PT100161B

PT100161B - Processo aperfeicoado e intermediario, relativos a preparacao de certos agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos, nomeadamente derivados de piridopirazinona

Info

Publication number: PT100161B
Application number: PT100161A
Authority: PT
Inventors: Dennis Michael Godek; Charles W Murtiashaw; Frank John Urban; Brian Clement Vanderplas
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-02-27
Filing date: 1992-02-25
Publication date: 1999-09-30
Also published as: GR3024125T3; EP0586376B1; ES2101831T3; NZ241738A; FI107153B; HUT67440A; JPH0784467B2; MX9200802A; DK0586376T3; KR100189044B1; FI933754A0; EP0586376A1; IL101022A0; PT100161A; US5185449A; DE69126326D1; ATE153662T1; HU9302428D0; IE920600A1; NO933048L

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA Resumo

O presente invento diz respeito a ésteres 4,6,7,8,9,9a-hexa-hidro-2H,3H-pirido[l,2-a]pirazin-l-ona-7-carboxilato de (Cj^-C^)alquilo, precursores importantes de certos ansiolíticos bis-aza-bicíclicos, e que podem ser preparados a partir de material de partida cis-piperidino-2,5-dicarboxilato de di(C₁~C₃)alquilo por um novo processo por meio de uma nova classe de intermediários, cis-N-(2-(ftalimido)etil)piperidino-2,5-dicarboxilatos de di(C^-C₃)alquilo. No processo, o material de partida é feito reagir com ou triflato de 2-(ftalimido)etilo ou 2-(ftalimido)acetaldeido a fim de formar um novo intermediário, o qual pode então ser ciclizado dando origem ao precursor atrás referido.

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Fundamentos do Invento presente invento é dirigido a cis-N-(2-(ftalimido)etil)piperidine-2,5-dicarboxilato de di(C_X~C₃)alquilo da fórmula (II) indicada mais abaixo, e a processos que utilizam este composto como um intermediário na conversão de um cis-piperidine-2,5-dicarboxilato de di(0_χ-0₃)alquilo (da fórmula (I) indicada mais abaixo) num éster racémico (7S*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H,3H-pirido[l,2-a]pirazin-l-one-7-carboxilato de (0_χ-0₃)alquilo (da fórmula (III) indicada mais abaixo). Os diagramas estruturais e os símbolos R* e S* aqui utilizados pretendem designar esteroquímica relativa, não abosluta.

Os compostos da fórmula (III) são conhecidos, tendo ' intermediários bis-aza-bicíclidescritos por Bright et al. de sido préviamente úteis na síntese certos agentes ansiolíticos cos da fórmula

i...

---(A) em que X é N ou CH e Y representa um de entre certos radicais pirazolo, triazolo, tetrazolo ou imido cíclico, em requerimento de Patente Internacional publicado em Patent Cooperation Treaty (PCT), International Publication No. WO 90/08144, julho, 1990.

A preparação de ésteres isoméricos (7R*, 9aS*)-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H,3H-pirido[1,2-a]pirazin-l-one-7-

carboxilato de (C₁~C₃)alquilo a partir de trahs-piperidine-2.5-dicarboxilato de (C^-C^) alquilo por meio de processos e intermediários análogos é descrita no Requerimento de Patente dos E.U.A. 07/661.726 registado simultaneamente, por Urban para Process for trans-Piperidine-2,5-dicarboxylates.

) Resumo do Invento presente invento é dirigido a processos como se segue:

---(I) (1) /CHÍOR¹)-

G ^(C)	, H⁺
(2) H

---(II)

— (III)

em que R e R são cada um deles mdependentemente (C -CL)alquilo.

' ' i 1 valor preferido de R é metilo, e o valor preferido de R é etilo.

presente invento é também dirigido ao intermediário da fórmula (II), de preferência com R como metilo.

Tal como é aqui usada a seguir, a expressão solvente de reacção inerte refere-se a um sistema solvente em que os componentes não interactuam com materiais, reagentes, intermediários ou produtos de partida, de um modo que afecte prejudicialmente o rendimento do produto desejado.

Descrição Detalhada do Invento

O presente invento é realizado rapidamente. O éster cis-pjperidine-2. 5-dicarboxilato de dialquilo (I) usado como material de partida é conhecido e geralmente obtido por métodos de hidrogenação catalítica convencionais a partir do piridine-2,5-dicarboxilato de dialquilo correspondente.

