ITMI980284A1 - Processo per la preparazione dell'acido 3-[4-(1-h-imidazol-1-il- metil]-2 propenoico ed i suoi sali - Google Patents
Processo per la preparazione dell'acido 3-[4-(1-h-imidazol-1-il- metil]-2 propenoico ed i suoi saliInfo
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Description
Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo: PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DELL'ACIDO 3-[4-(1-H-IMIDAZOL -1-IL -METIL)-FENIL]-2-PROPENOICO ED I SUOI SALI.
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo di preparazione dell’acido 3-[4-{1-H-imidazol -1-il -metil)-fenil]-2-propenoico ed i suoi sali.
STATO DELLA TECNICA
L'acido 3-[4-(1-H-imidazol -1-il -metil)-fenil]-2-propenoico di fformula (I)
meglio noto come ozagrel è un principio attivo che presenta attività antitrombotica ed antiangina.
Il processo di preparazione di tale principio attivo viene descritto nel brevetto USP 4,226,878 prevede come prodotto intermedio l’estere alchilico dell’acido 4-alogenometilcinnamico che successivamente viene fatto reagire con imidazolo ed una base costituita da una sospensione di sodio idruro in dimetilformammide, oppure soda acquosa al 50% in solvente apolare in condizioni di trasferimento di fase, oppure infine in presenza di carbonato di potassio in presenza di un alogenuro rameico, per ottenere il corrispondente estere del’ozagrel, che viene successivamente idrolizzato con soda o potassa in soluzione idroalcolica .
Il suddetto intermedio è di difficile reperibilità sul mercato e di onerosa preparazione.
Era pertanto sentita la necessità di disporre di un processo che consentisse di superare gli inconvenienti della tecnica nota e che prevede la reperibilità di materie prime di facile reperibilità sul mercato. SOMMARIO
La richiedente ha ora trovato un processo che non presenta gli inconvenienti dei processi dello stato della tecnica. Questo processo è in particolare caratterizzato dal fatto che prevede l'impiego come intermedio di reazione del composto di formula (II)
in cui R ed R’ sono radicali alchilici lineari o ramificati C1-C10 uguali o diversi tra di loro, oppure detti R ed R’ formano tra di loro un radicale uguali o diversi tra di loro sono scelti tra H, radicali alchilici lineari o ramificati da 1 a 10 atomi di carbonio, R3 ed R4 uguali o diversi tra di loro sono scelti tra H o un radicale alchilico lineare o ramificato da 1 a 10 atomi di carbonio, n è = 0 o un numero intero da 1 a 5.
Il processo oggetto della presente invenzione in particolare prevede i seguenti passaggi :
a). si fa reagire il composto di formula (II) con il composto di formula X’-Y in cui X' è scelto nella classe costituita da: è un radicale alchilico da 1a 4 atomi di carbonio oppure è un radicale arilico eventualmente sostituito con almeno un gruppo alchilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio, Y è scelto nella classe costituita da: -S(0)-Cl,
in cui R ed R’ hanno i significati sopra indicati mentre
b) il derivato di formula (IV) viene quindi fatto reagire con imidazolo (V)
in presenza di basi ed in un solvente scelto tra un solvente apolare, polare aprotico, aprotico dipolare, per ottenere il composto di formula (VI)
in cui R ed R’ hanno i significati suddetti.
c) si idrolizza il composto di formula (VI) a caldo in soluzione acquose di un acido minerale, o in acido organico concentrato, per ottenere il composto di formula (VII).
d) il composto di formula (VII) viene fatto reagire con acido maionico secondo modalità operative di tipo convenzionale, per ottenere ozagrel di formula (I)
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
L’intermedio di formula (II) viene ottenuto in rese elevate mediante un processo che prevede i seguenti stadi:
i) si fa reagire l'estere di formula (Vili)
in cui R” è un radicale alchilico lineare o ramificato da uno a 10 atomi di carbonio, con un composto scelto tra:
o loro miscele,
un glicole sono radicali alchilici lineari o ramificati da 1 a 10 atomi di carbonio, R\ R2, R3, R4 uguali o diversi tra loro sono = H, o un radicale alchilico lineare o ramificato da 1 a 10 atomi di carbonio, e n è =0 o un numero intero da 1 a 5, per ottenere Γ acetale di formula (III)
in cui R ed R’ hanno i significati suddetti.
ii) il composto di formula (III) viene ridotto con riducenti di tipo convenzionale quali litio alluminio irdruro , sodio boroidruro , idrogeno in presenza di adatti catalizzatori di idrogenazione alluminio alchili
all 'alcol di formula (II).
