JPH04300847A - ４−オキソヘプタンジアール誘導体およびその製造方法 - Google Patents
４−オキソヘプタンジアール誘導体およびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は各種医薬品の製造に有用
な４−オキソヘプタンジアール誘導体およびその製造方
法；および該４−オキソヘプタンジアール誘導体を用い
たピロール誘導体およびインドール誘導体の製造方法に
関する。 【０００２】 【従来の技術】高血圧および頻脈の治療剤として有用な
ピンドロール〔１−（インドール−４−イルオキシ）−
３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール〕な
どの４−アルコキシインドール誘導体を得るには、４−
ヒドロキシインドールをアルキル化する方法が用いられ
てきた。しかし、４−ヒドロキシインドールは空気中で
不安定であるため精製が難しいという欠点があった。発
明者らは、ピロールから、次式（Ｄ）で示されるピロー
ル誘導体を得、これにＲ２ＯＨ（Ｒ２は、炭素数１〜５
のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜５のアラル
キル基、または炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、
またはＲ３ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり、Ｒ３は
脱離基である）を反応させることにより式（Ｃ）で示さ
れるインドール誘導体を得る方法を開発している。Ｒ２
ＯＨとして、例えば、ＣｌＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２
ＯＨを用い、次いでイソプロピルアミンを反応させた後
、脱保護することによりピンドロールが得られる（特願
平２−２５６０５０号）。 【０００３】 【化２９】 【０００４】 【化３０】 【０００５】上記化合物（Ｄ）は、例えば、１−トシル
ピロール（トシルはトルエンスルホニル示す）および４
−ニトロ酪酸クロリドをフリーデルクラフト触媒を用い
て反応させ、次いでニトロ基をアセタール基に変換した
後、環化することにより製造され得る。このようにして
、各種医薬品の中間体として有用な上記化合物（Ｃ）お
よび（Ｄ）を比較的容易に得ることができるようになっ
たが、使用する原料が高価であり、かつ大量生産に不向
きなフリーデルクラフト反応を使用するという欠点があ
る【０００６】。 【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来技術
の課題を解決するものであり、その目的とするところは
、ピンドロールなどの各種医薬品や工業製品の中間原料
として有用である上記化合物（Ｃ）または（Ｄ）のよう
なピロール誘導体またはインドール誘導体を、容易に、
かつ安価に製造し得る方法を提供することにある。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明の４−オキソヘプ
タンジアールは、 【０００８】 【化３１】 【０００９】で示される。 【００１０】本発明の上記４−オキソヘプタンジアール
の製造方法は、ニトロメタンとアクロレインより得られ
る４−ニトロヘプタンジアールを必要に応じてアルデヒ
ト保護反応に付し、 【００１１】 【化３２】 【００１２】で示される４−ニトロ体を得る工程、およ
び該ニトロ体を過マンガン酸カリウムにより酸化する工
程、を包含する。 【００１３】本発明の上記４−オキソヘプタンジアール
の他の製造方法は、 【００１４】 【化３３】 【００１５】で示されるギ酸アルキルエステルと、【０
０１６】 【化３４】 【００１７】で示されるグリーニャル試薬とをグリーニ
ャル反応条件下で反応させ、 【００１８】 【化３５】 【００１９】で示される４−ヒドロキシ体を得る工程、
および該４−ヒドロキシ体をクロム酸系酸化剤で酸化す
る工程、を包含する。 【００２０】本発明の３−アリールスルホニルアミノメ
チレン−４−オキソヘプタンジアールは、【００２１】 【化３６】 【００２２】で示される。 【００２３】本発明の上記３−アリールスルホニルアミ
ノメチレン−４−オキソヘプタンジアールの製造方法は
、 【００２４】 【化３７】 【００２５】で示される４−オキソヘプタンジアールに
、 【００２６】 【化３８】 【００２７】で示されるギ酸アルキルエステルを作用さ
せ、 【００２８】 【化３９】 【００２９】で示される３−ヒドロキシメチレン体を得
る工程、該３−ヒドロキシメチレン体をアミノ化して【
００３０】 【化４０】 【００３１】で示される３−アミノメチレン体を得る工
程、および該３−アミノメチレン体をアリールスルホニ
ルハライドと反応させる工程、を包含する。 【００３２】本発明の上記３−アリールスルホニルアミ
ノメチレン−４−オキソヘプタンジアールの他の製造方
法は、 【００３３】 【化４１】 【００３４】で示される４−オキソヘプタンジアールに
、 【００３５】 【化４２】 【００３６】で示される化合物を作用させる工程を包含
する。 【００３７】本発明のインドール誘導体の製造方法は、
【００３８】 【化４３】 【００３９】で示される３−アリールスルホニルアミノ
メチレン−４−オキソヘプタンジアールに、酸の存在下
で、Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は炭素数１〜５のアルキル、
アルキル部分の炭素数が１〜５のアラルキル、炭素数１
〜５のヒドロキシアルキルまたはＲ３ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２−であり、Ｒ３は脱離基である）で示されるア
ルコールを作用させ、【００４０】 【化４４】 【００４１】で示されるインドール誘導体を得る工程を
包含する。 【００４２】本発明のピロール誘導体の製造方法は、【
００４３】 【化４５】 【００４４】で示される３−アリールスルホニルアミノ
メチレン−４−オキソヘプタンジアールを、酸の存在下
で閉環させ、 【００４５】 【化４６】 【００４６】で示されるピロール誘導体を得る工程を包
含する。 【００４７】さらに詳細には、本発明の４─オキソヘプ
タンジアールのアセタール体の製造方法は、（ａ）ニト
ロメタンとアクロレインより４−ニトロヘプタンジアー
ルを得る工程、（ｂ）該４−ニトロヘプタンジアールを
アセタール化して、４−ニトロヘプタンジアールのアセ
タール体を得る工程、および（ｃ）該４−ニトロヘプタ
ンジアールのアセタール体を過マンガン酸カリウムによ
り酸化し、次式（Ａ）で示される、４−オキソヘプタン
ジアールのアセタール体を得る工程、を包含する。 【００４８】 【化４７】 【００４９】本発明の４−オキソヘプタンジアールのア
セタール体の製造方法は、ギ酸アルキルに、２−ホルミ
ルエチルマグネシウムハライドのアセタール体を作用さ
せて４−ヒドロキシヘプタンジアールのアセタール体を
得る工程、および該４−ヒドロキシヘプタンジアールの
アセタール体をクロム酸系酸化剤により酸化して、上記
式（Ａ）で示される、４−オキソヘプタンジアールのア
セタール体を得る工程、を包含する。 【００５０】本発明は、上記式（Ａ）で示される４−オ
キソヘプタンジアールのアセタール体を包含する。 【００５１】本発明の３−アリールスルホニルアミノメ
チレン−４─オキソヘプタンジアールのアセタール体の
製造方法は、（ａ）上記式（Ａ）で示される４−オキソ
ヘプタンジアールのアセタール体をホルミル化し、３−
ヒドロキシメチレン−４−オキソヘプタンジアールのア
セタール体を得る工程、（ｂ）該３−ヒドロキシメチレ
ン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体をアミ
ノ化することにより、３−アミノメチレン−４−オキソ
ヘプタンジアールのアセタール体を得る工程、および（
ｃ）該３−アミノメチレン−４−オキソヘプタンジアー
ルのアセタール体をアリールスルホン化することにより
、次式（Ｂ）で示される３−アリールスルホニルアミノ
メチレン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体
を得る工程、を包含する。 【００５２】 【化４８】 【００５３】本発明の３−アリールスルホニルアミノメ
チレン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体の
製造方法は、上記式（Ａ）で示される４−オキソヘプタ
ンジアールのアセタール体に、ジアルキルアミノメチリ
デンアリールスルホンアミドを作用させて、上記式（Ｂ
）で示される、３−アリールスルホニルアミノメチレン
−４−オキソヘプタンジアールのアセタールを得る工程
を包含する。 【００５４】本発明は、上記式（Ｂ）で示される３−ア
リールスルホニルアミノメチレン４−オキソヘプタンジ
アールのアセタール体を包含する。 【００５５】本発明のインドール誘導体の製造方法は、
上記式（Ｂ）で示される３−アリールスルホニルアミノ
メチレン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体
に酸の存在下でＲ２ＯＨ（Ｒ２は炭素数１〜５のアルキ
ル、アルキル部分の炭素数が１〜５のアラルキル、また
は炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、またはＲ３ＣＨ
２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり、Ｒ３は脱離基である）
を作用させて、次式（Ｃ）で示されるインドール誘導体
を得る工程を包含する。 【００５６】 【化４９】 【００５７】本発明のピロール誘導体の製造方法は、上
記式（Ｂ）で示される３−アリールスルホニルアミノメ
チレン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体を
酸の存在下で閉環させて、上記式（Ｄ）で示される４−
オキソ−４−（１−アリールスルホニル−３−ピロリル
）ブタナールまたはそのアセタール誘導体を得る工程を
包含する。 【００５８】本明細書において、炭素数１〜５のアルキ
ル基とは、炭素数が１〜５個であって直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基である。その例としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、イ
ソペンチルなどが挙げられる。 【００５９】置換フェニル基とは炭素数１〜５のアルキ
ル、炭素数１〜５のアルコキシなどで置換されたフェニ
ルを意味し、そのような置換フェニルの例としては、ト
リル、４−メトキシフェニルなどが挙げられる。 【００６０】アルキル部分の炭素数が１〜５のアラルキ
ル基とは、アリール基で置換された炭素数１〜５のアル
キル基を意味し、そのような基の例としては、ベンジル
、フェネチルなどが挙げられる。 【００６１】炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基とは
