CN104926699B - 一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备方法，属于医药技术和化学领域，采用重结晶的方法，将（R）‑5‑（2‑（2‑（2‑乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）‑2‑甲氧基本磺酰胺盐酸盐的粗产品进行精制，得到e.e.值＞99.8%的（R）‑5‑（2‑（2‑（2‑乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）‑2‑甲氧基本磺酰胺盐酸盐的纯产品；所述重结晶采方法采用的结晶溶剂为有机溶剂与水组成的混合溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种；重结晶温度为15℃以下；本发明操作简单、周期短、成本低、重现性好、能够解决工业生产中不可避免的返工处理的问题。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术和化学领域，特别涉及一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备方法。
背景技术
盐酸坦索罗辛（Tamsulosin Hydrochloride），化学名为：（R）-5-（2-（2-(2-乙氧基苯氧基)乙基）氨基）丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，是一种新型长效α-1肾上腺素受体拮抗剂。该药具有选择性好、疗效快、副作用少的特点，临床上被广泛用于良性前列腺增生的治疗。
盐酸坦索罗辛（CAS: 106463-17-6, 英文名称：Tamsulosin Hydrochloride），属于手性化合物，其药用活性成分为R构型对映体（I）。为了确保临床用药的选择性和疗效，各国药典中对药物盐酸坦索罗辛的光学纯度都有较高的要求，如美国药典（USP35）中要求盐酸坦索罗辛对映体杂质（S构型）不超过0.3%，即光学纯度（e.e.值）＞99.4%；而欧洲药典（EP8.0）、英国药典（BP2013）和印度药典（IP2010）都要求盐酸坦索罗辛对映体杂质（S构型）不超过0.1%，即光学纯度（e.e.值）＞99.8%。因此，寻找和开发高光学纯度药物盐酸坦索罗辛的制备方法，吸引了国内外很多研究者的目光。
（Ⅰ）
现有文献报道的制备高光学纯度盐酸坦索罗辛的方法主要分为以下三类：
方法1：色谱法。如欧洲专利EP0034432，合成了外消旋的盐酸坦索罗辛，然后再通过手性基质柱色谱分离纯化得到了可作药用的（R）-5-（2-（2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基）丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐。
方法2：化学拆分法。这是目前普遍使用的手性药物的分离方法。如世界专利WO03/37850A1描述了用（+）-樟脑-10-磺酸作拆分剂对外消旋的盐酸坦索罗辛进行光学异构体拆分，再经过四次重结晶得到HPLC光学纯度99.5%的(R)-坦索罗辛-（-）-樟脑磺酸盐，收率47%，整个过程却是一个相当繁琐的过程，而且所得到的产物还需要经过用碱处理后再转换成所需要的盐酸坦索罗辛。而美国专利US2006079714A1，在此基础上，分别用酒石酸、酒石酸乙酯、苦杏仁酸、（R）-联萘酚磷酸酯和（S）-联萘酚磷酸酯拆分外消旋的盐酸坦索罗辛，得到了HPLC光学纯度99%以上的盐酸坦索罗辛，仍然需要一个比较复杂的过程。
方法3：手性合成法（不对称诱导或手性中间体为原料）。近年来国内外一些技术人员开发了直接用高光学纯度的中间体进行手性合成的方法。如文献：欧洲专利EP380144A公开了用高光学纯度的中间体（R）-5-（2-氨基丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺与2-（2-乙氧基苯氧基）溴乙烷反应制备得到盐酸坦索罗辛的方法。该方法的关键在于需要用十分昂贵的高光学纯度中间体作原料，而得到的粗产品需要进过柱层析分离纯化。世界专利WO2007/119110在上述基础上对该反应进行了优化，通过改变反应溶剂、碱和温度，并调整纯化方法，不经过柱层析便得到了高化学纯度（HPLC＞99.5%）和高光学纯度（e.e.值＞99.8%）的产物。中国专利CN101284807A报道了手性诱导法合成盐酸坦索罗辛，以对甲氧基苯丙酮为原料，以（R）-1-苯乙胺或取代苯乙胺，经非对映选择性还原氨化、成盐、卤乙酰化、氨化、烷基化、还原等步骤等到目标化合物，经丙酮与甲醇结晶得到高光学纯度产品。类似的利用手性诱导或手性中间体合成得到高光学纯度的盐酸坦索罗辛的文献报道还有世界专利WO2005/063702、中国专利CN101284807A。
现有的报道方法都存在如何获得高光学纯度的问题，都不可避免地需要经过一个冗长，费时费力的分离对映异构体的过程。都面临着收率低、成本高等。而所有的报道方法都没有提到一旦出现异常情况如反应生成的产物未能达到合格的光学纯度该如何解决，无备用的返工方案，就很可能带来高投入的巨大风险。因此，要形成稳定可靠的能够实现工业化的制备高光学纯度盐酸坦索罗辛的工艺路线，都还需要进行进一步的改进。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种高光学纯度（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的制备方法，该方法能够有效地提高目标产物的光学纯度至99.8%（e.e.值）以上，并能适应工业化的要求。
本发明采用的技术方案为：采用重结晶的方法，将（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的粗产品进行精制，得到e.e.值＞99.8%的（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的纯产品；所述重结晶采方法采用的结晶溶剂为有机溶剂与水组成的混合溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种；重结晶温度为15℃以下。
