CN101284807B

CN101284807B - 盐酸坦索罗辛的制备方法

Info

Publication number: CN101284807B
Application number: CN2008100434626A
Authority: CN
Inventors: 王元; 何训贵; 吴建才; 褚运波; 王刚; 张忠明; 尤启冬
Original assignee: 2Y-CHEM LTD
Current assignee: 2Y-CHEM LTD
Priority date: 2008-06-11
Filing date: 2008-06-11
Publication date: 2010-12-08
Anticipated expiration: 2028-06-11
Also published as: CN101284807A

Abstract

本发明为盐酸坦索罗辛的制备方法，以对甲氧基苯基丙酮为起始原料，(R)-1-苯乙胺或取代苯乙胺为手性助剂，经非对映选择性还原胺化、成盐、卤乙酰化、卤磺化、胺化、烷基化、还原酰胺和脱苄得最终的原料药盐酸坦索罗辛。本发明盐酸坦索罗辛的制备方法其优点是成本低、原料易得，并且各步反应适合工业化生产，获得的化学产品纯度高。

Description

盐酸坦索罗辛的制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸坦索罗辛的制备方法。

背景技术

盐酸坦索罗辛是由日本山之内(Yamanouchi)制药公司研制开发，主要用其盐酸盐，商品名为“哈乐”(Harnal)，1992年7月通过美国FDA批准，国内也于1996年9月16日授予其行政保护。盐酸坦索罗辛是治疗良性前列腺增生的高选择性α_1A-受体拮抗剂。其治疗的突出优点是起效快、副反应低、复发率低。

迄今为止，文献报道的合成路线主要以R-(-)-5-(2-氨丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺为起始原料的直接烷基化和先酰化再还原以及先酰化再烷基化然后还原三种方法。这三种方法用到的起始原料为手性原料，其价格非常昂贵且不易获得。

第一种方法报道的有EP0257787等，该方法容易生成二烷基化副产物，不易提纯，需过柱纯化，不利于工业化生产；第二种方法报道的有WO02068382、WO2005051897等；第三种方法报道的有WO2005056521、JPH2-295767、JPH 2-306958以及WO20070896074等，后两种方法用到的还原剂为有机金属铝试剂，对无水条件要求苛刻，不便于规模化生产。

因此，开发更简单、经济且适宜工业化生产盐酸坦索罗辛的方法是十分必要的

发明内容

本发明的目的是解决现有技术缺陷，公开一种盐酸坦索罗辛的制备方法，是一种更简单、经济且适宜工业化生产盐酸坦索罗辛的方法。

本发明是这样实现的：盐酸坦索罗辛的制备方法，其包括：

第一步骤：将式1化合物和式2化合物转变为式3化合物，

Figure 691780DEST_PATH_GSB00000033506800011

第二步骤：将式3化合物转变为式4化合物，

第三、四步骤：将式4化合物转变为式5化合物，

第五步骤：将式5化合物转变为式7化合物，

第六步骤：将式7化合物转变为式8化合物，

第七步骤：将式8化合物转变为式9化合物，即盐酸坦索罗辛，

方法中进一步涉及式4化合物及其在制备坦索罗辛中的用途，

其中X为Cl、Br、I、OMs、OTs、ONs、PhSO₃或p-ClPhSO₃，R为H、p-Me、p-MeO、 p-NO₂、p-Br或p-Cl；

方法中还涉及式5化合物及其在制备坦索罗辛中的用途，

其中X为Cl、Br、I、OMs、OTs、ONs、PhSO₃或p-ClPhSO₃，R为H、p-Me、p-MeO、p-NO₂、p-Br或p-Cl；

方法中还涉及式7化合物及其在制备坦索罗辛中的用途，

其中R为H、p-Me、p-MeO、p-NO₂、p-Br或p-Cl；

方法中还涉及式8化合物及其在制备坦索罗辛中的用途，

其中R为H、p-Me、p-MeO、p-NO₂、p-Br或p-Cl。

本发明坦索罗辛的制备方法进一步可通过下面的反应路线所示：

反应式

其中，X为Cl、Br、I、OMs、OTs、ONs、PhSO₃或p-ClPhSO₃。R为H、p-NO₂、p-Me、p-MeO、p-Br或p-Cl。

由上面所示的反应路线可看到，在本发明方法中，以市场上易得的对甲氧基苯基丙酮为起始原料，(R)-1-苯乙胺或取代苯乙胺为手性助剂，经非对映选择性还原胺化、成盐、卤乙酰化、卤磺化、胺化、烷基化、还原酰胺和脱苄得最终的原料药坦索罗辛。本发明方法获得的产品为非成药，不供病人直接服用。

