KR102432094B1 - 인디고 카민(indigo carmine)을 제조하기 위한 공정 - Google Patents
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Abstract
2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하기 위한 공정으로서, 공급 원료는 인디고이고, 상기 공정은 다음의 단계를 포함한다: i) 인디고가 5,5'-인디고술폰산을 함유하는 혼합물을 생성하는 술폰화 처리에 도입되는 단계, 상기 공정은 다음의 ㅌ특징을 가지며: ii) 단계 i)에서 얻어진 혼합물이 류코-5,5'-인디고술폰산을 포함하는 조성물을 얻기 위해 환원 처리, 및 선택적으로 정제 단계에 도입되는 단계, iii) 상기 류코-5,5'-인디고술폰산이 단계 ii)로부터 생성된 상기 조성물로부터 분리되는 단계, iv) 단계 iii)으로부터 생성된 상기 류코-5,5'-인디고술폰산이 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제공하기 위해 산화되는 단계.
Description
본 발명은 인디고 카민 분자를 제조하기 위한 신규한 공정에 관한 것으로, 이 공정은 고도의 순도를 달성하는 동시에 수행하기 매우 간단하고 높은 수율을 갖는 것이 가능하게 한다.
2나트륨(disodium) 5,5'-인디고술폰산염(indigosulfonate) 및 3,3'-디옥소-2,2'-비스(인돌리덴)-5,5'-디술폰산염(CAS 번호 860-22-0)으로도 알려진 인디고 카민은, 인쇄 및 사진의 분야 뿐 아니라 식품, 의약품 및 화장품 분야에서의 염료로서의 사용으로 알려져 있다(R.W. Sabnis, Handbook of Biological Dyes and Stains, 2010, Wiley and Sons, page 239). 식품 분야에서, 인디고 카민은 EFSA Journal 2014; 12(7): 3768에 보고된 설명의 대상이다. 의약 분야에서, 이는 특정 종양 세포의 검출을 위해, 죽어가는 조직에 특히 사용된다. 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염은 일반적으로 아래 도식 1에 요약된 반응에 따라 인디고 또는 2-(1,3-디하이드로-3-옥소-2H-인돌-2-일리덴)-1,2-디하이드로-3H-인돌-3-온(CAS 번호: 482-89-3)으로부터 얻어진다:
도식 1
그러나, 이 반응 과정에서, 대개 5, 5', 7, 7' 위치에 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라술폰화된 다른 화합물이 주로 형성된다.
2나트륨 5,5'-인디고술폰산염
디술폰화된(disulfonated) 이성질체는 다량으로 존재하며, 이들의 물리화학적 특성은 인디고 카민의 물리화학적 특성과 매우 유사하다. 디술폰화된 분자의 구조적 유사성은 이들을 분리하기 어렵게 만든다. 디술폰화된 이성질체의 존재는 의학적 진단적 적용(application)으로 바람직하지 않은 오염물의 환자의 신체 내로의 도입의 단점을 갖는다. 김성훈 등의 Korean J. Anesthesiol. 2011 Nov; 61(5): 435-438는 불순물을 함유하는 인디고 카민이 투여된 환자의 경우의 저혈압 케이스를 기술하였다. 이러한 부작용은 불순물에 기인하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 실질적으로 불순물, 특히 디술폰화된 불순물이 없는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하기 위한 공정을 개발하는 것이었다. 식품 분야의 EFSA 요건 및 의약 분야의 표준 ICH(인간 사용을 위한 의약품 등록을 위한 기술적 요건의 조화에 대한 국제 회의;ICH 조화된 3부(tripartite) 지침-신약 물질 내의 불순물-Q3A(R2); Step 4 버젼; 2006년 10월 25일)를 준수하는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염에 대한 접근을 제공하는 공정을 개발하고자 했다. ICH 표준은 활성 성분이 활성 성분에 비해 0.10% 이상의 함량의 미확인된 불순물을 함유해서는 안됨을 규정한다. 빠르고, 저렴하고, 효율적이며, 높은 수율을 갖고, 산업 규모로 쉽게 확대 적용할 수 있는 공정을 개발하고자 했다.