本发明的原理在于：利用粗产物中对映体杂质（S构型）与所需产物（R构型）于一定温度下，在特定的混合溶剂中溶解度的微小差别，将两者完全分离开来，从而达到提高所需产物（R构型）光学纯度的目的。
一次重结晶后，检测e.e.值，如果＜99.8%，则再次重结晶，直到检测e.e.值＞99.8%，即可。
进行光学纯度检测时，优选所采用的检测方法为HPLC，其中，
色谱柱：CHIRALPAK AS-H（5um×4.6mm×25cm）；
流动相：正己烷:无水乙醇：二乙胺=650:350:5；
流速：1.0mL/min；
吸收波长：280nm；柱温：30℃；
运行时间：15min；
主峰参考保留时间10.3min。
本发明的光学纯度，即ee，Enantiomeric exces，对映体过量，
即（R-S）/（R+S）*100%的值。
本发明的化学纯度，是指用HPLC测定的R构型和S构型之和占粗产品或终产品的百分比。
作为优选的技术方案，所述混合溶剂中，有机溶剂与水的体积比为1:0.5～2.5。采用该比例范围的溶剂，重结晶效果更好，重结晶次数更少，效率更高。
作为优选的技术方案，所述（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的粗产品是指在（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐制备过程中得到的e.e.值＜99.8%的（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐。
具体而言，可以是现有的所有制备（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的方法中，所得到的光学纯度＜99.8%的（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐，比如本发明背景技术中所提及的方法1、方法2、方法3中所提及的制备方法。本方法可以作为现有技术包括背景技术中所提及的方法1、方法2、方法3的补充或者后备方法，即使所有的报道方法一旦出现异常情况如反应生成的产物未能达到合格的光学纯度，无需进行返工，采用本发明发方法处理即可，从而降低甚至消除了高投入零回报的巨大风险。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明首次发现了（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐及其对映异构体杂质（S构型）在本发明的几种溶剂体系中溶解度的微小差异，并用简单的重结晶的方法将两个异构体分离，从而保证了产品光学纯度，减少了纯化工艺，提高了生产效率；
2、与现有技术相比，本发明的方法操作更简单、周期更短、成本更低、重现性更好、也能够解决工业生产中不可避免的返工处理的问题，降低甚至消除了现有技术的高投入零回报的巨大风险，更能适应现代工业化生产的要求；
3、本发明制备的（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基）氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐，光学纯度（e.e.值）＞99.8%，甚至达到99.9%以上，达到了欧洲药典、英国药典和印度药典的要求，对于拓展该化合物的国际市场，更具有重要的意义；而且，制备所得的（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基）氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐，化学纯度均在99%以上，也就是说，采用本发明的重结晶方法，不仅可以制备高光学纯度的产品，使S构型的杂质含量控制在0.02%以下，还可以除掉除S构型以外的其他杂质，使其化学纯度达到99%以上；
4、本发明制备的（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基）氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐，按光学纯度计算收率可以达到80%，收率高，经济效益明显。
具体实施方式
下面对本发明作详细的说明。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
高光学纯度（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的制备
反应瓶中依次加入（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的粗产品10 g（其化学纯度为90%，e.e.值=51.3%，即其中（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐含量为68.09%，（S）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐含量为21.92%），乙醇60 mL，水30 mL，混合物搅拌加热至50～60 oC溶解澄清；然后自然降温至室温，有少量白色固体析出,冰水浴冷却至15 oC以下，并搅拌30分钟；过滤，67%(体积百分比)的乙醇/水洗涤，滤饼弃去；收集滤液，减压浓缩至干，50～60 oC干燥，得类白色至白色固体5.2 g，e.e.值=99.98%，化学纯度99.3%（HPLC），按ee值计算的收率为76.3%。
实施例2
高光学纯度（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的制备