本反应路线是一条全新的路线，该法的优点是成本低、原料易得并且各步反应适合工业化生产，所得最终产品化学纯度和光学纯度高。

进一步讲，上述反应路线第一步骤中还原胺化所采用试剂为三乙酰氧基硼氢化钠硼试剂；溶剂为惰性溶剂，选自甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；反应温度在-20～80℃之间，其中最佳反应温度0～40℃；成盐过程所用溶剂为酯类、醇类及其混合物所组成，其中酯选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯，醇类选自甲醇、乙醇或异丙醇。

上述反应路线第二步骤中，式3化合物在碱作用下进行酰化反应而得，反应采用酰化试剂为XCH₂COX，其中X为Cl、Br、I、OMs、OTs、ONs、PhSO₃或p-ClPhSO₃；反应采用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯无机碱或三乙胺、吡啶、DMAP有机碱；反应溶剂选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃非质子性溶剂；反应温度在-15～100℃之间，其中最佳反应温度0～50℃。

上述反应路线第三、第四步骤中，式4化合物相继进行氯磺酸氯磺化、氨水胺化而得，氯磺化采用溶剂为非质子溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，氯磺化反应温度在-5～50℃之间，胺化所用试剂为浓氨水，还选自氨气、氨/甲基四氢呋喃溶液或氨/四氢呋喃溶液，胺化采用溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚中等极性溶剂，胺化反应温度在-5～40℃之间。

上述反应路线第五步骤中，式5化合物与化合物6邻乙氧基苯酚在碱作用下进行烷基化反应而得，其中反应温度在20～60℃之间；反应溶剂为极性非质子性溶剂，选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基丙基酮或甲基异丙基酮，其中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶或DMAP。

上述反应路线第六步骤中，式7化合物进行还原成盐而得，其反应温度在10～50℃之间，反应溶剂选自甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚，还原剂为硼烷或氢化铝锂，其中硼烷由硼氢化钠或硼氢化钾与三氟化硼乙醚溶液、硫酸、三氯化铝、氯化锌以及碘原位制备；其中成盐所用为盐酸的醇溶液，醇选自甲醇、乙醇或异丙醇，成盐过程所用溶剂为酯类和醇类，其中酯选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯，醇类选自甲醇、乙醇或异丙醇。

上述反应路线第七步骤中，式8化合物进行催化氢化脱苄反应生成坦索罗辛，催化剂为钯炭或阮内镍，反应温度在20～80℃之间，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇以及乙酸乙酯或乙酸异丙酯。

本发明的有益效果是：使用本发明制备方法制备坦索罗辛成本低、原料易得，并且各步反应适合工业化生产，获得的化学产品纯度高。

具体实施方式

实施例1：

N-[(R)-(1-苯乙基)]-(R)-[1-(4-甲氧基苯基)丙基]-2-胺盐酸盐。

在N₂保护下，于500mL的三口烧瓶中加入250mL二氯甲烷和11.3g硼氢化钠，在温度低于30℃条件下，缓慢滴加52.4mL冰醋酸和40mL二氯甲烷的混合物。滴毕，于室温下反应1小时至无气体冒出，由此方法制备三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)₃)。将32.8g化合物1和25.4g化合物2溶于40mL二氯甲烷中，在温度低于40℃条件下，缓慢滴加上述混合溶液于NaBH(OAc)₃中，然后室温反应3小时直至化合物1消失。反应结束后，反应液由氢氧化钠溶液淬灭，分液后有机相经干燥、浓缩得到无色液体。将该液体溶于乙酸乙酯，于室温下缓慢滴加盐酸乙醇溶液，成盐后产品经过滤干燥得粗品。将粗品于丙酮中回流，之后过滤、干燥，得产品37.3g，纯度99.54％，收率61.0％，熔点196-198℃，[α]_D ²⁰＝+36.6°(甲醇)。

¹H-NMR(400mHz，CDCl₃)：δ10.25(br，1H)；9.78(br，1H)；7.68-7.38(m，5H)；6.93(d，2H，J＝11.2Hz)；6.79(d，2H，J＝11.6Hz)；4.35(bm，1H)；3.76(s，3H)；3.34(m，1H)；2.99(m，1H)；2.80(m，1H)；1.95(d，3H，J＝6.8Hz)；1.41(d，2H，J＝6.8Hz)。

实施例2：

N-(R)-(1-苯乙基)-N-(R)-2-[1-(4-甲氧基)苯基]丙基-2-氯乙酰胺。

在500mL的三口烧瓶中加入300mL二氯甲烷、30.6g化合物3和60g氢氧化钠，在温度低于25℃条件下，缓慢滴加31.8mL氯乙酰氯进行反应。滴加结束后，继续反应0.5小时待化合物3完全。反应液用盐酸中和，之后经分液、干燥，浓缩，纯度99.03％。

