酒石酸，醋酸，枸橼酸和磷酸，和pH调节剂氢氧化钠组成缓冲体系，在维持外用溶液pH值的同时，增强溶液的存储稳定性。加入甘油，在维持溶液渗透压的同时，使溶液具有一定粘性，在将溶液涂覆在给药部位后，较长时间的留在给药部位从而发挥疗效。
同时阿司匹林二乙氨基乙酯及弱酸提供部分渗透压，甘油提供其余渗透压，维持溶液等渗或偏高渗。
原料药阿司匹林二乙氨基乙酯或其药用盐(硫酸盐，盐酸盐，醋酸盐，酒石酸盐)水溶性较好(见试验部分)。减小粒径仅是为了增加其溶解速度，缩短溶解时间。
为了增加病人的顺应性，在保证外用溶液稳定性的前体下，尽量减小对注射部位的刺激，考虑弱酸溶液的缓冲范围，将外用溶液pH值设定为5.5-5.8。
阿司匹林二乙氨基乙酯及药用盐水溶性测定(测定温度：25℃)：
。
通过如下处方及工艺对外用溶液处方进行筛选：
表1阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂处方筛选
制备工艺：
1)取阿司匹林二乙氨基乙酯原料药，粉碎，备用；
2)取总体积80％的纯化水，按如上处方依次溶解处方量D-苹果酸，或D-酒石酸，或醋酸，或枸橼酸，或磷酸；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得阿司匹林二乙氨基乙酯原料药粉末，以及甘油，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加纯化水至全量，以0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液调节pH值至5.5-5.8，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，灌装于外用液体高密度聚乙烯瓶中，加盖，得阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂。
实验结果检测：将所得6个处方的外用溶液置60℃，RH20％±5％；条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测阿司匹林二乙氨基乙酯含量及有关物质。检测数据如下表所示。
表2不同弱酸作为稳定剂的处方杂质检验结果(60℃，RH20％±5％)
此处方筛选实验，以不加稳定剂和加入不同弱酸作为稳定剂考察所得处方产品在高温条件下的稳定性，为进一步的处方用量筛选奠定基础，实验中发现，加入稳定剂的处方比未加稳定剂的处方稳定，并且当以枸橼酸为稳定剂时，在高温条件下，所得产品较其他处方稳定，具体表现为，第5天，第10天样品中原料药含量高，降解杂质总量和总杂质均较低。故选用枸橼酸作为稳定剂，做进一步的处方筛选。
实验二：处方筛选(枸橼酸用量的筛选)
处方 处方1 处方2 处方3
阿司匹林二乙氨基乙酯(g) 1.5g 1.5g 1.5g
枸橼酸(g) 1.0g 2.0g 4.0g
甘油(g) 2.0g 2.0g 2.0g
纯化水定容至 100ml 100ml 100ml
0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液 适量 适量 适量
pH 5.5-5.8 5.5-5.8 5.5-5.8
共制成 1支 1支 1支
。
制备方法同试验一。
实验结果检测：将所得3个处方的外用溶液置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％；强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测阿司匹林二乙氨基乙酯含量及有关物质。检测数据如下表所示。
表3不同用量枸橼酸作为稳定剂的处方杂质检验结果(60℃，RH20％±5％)
此处方筛选实验，以不同用量枸橼酸作为稳定剂考察所得处方产品在高温下的稳定性，实验中发现，当枸橼酸用量在1％-4％时，在高温条件下，所得产品较稳定，具体表现为，第5天，第10天样品中原料药含量，降解杂质总量和总杂质相近。考虑到成本问题，选用1.0％的枸橼酸作为稳定剂，即选择处方1作为最佳处方。
将处方一进行推广，改变盐型，得到另外4种盐型的外用溶液剂，处方如下：
原辅料 用量 用量 用量 用量 用量
阿司匹林二乙氨基乙酯 1.5g / / / /
阿司匹林二乙氨基乙酯盐酸盐，以阿司匹林二乙氨基乙酯计 / 1.5g / / /
阿司匹林二乙氨基乙酯硫酸盐，以阿司匹林二乙氨基乙酯计 / / 1.5g / /
阿司匹林二乙氨基乙酯醋酸盐，以阿司匹林二乙氨基乙酯计 / / / 1.5g /
阿司匹林二乙氨基乙酯酒石酸盐，以阿司匹林二乙氨基乙酯计 / / / / 1.5g
枸橼酸 1.0g 1.0g 1.0g 1.0g 1.0g
甘油 2.0g 2.0g 2.0g 2.0g 2.0g
纯化水定容至 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml
0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液 适量 适量 适量 适量 适量
pH调节至 5.5-5.8 5.5-5.8 5.5-5.8 5.5-5.8 5.5-5.8
共制成 1支 1支 1支 1支 1支
。
制备工艺：
1)取阿司匹林二乙氨基乙酯药用盐原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的纯化水，溶解枸橼酸；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得阿司匹林二乙氨基乙酯或其药用盐原料药粉末，甘油搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加纯化水至全量，以0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液调节pH值至5.5-5.8，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，灌装于高密度聚乙烯溶液瓶中，加盖，得阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂。
实验三低温冻融实验分别取含有上述5种游离碱或盐型阿司匹林二乙氨基乙酯的外用溶液适量(含包装)，于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，如此循环三次，取样检测可见异物，判断是否有原料药析出。经检测，此5种外用溶液，经过三个循环的低温试验，均未见可见异物异常。
实验四6个月加速稳定性实验分别取实施例1-5五种处方的阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂样品分别编号A-E，分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储6个月，分别于0月，1月，2月，3月，6月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示。
表4五个处方的阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂加速稳定性考察
由上表数据可以看出，依本发明所述处方和工艺制备的五种阿司匹林二乙氨基乙酯或其药用盐外用溶液剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，6个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过99.0％，降解杂质总量均小于0.025％，总杂质均低于0.5％，可见异物均合格。
基于如上分析，依本发明所述处方和工艺制备的五种阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂在加速条件下，存储6个月后的数据显示，其稳定性良好，尤其是降解杂质总量的含量得到有效控制，并且优于未加入稳定剂的处方，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。
具体实施方式
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。
实施例1阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂的制备(单位：g)
处方：
原辅料 用量
阿司匹林二乙氨基乙酯 1.5g
枸橼酸 1.0g
甘油 2.0g
纯化水定容至 100ml
0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液 适量
pH调节至 5.5-5.8
共制成 1支
。
制备方法如下：
1)取阿司匹林二乙氨基乙酯原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的纯化水，溶解枸橼酸；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得阿司匹林二乙氨基乙酯原料药粉末，甘油，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加纯化水至全量，以0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液调节pH值至5.5-5.8，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，灌装于外用液体高密度聚乙烯瓶中，加盖，得阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂。
实施例2阿司匹林二乙氨基乙酯盐酸盐外用溶液剂的制备(单位：g)
处方：
原辅料 用量
阿司匹林二乙氨基乙酯盐酸盐，以阿司匹林二乙氨基乙酯计 1.5g
枸橼酸 1.0g
甘油 2.0g
纯化水定容至 100ml
0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液 适量
pH调节至 5.5-5.8
共制成 1支
。
制备方法如下：
1)取阿司匹林二乙氨基乙酯盐酸盐原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的纯化水，依次溶解枸橼酸；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得阿司匹林二乙氨基乙酯盐酸盐原料药粉末，甘油，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加纯化水至全量，以0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液调节pH值至5.5-5.8，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，灌装于外用液体高密度聚乙烯瓶中，加盖，得阿司匹林二乙氨基乙酯盐酸盐外用溶液剂。
实施例3阿司匹林二乙氨基乙酯硫酸盐外用溶液剂的制备(单位：g)
处方：
原辅料 用量
阿司匹林二乙氨基乙酯硫酸盐，以阿司匹林二乙氨基乙酯计 1.5g
枸橼酸 1.0g
甘油 2.0g
纯化水定容至 100ml
0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液 适量
pH调节至 5.5-5.8
共制成 1支
。
制备方法如下：
1)取阿司匹林二乙氨基乙酯硫酸盐原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的纯化水，依次溶解枸橼酸；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得阿司匹林二乙氨基乙酯硫酸盐原料药粉末，甘油，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加纯化水至全量，以0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液调节pH值至5.5-5.8，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，灌装于外用液体高密度聚乙烯瓶中，加盖，得阿司匹林二乙氨基乙酯硫酸盐外用溶液剂。
实施例4阿司匹林二乙氨基乙酯醋酸盐外用溶液剂的制备(单位：g)
处方：
原辅料 用量