Secondo una soluzione particolarmente preferita si impiega come agente riducente nello stadio(ii) il sodio boroidruro.
L’intermedio (II) particolarmente preferito impiegato nel processo secondo la presente invenzione è quello in cui R ed R’ formano insieme
Nello stadio (a) del processo oggetto della presente invenzione la temperatura di reazione è preferibilmente compresa tra 10 e 60°C quando si impiega un solvente apolare esso è scelto nella classe costituita da benzene, toluene, xilene, cloruro di metilene dicloroetano, quando si impiega un solvente aprotico dipolare, questo è scelto tra dimetilformammide, dimetilacetammide, quando invece si utilizza un solvente aprotico polare, questo è preferibilmente scelto tra glima, acetato di etile, diossano, ed eventualmente in presenza di un accettare di protoni in genere una ammina terziaria.
Secondo una soluzione particolarmente preferita lo stadio (a) viene condotto impiegando come reagente X’-Y il metansolfonicloruro, come solvente acetato di etile, come accettare di protoni la trietilammina, a temperatura compresa tra 10 e 25°C, per ottenere il composto (IV) in cui
Secondo un’altra soluzione particolarmente preferita lo stadio (a) viene condotto impiegando come reagente X’-Y il cloruro di tionile e come solvente il toluene per ottenere il composto di formula (IV) in cui X =CI. Lo stadio (b) viene preferibilmente condotto impiegando una base scelta nel gruppo costituito da carbonato di sodio o potassio, sodio idruro, potassa, soda caustica, sodio metilato , trietilammina.
Quando il suddetto stadio viene condotto in solvente apolare, questo è scelto tra: benzene, toluene, quando viene condotto in solvente aprotico polare questo è preferibilmente glima, quando è condotto in solvente aprotico dipolare questo è preferibilmente la dimetilformammide.
Secondo una soluzione particolarmente preferita quando lo stadio (b) viene condotto sull’ intermedio (IV) in cui si impiega come base la trietilammina e come solvente il toluene.
Secondo un'altra soluzione particolarmente preferita quando l'intermedio (IV) presenta X =CI , lo stadio (b) viene condotto impiegando come base sodio metilato e come solvente la dimetilformammide.
Lo stadio c) del processo secondo la presente invenzione viene preferibilmente condotto in presenza di una soluzione acquosa di acido solforico diluito a concentrazione compresa tra il 5 ed il 10%, oppure in acido formico a concentrazione 98%.
Secondo una soluzione particolarmente preferita lo stadio (d) del processo secondo la presente invenzione viene condotto in presenza di una miscela di piridina e piperidina in rapporto ponderale tra di loro rsipettivamente 5:1, e la miscela totale di dette ammine è presente in rapporto ponderale rispetto al reagente (VII) pari a 0,65 .
Con il processo dell’invenzione è possibile preparare l’ozagrel con rese elevate che, partendo dal prodotto di partenza di formula (Vili) disponibile in commercio, si attestano sul 55-60% e con purezze elevate che non richiedono particolari e costose purificazioni che comportano inevitabilmente perdita nel prodotto desiderato .
Il composto di formula (I) può quindi essere convertito secondo tecniche note e di tipo convenzionale nel cloridrato di formula (IX)
oppure nel sale sodico di formula (X)
per le stesse finalità terapeutiche.
Si riportano a sopo illustrativo, ma non limitativo i seguenti esempi del processo di preparazione secondo la presente invenzione dell’ozagrel di formula (I), nonché dell'intermedio di formula (II) ulteriore oggetto della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Preparazione del 4{2-[5,5 dimetici ,3-diossan)] }benzoato di metile (III)
60 g di 4-carbossibenzaldeide vengono sciolti in 300 g di metanolo, si aggiungono quindi 20. g. di acido metansolfonico e 40 g di neopentilglicole . La massa viene portata a ricadere per 5 ore. Successivamente viene concentrata a metà volume e quindi raffreddata e filtrata.