取少量溶液浓缩得淡黄色油状物。

¹H-NMR(400mHz，CDCl₃)：δ7.42(m，5H)；6.63(d，2H，J＝8.0Hz)；6.38(d，2H，J＝7.6Hz)；5.15(bm，1H)；4.20(s，2H)；3.72(s，3H)；3.17-3.07(bm，2H)；2.34(m，1H)；1.66(d，3H，J＝6.8Hz)；1.28(d，3H，J＝6.4Hz)。

实施例3：

N-(R)-(1-苯乙基)-N-(R)-2-[1-(3-磺酰胺基-4-甲氧基)苯基]丙基-2-氯乙酰胺。

在附有酸性洗气装置的250 mL的三口烧瓶中加入66.0mL氯磺酸，在温度低于20℃条件下，缓慢滴加80.0mL的化合物4的二氯甲烷溶液，然后于室温下反应5小时至化合物4完全消失。反应结束，将反应液慢慢倾倒至冰水中淬灭过量的氯磺酸，之后经乙酸乙酯萃取2次，有机相浓缩得到浅黄色液体。将该液体溶于四氢呋喃中，在温度低于25℃条件下，缓慢滴加28.6mL25～28％的氨水，然后于室温下反应1-2小时至化合物(5)消失。反应结束，通过浓缩除去四氢呋喃，然后加入水和乙酸乙酯并加热充分溶解，分液后有机相分别经饱和食盐水洗涤2次，干燥以及浓缩后，得固体产品30.0g，纯度93.27％，收率70.6％。MS(ESI，m/z)：[M+Na]⁺ 447。

¹H-NMR(400mHz，CDCl₃)：δ7.41(m，5H)：6.96(s，1H)；6.78(m，2H)；5.16(bm，1H)；4.95(s，2H)；4.24(s，2H)；3.93(s，3H)；3.17-3.14(bm，2H)；2.36(m，1H)；1.66(d，3H，J＝6.8Hz)；1.29(d，3H，J＝6.8Hz)。

实施例4：

N-(R)-(1-苯乙基)-N-(R)-2-[1-(3-磺酰胺基-4-甲氧基)苯基]丙基-2-(2-乙氧基苯氧基)乙酰胺。

在N₂保护下，于250mL的三口烧瓶中加入75mL丙酮、24.2g 2-乙氧基苯酚和29.0g碳酸钾，于40℃反应1小时左右。将14.9g化合物6溶于150mL丙酮中，于40℃左右将该溶液缓慢滴加至前述的反应液中，滴加过程约8小时左右，然后继续保温反应3小时左右。待反应结束，过滤除去碳酸钾，将滤液浓缩，然后经由氢氧化钠溶液洗涤0.5小时，乙酸乙酯萃取，之后有机相由饱和食盐水洗涤2次至中性，干燥，浓缩，在0～10℃左右冷却结晶，干燥后得产品11.1g，纯度86.04％，收率60.0％。MS(ESI，m/z)： [M+Na]⁺ 549。

取少量通过柱层析得到纯产品，熔点188～190℃。

¹H-NMR(400mHz，CDCl₃)：δ7.40(m，5H)；6.93-6.89(m，5H)；6.72(m，2H)；5.29(bm，1H)；5.07(s，2H)；4.88(q，2H)；4.07(m，2H)；3.90(s，3H)；3.22-3.16(m，2H)；3.01(m，1H)；1.60(d，3H，J＝6.8Hz)；1.39(t，3H)。

实施例5 2-(2-乙氧基苯氧基)乙基-(R)-(1-苯乙基)-(R)-2-[1-[(3-磺酰胺基-4-甲氧基)苯基]丙胺盐酸盐

在N₂保护下，于250mL的三口烧瓶中加入63mL无水四氢呋喃、10.5g化合物7和1.5g硼氢化钠，冷却至-5～5℃，缓慢滴加7.9mL三氟化硼乙醚溶液并于室温下保持30分钟，然后于回流状态下反应2小时至化合物7消失。将反应液冷却至-5～5℃，缓慢滴加盐酸进行淬灭，之后加热回流，之后由氢氧化钠溶液调pH值至8左右，浓缩除去四氢呋喃，然后经乙酸乙酯萃取2次，有机相干燥，最后浓缩，于室温下缓慢滴加盐酸乙醇溶液进行成盐，经干燥得产物8.8g，纯度92.93％，收率80.0％，熔点195～197℃。

