JPH06501021A - 特定のビス−アザ２環式不安解消薬の製法およびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 特定のビス−アサ２環式不安解消薬の製法およびその中間体発明の背景 １　本発明は後記式（Ｉ　Ｉ）のジ（ＣＩ−Ｃｓ）アルキル　シス−Ｎ−（２− （フタルイミド）エチル）ピペリジン−２，５−ジカルボキシレートエステルに 関するものであり、またジ（ＣＩ−Ｃｓ）アルキル　シス−ピペリジン−２，５ −ジカルボキシレート（後記式（■））をラセミ体（ＣＩ−Ｃ３）アルキル　（ ７８看、９ａｓｔ）　−４，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒトｏ−２Ｈ，３Ｈ −ピリド「１゜２−ａ」ピラジン−１−オン−７−カルボキシレートエステルＣ ｖｉ記式（ＩＩＩ））に変換する際に、これらの化合物を中間体として使用する 方法に関するものである。本明細書において用いる構造式ならびに記号旦＊およ び互利よ絶対的ではなく、相対的な立体化学構造を表すためのものである。

式（Ｉ　ｒ　Ｉ）の化合物は既知であり、先にブライトらにより下記式の特定の ビス−アザ２環式不安解消薬（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ　ａｇｅｎｔ）の合成にお いて有用な中間体として報告されている・式中、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは 特定のピラゾロ、トリアゾロ、テトラシロまたは環式イミド基のいずれかを表す （国際特許出願公開第９０１０８１４４号明細書、１９９０年７月）。

同様な方法で異性体（Ｃ，−Ｃ３）アルキル　（７Ｒｔ、９ａＳリ−４，６，７ ゜８．９．９ａ−ヘキサヒトＣ：１−２Ｈ，３Ｈ−ピリド［１，２−８］　ピラ ジン−１−オン−７−カルボキシレートエステルをジ（Ｃ，−Ｃりアルキル　ト ランス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレートから製造する方法および中間 体が、同時に出願された米国特許出願第０７／６６１．７２６号明細書（アーバ ン、”トランス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレートの製法”にｇｉｌｌ １社されている。

発明の概要 本発明は下記の方法に関するものである：ゴ これらの式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ無関係に（Ｃ，−Ｃりアルキルである。

Ｒの好ましい基はメチルであり、Ｒ１の好ましい基はエチルである。

また本発明は式（Ｉ　Ｉ）の中間体、好ましくはＲ１がエチルであるものに関す が出発原料、試薬、中間体または生成物と、目的生成物の収率に不都合な影響を 及ぼす様式で相互作用することのない溶剤系を表す。

一般に対応するジアルキル　ピリジン−２，５−ジカルボキシレートから通常の ある。式（Ｉ　Ｉ）の生成物は常法により反応混合物の有機相から容易に単離さ れの生成物は常法により反応混合物の抽出液から、水−非混和性溶剤、たとえば 法的なものでなく、５−４５℃の温度が一般に満足すべきものであり、前記の理 由９０１０８１４４号明細書による前記式（Ａ）の不安解消薬の製造における中 間体として有用である。

以下の実施例はより詳細な説明のために提示されたにすぎない。

実施例１ ジメチル　シス−Ｎ−（２−（フタルイミド）エチル）ビペリシンーアセタール （アルドリッヒ・ケミカル社）の溶Ｍ（３６ｍｌの酢酸および１．３４ｍ１の！ ＨＣＩ中）を４５−５０℃に２時間加熱した。溶液を２０℃に冷却したのち、９ ．０８ｇのジメチル　シス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレートを添加し 、２０−２５℃でさらに３０分間撹拌を続けた。得られた淡橙色の溶液を、１２ ．０８ｇ　（５７ｍｍｏ　ｌ）のＮａ　（ＯＡｃ）　３ＢＨを少量ずつ３０分間 にわたって添加し、３０−３５℃でさらに３０分間撹拌することにより処理した 。

溶液を２０℃に冷却し、１２０ｍ１のＨ２０および１２０ｍ！のＣＨｚＣＩｚで 希釈したのち振盪し、相分離した。有機相をまず５０ｍ１のＨ２Ｃで、次いで５ ０ｍ１の飽和ＮａＨＣＯｓで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸留により３６ｍ１のエ タノールで置換し、次いで１００ｍ１のへ牛サンを添加したところ、固体が結晶 化し、これを２０−２５℃で一夜顆粒化させた。この固体を濾過および乾燥する ことにより１３．５ｇ　（７９，４％）の本実施例の表題化合物を９７−１００ ℃で融解する固体として得た。

方埜互 ７０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２．９．８ｇ　（５１ｍｍｏ　ｌ）のＮ−（２−ヒドロキ シエチル）フタルイミド、および６．　１ｍｌ　（０，５２ｍｍｏｌ）の２．６ −ルチジンの混合物を撹拌下で一４℃に冷却した。温度を１５℃より低く維持し ながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８，９ｍ１．０．５３ｍｍｏｌ） を１時間にわたって徐々に添加した。得られた混合物を１５−２０℃で１．２５ 時間撹拌し、次いで順次４０ｍ１の８２０，４０ｍ１の２Ｎ　ＨＣＩおよび４０ ｍ１のＨ２Ｃで洗浄して、Ｎ−（（２−トリフリルオキシ）エチルフッタルイミ ドの溶液を得た。２０−２５℃で別の反応容器に５０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２．５５ ｍ１のＨ２０。