、炭素数１〜５のアルキル基の水素が水酸基で置換され
ている基であって、そのような基の例としては、ヒドロ
キシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。 【００６２】脱離基とは、化合物の反応性の基を保護す
る基であり、該化合物の反応に影響を与えず、かつ反応
後に容易に脱離して所望の化合物を与える基である。そ
のような基の例としては、トシルオキシ基またはハロゲ
ン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素など）が挙げられ
る。 【００６３】本発明の４−オキソヘプタンジアール誘導
体である新規化合物（Ａ）および（Ｂ）の調製、および
化合物（Ｂ）から、各種インドール誘導体の原料となり
うる化合物（Ｃ）および（Ｄ）を調製するためのスキー
ムを次に示す。 【００６４】 【化５０】 【００６５】上記化合物（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および
（Ｄ）の調製を次に説明する。 【００６６】（１）４−オキソヘプタンジアールのアセ
タール体（Ａ）の調製 ■ニトロメタンからの調製 【００６７】 【化５１】 【００６８】ニトロメタン（Ｉ）に、アルカリの存在下
でアクロレインを作用させると、４−ニトロヘプタンジ
アール（ＩＩａ）が生成する。例えば、ニトロメタン（
Ｉ）のアルコール性水酸化カリウム溶液にアクロレイン
を徐々に加える。このようにして生成した４−ニトロヘ
プタンジアールを精製することも可能であるが、通常、
精製されることなく引き続いて常法に従い、各種誘導体
に導かれ、アルデヒド基の保護が行われる。例えば、ア
ルデヒドは、アセタール、ヘミチオアセタール基、ジチ
オアセタール、エノール、エナミン、セミカルバゾンオ
キシム、置換ヒドラゾン、シアノホドリン、シッフ塩、
オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、また
はジシアノメチレン誘導体などとされる。好ましくはア
セタール、より好ましくはジアルキルアセタールに導い
て保護される。特に、４−ニトロヘプタンジアールジア
ルキルアセタールに導いてアルデヒド基を保護するのが
最も好ましい。例えば、この４−ニトロヘプタンジアー
ルに塩化アンモニウムの存在下でオルトギ酸トリアルキ
ル（オルトギ酸トリメチルまたはオルトギ酸トリエチル
など）を作用させることまたはアルコール（メタノール
、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ペン
タノール、エチレングリコール、プロピレングリコール
、トリメチレングリコール、ピナコール、ベンジルアル
コール、フェネチルアルコール、アリルアルコールなど
）を作用させることなどにより、上記式（ＩＩｂ）で示
される４−ニトロヘプタンジアールのアセタール体が得
られる。４−ニトロヘプタンジアールのアセタール体は
カラムクロマトグラフィーなどにより単離・精製され得
、あるいは、そのまま次の反応に供される。 【００６９】次いで、この４─ニトロヘプタンジアール
のアセタール体（ＩＩｂ）を酸化することにより、上記
式（Ａ）で示される４−オキソヘプタンジアールのアセ
タール体が得られる。酸化反応は、例えば、水酸化カリ
ウムおよび硫酸マグネシウムの存在下で過マンガン酸カ
リウムを作用させることにより行われる。 【００７０】■ギ酸アルキルからの調製【００７１】 【化５２】 【００７２】まず、ギ酸アルキル（ＩＩＩ）とホルミル
が保護されていてもよい２−ホルミルエチルマグネシウ
ムハライド〔例えば、３，３−ジメトキシプロピルマグ
ネシウムブロマイドを得（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅ
ｒｋｉｎ Ｉ，１９７９，２５５０）〕をグリーニャ
ル反応の常法に従い反応させることにより、４−ヒドロ
キシヘプタンジアールのアセタール体（ＩＶ）が得られ
る。上記グリーニャル試薬と、ギ酸メチル（３）とを反
応させることにより、４−ヒドロキシヘプタンジアール
のアセタール体（４）が得られる。４−ヒドロキシヘプ
タンジアールのアセタール体（ＩＶ）は、蒸留により分
解するので、通常、カラムクロトマトグラフィーにより
精製される。あるいは、単離・精製することなく次の反
応に供される。 【００７３】次いで、４−ヒドロキシヘプタンジアール
のアセタール体（ＩＶ）をクロム酸系の酸化剤で酸化す
ることにより、上記式（Ａ）で示される４−オキソヘプ
タンジアールのアセタール体が得られる。クロム酸系酸
化剤としては、例えば、上記式ＣｒＯ３・Ｐｙ２（Ｐｙ
はピリジンを示す）で示されているコリンズ試薬（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９６８，３３
６３）が好適に利用される。 【００７４】（２） ３−アリールスルホニルアミノメ
チレン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体の
調製■第１の方法 【００７５】 【化５３】 【００７６】４−オキソヘプタンジアールのアセタール
体（Ａ）をホルミル化することにより３─ホルミル−４
−オキソヘプタンジアールのアセタール体（Ｖａ）およ
び３−ヒドロキシメチレン−４−オキソヘプタンジアー
ルのアセタール体（Ｖｂ）が生成する。これらの化合物
（Ｖａ）および（Ｖｂ）は、ケト−エノール互変異性体
として存在する。例えば、４−オキソヘプタンジアール
テトラメチルアセタール（Ａ−１）を水素化ナトリウム
と反応させ、次いでギ酸メチルを作用させることにより
、３−ヒドロキシメチレン−４−オキソヘプタンジアー
ルテトラメチルアセタール（５ｂ）および３−ホルミル
−４−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセタール
（５ａ）の混合物（混合比約５：２）が得られる。次い
で、（Ｖａ）および（Ｖｂ）をアミノ化することにより
、上記式（ＶＩ）で示される３−アミノメチレン−４−
オキソヘプタンジアールのアセタール体が得られる、例
えば、上記（５ａ）および（５ｂ）の混合物をアンモニ
ア性アルコール中でアミノ化すると、３−アミノメチレ
ン−４−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセター
ル（６）が生成する。 上記反応において化合物（Ｖａ）、（Ｖｂ）、および（
ＶＩ）は、それぞれカラムクロマトグラフィーなどによ
り精製され得、あるいは、単離・精製することなく次の
反応に供される。 【００７７】次に、化合物（ＶＩ）をアリールスルホン
化することにより、上記式（Ｂ）で示される３−アリー
ルスルホニルアミノメチレン−４−オキソヘプタンジア
ールのアセタール体が得られる。例えば、化合物（６）
にトルエンスルホニルクロリドを作用させることにより
、３−トルエンスルホニルアミノメチレン−４−オキソ
ヘプタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ−１）が
得られる。化合物（Ｂ）は、カラムクロマトグラフィー
、適当な溶媒を用いた再結晶などにより精製され得る。 【００７８】■第２の方法 【００７９】 【化５４】 【００８０】４−オキソヘプタンジアールのアセタール
体（Ａ）にジアルキルアミノメチリデンアリールスルホ
ンアミド（ＶＩＩ）を作用させると、縮合反応により上
記式（Ｂ）で示される３−アリールスルホニルアミノメ
チレン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体が
得られる。例えば、４−オキソヘプタンジアールテトラ
メチルアセタール（Ａ−１）にメチルアミノメチリデン
トルエンスルホンアミド（７）〔Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，
９７，４８３（１９６４）〕を作用させることにより、
３−トルエンスルホニルアミノメチレン−４−オキソヘ
プタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ−１）が生
成する。化合物（ＶＩＩ）はアリールスルホンアミドに
チオニルハライドを作用させてＡｒＳＯ２−Ｎ＝Ｓ＝Ｏ
を得、次いで、ジアルキルホルムアミドと反応させるこ
とにより得られる。 【００８１】（３）インドール誘導体の調製【００８２
】 【化５５】 【００８３】３−アリールスルホニルアミノメチレン−
４−オキソヘプタンジアールのアセタール体（Ｂ）に脱
水力の強い酸（例えば硫酸、Ｐ−トルエンスルホン酸な
ど）の存在下でＲ２ＯＨを好ましくは脱水反応条件下作
用させることにより、上記式（Ｃ）で示されるインドー
ル誘導体が得られる。例えば、硫酸の存在下で、１，３
−プロパンジオールを作用させると、次式（Ｃａ）で示
される３−（１−アリールスルホニル−４−インドリル
オキシ）プロパン−１−オールが得られる。３−クロロ
−１，２−プロパンジオールを作用させると、次式（Ｃ
ｂ）で示される１−クロロ−３−（１−アリールスルホ
ニル−４−インドリルオキシ）プロパン−２−オールが
得られ、さらに副生成物として、次式（Ｃｃ）で示され
る化合物が得られる。 【００８４】 【化５６】 【００８５】（４）ピロール誘導体の調製【００８６】 【化５７】 【００８７】 【化５８】 【００８８】３−アリールスルホニルアミノメチレン−
４−オキソヘプタンジアールのアセタール体（Ｂ）に酸
（例えば、塩酸、酢酸、Ｐ−トルエンスルホン酸） を
作用させて水を含む反応系で閉環させると、４−オキソ
−４−（１−アリールスルホニル−３−ピロリル）ブタ
ナール（Ｄ）または、そのアセタール誘導体が得られる
。例えば、３−トルエンスルホニルアミノメチレン−４
−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ
−１）を、２．５％の塩酸を含有するテトラヒドロフラ
ン水溶液（ＴＨＦ：水＝１：１）中で加熱することによ
り、４−オキソ−４−（１−トシル−３−ピロリル）ブ
タナール（Ｄ−１）が得られる。酢酸中で加熱すること
によっても（Ｄ−１）が得られる。アルコール中でｐ−
トルエンスルホン酸を作用させると、上式で示される４
，４−ジアルコキシ−１−（１−トシル−３−ピロリル
）ブタン−１−オンが得られる。例えば、メタノール中
でｐ−トルエンスルホン酸を作用させることにより、４
，４−ジメトキシ−１−（１−トシル−３−ピロリル）
ブタン−１−オン（Ｄ−２）が得られる。 【００８９】上記本発明の化合物（Ｂ）から得られるイ
ンドール誘導体（Ｃ）およびピロール誘導体（Ｄ）は、
医薬品、医薬品原料、またはその他の工業原料として有
用な種々の化合物に誘導され得る。その例を以下に参考
例として示す。 【００９０】■（±）−ピンドロールの調製【００９１
】 【化５９】 【００９２】１−クロロ−３−（１−トシル−４−イン
ドリルオキシ）プロパン−２−オール（Ｃ−２）に、イ
ソプロピルアミン存在下でアルカリ水溶液を作用させた
後、脱保護させることにより、上記式で示されるピンド
ロール〔１−（インドール−４−イルオキシ）−３−（
イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール〕が得られ
る。 【００９３】■４−ヒドロキシ−１−トシルインドール
の調製 【００９４】 【化６０】 【００９５】３−（１−トシル−４−インドリルオキシ
）プロパン−１−オール（Ｃ−１）にジメチルスルホキ
シド−シュウ酸クロリドを作用させて（Ｓｗｅｒｎ酸化
）ヒドロキシプロピル基を除くことにより、上記式で示
される４−ヒドロキシ−１−トシルインドールが得られ
る。 【００９６】■ピロール誘導体からインドール誘導体の
調製 【００９７】 【化６１】 【００９８】４−オキソ−４−（１−トシル−３−ピロ
リル）ブタナール（Ｄ−１）に触媒量Ｈ２ＳＯ４の存在
下で（Ｒ）−３−トシルオキシ−１，２−プロパンジオ
ールを作用させ、上記４−アルコキシインドール誘導体
を得た後、前記（±）−ピンドロールの調製と同様にア
ミノ化、脱保護反応に付すことにより上記（−）−ピン
ドロールを得ることができる。 【００９９】以下に実施例を示し、本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明は、これらの実施例に限定される
ものではない。 【０１００】 【実施例】（実施例１）（ニトロメタンからの４−オキ
ソヘプタンジアールテトラメチルアセタール（Ａ−１）
の調製） （ｉ）段階的調製法 工程Ａ 【０１０１】 【化６２】 【０１０２】ニトロメタン１ ６１６ｍｇ（０．０１
０モル）のメタノール（８ｍｌ）溶液に、水酸化カリウ
ム粉末１４４ｍｇ（０．２５当量）を加え、−２０℃で
撹拌する。５分後に市販のアクロレイン１．６３５ｇ（
２．３１当量）のメタノール（１５ｍｌ）溶液を１時間
かけゆっくりと滴下し、さらに３０分間撹拌を続ける。 反応溶液にクエン酸を加え、ｐＨ４とし食塩を加えて塩
析した後、ジクロロメタンにて抽出する。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧に
て濃縮する。残渣１．７４７ｇおよびオルトギ酸メチル
３ｍｌのメタノール（３ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウ
ム１９１ｍｇ（０．３５当量）を加え、室温にて１４時
間撹拌する。反応溶液に水を添加し、ジクロロメタンに
て抽出後、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧にて溶媒を留去する。得られた残渣２．３８１
ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。 ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、無色の油状
物（４−ニトロヘプタンジアールテトラメチルアセター
ル）（２ｂ）１４７９ｍｇ（収率５５％）を得る。 【０１０３】質量分析 ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋）赤外
吸収スペクトル（ｎｅａｔ）νｍａｘ：１５５７ｃｍ−
１ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４３
〜２．２７（８Ｈ、ｍ）、３．３０（１２Ｈ、ｓ）、４
．３２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．３２〜４．
６７（１Ｈ、ｍ）。 【０１０４】工程Ｂ 【０１０５】 【化６３】 【０１０６】次に、上記４−ニトロヘプタンジアールテ
トラメチルアセタール（２ｂ）１．３４０ｇ（０．００
５モル）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に水酸化カリウ
ム粉末３５２ｍｇ（１．０５当量）を加え、氷冷下撹拌
する。２５分後に過マンガン酸カリウム５４１ｍｇ（０
．６８当量）と硫酸マグネシウム５０３ｍｇ（０．８３
当量）の水溶液（１５ｍｌ）を３０分かけて滴下する。 これをさらに氷冷下にて３０分間撹拌する。反応溶液に
飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、沈澱物を溶解
させた後、クエン酸を加えてｐＨ４とし、ジクロロメタ
ンにて抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮する。残渣１．３５５ｇをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エ
チル（２：１）溶出画分より無色油状物〔４−オキソヘ
プタンジアールテトラメチルアセタール（Ａ−１）〕１
０６５ｍｇ（収率９０％）を得る。 【０１０７】形態：無色油状 沸点：１２０〜１２４℃／１ｍｍＨｇ 質量分析 ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋） 赤外吸収スペクトル（ｎｅａｔ）νｍａｘ：１７２０ｃ
ｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８６
（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，７Ｈｚ），２．４７（４Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３３（１２Ｈ，ｓ），４．３
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。 【０１０８】（ｉｉ）連続反応による調製法市販の５０
％ニトロメタン−メタノール溶液１０．７４９ｇ（０．
１０モル）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、−２０
℃にて撹拌しつつ、水酸化カリウム粉末７２８ｍｇ（０
．１１０当量）を加え、２０分後に蒸留直後のアクロレ
イン１７．０７７ｇ（３．０４９当量）のメタノール（
１００ｍｌ）溶液を、−２０℃にて１時間かけて滴下し
、さらに１時間撹拌する。酢酸７５１ｍｇ（０．１２５
当量）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を添加したのち、
減圧にてメタノールを留去し約３０ｍｌまで濃縮する。 濃縮液に飽和食塩水を加え、酢酸エチル２００ｍｌで２
回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥し、減圧濃縮する。残渣２３ｇとオル
トギ酸トリメチル２５ｍｌのメタノール（２５ｍｌ）溶
液に塩化アンモニウム７０３ｍｇ（０．１３１当量）を
添加し室温にて１４時間撹拌する。反応液に飽和食塩水
１００ｍｌを加え、酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出す
る。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
粗製の４−ニトロヘプタンジアールテトラメチルアセタ
ール（２ｂ）を２７．７１９ｇ得る。 【０１０９】上記粗製４−ニトロヘプタンジアールテト
ラメチルアセタール（２ｂ）２７．７１９ｇのメタノー
ル（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下で水酸化カリウム粉末
７．２８１ｇ（１． １０３当量）を添加し、３０分間
撹拌する。次に反応溶液中に、過マンガン酸カリウム７
．９１２ｇ（０．５０１当量）と硫酸マグネシウム７．
５７７ｇ（０．６３１当量）の水溶液（１５０ｍｌ）を
１時間かけて滴下し、さらに３０分間氷冷下で撹拌する
。 セライト４０ｇ、酢酸エチル３００ｍｌを順次加えて１
０分間撹拌した後、濾過する。濾過物を酢酸エチル（２
００ｍｌ）で洗浄し、濾液に合する。濾液の酢酸エチル
層を分取した後、水層に食塩を加え酢酸エチル２００ｍ
ｌにて２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去し、残
渣を減圧蒸留に付す。 【０１１０】１２４〜１２９°／２ｍｍＨｇにて１１．
４０２ｇ、さらに初留および後留部より１２２〜１２５
°／１ｍｍＨｇにて０．８３９ｇ、計１２．２４１ｇ（
収率５２％）の４−オキソヘプタンジアールテトラメチ
ルアセタール（Ａ−１）を無色油状物として得る。 【０１１１】（実施例２）（ギ酸メチルからの４−オキ
ソヘプタンジアールテトラメチルアセタール（Ａ−１）
の調製） （ｉ）段階的調製法 工程Ａ 【０１１２】 【化６４】 【０１１３】カール状マグネシウム１．４４９ｇ（３．
３０当量）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁
液に３−ブロモプロパナールジメチルアセタール１１．
０２８ｇ（３．３４当量）のテトラヒドロフラン（１５
ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、滴下後さらに１時間
２０分室温にて撹拌する。調製されたグリニヤール試薬
に、氷冷下でギ酸メチル（３）１．０８１ｇ（０．０１
８モル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を添加し
、室温にて３０分撹拌する。氷冷下で飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、テトラヒドロフラン層を分取し、水
層をジクロロメタンで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。 ヘキサン−酢酸エチル（１：１）にて溶出し、無色油状
の４−ヒドロキシヘプタンジアールテトラメチルアセタ
ール（４）を４．１１６ｇ（収率９７％）得る。 【０１１４】質量分析ｍ／ｚ：１７３（Ｍ＋−ＭｅＯＨ
−ＯＭｅ ）赤外吸収スペクトル（ｎｅａｔ）νｍａｘ
：３４７０ｃｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０
〜１．９７（８Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｏ
Ｈ），３．３０（６Ｈ，ｓ），３．３４（６Ｈ，ｓ），
３．４５〜３．７５（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝５Ｈｚ）。 【０１１５】工程Ｂ 【０１１６】 【化６５】 【０１１７】４−ヒドロキシヘプタンジアールテトラメ
チルアセタール（４）１５４ｍｇ（０．６５ミリモル）
の無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、コリンズ試
薬（ＣｒＯ３Ｐｙ２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ，１９６８，３３６３）１．３４３ｇ（８．０当量
）を加え、３０分間撹拌する。これに５％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。有機層