阿司匹林二乙氨基乙酯醋酸盐，以阿司匹林二乙氨基乙酯计 1.5g
枸橼酸 1.0g
甘油 2.0g
纯化水定容至 100ml
0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液 适量
pH调节至 5.5-5.8
共制成 1支
。
制备方法如下：
1)取阿司匹林二乙氨基乙酯醋酸盐原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的纯化水，依次溶解枸橼酸；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得阿司匹林二乙氨基乙酯醋酸盐原料药粉末，甘油，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加纯化水至全量，以0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液调节pH值至5.5-5.8，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，灌装于外用液体高密度聚乙烯瓶中，加盖，得阿司匹林二乙氨基乙酯醋酸盐外用溶液剂。
实施例5阿司匹林二乙氨基乙酯酒石酸盐外用溶液剂的制备(单位：g)
处方：
制备方法如下：
1)取阿司匹林二乙氨基乙酯酒石酸盐原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的纯化水，依次溶解枸橼酸；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得阿司匹林二乙氨基乙酯酒石酸原料药粉末，甘油，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加纯化水至全量，以0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液调节pH值至5.5-5.8，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，灌装于外用液体高密度聚乙烯瓶中，加盖，得阿司匹林二乙氨基乙酯酒石酸盐外用溶液剂。

Claims (9)

1.一种含有阿司匹林二乙氨基乙酯的外用药物组合物，由主药成分阿司匹林二乙氨基乙酯，稳定剂，增稠剂，pH调节剂，纯化水组成，可经过如下步骤进一步制备成外用溶液制剂：
1)取阿司匹林二乙氨基乙酯原料药，粉碎，备用；
2)取总体积80％的纯化水，溶解稳定剂；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得阿司匹林二乙氨基乙酯原料药粉末，增稠剂，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加纯化水至全量，调节pH值，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，灌装于高密度聚乙烯外用溶液瓶中，得阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂；
其特征在于，所述稳定剂为枸橼酸。
2.如权利要求1所述的外用药物组合物，其特征在于，所述阿司匹林二乙氨基乙酯还可以是其硫酸盐，盐酸盐，酒石酸盐或醋酸盐中的一种。
3.如权利要求1所述的外用药物组合物，其特征在于，所述增稠剂为甘油，pH调节剂为0.1M盐酸或0.1M氢氧化钠，所述pH值为5.5-5.8。
4.如权利要求3所述的外用药物组合物，其特征在于，所述外用药物组合物处方如下：
原辅料 用量 阿司匹林二乙氨基乙酯 1.5g 枸橼酸 1.0g 甘油 2.0g 纯化水 定容至100ml 0.1M盐酸或氢氧化钠 适量 pH 调节至5.5-5.8
。
5.如权利要求3所述的外用药物组合物，其特征在于，所述外用药物组合物处方如下：
6.如权利要求3所述的外用药物组合物，其特征在于，所述外用药物组合物处方如下：
原辅料 用量 阿司匹林二乙氨基乙酯硫酸盐，以阿司匹林二乙氨基乙酯计 1.5g 枸橼酸 1.0g 甘油 2.0g 纯化水定容至 100ml 0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液 适量 pH调节至 5.5-5.8 共制成 1支
。
7.如权利要求3所述的外用药物组合物，其特征在于，所述外用药物组合物处方如下：
原辅料 用量 阿司匹林二乙氨基乙酯醋酸盐，以阿司匹林二乙氨基乙酯计 1.5g 枸橼酸 1.0g 甘油 2.0g 纯化水定容至 100ml 0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液 适量 pH调节至 5.5-5.8 共制成 1支
。
8.如权利要求3所述的外用药物组合物，其特征在于，所述外用药物组合物处方如下：
原辅料 用量 阿司匹林二乙氨基乙酯酒石酸盐，以阿司匹林二乙氨基乙酯计 1.5g 枸橼酸 1.0g 甘油 2.0g 纯化水定容至 100ml 0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液 适量 pH调节至 5.5-5.8 共制成 1支
。
9.如权利要求4-8所述任一外用药物组合物，其特征在于，制备方法如下：
1)取阿司匹林二乙氨基乙酯药用盐原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的纯化水，溶解枸橼酸；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得阿司匹林二乙氨基乙酯药用盐原料药粉末，甘油搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加纯化水至全量，以0.1M盐酸或氢氧化钠水溶液调节pH值至5.5-5.8，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，灌装于高密度聚乙烯溶液瓶中，加盖，得阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂。
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