および１０．６ｇ　（０，１ｍｏ　ｌ）のＮ　ａ　２　ＣＯｓを装填した。１５ 分間撹拌したのち、ジメチル　シス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレート （１１，９ｇ。

５０ｍｍｏ１）および上記の試薬溶液を添加し、混合物を２０−２５℃で１．２ ５時間撹拌した。有機相を分離し、３０ｍ１の水で洗浄し、ＣＨｚＣｈをヘキサ ンと共に沸騰させることにより置換して、最終容量１２５ｍ１となした。その間 に表題生成物が結晶化し始めた。０−５℃で１時間撹拌および顆粒化したのち、 本実施例の表題化合物１６．７ｇが濾過により採取された：融点９８−１００℃ 。

方法Ｃ 水（３リツトル）中の炭酸ナトリウム（５００ｇ、４．７２ｍｏ　りおよび塩化 メチレン（４，５リツトル）中のシス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレー トジメチルエステル（２４０ｇ、１．１８ｍｏ　ｌ）からなる十分に撹拌された ２相混合物に、塩化メチレン（３リツトル）中の２−（フタルイミド）エチルト リフレート（４１７ｇ、１．２９ｍｏｌ）の溶液を定常流で３時間にわたって添 加した。有機相を分離し、水相を新鮮な塩化メチレン（３リツトル）で抽出した 。

有機抽出液を合わせて水（３リツトル）、次いでブライン（３リツトル）で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に真空中で濃縮して固体を得た。残 渣全体を１５分間、激しく撹拌しながら還流エーテル（３リツトル）中で処理し た。周囲温度に冷却したのち、溶液をヘキサン（３リツトル）に注入し、得られ た混合物を１８時間撹拌した。本実施例の表題生成物を濾過により採取した。

実施例２ ラセミ体メチル　（７旦零、９ａ旦＊）　−４，６，７，８，９，９ａ　−へ牛 ナヒドｏ−２Ｈ，３Ｈ−ピリド［１，２−ａフビラジンー１−オン−７−カルボ キシレート ２４０ｍ１のメタノール、１６．６ｇ　（４４ｍｍｏｌ）の実施例１の表題生成 物、および５．７４ｍ１　（９７ｍｍｏｌ）の５４％ヒドラジンの混合物を、２ 〇−２５℃で１７時間撹拌した。次いで混合物を２００ｍ１のＣＨｚＣｈで希釈 し、１時間順粒化し、副生物を濾過し、７５ｍ１のＣＨｚＣｈで洗浄することに より採取した。濾液および洗液を合わせて蒸留によって２２５ｍ１に濃縮し、Ｃ ＨｔＣＩ２／メタノールを蒸留によりイソプロピルアルコールで１換して、最終 容量２００ｍ１となした。５０℃から８℃まで２時間かけて徐々に冷却したのち 、表題生成物９．２ｇを濾過により採取した。このバッチ全体をＣＨ２Ｃｌ２か らの再結晶により精製して、精製された表題生成物７．４５ｇを得た。これは先 に引用したブライトらの国際特許出願公開第９０１０８１４４号明細書の製造例 ４の生成物と一致した。

国際調査報告 フロントベージの続き （７２）発明者　マーティアショー、チャールズ・ウィリウム アメリカ合衆国コネチカット州０６３５９．　ノース・ストニントン、ノリッチ ーウェスタリー・ロード　２７４．ピー・オー・ボックス２３２ （７２）発明者　アーバン、フランク・ジョンアメリカ合衆国コネチカット州０ ６３８５．ウォーターフォード、トウイン・レイクス・ドライブ　１２ （７２）発明者　ヴアンダープラス、ブライアン・クレメント アメリカ合衆国コネチカット州０６３５７．ナイアンティック、スプリング・グ レン・ロード　８９

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（ＩＩ）（Ｒは（Ｃ１−Ｃ３）アルキ ルである）。
2. ２．Ｒがメチルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（ＩＩＩ）（Ｒは（Ｃ１−Ｃ３）アル キルである）の製造方法において、（ａ）次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ を少なくとも１モル当量の次式のトリフレートエステル：▲数式、化学式、表等 があります▼−−−（Ｂ）と、過剰モルのＮａ２ＣＯ３の存在下に、水および水 −非混和性有機溶剤からなる２相の反応に対して不活性な溶剤中で反応させるか 、または少なくとも１モル当量の次式のアルデヒド：▲数式、化学式、表等があ ります▼−−−（Ｃ）および少なくとも１化学当量のヒドリド型還元剤と、反応 に対して不活性な溶剤中で反応させて、次式の中間化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（ＩＩ）；を形成し、そして （ｂ）式（ＩＩ）の化合物を反応に対して不活性な溶剤中で過剰の第１アミンま たは水性ヒドラジンの作用により環化して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工 程からなる方法。
4. ４．Ｒがメチルである、請求の範囲第３項に記載の方法。
5. ５．工程（ａ）の試薬が式（Ｂ）のトリフレートエステルである、請求の範囲第 ４項に記載の方法。
6. ６．工程（ａ）の試薬が式（Ｃ）のアルデヒドである、請求の範囲第４項に記載 の方法。
7. ７．式（Ｃ）のアルデヒドが、次式のアセタール：▲数式、化学式、表等があり ます▼ をその場で酸触媒により加水分解することによって形成される、請求の範囲第６ 項に記載の方法。
8. ８．ヒドリド型還元剤がナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである、請求の 範囲第６項に記載の方法剤
9. ９．工程（ｂ）の試薬が水性ヒドラジンである、請求の範囲第６項に記載の方法 。