を、飽和硫酸銅水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥し減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付す。ヘキサン−酢酸エチル（
１：１）にて溶出し無色油状の４−オキソヘプタンジア
ールテトラメチルアセタール（Ａ−１）１４０ｍｇ（収
率９２％）を得る。（ｉｉ）連続反応による調製法【０
１１８】 【化６６】 【０１１９】カール状マグネシウム７．２２１ｇ（３．
０１当量）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）懸
濁液に、３−ブロモプロパナールジメチルアセタール５
５．７１１ｇ（３．０４当量）の無水テトラヒドロフラ
ン（１００ｍｌ）溶液を撹拌下、１時間１５分かけて滴
下し、さらに１時間撹拌を続け、グリニヤール試薬を調
製する。氷冷下で、グリニヤール試薬中へギ酸メチル（
３）６．００７ｇ（０．１０モル）の無水テトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、滴下終了後室温にて
１時間撹拌する。これに氷冷下で飽和塩化アンモニウム
水溶液５０ｍｌを加えて分液し、テトラヒドロフラン層
を飽和食塩水で洗浄する。水層と上記食塩水層とを合し
酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄した後、上記テトラヒドロフラン層と合し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。各々溶媒を減圧留去
し、３２．０８０ｇの粗４−ヒドロキシヘプタンジアー
ルテトラメチルアセタール（４）を得る。これを精製す
ることなく次の酸化反応に供する。氷冷下、コリンズ試
薬１６９ｇ（６．５５当量）と無水ジクロロメタン１．
５Ｌとの溶液に、上記粗製中間体（４）３２．０８０ｇ
の無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を加え、３０
分撹拌する。傾瀉にて沈澱物を除いた層を２％水酸化ナ
トリウム２００ｍｌで２回、飽和硫酸銅水溶液２００ｍ
ｌで２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水にて
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。有機層を
減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留に付す。１２０〜１２４℃
／１ｍｍＨｇにて１７．０９９ｇ、初留部よりさらに１
２３〜１２６℃／２ｍｍＨｇにて０．８９１ｇ、計１７
．９９０ｇ（収率７７％）の４−オキソヘプタンジアー
ルテトラメチルアセタール（Ａ−１）を無色抽状物とし
て得る。 【０１２０】（実施例３）３−トシルアミノメチレン−
４−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセタール（
Ｂ−１）の調製 ■調製法１ （ｉ）段階的調製法 工程Ａ 【０１２１】 【化６７】 【０１２２】４−オキソヘプタンジアールテトラメチル
アセタール（Ａ−１）４７１ｍｇ（２．０ミリモル）と
無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）無水ベンゼン（６
ｍｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム９８ｍｇ（１
．２２当量）を添加する。室温で撹拌しながら、ギ酸メ
チル０．５０ｍｌ（４当量）を滴下し、１４時間撹拌す
る。反応液の溶媒を減圧下で留去後、飽和食塩水を加え
、クエン酸にてｐＨ４とする。ジクロロメタンにて抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付す。ヘキサン−酢酸エチル（１
：１）にて溶出し、不安定な淡黄色シロップ状の３−ホ
ルミル−４−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセ
タール（５ａ）および３−ヒドロキシメチレン−４−オ
キソヘプタンジアールテトラメチルアセタール（５ｂ）
の混合物４６０ｍｇ（収率８７％）を得る。 【０１２３】質量分析ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋−ＭｅＯＨ
） 赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ：３３００
、１７１２、１６４２（ｓｈ）、１６２６ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．２６
，３．３０，３．３４，３．３９および３．４４（２Ｈ
，ｓ，ｅａｃｈ），４．１７〜４．４８（２Ｈ，ｍ），
７．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｄ２Ｏ添加により
ｓ），９．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），〔７．９５および
９．５４のシグナル（５：２）は併せて１Ｈに相当する
〕。 【０１２４】上記ＮＭＲスペクトルにおいて、７．９５
は化合物（５ｂ）によるピークであり、９．５４は（５
ａ）によるピークである。（５ｂ）：（５ａ）のＮＭＲ
上の比はおよそ５：２である。 【０１２５】工程Ｂ 【０１２６】 【化６８】 【０１２７】上記化合物（５ａ）および（５ｂ）の混合
物４２３ｍｇ（１．６ミリモル）と塩化アンモニウム１
１７ｍｇ（１．３５当量）のメタノール（３ｍｌ）懸濁
液に、氷冷下でアンモニアガスを導入し、飽和後、密栓
して室温にて４８時間撹拌する。これに飽和食塩水に加
え、１０％メタノール含有ジクロロメタンで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した後、溶媒を減圧留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチ
ル（１：１）溶出画分より無色シロップ状の３−アミノ
メチレン−４−オキソヘプタンジアールテトラメチルア
セタール（６）３１８ｍｇ（収率７５．５％）を得る。 【０１２８】質量分析ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋）赤外吸収
スペクトル（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ：３５２０、３４０
０、１６５０、１６２０、１５９５ｃｍ−１１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７７〜２．０７
（２Ｈ，ｍ），２．３７〜２．７７（４Ｈ，ｍ），３．
３３（６Ｈ，ｓ），３．３９（６Ｈ，ｓ）４．２０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ
，ＮＨ２），６．７４および７．５１（１Ｈ，ｔ ｅ
ａｃｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。 【０１２９】工程Ｃ 【０１３０】 【化６９】 【０１３１】アミノ中間体である３−アミノメチレン−
４−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセタール（
６）１８０ｍｇ（０．７ミリモル）の無水テトラヒドロ
フラン（３ｍｌ）と無水ジメチルホルムアミド（０．３
ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム５０ｍｇ（１．
８１当量）を加え、室温で撹拌する。１０分後に、ｐ−
トルエンスルホン酸クロリド１６１ｍｇ（１．２２当量
）を添加し、室温で１時間撹拌する。氷冷後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出す
る。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付す。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）に
て溶出後、エーテル−ヘキサンより再結晶し、無色プリ
ズム晶として、３−トシルアミノメチレン−４−オキソ
ヘプタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ−１）１
８６ｍｇ（収率６５％）を得る。 【０１３２】融点：７９〜８０．５℃ 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ７Ｓ）として理論値（％
）：Ｃ，５４．９２；Ｈ，７．０４；Ｎ，３．３７ 実測値（％）：Ｃ，５４．６９；Ｈ，６．９７；Ｎ，３
．４７ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａＸ：３１８０，１
６５８（ｓｈ），１６４０ｃｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．９
１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，７Ｈｚ）．２．４２（３
Ｈ，ｓ），２．５０〜２．８０（４Ｈ，ｍ），３．２８
（６Ｈ，ｓ），３．３４（６Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５
．５Ｈｚ），７．３３および７．７７（Ａ２Ｂ２，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），６．９１および７．５６（１Ｈ，ｄ
ｅａｃｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＮＨ）。 【０１３３】（ｉｉ）連続反応による調製法【０１３４
】 【化７０】 【０１３５】６０％水素化ナトリウム３７３ｍｇ（２．
０１当量）を、無水ベンゼン１０ｍｌにて洗浄後、ジメ
チルホルムアミド７ｍｌに懸濁し、４−オキソヘプタン
ジアールテトラメチルアセタール（Ａ−１）１．０８３
ｇ（４．６ミリモル）およびギ酸メチル１．００ｍｌ（
３．５当量）を含むベンゼン（３ｍｌ）溶液を滴下し、
室温にて１６時間撹拌する。５０℃以下で減圧下溶媒を
留去する。残留物のメタノール（９ｍｌ）溶液に塩化ア
ンモニウム６１２ｍｇ（２．４６当量）を加え、室温で
１０分撹拌する。これを氷冷し、アンモニアガスを導入
しアンモニア飽和溶液とする。この反応溶液を密栓し、
室温にて３０時間撹拌する。飽和食塩水を加え１０％メ
タノール含有ジクロロメタンで抽出する。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣
を五酸化リン上、減圧下で乾燥する。 【０１３６】６０％水素化ナトリウム２７９ｍｇ（１．
５０当量）のベンゼン（５ｍｌ）とジメチルホルムアミ
ド（２ｍｌ）懸濁液に上記残渣のベンゼン（１０ｍｌ）
溶液を滴下し、５分間撹拌した後、氷冷下でｐ−トルエ
ンスルホン酸クロリド８９０ｍｇ（１．０１当量）を加
え、室温にて１時間撹拌する。氷冷後、水を加えベンゼ
ンにて抽出する。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１
：１）にて溶出後、エーテル−ヘキサンより再結晶して
、１０４７ｍｇ（収率５４％）の３−トシルアミノメチ
レン−４−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセタ
ール（Ｂ−１）を無色プリズム晶として得る。融点７８
〜８０℃。 【０１３７】■調製法２ 【０１３８】 【化７１】 【０１３９】４−オキソヘプタンジアールテトラメチル
アセタール（Ａ−１）１．１７７ｇ（５ミリモル）の無
水ベンゼン（５ｍｌ）と、無水ジメチルホルムアミド（
１０ｍｌ）に、６０％水素化ナトリム４０３ｍｇ（２．
０１当量）を加え、室温で５分間撹拌後、ジメチルアミ
ノメチリデントルエンスルホンアミド（７）（Ｃｈｅｍ
．Ｂｅｒ．９７， ４８３ （１９６４））２．２７３
ｇ（２．００当量）を加え、室温にて１４時間撹拌する
。減圧下、５０℃以下で溶媒を留去し、残渣に飽和塩化
アンモニウム水溶液および食塩を加え、酢酸エチルにて
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリ
ムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物にヘキサン−酢酸エ
チル（２：１）３０ｍｌを加え、沈澱部と溶液部に分け
る。沈澱部より上記化合物（７）４４６ｍｇを回収する
。溶液部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出画分をエーテル
−ヘキサンで再結晶し、３−トシルアミノメチレン−４
−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ
−１）１．５５６ｇ（収率７５％）を無色プリズム晶と
して得る。さらに酢酸エチル溶出画物より化合物（７）
２０１ｍｇを回収する。 【０１４０】（実施例３） （インドール誘導体（Ｃ）の調製）■３−（１−トシル
−４−インドリルオキシ）プロパン−１−オール（Ｃ−
１）の合成 【０１４１】 【化７２】 【０１４２】３−トシルアミノメチレン−４−オキソヘ
プタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ−１）２０
８ｍｇ（０．５０ミリモル）、１，３−プロパンジオー
ル０．５０ｍｌ（１３当量）、および９５％硫酸２３ｍ
ｇ（０．４５当量）を含む１，２−ジクロロエタン（１
３ｍｌ）懸濁液を、ディーンスターク装置を使い、水を
除去しつつ４時間加熱還流する。冷却後、飽和炭酸水素
ナトリム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリムで乾燥した後、減圧下
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付す。ヘキサン−酢酸メチル（７：４）で溶出
し、無色油状の３−（１−トシル−４−インドリルオキ
シ）プロパン−１−オール（Ｃ−１）１３４ｍｇ（収率
７７．５％）を得る。 【０１４３】質量分析ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋）１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（２Ｈ，
ｔｔ，Ｊ＝６，６Ｈｚ），１．９８〜２．４０（１Ｈ，
ｂｒｓ．ＯＨ），２．２１（３Ｈ，Ｓ），３．７８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６８（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．０７および７．６６（Ａ
２Ｂ２，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．
５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。 【０１４４】■１−クロロ−３−（１−トシル−４−イ
ンドリルオキシ）プロパン−２−オール（Ｃ−２）の合
成 【０１４５】 【化７３】 【０１４６】３−トシルアミノメチレン−４−オキソヘ
プタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ−１）１０
１ｍｇ（０．２４ミリモル）、３−クロロ−１，２−プ
ロパンジオール２０９ｍｇ（１０当量）および９５％Ｈ
２ＳＯ４２５ｍｇ（１当量）のジクロロメタン（５ｍｌ
）懸濁液を、ディーンスターク装置を用い、水を除去し
つつ、２時間加熱還流する。冷却後、飽和炭酸水素ナト
リム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。ヘキサ
ン−酢酸エチル（９：２）で溶出すると、先に流出する
無色油状物６１ｍｇ（収率６６％）が上記の化合物（Ｃ
−２）である。さらに副生成物として化合物（Ｃ−３）
６ｍｇ（収率６．５％）を無色油状物として得る。 【０１４７】化合物（Ｃ−２）の機器分析データ質量分
析ｍ／ｚ：３７９および３８１（Ｍ＋）赤外吸収スペク
トル（ＣＨＣｌ３中）νｍａｘ：３６００ｃｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２４
（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），３．
５２〜３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９９〜４．３１（２
Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．０９および７．６６
（Ａ２Ｂ２，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝８，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ
），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。 【０１４８】（実施例４） （ピロール誘導体（Ｄ）の調製）■４−オキソ−４−（
１−トシル−３−ピロリル）ブタナール（Ｄ−１）の合
成 【０１４９】 【化７４】 【０１５０】３−トシルアミノメチレン−４−オキソヘ
プタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ−１）８３
０ｍｇ（２．０ミリモル）を、２．５％塩酸含有テトラ
ヒドロフラン−水（１：１）溶液（１２ｍｌ）に溶解さ
せ、７０℃にて３０分間加熱撹拌する。冷却後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付す。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で
溶出し、無色シロップ状の化合物（Ｄ−１）を５７１ｍ
ｇ（収率９４％）得る。 【０１５１】質量分析ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋）赤外吸収
スペクトル（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ：１７２２，１６７
９ｃｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３８
（３Ｈ，ｓ），２．６６〜２．９３（２Ｈ，ｍ），２．
９３〜３．２１（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝３，１．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３
，２Ｈｚ），７．２８および７．７６（Ａ２Ｂ２，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１．５Ｈｚ
），９．７８（１Ｈ，ｓ）。 【０１５２】■４，４−ジメトキシ−１−（１−トシル
−３−ピロリル）ブタン−１−オン（Ｄ−２）の合成【
０１５３】 【化７５】 【０１５４】３−トシルアミノメチレン−４−オキソヘ
プタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ−１）２１
２ｍｇ（０．５１ミリモル）の無水メタノール（５ｍｌ
）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物５７ｍｇ（
０．５９当量）を添加し、７０℃にて２０分間加熱撹拌
する。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢
酸エチルで抽出する。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（
３：２）溶出画分より無色シロップ状の４，４−ジメト
キシ−１−（１−トシル−３−ピロリル）ブタン−１−
オン（Ｄ−２）を１５０ｍｇ（収率８３．５％）得る。 【０１５５】質量分析ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋）赤外吸収
スペクトル（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ：１６７９ｃｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９７
（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，７Ｈｚ），２．３７（３Ｈ
，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３０
（６Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
，６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１．５Ｈｚ），７．
１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，２Ｈｚ），７．２７および
７．７７（Ａ２Ｂ２，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１．５Ｈｚ）。 【０１５６】 【発明の効果】本発明によれば、このように、各種医薬
品の製造に有用な４−オキソヘプタンジアール誘導体お
よびその製造方法が提供される。この４−オキソヘプタ
ンジアール誘導体は、本発明方法によりピロール誘導体
およびインドール誘導体に誘導され得、さらにピンドロ
ールなどの各種医薬品、または工業原料などが容易に製
造され得る。
な４−オキソヘプタンジアール誘導体およびその製造方
法；および該４−オキソヘプタンジアール誘導体を用い
たピロール誘導体およびインドール誘導体の製造方法に
関する。 【０００２】 【従来の技術】高血圧および頻脈の治療剤として有用な
ピンドロール〔１−（インドール−４−イルオキシ）−
３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール〕な
どの４−アルコキシインドール誘導体を得るには、４−
ヒドロキシインドールをアルキル化する方法が用いられ
てきた。しかし、４−ヒドロキシインドールは空気中で
不安定であるため精製が難しいという欠点があった。発
明者らは、ピロールから、次式（Ｄ）で示されるピロー
ル誘導体を得、これにＲ２ＯＨ（Ｒ２は、炭素数１〜５
のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜５のアラル
キル基、または炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、
またはＲ３ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり、Ｒ３は
脱離基である）を反応させることにより式（Ｃ）で示さ
れるインドール誘導体を得る方法を開発している。Ｒ２
ＯＨとして、例えば、ＣｌＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２
ＯＨを用い、次いでイソプロピルアミンを反応させた後
、脱保護することによりピンドロールが得られる（特願
平２−２５６０５０号）。 【０００３】 【化２９】 【０００４】 【化３０】 【０００５】上記化合物（Ｄ）は、例えば、１−トシル
ピロール（トシルはトルエンスルホニル示す）および４
−ニトロ酪酸クロリドをフリーデルクラフト触媒を用い
て反応させ、次いでニトロ基をアセタール基に変換した
後、環化することにより製造され得る。このようにして
、各種医薬品の中間体として有用な上記化合物（Ｃ）お
よび（Ｄ）を比較的容易に得ることができるようになっ
たが、使用する原料が高価であり、かつ大量生産に不向
きなフリーデルクラフト反応を使用するという欠点があ
る【０００６】。 【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来技術
の課題を解決するものであり、その目的とするところは
、ピンドロールなどの各種医薬品や工業製品の中間原料
として有用である上記化合物（Ｃ）または（Ｄ）のよう
なピロール誘導体またはインドール誘導体を、容易に、
かつ安価に製造し得る方法を提供することにある。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明の４−オキソヘプ
タンジアールは、 【０００８】 【化３１】 【０００９】で示される。 【００１０】本発明の上記４−オキソヘプタンジアール
の製造方法は、ニトロメタンとアクロレインより得られ
る４−ニトロヘプタンジアールを必要に応じてアルデヒ
ト保護反応に付し、 【００１１】 【化３２】 【００１２】で示される４−ニトロ体を得る工程、およ
び該ニトロ体を過マンガン酸カリウムにより酸化する工
程、を包含する。 【００１３】本発明の上記４−オキソヘプタンジアール
の他の製造方法は、 【００１４】 【化３３】 【００１５】で示されるギ酸アルキルエステルと、【０
０１６】 【化３４】 【００１７】で示されるグリーニャル試薬とをグリーニ
ャル反応条件下で反応させ、 【００１８】 【化３５】 【００１９】で示される４−ヒドロキシ体を得る工程、
および該４−ヒドロキシ体をクロム酸系酸化剤で酸化す
る工程、を包含する。 【００２０】本発明の３−アリールスルホニルアミノメ
チレン−４−オキソヘプタンジアールは、【００２１】 【化３６】 【００２２】で示される。 【００２３】本発明の上記３−アリールスルホニルアミ
ノメチレン−４−オキソヘプタンジアールの製造方法は
、 【００２４】 【化３７】 【００２５】で示される４−オキソヘプタンジアールに
、 【００２６】 【化３８】 【００２７】で示されるギ酸アルキルエステルを作用さ
せ、 【００２８】 【化３９】 【００２９】で示される３−ヒドロキシメチレン体を得
る工程、該３−ヒドロキシメチレン体をアミノ化して【
００３０】 【化４０】 【００３１】で示される３−アミノメチレン体を得る工
程、および該３−アミノメチレン体をアリールスルホニ
ルハライドと反応させる工程、を包含する。 【００３２】本発明の上記３−アリールスルホニルアミ
ノメチレン−４−オキソヘプタンジアールの他の製造方
法は、 【００３３】 【化４１】 【００３４】で示される４−オキソヘプタンジアールに
、 【００３５】 【化４２】 【００３６】で示される化合物を作用させる工程を包含
する。 【００３７】本発明のインドール誘導体の製造方法は、
【００３８】 【化４３】 【００３９】で示される３−アリールスルホニルアミノ
メチレン−４−オキソヘプタンジアールに、酸の存在下
で、Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は炭素数１〜５のアルキル、
アルキル部分の炭素数が１〜５のアラルキル、炭素数１
〜５のヒドロキシアルキルまたはＲ３ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２−であり、Ｒ３は脱離基である）で示されるア
ルコールを作用させ、【００４０】 【化４４】 【００４１】で示されるインドール誘導体を得る工程を
包含する。 【００４２】本発明のピロール誘導体の製造方法は、【
００４３】 【化４５】 【００４４】で示される３−アリールスルホニルアミノ
メチレン−４−オキソヘプタンジアールを、酸の存在下
で閉環させ、 【００４５】 【化４６】 【００４６】で示されるピロール誘導体を得る工程を包
含する。 【００４７】さらに詳細には、本発明の４─オキソヘプ
タンジアールのアセタール体の製造方法は、（ａ）ニト
ロメタンとアクロレインより４−ニトロヘプタンジアー
ルを得る工程、（ｂ）該４−ニトロヘプタンジアールを
アセタール化して、４−ニトロヘプタンジアールのアセ
タール体を得る工程、および（ｃ）該４−ニトロヘプタ
ンジアールのアセタール体を過マンガン酸カリウムによ
り酸化し、次式（Ａ）で示される、４−オキソヘプタン
ジアールのアセタール体を得る工程、を包含する。 【００４８】 【化４７】 【００４９】本発明の４−オキソヘプタンジアールのア
セタール体の製造方法は、ギ酸アルキルに、２−ホルミ
ルエチルマグネシウムハライドのアセタール体を作用さ
せて４−ヒドロキシヘプタンジアールのアセタール体を
得る工程、および該４−ヒドロキシヘプタンジアールの
アセタール体をクロム酸系酸化剤により酸化して、上記
式（Ａ）で示される、４−オキソヘプタンジアールのア
セタール体を得る工程、を包含する。 【００５０】本発明は、上記式（Ａ）で示される４−オ
キソヘプタンジアールのアセタール体を包含する。 【００５１】本発明の３−アリールスルホニルアミノメ
チレン−４─オキソヘプタンジアールのアセタール体の
製造方法は、（ａ）上記式（Ａ）で示される４−オキソ
ヘプタンジアールのアセタール体をホルミル化し、３−
ヒドロキシメチレン−４−オキソヘプタンジアールのア
セタール体を得る工程、（ｂ）該３−ヒドロキシメチレ
ン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体をアミ
ノ化することにより、３−アミノメチレン−４−オキソ
ヘプタンジアールのアセタール体を得る工程、および（
ｃ）該３−アミノメチレン−４−オキソヘプタンジアー
ルのアセタール体をアリールスルホン化することにより
、次式（Ｂ）で示される３−アリールスルホニルアミノ
メチレン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体
を得る工程、を包含する。 【００５２】 【化４８】 【００５３】本発明の３−アリールスルホニルアミノメ
チレン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体の
製造方法は、上記式（Ａ）で示される４−オキソヘプタ
ンジアールのアセタール体に、ジアルキルアミノメチリ
デンアリールスルホンアミドを作用させて、上記式（Ｂ
）で示される、３−アリールスルホニルアミノメチレン
−４−オキソヘプタンジアールのアセタールを得る工程
を包含する。 【００５４】本発明は、上記式（Ｂ）で示される３−ア
リールスルホニルアミノメチレン４−オキソヘプタンジ
アールのアセタール体を包含する。 【００５５】本発明のインドール誘導体の製造方法は、
上記式（Ｂ）で示される３−アリールスルホニルアミノ
メチレン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体
に酸の存在下でＲ２ＯＨ（Ｒ２は炭素数１〜５のアルキ
ル、アルキル部分の炭素数が１〜５のアラルキル、また
は炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、またはＲ３ＣＨ
２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり、Ｒ３は脱離基である）
を作用させて、次式（Ｃ）で示されるインドール誘導体
を得る工程を包含する。 【００５６】 【化４９】 【００５７】本発明のピロール誘導体の製造方法は、上
記式（Ｂ）で示される３−アリールスルホニルアミノメ
チレン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体を
酸の存在下で閉環させて、上記式（Ｄ）で示される４−
オキソ−４−（１−アリールスルホニル−３−ピロリル
）ブタナールまたはそのアセタール誘導体を得る工程を
包含する。 【００５８】本明細書において、炭素数１〜５のアルキ
ル基とは、炭素数が１〜５個であって直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基である。その例としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、イ
ソペンチルなどが挙げられる。 【００５９】置換フェニル基とは炭素数１〜５のアルキ
ル、炭素数１〜５のアルコキシなどで置換されたフェニ
ルを意味し、そのような置換フェニルの例としては、ト
リル、４−メトキシフェニルなどが挙げられる。 【００６０】アルキル部分の炭素数が１〜５のアラルキ
ル基とは、アリール基で置換された炭素数１〜５のアル
キル基を意味し、そのような基の例としては、ベンジル
、フェネチルなどが挙げられる。 【００６１】炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基とは
、炭素数１〜５のアルキル基の水素が水酸基で置換され
ている基であって、そのような基の例としては、ヒドロ
キシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。 【００６２】脱離基とは、化合物の反応性の基を保護す
る基であり、該化合物の反応に影響を与えず、かつ反応
後に容易に脱離して所望の化合物を与える基である。そ
のような基の例としては、トシルオキシ基またはハロゲ
ン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素など）が挙げられ
る。 【００６３】本発明の４−オキソヘプタンジアール誘導
体である新規化合物（Ａ）および（Ｂ）の調製、および
化合物（Ｂ）から、各種インドール誘導体の原料となり
うる化合物（Ｃ）および（Ｄ）を調製するためのスキー
ムを次に示す。 【００６４】 【化５０】 【００６５】上記化合物（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および
（Ｄ）の調製を次に説明する。 【００６６】（１）４−オキソヘプタンジアールのアセ
タール体（Ａ）の調製 ■ニトロメタンからの調製 【００６７】 【化５１】 【００６８】ニトロメタン（Ｉ）に、アルカリの存在下
でアクロレインを作用させると、４−ニトロヘプタンジ
アール（ＩＩａ）が生成する。例えば、ニトロメタン（
Ｉ）のアルコール性水酸化カリウム溶液にアクロレイン
を徐々に加える。このようにして生成した４−ニトロヘ
プタンジアールを精製することも可能であるが、通常、
精製されることなく引き続いて常法に従い、各種誘導体
に導かれ、アルデヒド基の保護が行われる。例えば、ア
ルデヒドは、アセタール、ヘミチオアセタール基、ジチ
オアセタール、エノール、エナミン、セミカルバゾンオ
キシム、置換ヒドラゾン、シアノホドリン、シッフ塩、
オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、また
はジシアノメチレン誘導体などとされる。好ましくはア
セタール、より好ましくはジアルキルアセタールに導い
て保護される。特に、４−ニトロヘプタンジアールジア
ルキルアセタールに導いてアルデヒド基を保護するのが
最も好ましい。例えば、この４−ニトロヘプタンジアー
ルに塩化アンモニウムの存在下でオルトギ酸トリアルキ
ル（オルトギ酸トリメチルまたはオルトギ酸トリエチル
など）を作用させることまたはアルコール（メタノール
、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ペン
タノール、エチレングリコール、プロピレングリコール
、トリメチレングリコール、ピナコール、ベンジルアル
コール、フェネチルアルコール、アリルアルコールなど
）を作用させることなどにより、上記式（ＩＩｂ）で示
される４−ニトロヘプタンジアールのアセタール体が得
られる。４−ニトロヘプタンジアールのアセタール体は
カラムクロマトグラフィーなどにより単離・精製され得
、あるいは、そのまま次の反応に供される。 【００６９】次いで、この４─ニトロヘプタンジアール
のアセタール体（ＩＩｂ）を酸化することにより、上記
式（Ａ）で示される４−オキソヘプタンジアールのアセ
タール体が得られる。酸化反応は、例えば、水酸化カリ
ウムおよび硫酸マグネシウムの存在下で過マンガン酸カ
リウムを作用させることにより行われる。 【００７０】■ギ酸アルキルからの調製【００７１】 【化５２】 【００７２】まず、ギ酸アルキル（ＩＩＩ）とホルミル
が保護されていてもよい２−ホルミルエチルマグネシウ
ムハライド〔例えば、３，３−ジメトキシプロピルマグ
ネシウムブロマイドを得（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅ
ｒｋｉｎ Ｉ，１９７９，２５５０）〕をグリーニャ
ル反応の常法に従い反応させることにより、４−ヒドロ
キシヘプタンジアールのアセタール体（ＩＶ）が得られ
る。上記グリーニャル試薬と、ギ酸メチル（３）とを反
応させることにより、４−ヒドロキシヘプタンジアール
のアセタール体（４）が得られる。４−ヒドロキシヘプ
タンジアールのアセタール体（ＩＶ）は、蒸留により分
解するので、通常、カラムクロトマトグラフィーにより
精製される。あるいは、単離・精製することなく次の反
応に供される。 【００７３】次いで、４−ヒドロキシヘプタンジアール
のアセタール体（ＩＶ）をクロム酸系の酸化剤で酸化す
ることにより、上記式（Ａ）で示される４−オキソヘプ
タンジアールのアセタール体が得られる。クロム酸系酸
化剤としては、例えば、上記式ＣｒＯ３・Ｐｙ２（Ｐｙ
はピリジンを示す）で示されているコリンズ試薬（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９６８，３３
６３）が好適に利用される。 【００７４】（２） ３−アリールスルホニルアミノメ
チレン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体の
調製■第１の方法 【００７５】 【化５３】 【００７６】４−オキソヘプタンジアールのアセタール
体（Ａ）をホルミル化することにより３─ホルミル−４
−オキソヘプタンジアールのアセタール体（Ｖａ）およ
び３−ヒドロキシメチレン−４−オキソヘプタンジアー
ルのアセタール体（Ｖｂ）が生成する。これらの化合物
（Ｖａ）および（Ｖｂ）は、ケト−エノール互変異性体
として存在する。例えば、４−オキソヘプタンジアール
テトラメチルアセタール（Ａ−１）を水素化ナトリウム
と反応させ、次いでギ酸メチルを作用させることにより
、３−ヒドロキシメチレン−４−オキソヘプタンジアー
ルテトラメチルアセタール（５ｂ）および３−ホルミル
−４−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセタール
（５ａ）の混合物（混合比約５：２）が得られる。次い
で、（Ｖａ）および（Ｖｂ）をアミノ化することにより
、上記式（ＶＩ）で示される３−アミノメチレン−４−
オキソヘプタンジアールのアセタール体が得られる、例
えば、上記（５ａ）および（５ｂ）の混合物をアンモニ
ア性アルコール中でアミノ化すると、３−アミノメチレ
ン−４−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセター
ル（６）が生成する。 上記反応において化合物（Ｖａ）、（Ｖｂ）、および（
ＶＩ）は、それぞれカラムクロマトグラフィーなどによ
り精製され得、あるいは、単離・精製することなく次の
反応に供される。 【００７７】次に、化合物（ＶＩ）をアリールスルホン
化することにより、上記式（Ｂ）で示される３−アリー
ルスルホニルアミノメチレン−４−オキソヘプタンジア
ールのアセタール体が得られる。例えば、化合物（６）
にトルエンスルホニルクロリドを作用させることにより
、３−トルエンスルホニルアミノメチレン−４−オキソ
ヘプタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ−１）が
得られる。化合物（Ｂ）は、カラムクロマトグラフィー
、適当な溶媒を用いた再結晶などにより精製され得る。 【００７８】■第２の方法 【００７９】 【化５４】 【００８０】４−オキソヘプタンジアールのアセタール
体（Ａ）にジアルキルアミノメチリデンアリールスルホ
ンアミド（ＶＩＩ）を作用させると、縮合反応により上
記式（Ｂ）で示される３−アリールスルホニルアミノメ
チレン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体が
得られる。例えば、４−オキソヘプタンジアールテトラ
メチルアセタール（Ａ−１）にメチルアミノメチリデン
トルエンスルホンアミド（７）〔Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，
９７，４８３（１９６４）〕を作用させることにより、
３−トルエンスルホニルアミノメチレン−４−オキソヘ
プタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ−１）が生
成する。化合物（ＶＩＩ）はアリールスルホンアミドに
チオニルハライドを作用させてＡｒＳＯ２−Ｎ＝Ｓ＝Ｏ
を得、次いで、ジアルキルホルムアミドと反応させるこ
とにより得られる。 【００８１】（３）インドール誘導体の調製【００８２
】 【化５５】 【００８３】３−アリールスルホニルアミノメチレン−
４−オキソヘプタンジアールのアセタール体（Ｂ）に脱
水力の強い酸（例えば硫酸、Ｐ−トルエンスルホン酸な
ど）の存在下でＲ２ＯＨを好ましくは脱水反応条件下作
用させることにより、上記式（Ｃ）で示されるインドー
ル誘導体が得られる。例えば、硫酸の存在下で、１，３
−プロパンジオールを作用させると、次式（Ｃａ）で示
される３−（１−アリールスルホニル−４−インドリル
オキシ）プロパン−１−オールが得られる。３−クロロ
−１，２−プロパンジオールを作用させると、次式（Ｃ
ｂ）で示される１−クロロ−３−（１−アリールスルホ
ニル−４−インドリルオキシ）プロパン−２−オールが
得られ、さらに副生成物として、次式（Ｃｃ）で示され
る化合物が得られる。 【００８４】 【化５６】 【００８５】（４）ピロール誘導体の調製【００８６】 【化５７】 【００８７】 【化５８】 【００８８】３−アリールスルホニルアミノメチレン−
４−オキソヘプタンジアールのアセタール体（Ｂ）に酸
（例えば、塩酸、酢酸、Ｐ−トルエンスルホン酸） を
作用させて水を含む反応系で閉環させると、４−オキソ
−４−（１−アリールスルホニル−３−ピロリル）ブタ
ナール（Ｄ）または、そのアセタール誘導体が得られる
。例えば、３−トルエンスルホニルアミノメチレン−４
−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ
−１）を、２．５％の塩酸を含有するテトラヒドロフラ
ン水溶液（ＴＨＦ：水＝１：１）中で加熱することによ
り、４−オキソ−４−（１−トシル−３−ピロリル）ブ
タナール（Ｄ−１）が得られる。酢酸中で加熱すること
によっても（Ｄ−１）が得られる。アルコール中でｐ−
トルエンスルホン酸を作用させると、上式で示される４
，４−ジアルコキシ−１−（１−トシル−３−ピロリル
）ブタン−１−オンが得られる。例えば、メタノール中
でｐ−トルエンスルホン酸を作用させることにより、４
，４−ジメトキシ−１−（１−トシル−３−ピロリル）
ブタン−１−オン（Ｄ−２）が得られる。 【００８９】上記本発明の化合物（Ｂ）から得られるイ
ンドール誘導体（Ｃ）およびピロール誘導体（Ｄ）は、
医薬品、医薬品原料、またはその他の工業原料として有
用な種々の化合物に誘導され得る。その例を以下に参考
例として示す。 【００９０】■（±）−ピンドロールの調製【００９１
】 【化５９】 【００９２】１−クロロ−３−（１−トシル−４−イン
ドリルオキシ）プロパン−２−オール（Ｃ−２）に、イ
ソプロピルアミン存在下でアルカリ水溶液を作用させた
後、脱保護させることにより、上記式で示されるピンド
ロール〔１−（インドール−４−イルオキシ）−３−（
イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール〕が得られ
る。 【００９３】■４−ヒドロキシ−１−トシルインドール
の調製 【００９４】 【化６０】 【００９５】３−（１−トシル−４−インドリルオキシ
）プロパン−１−オール（Ｃ−１）にジメチルスルホキ
シド−シュウ酸クロリドを作用させて（Ｓｗｅｒｎ酸化
）ヒドロキシプロピル基を除くことにより、上記式で示
される４−ヒドロキシ−１−トシルインドールが得られ
る。 【００９６】■ピロール誘導体からインドール誘導体の
調製 【００９７】 【化６１】 【００９８】４−オキソ−４−（１−トシル−３−ピロ
リル）ブタナール（Ｄ−１）に触媒量Ｈ２ＳＯ４の存在