Si ottengono 95 g di 4{2-[5,5 dimetil-(1,3-diossan)] }benzoato di metile con resa del 95%, il prodotto finale presenta p.f.: 113-115°C.
ESEMPIO 2
Preparazione del 4{2-[5,5 dimetil-(1,3-diossan)] jbenzil alcol (II) 100 g del prodotto ottenuto nell’esempio (I) sono sciolti a 100°C in 200 g di diglima Si aggiungono a porzioni 120 g di sodio boroidruro e si mantiene la temperatura a 130-140°C per 6-10 ore. La massa di reazione viene poi raffreddata a 80°C e diluita con acqua deionizzata raffreddata e filtrata, si ottengono 84 g di 4{2-[5,5 dimetil-(1,3-diossan)] }benzil alcol con resa del 94,6%. Questo prodotto presenta p.f. 83-84°C. ESEMPIO 3
Preparazione di 4{2-[5,5 dimetil-(1,3-dlossan)] } benzil metansoifonato (IV).
50 g del prodotto ottenuto nell’esempio 2 vengono sciolti in 250 g di acetato di etile. Si aggiungono 30 g di trietilammìna e, mantenendo la temperatura inferiore a 25°C si gocciolano 2,7 g di metansolfonil cloruro.
Si mantiene la temperatura di 30-35°C per un paio di ore, si gocciolano 200 g di acqua deionizzata, si raffredda e si filtra il solido.
Si ottengono 64 g di 4{2-[5,5 dimetil-(1 ,3-diossan)] } benzil metansolfonato con resa del 94,8% . Questo prodotto presenta p.f. = 118-120°C.
ESEMPIO 4
Preparazione di 4{2-[5,5 dimetil-(1 ,3-diossan)] } benzilcloruro (IV) 40 g del prodotto ottènuto nell’esempio 2 sono sciolti in 100 g di toluene.
Mantenendo la temperatura attorno a 45°C si gocciolano 24 g di cloruro di tionile . Si mantiene la miscela di reazione sotto agitazione a 40-45°C per 2 ore, quindi si spegne la reazione in acqua e ghiaccio. Si mantiene sotto agitazione raffreddando la miscela di reazione così ottenuta e si filtra. Si ottengono in questo modo 36 g di 4{2-[5,5 dimetil-(1 ,3-diossan)] } benzilcloruro con resa dell'83,7%.
ESEMPIO 5
Preparazione di [4(1-H-imidazol-1-ii-metil-fenil)]-5,5 dimetil-1,3 diossano (VI)
150 g del prodotto ottenuto nell’esempio 3, sono aggiunti a 400 g di toluene. Si aggiungono quindi 60 g di trietilammina e 60 g di imidazolo e si scalda la miscela di reazione così ottenuta a 90°C per 2 ore.
Si raffredda la miscela di reazione a 20°C e si aggiunge acqua ed acido cloridrico. Si separa la fase organica e si tratta la soluzione acquosa con sodio idrossido ai 30%. Si raffredda e si filtra il solido.
Si ottengono 118 g di 2-[4(1-H-imidazol-1-il-metil-fenil)]-5,5 dimetil-1,3 diossano con resa dell’87%.Questo prodoto presenta p.f.= 105-109°C. ESEMPIO 6
Preparazione di 2-[4(1-H-imidazol-1-il-metil-fenil)]-5,5 dimetil-1,3 diossano (VI)
48 g del prodotto ottenuto nell’esempio 4 vengono aggiunti ad una sospensione formata da 13 g di sodio metilato, 16 g di imidazolo e 40 g di dimetilformammide.
Si scalda la miscela di reazione a 80-90°C per 2 ore. Successivamente si aggiunge acqua deionizzata, si lascia cristallizzare il prodotto si raffredda e si filtra.
Si ottengono 45 g di 2-[4(1-H-imidazol-1-il-metil-fenil)]-5,5 dimetil-1,3 diossano con resa dell’83,5% p.f. 104,5-108, 2°C.
ESEMPIO 7
Preparazione di 2-[4(1-H-imidazol-1-il-metil)]benzaldeide (VII)
54 g del prodoto ottenuto come descritto nell'esempio 5 o 6 sono sciolti in 300 g di acqua deionizzata e 80 g di acido solforico al 35%.