본 발명은 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염(indigosulfonate)을 제조하는 공정에 관한 것으로서, 출발 물질은 인디고이며, 상기 공정은: i) 인디고가 5,5'-인디고술폰산을 함유하는 혼합물을 생성하는 술폰화반응에 도입되는 단계, ii) 단계 i)에서 얻어진 혼합물이 류코(leuco)-5,5'-인디고술폰산을 포함하는 조성물을 얻기 위해 환원 처리, 및 선택적으로 정제 단계에 도입되는 단계, iii) 상기 류코-5,5'-인디고술폰산이 단계 ii)로부터 유래된 상기 조성물로부터 분리되는 단계, iv) 단계 iii)으로부터 유래된 상기 류코-5,5'-인디고술폰산이 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염으로 산화되는 단계를 포함한다.
바람직한 구체예에 따르면, 단계 i)의 환원 처리는 수성 매질 내에서 디티온산 나트륨(sodium dithionite)을 사용하여 수행된다.
바람직한 구체예에 따르면, 상기 류코-5,5'-인디고술폰산은 단계 ii)의 종료 시에 상기 반응 매질 내에 침전한다.
바람직한 구체예에 따르면, 단계 iii)은: iiia) 단계 ii)로부터 유래된 조성물의 여과, iiib) 필터 상에 남아있는 고체의 회수로 이루어지는 적어도 하나의 단계를 포함한다.
유리하게는, 단계 iii)은 또한, 단계 iiib) 후에, 수성 매질로 상기 고체를 세척하는 단계로 이루어지는 적어도 하나의 단계 iiic)를 포함한다.
보다 유리하게는, 단계 iiic)는 1회 내지 5회 적용된다.
바람직한 구체예에 따르면, 단계 iii)의 종료 시에 얻어진 상기 조성물은 상기 조성물의 총 몰 수에 비해 적어도 90 mol%의 류코-5,5'-인디고술폰산을 포함한다.
바람직한 구체예에 따르면, 단계 iv)는 단계 iv)는 산화제의 존재 하에 알콜 매질 내에서의 염기로의 처리로 이루어지는 적어도 하나의 단계 iva)를 포함한다.
유리하게는, 단계 iva)는 산화제의 존재 하에 에탄올 내에서의 나트륨 에톡시드(sodium ethoxide)로의 처리로 이루어진다.
유리하게는, 상기 산화제는 기상 산소이다.
바람직한 구체예에 따르면, 상기 공정은 또한 단계 iva) 후에, 일 이상의 알콜 및/또는 수성-알콜 용매로의 1회 이상의 세척으로 이루어지는 적어도 하나의 단계 ivb)를 포함한다.
본 발명은 또한 적어도 99.5%의 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 포함하는 조성물을 제조하기 위한 전술한 공정의 사용 방법에 관한 것으로, 상기 퍼센트는 290 nm에서의 검출을 이용한 고-압 액체 크로마토그래피(chromatography)에 의해 측정된다.
본 발명은 또한 불순물이 0.10% 초과의 양으로 존재하지 않는 조성물을 제조하기 위한 전술한 공정의 사용 방법에 관한 것으로, 상기 퍼센트는 290 nm에서의 검출을 이용한 고-압 액체 크로마토그래피에 의해 측정된다.
본 발명은 또한 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 포함하는 의약 또는 진단 제품을 제조하는 공정에 관한 것으로, 상기 공정은 위에서 기술되고 아래에서 상세하게 기술된 공정을 통한 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염의 제조 및 5,5'-인디고술폰산염의 약학적으로 허용되는 지지체로의 도입을 포함한다.
본 발명은 또한 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 포함하는 식품 조성물을 제조하기 위한 공정에 관한 것으로, 상기 공정은 위에서 기술되고 아래에서 상세히 기술되는 공정을 통한 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염의 제조 및 5,5'-인디고술폰산염의 식품 적용과 호환 가능한(compatible) 지지체로의 도입을 포함한다.
예를 들어, 후자의 공정은 식품 착색 조성물, 또는 착색된 식품 조성물의 제조에 관련될 수 있다.
발명자들은 놀랍게도, 류코-5,5'-인디고술폰산이 인디고의 술폰화 및 환원 처리의 적용에 의해 얻어진 이의 디술폰화된 이성질체로부터 쉽게 분리될 수 있는 반면, 산 형태 또는 2나트륨염의 형태인 5,5'-인디고술폰산과 이의 디술폰화된 이성질체의 혼합물은 분리하기 어렵다는 것을 관측했다.