反应瓶中依次加入（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的粗产品10 g（化学纯度95%，e.e.值=72.9%，即其中（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐含量为82.13%，（S）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐含量为12.87%），异丙醇50 mL，水50mL，混合物搅拌加热至50～60 oC溶解澄清。然后自然降温至室温，有少量白色固体析出。冰水浴冷却至15 oC以下，并搅拌30分钟。过滤，50%的异丙醇/水洗涤，滤饼弃去。收集滤液，减压浓缩至干，50～60 oC干燥，得类白色至白色固体6.4 g，e.e.值=99.96%，化学纯度99.5%（HPLC），按ee值计算的收率为77.9%。
实施例3
高光学纯度（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的制备
反应瓶中依次加入（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的粗产品10 g（e.e.值=86.7%，即其中（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐含量为93.35%，（S）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐含量为6.65%），其化学纯度为99.6%，甲醇30 mL，水60 mL，混合物搅拌加热至50～60 oC溶解澄清。然后自然降温至室温，有少量白色固体析出。冰水浴冷却至15 oC以下，并搅拌30分钟。过滤，33%的甲醇/水洗涤，滤饼弃去。收集滤液，减压浓缩至干，50～60℃干燥，得类白色至白色固体6.9 g，e.e.值=100.00%，化学纯度99.6%（HPLC），按ee值计算的收率73.9%。
实施例4
高光学纯度（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的制备
反应瓶中依次加入（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的粗产品10 g（e.e.值=97.2%，即其中（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐含量为98.6%，（S）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐含量为1.4%），其化学纯度为99.5%，乙腈50 mL，水25mL，混合物搅拌加热至50～60 oC溶解澄清。然后自然降温至室温，有少量白色固体析出。冰水浴冷却至15 oC以下，并搅拌30分钟。过滤，66%的乙腈/水洗涤，滤饼弃去。收集滤液，减压浓缩至干，50～60℃干燥，得类白色至白色固体7.9g，e.e.值=100.00%，化学纯度99.5%（HPLC），按ee值计算的收率80.1%。
实施例5
高光学纯度（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的制备
反应瓶中依次加入（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的粗产品10g（其化学纯度为98%，e.e.值=40.8%，即其中（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐含量为68.99%，（S）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐含量为29.01%），乙腈50 mL，水75 mL，混合物搅拌加热至50～60 oC溶解澄清。然后自然降温至室温，有少量白色固体析出。冰水浴冷却至15 oC以下，并搅拌30分钟。过滤，60%的乙腈/水洗涤，滤饼弃去。收集滤液，减压浓缩至干，50～60℃干燥，得类白色至白色固体5.5 g，e.e.值=90.43%。上述固体再加入反应瓶中，加入265 mL乙腈，40 mL水，混合物搅拌加热至50～60 oC溶解澄清。然后自然降温至室温，有少量白色固体析出。冰水浴冷却至15 oC以下，并搅拌30分钟，过滤，60%的乙腈/水洗涤，滤饼弃去，收集滤液，减压浓缩至干，50～60℃干燥，得类白色至白色固体4.5g，e.e.值=99.81%，化学纯度99.3%（HPLC），按ee值计算的收率65.2%。
前面已经详述了本发明。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在本发明实质范围内对本发明进行改变或改进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备方法，其特征在于，采用重结晶的方法，将（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的粗产品进行精制，得到e.e.值＞99.8%的（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的纯产品；所述重结晶方法采用的结晶溶剂选自乙醇-水、异丙醇-水、甲醇-水或乙腈-水，按体积比计，乙醇-水为1:0.5，异丙醇-水为1:1，甲醇-水为1:2或乙腈-水为1:0.5；重结晶温度为15℃以下；所述（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的粗产品是指在（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐制备过程中得到的e.e.值为51.3%-97.2%的（R）-5-（2-（2-（2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐。
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |