DE69126326T2 - Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von anxiolytisch wirksamen Perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazinen - Google Patents
Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von anxiolytisch wirksamen Perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazinenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Di-(C&sub1;-C&sub3;)alkyl-cis- N-(2-(phthalinido)ethyl)piperidin-2,5-dicarboxylatester der Formel (II) unten und Verfahren, bei denen diese Verbindung als Zwischenprodukt zur Umwandlung eines Di(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl-cispiperidin-2,5-dicarboxylats (der Formel (I) unten) in einen razemischen (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl- (7S*, 9aS* )-4,6,7,8,9, 9a-hexahydro-2H,3H-pyrido{1,2-a]pyrazin-1-on-7-carboxylatester (der Formel (III) unten) angewendet wird. Die Strukturdiagramme und die Symbole R* und S*, die hier angewendet werden, sollen sich nur auf die relative Stereochemie, nicht auf die absolute Stereochenie beziehen.
- Verbindungen der Formel (III) sind bekannt und wurden bereits von Bright et al. als Zwischenprodukte, die geeignet sind zur Synthese bestimmter bis-aza-bicyclischer angstlösender Mittel der Formel
- worin X N oder CH ist und Y bestimmte Pyrazob-, Triazolo-, Tetrazolo- oder cyclische Imidoreste bedeutet, in der Internationalen Patentanmeldung, die gemäß PCT veröffentlicht wurde als Internationale Veröffentlichung Nr. WO-A-90/08144, Juli 1990, siehe auch EP-A-380217, beschrieben.
- Die Herstellung von isomeren (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl-(7R*,9aS*)- 4,6,7,8,9,9a-hexahydro-2H,3H-pyrido [1,2-a]pyrazin-1-on-7-carboxylatestern aus Di-(C&sub1;-C&sub3;)-alkyl-transpiperidin-2,5-dicarboxylat über analoge Verfahren und Zwischenprodukte wird in der Internationalen Patentanmeldung WO-A-92/15561 mit dem Titel "Verfahren für trans-Piperidin-2,5-dicarboxylate" beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung ist auf folgende Verfahren gerichtet:
- worin R und R¹ unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylreste sind Die bevorzugte Bedeutung für R ist ein Methylrest und die bevorzugte Bedeutung für R¹ ist ein Ethylrest.
- Die vorliegende Erfindung ist auch auf das Zwischenprodukt der Formel (II) gerichtet, bevorzugt wenn R ein Methylrest ist.
- Der Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittel", wie er im folgenden verwendet wird, bezieht sich auf ein Lösungsmittelsystem, bei dem die Komponenten nicht mit den Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten in einer solchen Weise zusammenwirken, die die Ausbeute des gewünschten Produktes negativ beeinflußt.
- Die vorliegende Erfindung kann leicht durchgeführt werden. Der als Ausgangsmaterial verwendete Dialkyl-cis-piperidin- 2,5-dicarboxylatester (1) ist bekannt und wird im allgemeinen mit üblichen katalytischen Hydrierungsverfahren aus dem entsprechenden Dialkylpyridin-2,5-dicarboxylat erhalten.
- Gemäß einer Variation der ersten Stufe des Verfahrens der Erfindung wird die Zwischenprodukt-Verbindung der Formel (II) gebildet, indem die Verbindung der Formel (1) mit 2-(Phthalimido)ethyltriflat (Reagenz B, oben dargestellt) umgesetzt wird. Im allgemeinen wird mindestens 1 Moläquivalent (gewöhnlich etwa 2 bis 15 Mol Überschuß) dieses Reagenzes angewendet, in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat (wiederum im allgemeinen mindestens 1 Moläquivalent, aber gewöhnlich ein 2- bis 4facher molarer Überschuß). Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, bevorzugt einem biphasischen Lösungsmittel, das Wasser und ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Methylenchlorid umfaßt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, wobei Temperaturen im Bereich von 5 bis 45ºC im allgemeinen befriedigend sind. Umgebungstemperatur (z.B. etwa 17 bis 28ºC) ist bevorzugt, da die Energiekosten beim Erwärmen oder Kühlen der Reaktionsnischung vermieden werden. Das Produkt der Formel (II) wird leicht mit üblichen Methoden aus der organischen Phase der Reaktionsmischung isoliert.