Si scalda la massa a ricadere per 12 ore, poi si raffredda a 10°C e si estrae il prodoto per trattamento con sodio idrato al 30% in presenza di acetato di etile. La fase organica viene poi concentrata per distillazione sotto vuoto, ottenendo 46,5 g di un olio marrone grezzo che viene usato tal quale nella preparazione successiva.
ESEMPIO 8
Preparazione di [4(1-H-imidazol-1-il-metil)]benzaldeìde (VII)
54 g del prodoto ottenuto come descrito nell'esempio 5 o 6 sono aggiunti a 100 g di acido formico 98% .
Si scalda a 100°C per 4 ore, poi si raffredda a 40°C, si aggiungono acqua distillata ed acetato di etile ed infine si tratta con sodio idrossido al 30%. Si separa la fase organica, che viene concentrata per distillazione sotto vuoto, ottenendo 49 g di olio marrone, che viene usato tal quale nella preparazione successiva.
ESEMPIO 9
Preparazione di 3-[4(1-H-imfdazoM-il-metil)]-2-propenoico cloridrato monoidrato
43 g del prodotto ottenuto nell'esempio 7 sono stati aggiunti a 50 g di piridina e 10 g di piperidina, e 30 g di acido maionico.
La miscela di reazione viene riscaldata a 100-110°C per 6 ore.
Poi si evapora sotto vuoto la maggior parte della piridina. Il residuo così ottenuto viene ripreso con acetone ed acido cloridrico acquoso. Si raffredda e si filtra . Il solido umido grezzo viene ricristallizzato da acqua deionizzata, ottenendo 46 g di acido 3-[4(1-H-imidazol-1-il-metil)]-2-propenoico cloridrato monoidrato con resa dell’82,1% e p.f. 225-228°C, purezza HPLC del 99,9%contenuto in acqua del 6,3% e titolo del 99,8%. ESEMPIO 10
Preparazione di 3-[4(1-H-imidazoM-il-metil)]-2-propenoico cloridrato monoidrato
E’ stata ripetuta la preparazione dell’esempio 9, partendo da 43 g dell'olio grezzo preparato nell’esempio 8 utilizzando 50 g dì piridina, 10 g di piperidina e 30 g di acido malanico.
Si ottengono 48 g di acido 3-[4(1-H-imidazol-1-il-metil)]-2-propenoico cloridrato monoidrato con resa dell’85,4%, con p.f. 226-228,5 purezza HPLC del 99,9%, contenuto del 6,1% e titolo del 99,9%.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per preparare l’acido 3-[4-(1-H-imidazol -1-il -metil-fenil]-2-propenoico comprendente i seguenti stadi: a) si fa reagire il composto di formula (II)in cui R ed R' sono radicali alchilici lineari o ramificati C1-C10 uguali o diversi tra di loro, oppure detti R ed R’ formano tra di loro un radicale uguali o diversi tra dì loro sono scelti tra H, radicali alchilici lineari o ramificati da 1 a 10 atomi di carbonio, R3 ed R4 uguali o diversi tra di loro sono scelti tra H o un radicale alchilico lineare o ramificato da 1 a 10 atomi di carbonio, n è = 0 o un numero intero da 1 a 5 , con il composto di formula X’-Y in cui X' è scelto nella classe costituita da: CI, Br, -S(0)2R”’, in cui R’" è un radicale alchilico da 1 a 4 atomi di carbonio oppure è un radicale arilico eventualmente sostituito con almeno un gruppo alchilico da 1 a 4 atomi di carbonio, Y è scelto nella classe costituita da:purchéper ottenere il composto di formula (IV)( ) in cui R ed R’ hanno i significati sopra indicati mentreb) il derivato di formula (IV) viene quindi fatto reagire con imidazolo (V)in presenza di basi ed in un solvente scelto tra un solvente apolare, polare aprotico, aprotico dipolare, per ottenere il composto di formula (VI)in cui R ed R‘ hanno i significati suddetti. c) si idrolizza il composto di formula (VI) a caldo in soluzione acquose di un acido minerale, o in acido organico concentrato, per ottenere il composto di formula (VII).d) il composto di formula (VII) viene fatto reagire con acido maionico secondo modalità operative di tipo convenzionale, per ottenere ozagrel di formula (I) 2. Il processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che nello stadio (a) l’intermedio (II) è quello in cui R ed R' formano insieme un gruppo3I 3. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 o 2, caratterizzato dal fatto che la temperatura di reazione è compresa tra 10 e 60°C. 4. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, caratterizzato dal fatto che nello stadio (a) quando si impiega un solvente apolare esso è scelto nella classe costituita da benzene, toluene, xilene, cloruro di metilene, dicloroetano, quando si impiega un solvente aprotico dipolare, questo è scelto tra dimetilformammide, dimetilacetammide, quando invece si utilizza un solvente aprotico polare, questo è preferibilmente scelto tra glima, acetato di etile, diossano. 5. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4 caratterizzato dal fatto che lo stadio (a) viene eventualmente condotto in presenza di un accettore di protoni. 6. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, caratterizzato dal fatto che lo stadio (a) viene condotto impiegando come reagente X’-Y il metansolfonicloruro, come solvente acetato di etile, come accettore di protoni la trietilammina, a temperatura compresa tra 10 e 25°C, per ottenere il composto (IV) in cui( )2 3 7. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, caratterizzato dal fatto che lo stadio (a) viene condotto impiegando come reagente X’-Y il cloruro di tionile e come solvente il toluene per ottenere il composto di formula (IV) in cui X =CI. 8. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, caratterizzato dal fatto che lo stadio (b) viene condotto impiegando una base scelta nel gruppo costituito da carbonato di sodio o potassio, sodio idruro, potassa, soda caustica, sodio metilato , trietilammina. 9. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8, caratterizzato dal fatto che quando lo stadio (b) viene condotto in solvente apolare, questo è scelto tra: benzene, toluene, quando viene condotto in un solvente aprotico polare questo è glima, quando viene condotto in un solvente aprotico dipolare questo è dimetilformammide. 10. Il processo secondo una qualsiasi delle reviendicazioni 1-9, caratterizzato dal fatto che nello stadio (b) quando viene condotto sull' intermedio (IV) in cui si impiega come base la trietilammina e come solvente toluene. 11. 11 processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9, caratterizzato dal fatto che lo stadio (b) quando l'intermedio (IV) presenta X =CI , viene condotto impiegando come base sodio metilato e come solvente dimetilformammide. 12. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-11, caratterizzato dal fatto che lo stadio (d) viene condotto in presenza di una miscela di piridina e piperidina in rapporto ponderale tra di loro rispettivamente 5:1, e la miscela totale di dette ammine è presente in rapporto ponderale rispetto al reagente (VII) pari a 0,65 . 13. Composto di formula (II)in cui R ed R’ sono radicali alchilici lineari o ramificati C1-C10 uguali o diversi tra di loro, oppure detti R ed R’ formano tra di loro un radicale uali o diversi tra di loro sono scelti tra H, radicali alchilici lineari o ramificati da 1 a 10 atomi di carbonio, R<3 >ed R<4 >uguali o diversi tra di loro sono scelti tra H o un radicale alchilico lineare o ramificato da 1 a 10 atomi di carbonio, n è = 0 o un numero intero da 1 a 5. 14. Processo per preparare il composto di formula (II) secondo la rivendicazione 13, comprendente i seguenti stadi: i) si fa reagire l’estere di formula (Vili)in cui R" è un radicale alchilico lineare o ramificato da uno a 10 atomi di carbonio, con un composto scelto tra: , , o loro miscele, un glicolesono radicali alchilici lineari o ramificati da 1 a 10 atomi di carbonio, R<1>, R<2>, R<3>, R<4 >uguali o diversi tra loro sono = H, o un radicale alchilico lineare o ramificato da 1 a 10 atomi di carbonio, e n è =0 o un numero intero da 1 a 5, per ottenere l acetale di formula (III)in cui R ed R' hanno i significati suddetti, ii) il composto di formula (III) viene ridotto con riducenti di tipo convenzionale, al corrispondente alcol di formula (II). 15. Il processo secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che si impiega come agente riducente nello stadio(ii) il sodio boroidruro.
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