¹H-NMR(400mHz，CDCl₃)：δ11.93(bm，1H)；7.97-7.33(m，7H)；7.02-6.69(m，5H)；5.43(m，1H)；4.67-4.34(m，1H)；4.10-3.81(m，7H)；3.48(m，2H)；2.60(m，1H)；2.04-1.76(m，4H)；1.43-1.18(m，6H)。

实施例6：

(R)-(-)-5-[2-[[(2-(2-乙氧苯氧基)乙基)氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐。

在250mL的三口烧瓶中加入110mL甲醇、5.5g化合物(8)和0.55g钯炭，同时通入1atm状态下的氢气，于40℃下反应16小时至化合物(8)完全消失。待反应结束，过滤除去催化剂，将滤液浓缩，于0～10℃左右冷却结晶，过滤将粗品丙酮和甲醇中回流1小时，得产物3.2g，化学纯度99.6％，光学纯度99.78％，收率71.9％，熔点228～230℃，[α]_D ²⁰＝-4.0°(甲醇)，MS(ESI，m/z)：M⁺409。

¹H-NMR(400mHz，CD₃OD)：δ7.77(s，1H)；7.51(d，1H，J＝8.8Hz)；7.20(d，1H，J＝8.4Hz)；7.05-6.90(m，4H)；4.30(s，2H)；4.14(q，4H)；3.97(s，3H)；3.69(m，1H)；3.56(m，2H)；3.27 (m，1H)；2.80(t，3H)；1.40(t，3H)；1.29(d，3H，J＝6.8Hz)。

上面的实施例仅用于解释和说明本发明坦索罗辛的制备方法，使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本领域中的技术人员在没有脱离本发明精神的情况下作出的各种等效的变化或替换，都在本发明申请的权利要求保护范围之内。本发明的保护以本发明权利要求书描述为准。

Claims

1.盐酸坦索罗辛的制备方法，其包括：

第一步骤：将式1化合物和式2化合物转变为式3化合物，

第二步骤：将式3化合物转变为式4化合物，

第三、四步骤：将式4化合物转变为式5化合物，

第五步骤：将式5化合物转变为式7化合物，

第六步骤：将式7化合物转变为式8化合物，

其中，上述化合物中X为Cl，R为H。

2.根据权利要求1所述的盐酸坦索罗辛的制备方法，其特征在于：其中第一步骤中还原胺化所采用试剂为三乙酰氧基硼氢化钠；溶剂为惰性溶剂，选自甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；反应温度在-20～80℃之间；成盐过程所用溶剂为酯类、醇类及其混合物所组成，其中酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯，醇类选自甲醇、乙醇或异丙醇。

3.根据权利要求1所述的盐酸坦索罗辛的制备方法，其特征在于：其中第二步骤中，式3化合物在碱作用下进行酰化反应而得式4化合物，反应采用酰化试剂为XCH₂COX，其中X为Cl；反应采用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶或DMAP；反应溶剂选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃；反应温度在-15～100℃之间。

4.根据权利要求1所述的盐酸坦索罗辛的制备方法，其特征在于：其中第三、第四步骤中，式4化合物相继进行氯磺酸氯磺化、胺化而得式5化合物，氯磺化采用溶剂为非质子溶剂，选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚，氯磺化反应温度在-5～50℃之间，胺化所用试剂在浓氨水、氨气、氨/甲基四氢呋喃溶液或氨/四氢呋喃溶液中选择一种，胺化采用中等极性溶剂，选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚，胺化反应温度在-5～40℃之间。

5.根据权利要求1所述的盐酸坦索罗辛的制备方法，其特征在于：其中第五步骤中，式5化合物与化合物6邻乙氧基苯酚在碱作用下进行烷基化反应而得式7化合物，其中反应温度在20～60℃之间；反应溶剂为极性非质子性溶剂，选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基丙基酮，其中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶或DMAP。

6.根据权利要求1所述的盐酸坦索罗辛的制备方法，其特征在于：其中第六步骤中，式7化合物进行还原成盐而得式8化合物，其反应温度在10～50℃之间，反应溶剂选自甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚，还原剂为硼烷或氢化铝锂，其中硼烷由硼氢化钠或硼氢化钾与三氟化硼乙醚溶液、硫酸、三氯化铝、氯化锌以及碘原位制备；其中成盐所用为盐酸的醇溶液，醇选自甲醇、乙醇或异丙醇，成盐过程所用溶剂为酯类和醇类，其中酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯，醇类选自甲醇、乙醇或异丙醇。

7.根据权利要求1所述的盐酸坦索罗辛的制备方法，其特征在于：其中第七步骤中，式8化合物进行催化氢化反应生成盐酸坦索罗辛，催化剂为钯炭或阮内镍，反应温度在20～80℃之间，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。

8.下式化合物：

其中，上述化合物中X为Cl，R为H。