류코-5,5'-인디고술폰산
구체적으로, 상기 환원은 류코-5,5'-인디고술폰산이 난용성인 반응 매질 내에서 수행되는 반면, 이의 오염물, 특히 이의 디술폰화된 이성질체는 이 매질에 용해된다.
따라서, 이들 중간 생성물의 환원된 형태를 통한 진행은 높은 수율로 효과적인 분리를 허용한다. 따라서, 류코-5,5'-인디고술폰산이 회수된다. 이후 분리된 생성물은 산화 처리에 도입되어 높은 순도를 갖는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 형성할 수 있다.
단계 i): 인디고의 술폰화
출발 물질은 인디고 또는 2-(1,3-디하이드로-3-옥소-2H-인돌-2-일리덴)-1,2-디하이드로-3H-인돌-3-온(CAS: 482-89-3)이다. 인디고는 아래의 도식 2에 따른 술폰화 처리에 도입된다:
도식 2: 인디고의 술폰화 반응
이 공지된 반응은 통상적으로 황산 처리에 의해 수행된다. 예를 들어, 다음의 공보에 대한 참조가 만들어질 수 있다: US-647280; Tudora Baltac et al., Revista de Chimie (Bucharest, Romania) (2012), 63(6), 618-620; Iqbal T. Shadi et al., Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2004), (12), 1436-1437; Capron, F. (1863), Blues and carmines of indigo: a practical treatise on the fabrication of every commercial product derived from indigo; Philadelphia: H. C. Baird (https://catalog.hathitrust.org/Record/006218585); Vanessa Bianda et al., Bulgarian Journal of Science Education, Volume 22, Number 1, 2013; Charles E. Carraher et al., Journal of Macromolecular Science, Volume 15, Issue 5 1981, pages 773-785; R.W. Sabnis, Handbook of Biological Dyes and Stains, 2010, Wiley and Sons, page 239.
그러나, 본 발명의 공정은 이 반응의 생성물에 제한되지 않고, 이를 얻기 위한 공정에 관계 없이 5,5'-인디고술폰산 및 5,5'-인디고술폰산의 디술폰화된 이성질체를 포함하는 임의의 조성물에 적용될 수 있다.
출발 조성물이 인디고의 술폰화로부터 유래되는 경우, 이는 또한 5,5'-인디고술폰산 및 디술폰화된 이성질체에 더하여: 인디고, 모노술폰화된, 트리술폰화된, 테트라술폰화된 유도체, 및 이 반응의 부생성물을 포함할 수 있다. 그러나, 통상적으로, 이들 다른 유도체는 공지된 방법, 예를 들어 고-압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 제거된다.
출발 조성물이 인디고의 술폰화로부터 유래되는 경우, 이는 약 60% 내지 95%의 5,5'-인디고술폰산 및 5 내지 40%의 디술폰화된 이성질체, 바람직하게는 75 내지 80%의 5,5'-인디고술폰산 및 20 내지 25%의 디술폰화된 이성질체를 포함하며, 상기 퍼센트는 모든 디술폰화된 분자의 몰수의 합에 대한 몰수로서 주어진다. 그러나, 본 발명의 공정은 모든 비율로 이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물에 적용될 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 공정에서의 구현을 위해, 사용은 5,5'-인디고술폰산 및 이의 디술폰화된 이성질체가 출발 조성물의 총 몰 수에 대해 적어도 90 mol%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 및 더욱 바람직하게는 적어도 98%를 나타내는 출발 조성물로 만들어진다.
용어 5,5'-인디고술폰산의 "디술폰화된 이성질체"는 각각의 인돌기에 술폰산 또는 술폰산염 작용기가 치환된 인디고, 또는 2-(1,3-디하이드로-3-옥소-2H-인돌-2-일리덴)-1,2-디하이드로-3H-인돌-3-온의 구조를 갖는 임의의 분자를 의미한다. 5,7'-인디고술폰산은 5,5'-인디고술폰산의 디술폰화된 이성질체의 예이다.
단계 ii): 단계 i)로부터 유래된 혼합물의 환원
제1 단계에서, 5,5'-인디고술폰산을 포함하는 단계 i)로부터 유래된 혼합물은 류코-5,5'-인디고술폰산 및 다른 화합물의 혼합물을 생성하는 환원 처리에 도입된다.
유리하게는, 이러한 환원 처리는 환원제로서 나트륨 디티오나이트를 사용하여 수행된다. 대안적으로, 사용은 다음의 환원제: 비소 세스퀴황화물(arsenic sesquisulfide) 및 아황산 수소 나트륨, 황산 철(Ⅱ), 아연의 혼합물 중 하나 또는 다른 것으로 만들어질 수 있거나, 또는 전기 분해에 의한 환원물이 수행될 수 있다.
바람직하게는, 환원 처리는 수성 매질에서 수행된다.
유리하게는, 환원 처리는 40 내지 60 ℃, 유리하게는 45 내지 55 ℃ 범위의 온도에서 가열을 적용함으로써 수행된다.
바람직하게는, 처리의 총 지속 기간은 30분 내지 6시간, 유리하게는 1시간 내지 4시간이다.
바람직하게는, 환원 처리 후에, 얻어진 조성물은 류코-5,5'-인디고술폰산의 함량을 증가시킬 수 있는 조건 하에서 정제된다. 특히, 매질은 유기 용매로 추출되어 특정 오염 물질, 예를 들어 환원된 인디고를 제거한다. 추출은 에틸 아세테이트, 또는 비-술폰화된 성분을 추출하기에 적합한 임의의 다른 용매로 수행될 수 있다.
단계 iii): 류코-5,5'-인디고술폰산의 분리
제2 단계에서, 류코-5,5'-인디고술폰산은 반응 매질로부터 분리된다. 유리하게는, 류코-5,5'-인디고술폰산은 류코-5,5'-인디고술폰산의 침전, 이후 여과 및 고체의 회수에 의해 반응 매질로부터 분리된다.
바람직하게는, 단계 ii)는 이성질체 류코-5,5'-인디고술폰산이 침전되는 용매 내에서 수행되었다. 바람직하게는, 이성질체 류코-5,5'-인디고술폰산은 이를 포함하는 수성 조성물로부터 분리된다. 유리하게는, 분리는 단계 ii)로부터 유래된 반응 매질 내에서, 선택적으로 제1 정제, 예를 들어 유기 용매를 사용한 추출 후에 직접 수행된다. 유리하게는, 류코-5,5'-인디고술폰산은 단계 ii)의 종료 시 반응 매질 내에 침전된다.
대안적으로, 단계 ii)의 반응이 류코-5,5'-인디고술폰산이 용해 가능한 매질에서 수행되는 경우, 반응 매질에 대한 물의 첨가, 또는 용매 교환은 이후 류코-5,5'-인디고술폰산을 침전시키기 위해 수행될 수 있다.
바람직하게는, 분리는 여과 지지체를 통해 단계 ii)로부터 유래된 반응 매질을 통과시킴으로써 수행된다. 예를 들어, 단계 ii)로부터 유래된 반응 매질은 다공성 3 필터 깔때기 또는 멀티필라멘트 폴리프로필렌 필터링 거즈와 같은 필터를 통해 여과될 수 있다. 유리하게는, 단계 ii)로부터 유래된 반응 매질은 바람직하게는 40 내지 60 ℃, 유리하게는 45 내지 55 ℃ 범위의 온도에서 고온-여과된다.
이러한 조건 하에서, 고체인 이성질체 류코-5,5'-인디고술폰산은 필터에 의해 유지되는 반면, 단계 ii)로부터의 반응 매질에서 용해 가능한 반응 매질의 다른 성분은 여과 동안 수성 상에 혼입된다(entrained).
유리하게는, 이러한 여과는 유기 용매, 예를 들어 THF 내에서 고체를 슬러리화하는 것, 및 이에 따라 형성된 페이스트를 여과하는 것으로 이루어지는 처리로 완료될 수 있다. 이러한 슬러리화는 류코-5,5'-인디고술폰산의 순도를 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 류코-5,5'-인디고술폰산 분리 단계를 물에 의한 세척과 같은 추가적인 정제에 의해, 예를 들어 40 내지 60 ℃, 유리하게는 45 내지 55 ℃ 범위의 온도로 되는 물 내의 류코-5,5'-인디고술폰산을 포함하는 고체 상을 취하는 것, 및 이후 이에 따라 제조된 현탁액(suspension)을 여과하는 것에 의해 완료하는 것이 유리하게 고려된다. 필터 상에서 회수된 고체는 류코-5,5'-인디고술폰산이다. 이것의 순도는 이러한 추가적인 정제 단계에 의해 향상된다.
유리하게는, 류코-5,5'-인디고술폰산의 물에 의한 세척의 조작은 1회 내지 5회, 더욱 바람직하게는 2회 내지 4회 적용된다.
유리하게는, 이러한 세척은 유기 용매, 예를 들어 THF 내에서 고체를 슬러리화하는 것 및 이에 따라 형성된 슬러리를 여과하는 것으로 이루어지는 처리로 완료될 수 있다.이러한 슬러리화는 류코-5,5'-인디고술폰산의 수도를 향상시키는 것을 가능하게 한다.
유리하게는, 정제 처리는 예상되는 수준의 순도를 갖는 류코-5,5'-인디고술폰산이 얻어질 때까지 반복된다. 바람직하게는, 정제 처리는 조성물의 몰 수에 대해, 적어도 99 mol%의 류코-5,5'-인디고술폰산을 포함하는 조성물이 얻어질 때까지 반복된다.
5,5'-인디고술폰산은 본 발명의 공정을 수행하는데 있어 필수적인 중간체이다.
단계 ii)로부터 유래된 반응 매질로부터 류코-5,5'-인디고술폰산을 분리하기 위해 다른 기술, 예를 들어 고-압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용할 수 있다. 그러나, 여과는 산업 규모로 매우 쉽게 확대 적용될 수 있는 실용적이고 효율적인 방법이라는 이점을 갖는다.
단계 iv): 류코-5,5'-인디고술폰산의 산화
제4 단계에서, 류코-5,5'-인디고술폰산은 아래 도식 3에 따른 적절한 산화 처리를 통해 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염으로 전환된다:
도식 3: 류코-5,5'-인디고술폰산의 인디고 카민으로의 환원
유리하게는, 이러한 처리는 산화제의 존재 하에 알콜 매질 내에서 염기로의 처리로 이루어진다. 바람직하게는, 류코-5,5'-인디고술폰산은 알콜 매질 내에서 산화제의 존재 하에 나트륨 알콕사이드로 처리된다.
바람직하게는, 류코-5,5'-인디고술폰산은 산화제의 존재 하에 에탄올 매질 내에서 나트륨 에톡사이드로 처리된다. 바람직하게는, 상기 처리는 40 내지 60 ℃, 더욱 유리하게는 45 내지 55 ℃ 범위의 온도에서 고온으로 수행된다. 바람직하게는, 류코-5,5'-인디고술폰산은 산화제의 존재 하에서 0.2 내지 2.5 몰 당량의 나트륨 알콕사이드, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 몰 당량의 나트륨 알콕사이드로 처리된다. 보다 우선적으로, 류코-5,5'-인디고술폰산은 산화제의 존재 하에 0.5 내지 2.5 몰 당량의 나트륨 에톡사이드, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 몰 당량의 나트륨 에톡사이드로 처리된다. 유리하게는, 산화제는 O2, H2O2, KHSO5, FeCl3으로부터 선택된다.
바람직하게는, 산화제는 순수하거나, 다른 기체와의 혼합물, 예를 들어 대기 산소로서 사용될 수 있는 기상 산소이다. 유리하게는, 처리 지속 기간은 30분 내지 10시간, 더욱 바람직하게는 1시간 내지 8시간 및 유리하게는 2시간 내지 6시간이다.
바람직하게는, 단계 iv)의 처리 후에 1 이상의 유기 용매로 1회 이상의 세척이 수행된다. 바람직하게는, 단계 iv)의 처리 후에, 1 이상의 알콜 및/또는 수성 알콜 용매로의 1회 이상의 세척, 특히 에탄올로의 세척 및/또는 메탄올로의 세척 및/또는 물과 메탄올의 혼합물로의 세척 및/또는 물과 에탄올의 혼합물로의 세척이 수행된다.
사용 방법:
본 발명의 주제는 또한 높은 순도를 갖는 인디고 카민 또는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하기 위한 전술한 공정의 사용 방법이다. 특히, 본 발명은 적어도 99.5%, 더욱 바람직하게는 적어도 99.7%의 인디고 카민 또는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 포함하는 조성물을 제조하기 위한 전술한 공정의 사용 방법에 관한 것이다. 물질 조성에서 인디고 카민의 양을 평가하기 위해, %는 290 nm에서의 검출을 이용한 고-압 액체 크로마토그래피에 의해, 150×4.6 5 ㎛ C18 컬럼(column) 상에서 측정되며, 이는 10 mM 인산 나트륨 완충액(pH 3.0) + 1 mM TBACl/MeOH(70/30→10/90)의 구배로 용리(elute)시킨다.
본 발명은 불순물이 0.10%를 초과하여 존재하지 않고, 더욱 바람직하게는 불순물이 0.05%를 초과하여 존재하지 않는 조성물을 제조하기 위한 전술한 공정의 사용 방법에 관한 것이다. 불순물의 양의 평가는 인디고 카민의 양의 평가에 사용된 것과 동일한 방법으로 수행되었다.
본 발명의 주제는 또한 인디고 카민 또는 5,5'-인디고술폰산을 포함하는 의약 또는 진단 제품을 제조하기 위한 전술한 공정의 사용 방법이다. 상기 의약 또는 진단 제품은 이들 적용에서의 사용에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 특히, 1 내지 1000 mg의 인디고 카민을 포함하는 정제(tablet) 또는 젤 캡슐의 형태; 0.1 질량% 내지 10 질량% 범위의 농도의 인디고 카민을 포함하는 수성 용액의 형태에 대한 언급이 있을 수 있다. 이러한 조성물은 인디고 카민 외에, 본 기술분야의 기술자에게 공지된 첨가제이며, 예를 들어 시트르산 및/또는 시트르산염, 인산염 완충액, 중합체, 셀룰로오스 유도체, 지질이다. 인디고 카민을 포함하는 제형은 특히 WO2011/107945 및 WO2010/018723에 기술된다. 의학적 및 진단적 적용에서, 본 발명의 공정을 통해 얻어진 인디고 카민은 높은 순도의 이점을 가지며, 이는 적용에 유용하지 않은 물질의 신체 내로의 도입을 피한다.
본 발명의 주제는 또한 인디고 카민 또는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 포함하는 식품 착색을 제조하기 위한 전술한 공정의 사용 방법이다. 상기 식품 착색은 이들 적용, 특히 분말 또는 수용액 형태에서 적합한 임의의 형태일 수 있다. 본 발명의 공정을 통해 얻어진 인디고 카민의 높은 순도는 이의 무해함을 보장할 수 있게 한다.
본 발명의 공정의 효율은 감소된 비용을 갖는 제품에 대한 접근을 제공한다.
실험 섹션:
I- 물질 및 방법:
1- 출발 물질 및 장비:
인디고는 상업적 참조 번호 21213 하의 Fisher Scientific 사로부터 구매되었다. 공급 업체의 사양에 따르면 순도: 94.8%이다.
거즈(여과): SEFAR 사로부터 구입 가능한 상업적 참조 번호 V-05-6-475K.
Nutsche 필터: 280 mm 직경, 35L, BUCHI 사로부터 구입 가능.
2- 분석 방법:
기계: Agilent 1100®
컬럼: KROMASIL C18® 150 × 4.6 내지 5 ㎛
검출: 290 nm에서
샘플의 농도: 1000 ppm
샘플을 용해시키기 위한 용매: 90/10 H2O/MeOH
용리 용매: 10 mM 인산 나트륨 완충액(pH 3.0) + 1 mM TBACl/MeOH
Ⅱ-프로토콜:
1- 인디고의 5,5'-인디고술폰산으로의 전환
1.5 kg의 인디고(5.72 몰)은 10 리터 반응기에 위치되고, 여기에 96% 농도의 H2SO4 수용액 6 리터가 실온에서 교반하면서 첨가된다. 혼합물은 계속된 교반과 함께 3시간 동안 70 ℃로 유지된다. 이후 혼합물은 5 ℃로 냉각된다. 혼합물은 5 5 ℃로 냉각된 15 리터의 물을 함유하는 60 리터 반응기로 천천히 첨가된다. 혼합물의 첨가는 1시간 15분 동안 수행된다. 90 ml의 옥탄올은 혼합물에 첨가되며 생성되는 혼합물은 50 ℃가 된다. 반응 매질 내의 현탁액 내의 고체가 얻어지며, 이는 5,5'-인디고술폰산을 포함하는 혼합물이다.
2- 5,5'-인디고술폰산을 포함하는 혼합물의 환원
수성 나트륨 디티오나이트 용액은 15 리터의 물 및 3.51 kg의 85% 나트륨 디티오나이트 용액으로부터 제조된다. 이에 따라 제조된 수용액은 질소 하에 안전 깔때기(dropping funnel) 내에 위치된다. 수성 나트륨 디티오나이트 용액은 단계 1-에서 얻어진 반응 혼합물에, 교반과 함께 매질을 50 ℃로 유지하면서 첨가된다. 수성 나트륨 디티오나이트 용액의 첨가는 1시간에 걸쳐 수행된다. 이후 혼합물은 50 ℃에서 약 1시간 동안 계속 교반된다. 7.5 리터의 에틸 아세테이트가 이후 혼합물에 첨가되고, 생성되는 혼합물은 20분 동안 50 ℃에서 교반된다. 매질은 여전히 류코-5,5'-인디고술폰산을 포함하는 현탁액의 형태이다.
3- 류코-5,5'-인디고술폰산의 분리:
단계 2-로부터 유래된 반응 매질은 이후 V-05-6-475 K 거즈가 장착된 Nutsche 필터를 통해 여과된다.
필터 상에 남아있는 고체는 4.5 리터의 테트라하이드로퓨란(THF)으로 슬러리화되고, 액체는 이후 여과된다.
4- 류코-5,5'-인디고술폰산의 세척
단계 3-의 종료 시에 남아있는 생성물은 60 리터 반응기 내에서 30 리터의 물 내에 들어간다. 전체는 50 ℃에서 30분 동안 가열되고 이후 V-05-6-475 K 거즈가 장착된 Nutsche 필터를 통해 여과된다.
필터 상에 남아있는 고체는 4.5 리터의 테트라하이드로퓨란(THF)으로 슬러리화되고, 액체는 이후 여과된다.
이 세척은 동일한 조건에서 총 3회의 세정에 도달하도록 반복된다. 1.8 kg의 젖은(wet) 생성물이 얻어진다. 평가된 건조 질량: 1.3 kg이다.
5- 2나트륨 류코-5,5'-인디고술폰산의 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염으로의 전환
단계 4-에서 얻어진 1.8 kg의 생성물은 60 리터 반응기 내에서 26 리터의 에탄올에 현탁된다. 에탄올 내에 21 질량%의 나트륨 에톡사이드(NaOEt)를 함유하는 1143 ml의 용액이 첨가된다. 혼합물은 50 ℃로 되고, 공기는 이를 50 ℃로 유지하는 동안 4시간에 걸쳐 반응 매질에 살포된다.
이 기간의 끝에서, 반응 매질은 소결 깔때기를 통해 여과되고, 여과 후에 5.2 리터의 에탄올로의 세척이 수행된다.
6- 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염의 세척
젖은 고체는 26 리터의 메탄올에 들어가고, 전체는 40 ℃에서 30분 동안 가열되며, 이후 소결 깔때기를 통해 여과되고, 여과 이후 5.2 리터의 메탄올에 의한 세척이 수행된다.
이 세척은 1회 반복된다.
다음으로, 젖은 고체는 13 리터의 물과 13 리터의 메탄올의 혼합물 내로 들어가고, 전체는 60 ℃에서 30분 동안 가열되고 이후 소결 깔때기를 통해 여과되며, 여과 이후 3.9 리터의 메탄올로의 세척이 수행된다.
고체는 환기 오븐에서 건조된다.
1.05 kg의 2나트륨 5,5'-인디고술푼산염이 얻어지며, 수율은 공정에서 사용된 인디고의 총량에 대해 39%이다.
Ⅲ- 결과:
얻어진 생성물은 전술한 방법에 의해 HPLC로 분석된다. 순도는 테스트의 기능(3가지 테스트가 수행됨)으로서, 99.85% 내지 99.95%로 평가된다.
본 발명의 공정은 큰 규모로 쉽게 확대 적용 가능한 간단하고, 저렴한 프로토콜을 적용함으로써 양호한 수율을 갖고, 얻어진 생성물의 품질(순도)의 관점으로부터 재현 가능한 결과를 갖는 고순도의 생성물을 얻는 것을 가능하게 한다는 것이 발견된다.