- Gemäß einer alternativen Variante der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die N-(2-(Phthalimido)ethyl)-gruppe durch reduktive Alkylierung der Verbindung (I) mit 2-(Phthalimido)acetaldehyd in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, oder bevorzugt in Gegenwart eines Hydridreduktionsmittels eingeführt. Der erforderliche Aldehyd wird geeigneterweise in situ durch säurekatalysierte Hydrolyse von im Handel erhältlichen 2-(Phthalimido)acetaldehyd-diethylacetal (R¹ = ein Ethylrest; Reagenz C, oben dargestellt) gebildet. Gemäß dem bevorzugten Verfahren wird der Diester (I) im allgemeinen mit diesem in situ gebildeten Aldehyd vorher umgesetzt, immer noch in Gegenwart der starken Säure als Katalysator (z.B. HCl), die für die Hydrolyse des Acetals verwendet wurde. Das entstehende Addukt wird dann mit einem Hydrid-Reduktionsmittel reduziert, bevorzugt einem milden Reagenz, wie Natriumtriacetoxyborhydrid [Na(OAc)&sub3;BH] in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Essigsäure, immer noch in Gegenwart der überschüssigen starken Säure, die verwendet wurde, um das Acetal zu hydrolysieren. Die Temperatur ist nicht kritisch, wobei Temperaturen im Bereich von 15 bis 40ºC im allgemeinen befriedigend sind. Das Produkt der Formel (II) kann leicht mit üblichen Methoden aus einem Extrakt der Reaktionsmischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, isoliert werden.
- Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der das Zwischenprodukt der Formel (II) cyclisiert wird unter Bildung des gewünschten Alkylpyrido[1,2-a]pyrazin-1-on-7-carboxylat-Derivats der Formel (III) wird geeigneterweise erreicht durch Einwirkung eines primären Amins, wie Methylamin, oder eines wäßrigen Hydrazins, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methanol. Das bevorzugte Reagenz ist Hydrazin, das zu einen unlöslichen Nebenprodukt führt, das leicht durch einfaches Filtrieren entfernt werden kann. Mindestens 1 Moläquivalent Hydrazin wird angewendet, gewöhnlich 2 oder mehr Moläquivalente. Die Temperatur ist nicht kritisch, wobei Temperaturen im Bereich von 5 bis 45ºC im allgemeinen befriedigend sind, wobei Umgebungstemperaturen, aus den oben angegebenen Gründen, bevorzugt sind.
- Wie oben angegeben, sind die Verbindungen der Formel (III) als Zwischenprodukte zur Herstellung von angstlösenden Mitteln der obigen Formel (A) mit der Methode von Bright et al., WO-A-90/08144, die oben zitiert wurde, geeignet.
- Die folgenden Beispiele dienen nur der weiteren Erläuterung.
- Dimethyl-cis-N-(2-(phthalimido)ethyl)-piperidin-2,5-dicarboxylat
- Eine Lösung von 12,0 g (45,6 mmol) Phthalimido-acetaldehyddiethylacetal (Aldrich Chemical Co., Inc.) in 36 ml Essigsäure und 1,34 ml konzentrierter HCl wurde 2 Stunden lang auf 45 bis 50ºC erwärmt. Nach Abkühlen der Lösung auf 20ºC wurden 9,08 g Dimethyl-cis-piperidin-2,5-dicarboxylat zugegeben und das Rühren wurde weitere 30 Minuten lang bei 20 bis 25ºC fortgesetzt. Die entstehende hellorange Lösung wurde 30 Minuten lang portionsweise mit 12,08 g (57 mmol) Na(OAc)&sub3;BH versetzt und weitere 30 Minuten bei 30 bis 35ºC gerührt. Die Lösung wurde auf 20ºC gekühlt und mit 120 ml H&sub2;O und 120 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und anschließend geschüttelt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde zuerst mit 50 ml H&sub2;O und dann 50 ml gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen. Der destillative Ersatz des CH&sub2;Cl&sub2; durch 36 ml EtOH und die anschließende Zugabe von 100 ml Hexan führte zur Kristallisation eines Feststoffs, der über Nacht bei 20 bis 25ºC granulieren gelassen wurde. Die Filtration und das Trocknen dieses Feststoffs lieferten 13,5 g (79,4 %) der vorliegenden Titelverbindung als Feststoff, der bei 97 bis 100ºC schmolz.
- Eine gerührte Mischung von 70 ml CH&sub2;Cl&sub2;, 9,8 g (51 mmol) N-(2-Hydroxyethyl)phthalimid und 6,1 ml (0,52 mmol) 2,6-Lutidin wurde auf -4ºC gekühlt. Während die Temperatur unter 15ºC gehalten wurde, wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (8,9 ml, 0,53 mmol) langsam eine Stunde lang zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei 15 bis 20ºC 1,25 Stunden lang gerührt, und dann aufeinanderfolgend mit 40 ml H&sub2;O, 40 ml 2n HCl und 40 ml H&sub2;O gewaschen, was eine Lösung von N-((2-Triflyloxy)ethyl)phthalimid lieferte. Bei 20 bis 25ºC wurde ein getrenntes Reaktionsgefäß mit 50 ml CH&sub2;Cl&sub2;, 55 ml H&sub2;O und 10,6 g (0,1 mol) Na&sub2;CO&sub3; beschickt. Nach 15minütigem Rühren wurden Dimethyl-cis-piperidin-2,5-dicarboxylat (11,9 g, 50 mmol) und die obige Reagenzlösung zugegeben und die Mischung 1,25 Stunden lang bei 20 bis 25ºC gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 30 ml Wasser gewaschen und das CH&sub2;Cl&sub2; durch Sieden mit Hexan auf ein Endvolumen von 125 ml ersetzt, wobei während dieser Zeit das Titelprodukt zu kristallisieren begann. Nach einstündigem Rühren und Granulieren bei 0 bis 5ºC wurde das vorliegende Titelprodukt, 16,7 g, durch Filtration gewonnen, Schmelzpunkt 98 bis 100ºC.
- Zu einer gut gerührten biphasischen Mischung aus Natriumcarbonat (500 g, 4,72 mol) in Wasser (3 l) und cis-2,5-Piperidin-dicarboxylat-dimethylester (240 g, 1,18 mol) in Methylenchlorid (4,5 l) wird eine Lösung von 2-(Phthalimido)ethyltriflat (417 g, 1,29 mol) in Methylenchlorid (3 l) in einem ständigen Strom 3 Stunden lang zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit frischem Methylenchlorid (3 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (3 l), dann mit Kochsalzlösung (3 l) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Der gesamte Rückstand wird in rückfließendem Ether (3 l) bei heftigem Rühren 15 Minuten lang verrieben. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird die Lösung in Hexan (3 l) gegossen und die entstehende Mischung 18 Stunden lang gerührt. Das vorliegende Titelprodukt wird durch Filtration gesammelt.
- Razemisches Methyl- (7S*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-Hexahydro-2H,3H- pyrido[1,2-a]pyrazin-1-on-7-carboxylat
- Eine Mischung aus 240 ml Methanol, 16,6 g (44 mmol) des Titelprodukts von Beispiel 1 und 5,74 ml (97 mmol) 54 % Hydrazin wurde 17 Stunden lang bei 20 bis 25ºC gerührt. Die Mischung wurde dann mit 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, eine Stunde lang granuliert und das Nebenprodukt durch Filtration gewonnen und mit 75 ml CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die vereinigte Filtratund Waschlösung wurde auf 225 ml durch Destillation eingeengt und CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol gegen Isopropylalkohol ausgetauscht durch Destillation auf ein Endvolumen von 200 ml. Nach langsamem Abkühlen von 50ºC auf 8ºC über 2 Stunden wurde das Titelprodukt, 9,2 g, durch Filtration gewonnen. Die gesamte Oharge wurde durch Umkristallisieren aus CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, was 7,45 g des gereinigten Titelproduktes lieferte, das identisch war mit dem Produkt von Herstellungsbeispiel 4 der oben zitierten WO-A-90/08144 von Bright et al.
Claims (9)
1. Verbindung der Formel
worin R ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein Methylrest ist.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist, das die folgenden
Stufen umfaßt:
(a) daß man eine Verbindung der Formel
entweder mit mindestens 1 Moläquivalent eines
Triflatesters der Formel
in Gegenwart eines molaren Überschußes von Na&sub2;CO&sub3;
in einem biphasischen reaktionsinerten
Lösungsmittel aus Wasser und einem mit Wasser nicht
mischbaren organischen Lösungsmittel,
oder mit mindestens 1 Moläquivalent eines Aldehyds
der Formel
und mindestens einem chemischen Äquivalent eines
Hydrid-Reduktionsmittels in einen reaktionsinerten
Lösungsmittel umsetzt, um eine
Zwischenprodukt-Verbindung der Formel
zu bilden und
(b) die Verbindung der Formel (II) cyclisiert durch
Einwirkung eines Überschußes eines primären Amins
oder von wäßrigem Hydrazin in einem
reaktionsinerten Lösungsmittel unter Bildung der Verbindung der
Formel (III).
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin R ein Methylrest ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das Reagenz in Stufe
(a) ein Triflatester der Formel (B) ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4, worin das Reagenz in Stufe
(a) ein Aldehyd der Formel (C) ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin der Aldehyd der Formel
(C) in situ gebildet wird durch eine durch Säure
katalysierte Hydrolyse eines Acetals der Formel
8. Verfahren nach Anspruch 6, worin das
Hydrid-Reduktionsmittel Natriumtriacetoxyborhydrid ist.
9. Verfahren nach Anspruch 6, worin das Reagenz in Stufe
(b) wäßriges Hydrazin ist.
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