De acordo com uma variação do primeiro estádio do processo do presente invento, o composto intermediário da fórmula (II) é formado fazendo reagir o composto da fórmula (I) com triflato de 2-(ftalimido)etilo (reagente B atrás indicado). Geralmente, pelo menos um equivalente molar (usualmente um excesso cerca de 2-15% molar) deste reagente é utilizado, na presença de uma base, tal como carbonato de sódio (de novo, geralmente pelo menos um equivalente molar, mas usualmente um excesso molar de 2-4 vezes). A reacção é realizada num solvente de reacção inerte, de preferência um solvente bifásico compreendendo água e um solvente não miscível com a água tal como cloreto de metileno. A temperatura da reacção não é de importância

crítica, sendo geralmente satisfatórias temperaturas variando entre cerca de 5°C e cerca de 45 °C. São preferidas as temperaturas ambientes (por exemplo cerca de 17-28°C), visto serem evitados os custos energéticos de aquecimento ou de arrefecimento da mistura da reacção. 0 produto da fórmula (II) é rapidamente isolado por métodos convencionais a partir da fase orgânica da mistura da reacção.

De acordo com uma variação alternativa do primeiro estádio do presente invento, o grupo N-(2-(ftalimido)etilo) é introduzido por alquilação redutiva do composto (I) com 2-(ftalimido) acetaldeido, na presença de hidrogénio e de um catalisador de hidrogenação, ou de preferência na presença de um agente redutor de hidreto. O aldeido requerido é formado convenientemente in situ pela hidrólise catalisada com ácido de 2-(ftalimido)1 acetaldeido dietil acetal comercialmente disponível (R = etilo; reagente C atrás indicado). De acordo com o método preferido, o diéster (I) é geralmente préreagido com este aldeido formado in situ, ainda na presença do catalisador ácido forte (por exemplo, HC1) usado para a hidrólise do acetal. 0 aducto resultante é então reduzido com um agente reutor hidreto, de preferência um reagente suave tal como triacetoxiborohidreto de sódio (Na(OAc)₃BH) num solvente de reacção inerte, tal como ácido acético, ainda na presença do excesso de ácido forte usado para hidrolisar o acetal. A temperatura não é de importância crítica, sendo geralmente satisfatórias temperaturas variando entre cerca de 15-40°C. 0 produto da fórmula (II) é isolado rápidamente por métodos convencionais a partir de um extracto da mistura da reacção com um solvente não miscível com água tal como cloreto de métiléno.

segundo estádio do processo do presente invento, em que o intermediário da fórmula (II) é ciclizado para formar o

desejado derivado pirido[l,2-a]pirazin-l-one-7-carboxilato de alquilo da fórmula (III), é realizado convenientemente pela acção de uma amina primária tal como metilamina, ou hidrazina aquosa, num solvente de reacção inerte tal como metanol. 0 reagente preferido é hidrazina, visto dar origem a um produto secundário insolúvel o qual é rapidamente removido por filtração simples. É utilizado pelo menos um equivalente molar de hidrazina, usualmente dois ou mais equivalentes molares. A temperatura não é de importância crítica, sendo geralmente satisfatórias temperaturas variando entre 5-45°C, sendo preferidas temperaturas ambientes, pelas razões atrás referidas.

Tal como é atrás indicado, (III) são úteis como intermediários ansiolíticos da fórmula da métodos de Bright et al., os compostos na produção atrás referida (A) de acordo WO 90/08144, atrás citados.

fórmula de agentes com os

Os exemplos que com fins ilustrativos.

se seguem sao proporcionados únicamente

EXEMPLO 1

Cis-N-(2-(ftalimido)etil)DÍperidine-2,5-dicarboxilato de dimetilo

Método A

Uma solução de 12,0 g (45,6 mmol) de ftalimido acetaldeido dietil acetal (Aldrich Chemical Co., Inc.) em 36 ml de ácido acético e 1,34 ml de HC1 concentrado foi aquecida a 45-50°C durante 2 horas. Após arrefecimento da solução até 20°C, foram adicionados 9,08 g de cis-piperidine-2,5-dicarboxilato de dimetilo e a agitação foi continuada durante 30 minutos adicionais a 20-25°C. A solução côr de laranja claro resultante foi tratada com a adição fraccionada de 12,08 g (57 mmol) de- Na(OAc)₃BH durante 30 minutos e agitada durante 30 minutos adicionais a 30-35°C. A solução foi arrefecida até 20°C e diluída com 120 ml de H₂0 e 120 ml de CH₂C1₂ seguindo-se agitação e separação das fases. A fase orgânica foi lavada em primeiro lugar com 50 ml de

H₂O e em seguida com 50 ml de NaHCO^ saturado. O deslocamento destilativo de CH₂C1₂ com 36 ml de EtOH, seguido pela adição de 100 ml de hexanos, resultou na cristalização de um sólido que foi deixado granular durante a noite a 20-25°C. A filtração e secagem deste sólido proporcionou 13,5 g (79,4%) do produto do título presente sob a forma de um sólido fundindo a 97-100°C.

Método B

Uma mistura agitada de 70 ml de CH₂C1₂, 9,8 g (51 mmol) de N-(2-hidroxietil)ftalimida e 6,1 ml (0,52 mmol) de 2,6-lutidine foi arrefecida até -4°C. Mantendo a temperatura abaixo de 15°C, anidrido trifluorometane sulfónico (8,9 ml, 0,53 mmol) foi adicionado lentamente durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada a 15-20°C durante 1,25 horas, sendo então lavada sequencialmente com 40 ml de H₂O, 40 ml de HC1 2N e 40 ml de H₂O para dar origem a uma solução de N-((2-trifliloxi)etil)ftalimida. A 20-25°C, um recipiente de reacção separado foi carregado com 50 ml de CH₂C1₂, 55 ml de H₂0 e 10,6 g (0,1 mol) de Na₂CO₃· Após agitação durante 15 minutos, foram adicionados cis-piperidine-2,5-dicarboxilato de dimetilo (11,9 g, 50 mmol) e a solução do reagente atrás referido, e a mistura foi agitada durante 1,25 horas a 20-25°C. A camada orgânica foi separada, lavada com 30 ml de água, e o CH₂C1₂ foi deslocado por ebulição com hexano até um volume final de 125 ml, período de tempo durante o qual o produto do título começou a cristalizar. Após agitação e granulação durante 1 hora a 0-5°C, o produto do título presente, 16,7 g, foi recuperado por filtração; p.f. 98-100°C.

Método C

A uma mistura bi-fásica bem agitada consistindo em carbonato de sódio (500 g, 4,72 mol) em água (3 litros) e éster dimetílico de dicarboxilato de cis-2,5-piperidina (240 mg, 1,18 mol) em cloreto de metileno (4,5 litros), é adicionada uma solução de triflato de 2(ftalimido)etilo (417 g, 1,29 mol) em cloreto de metileno (3 litros) numa corrente uniforme durante um período de 3 horas. A camada orgânica é separada, e a camada aquosa é extraída com cloreto de metileno fresco (3 litros). Os extractos orgânicos combinados são lavados com água (3 litros), e em seguida com solução salina (3 litros), secos com sulfato de magnésio anidro e finalmente concentrados in vacuo até se obter um sólido. A totalidade do resíduo é triturada em éter sob refluxo (3 litros) com agitação vigorosa durante 15 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução é vertida para hexanos (3 litros), e a mistura resultante é agitada durante 18 horas. 0 produto do título presente é recolhido por filtração.

EXEMPLO 2 (7S*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H,3H-piridol,2-alPÍrazin-l-one-7-carboxilato de metilo racémico

Uma mistura de 240 ml de metanol, 16,6 g (44 mmol) do produto do título do Exemplo 1, e 5,74 ml (97 mmol) de 54% de hidrazina foi agitada a 20-25°C durante 17 horas. A mistura foi então diluída com 200 ml de CH₂C1₂, granulada durante 1 hora, e o produto secundário foi recuperado por filtração com 75 ml de produto de lavagem CH₂C1₂· 0 filtrado e líquido de lavagem combinados foram concentrados até 225 ml por destilação e CH₂C1₂/metanol foi deslocado com álcool isopropílico por destilação até um volume final de 200 ml. Após arrefecimento lento de

50°C para 8°C durante um período de 2 horas, o produto do título, 9,2 g, foi recuperado por filtração. A totalidade do lote foi purificada por recristalização a partir de CH₂C1₂ para proporcionar 7,45 g de produto do título purificado, idêntico ao produto da Preparação 4 dos atrás citados Bright et al., W090/08144.

Claims

ia. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:

REIVINDICAÇÕES em que R terizado

V é (C₁~C₃)alquilo.
2a. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracpor R ser metilo.
3a. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:

---(III) em que R é (C^-C.^) alquilo, caracterizado por compreender os passos dei (a) reacção de um composto da fórmula:

ou com pelo menos um equivalente molar de um éster triflato da fórmula:

OSO.CF na presença de um excesso molar de Na₂CO₃ num solvente inerte à reacção bifásico compreendendo água e um solvente orgânico não miscível com água, i ou com pelo menos um equivalente molar de um aldeído da fórmula:

e pelo menos um equivalente químico de um agente redutor hidreto, num solvente inerte à reacção, a fim de formar um composto intermediário da formula:

(b) ciclização do referido composto da fórmula (II) pela acção de um excesso de uma amina primária ou de hidrazina aquosa num solvente inerte à reacção a fim de formar o referido composto da fórmula (III).
4-. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R ser metilo.

r η

. 5a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, carac- terizadofpor o reagente no passo (a) ser um·'éster triflato da fórmula (B). 6a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, carac- terizado por o reagente no paso (a) ser um aldeído da fórmula (C) . 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, carac-

terizado por o aldeído da fórmula (C) ser formado'in situ pela hidrólise catalisada por ácidos de um acetal da fórmula:

• sa. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o agente redutor de hidreto ser triacetoxiboro-hidreto de sódio.
9â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o reagente no passo (b) ser hidrazina aquosa.