Claims (15)
- 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염(indigosulfonate)을 제조하는 공정으로서, 출발 물질은 인디고이며, 상기 공정은:
i) 인디고가 5,5'-인디고술폰산을 함유하는 혼합물을 생성하는 술폰화반응에 도입되는 단계,
ii) 단계 i)에서 얻어진 혼합물이 류코(leuco)-5,5'-인디고술폰산을 포함하는 조성물을 얻기 위해 환원 처리, 및 선택적으로 정제 단계에 도입되는 단계,
iii) 상기 류코-5,5'-인디고술폰산이 단계 ii)로부터 유래된 상기 조성물로부터 분리되는 단계,
iv) 단계 iii)으로부터 유래된 상기 류코-5,5'-인디고술폰산이 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염으로 산화되는 단계를 포함하고, 상기 단계를 특징으로 하는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하는 공정. - 청구항 1에 있어서,
단계 ii)의 환원 처리는 수성 매질 내에서 디티온산 나트륨(sodium dithionite)을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하는 공정. - 청구항 1에 있어서,
상기 류코-5,5'-인디고술폰산은 단계 ii)의 종료 시에 상기 반응 매질 내에 침전하는 것을 특징으로 하는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하는 공정. - 청구항 1에 있어서,
단계 iii)은:
iiia) 단계 ii)로부터 유래된 조성물의 여과 단계,
iiib) 필터 상에 남아있는 고체의 회수 단계로 이루어지는 적어도 하나의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하는 공정. - 청구항 4에 있어서,
단계 iii)은 또한 단계 iiib) 후에, 수성 매질로 상기 고체를 세척하는 단계로 이루어지는 적어도 하나의 단계 iiic)를 포함하는 것을 특징으로 하는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하는 공정. - 청구항 5에 있어서,
단계 iiic)는 1회 내지 5회 적용(apply)되는 것을 특징으로 하는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하는 공정. - 청구항 1에 있어서,
단계 iii)의 종료 시에 얻어진 상기 조성물은 상기 조성물의 총 몰 수에 비해 적어도 90 mol%의 류코-5,5'-인디고술폰산을 포함하는 것을 특징으로 하는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하는 공정. - 청구항 1에 있어서,
단계 iv)는 산화제의 존재 하에 알콜 매질 내에서의 염기로의 처리로 이루어지는 적어도 하나의 단계 iva)를 포함하는 것을 특징으로 하는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하는 공정. - 청구항 8에 있어서,
단계 iva)는 산화제의 존재 하에 에탄올 내에서의 나트륨 에톡시드(sodium ethoxide)로의 처리로 이루어지는 것을 특징으로 하는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하는 공정. - 청구항 8에 있어서,
상기 산화제는 기상 산소인 것을 특징으로 하는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하는 공정. - 청구항 8에 있어서,
상기 공정은 또한 단계 iva) 후에, 하나 이상의 알콜 및/또는 수성-알콜 용매로의 1회 이상의 세척으로 이루어지는 적어도 하나의 단계 ivb)를 포함하는 것을 특징으로 하는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하는 공정. - 청구항 1에 있어서,
상기 공정은 적어도 99.5%의 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 포함하는 조성물을 제조하기 위한 것으로서, 상기 퍼센트는 290 nm에서의 검출을 이용한 고-압 액체 크로마토그래피(chromatography)에 의해 측정된 것을 특징으로 하는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하는 공정. - 청구항 1에 있어서,
상기 공정은 불순물이 0.10% 초과의 양으로 존재하지 않는 조성물을 제조하기 위한 것으로서, 상기 퍼센트는 290 nm에서의 검출을 이용한 고-압 액체 크로마토그래피에 의해 측정된 것을 특징으로 하는 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 제조하는 공정. - 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 포함하는 의약 또는 진단 제품을 제조하는 공정으로서, 상기 공정은 청구항 1의 공정을 통한 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염의 제조 및 5,5'-인디고술폰산염의 약학적으로 허용되는 지지체로의 도입을 포함하는 의약 또는 진단 제품을 제조하는 공정.
- 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염을 포함하는 식품 조성물을 제조하기 위한 공정으로서, 상기 공정은 청구항 1의 공정을 통한 2나트륨 5,5'-인디고술폰산염의 제조 및 5,5'-인디고술폰산염의 식품 적용과 호환 가능한(compatible) 지지체로의 도입을 포함하는 식품 조성물을 제조하기 위한 공정.
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