下で（Ｒ）−３−トシルオキシ−１，２−プロパンジオ
ールを作用させ、上記４−アルコキシインドール誘導体
を得た後、前記（±）−ピンドロールの調製と同様にア
ミノ化、脱保護反応に付すことにより上記（−）−ピン
ドロールを得ることができる。 【００９９】以下に実施例を示し、本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明は、これらの実施例に限定される
ものではない。 【０１００】 【実施例】（実施例１）（ニトロメタンからの４−オキ
ソヘプタンジアールテトラメチルアセタール（Ａ−１）
の調製） （ｉ）段階的調製法 工程Ａ 【０１０１】 【化６２】 【０１０２】ニトロメタン１ ６１６ｍｇ（０．０１
０モル）のメタノール（８ｍｌ）溶液に、水酸化カリウ
ム粉末１４４ｍｇ（０．２５当量）を加え、−２０℃で
撹拌する。５分後に市販のアクロレイン１．６３５ｇ（
２．３１当量）のメタノール（１５ｍｌ）溶液を１時間
かけゆっくりと滴下し、さらに３０分間撹拌を続ける。 反応溶液にクエン酸を加え、ｐＨ４とし食塩を加えて塩
析した後、ジクロロメタンにて抽出する。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧に
て濃縮する。残渣１．７４７ｇおよびオルトギ酸メチル
３ｍｌのメタノール（３ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウ
ム１９１ｍｇ（０．３５当量）を加え、室温にて１４時
間撹拌する。反応溶液に水を添加し、ジクロロメタンに
て抽出後、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧にて溶媒を留去する。得られた残渣２．３８１
ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。 ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、無色の油状
物（４−ニトロヘプタンジアールテトラメチルアセター
ル）（２ｂ）１４７９ｍｇ（収率５５％）を得る。 【０１０３】質量分析 ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋）赤外
吸収スペクトル（ｎｅａｔ）νｍａｘ：１５５７ｃｍ−
１ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４３
〜２．２７（８Ｈ、ｍ）、３．３０（１２Ｈ、ｓ）、４
．３２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．３２〜４．
６７（１Ｈ、ｍ）。 【０１０４】工程Ｂ 【０１０５】 【化６３】 【０１０６】次に、上記４−ニトロヘプタンジアールテ
トラメチルアセタール（２ｂ）１．３４０ｇ（０．００
５モル）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に水酸化カリウ
ム粉末３５２ｍｇ（１．０５当量）を加え、氷冷下撹拌
する。２５分後に過マンガン酸カリウム５４１ｍｇ（０
．６８当量）と硫酸マグネシウム５０３ｍｇ（０．８３
当量）の水溶液（１５ｍｌ）を３０分かけて滴下する。 これをさらに氷冷下にて３０分間撹拌する。反応溶液に
飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、沈澱物を溶解
させた後、クエン酸を加えてｐＨ４とし、ジクロロメタ
ンにて抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮する。残渣１．３５５ｇをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エ
チル（２：１）溶出画分より無色油状物〔４−オキソヘ
プタンジアールテトラメチルアセタール（Ａ−１）〕１
０６５ｍｇ（収率９０％）を得る。 【０１０７】形態：無色油状 沸点：１２０〜１２４℃／１ｍｍＨｇ 質量分析 ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋） 赤外吸収スペクトル（ｎｅａｔ）νｍａｘ：１７２０ｃ
ｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８６
（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，７Ｈｚ），２．４７（４Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３３（１２Ｈ，ｓ），４．３
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。 【０１０８】（ｉｉ）連続反応による調製法市販の５０
％ニトロメタン−メタノール溶液１０．７４９ｇ（０．
１０モル）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、−２０
℃にて撹拌しつつ、水酸化カリウム粉末７２８ｍｇ（０
．１１０当量）を加え、２０分後に蒸留直後のアクロレ
イン１７．０７７ｇ（３．０４９当量）のメタノール（
１００ｍｌ）溶液を、−２０℃にて１時間かけて滴下し
、さらに１時間撹拌する。酢酸７５１ｍｇ（０．１２５
当量）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を添加したのち、
減圧にてメタノールを留去し約３０ｍｌまで濃縮する。 濃縮液に飽和食塩水を加え、酢酸エチル２００ｍｌで２
回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥し、減圧濃縮する。残渣２３ｇとオル
トギ酸トリメチル２５ｍｌのメタノール（２５ｍｌ）溶
液に塩化アンモニウム７０３ｍｇ（０．１３１当量）を
添加し室温にて１４時間撹拌する。反応液に飽和食塩水
１００ｍｌを加え、酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出す
る。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
粗製の４−ニトロヘプタンジアールテトラメチルアセタ
ール（２ｂ）を２７．７１９ｇ得る。 【０１０９】上記粗製４−ニトロヘプタンジアールテト
ラメチルアセタール（２ｂ）２７．７１９ｇのメタノー
ル（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下で水酸化カリウム粉末
７．２８１ｇ（１． １０３当量）を添加し、３０分間
撹拌する。次に反応溶液中に、過マンガン酸カリウム７
．９１２ｇ（０．５０１当量）と硫酸マグネシウム７．
５７７ｇ（０．６３１当量）の水溶液（１５０ｍｌ）を
１時間かけて滴下し、さらに３０分間氷冷下で撹拌する
。 セライト４０ｇ、酢酸エチル３００ｍｌを順次加えて１
０分間撹拌した後、濾過する。濾過物を酢酸エチル（２
００ｍｌ）で洗浄し、濾液に合する。濾液の酢酸エチル
層を分取した後、水層に食塩を加え酢酸エチル２００ｍ
ｌにて２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去し、残
渣を減圧蒸留に付す。 【０１１０】１２４〜１２９°／２ｍｍＨｇにて１１．
４０２ｇ、さらに初留および後留部より１２２〜１２５
°／１ｍｍＨｇにて０．８３９ｇ、計１２．２４１ｇ（
収率５２％）の４−オキソヘプタンジアールテトラメチ
ルアセタール（Ａ−１）を無色油状物として得る。 【０１１１】（実施例２）（ギ酸メチルからの４−オキ
ソヘプタンジアールテトラメチルアセタール（Ａ−１）
の調製） （ｉ）段階的調製法 工程Ａ 【０１１２】 【化６４】 【０１１３】カール状マグネシウム１．４４９ｇ（３．
３０当量）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁
液に３−ブロモプロパナールジメチルアセタール１１．
０２８ｇ（３．３４当量）のテトラヒドロフラン（１５
ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、滴下後さらに１時間
２０分室温にて撹拌する。調製されたグリニヤール試薬
に、氷冷下でギ酸メチル（３）１．０８１ｇ（０．０１
８モル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を添加し
、室温にて３０分撹拌する。氷冷下で飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、テトラヒドロフラン層を分取し、水
層をジクロロメタンで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。 ヘキサン−酢酸エチル（１：１）にて溶出し、無色油状
の４−ヒドロキシヘプタンジアールテトラメチルアセタ
ール（４）を４．１１６ｇ（収率９７％）得る。 【０１１４】質量分析ｍ／ｚ：１７３（Ｍ＋−ＭｅＯＨ
−ＯＭｅ ）赤外吸収スペクトル（ｎｅａｔ）νｍａｘ
：３４７０ｃｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０
〜１．９７（８Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｏ
Ｈ），３．３０（６Ｈ，ｓ），３．３４（６Ｈ，ｓ），
３．４５〜３．７５（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝５Ｈｚ）。 【０１１５】工程Ｂ 【０１１６】 【化６５】 【０１１７】４−ヒドロキシヘプタンジアールテトラメ
チルアセタール（４）１５４ｍｇ（０．６５ミリモル）
の無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、コリンズ試
薬（ＣｒＯ３Ｐｙ２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ，１９６８，３３６３）１．３４３ｇ（８．０当量
）を加え、３０分間撹拌する。これに５％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。有機層
を、飽和硫酸銅水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥し減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付す。ヘキサン−酢酸エチル（
１：１）にて溶出し無色油状の４−オキソヘプタンジア
ールテトラメチルアセタール（Ａ−１）１４０ｍｇ（収
率９２％）を得る。（ｉｉ）連続反応による調製法【０
１１８】 【化６６】 【０１１９】カール状マグネシウム７．２２１ｇ（３．
０１当量）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）懸
濁液に、３−ブロモプロパナールジメチルアセタール５
５．７１１ｇ（３．０４当量）の無水テトラヒドロフラ
ン（１００ｍｌ）溶液を撹拌下、１時間１５分かけて滴
下し、さらに１時間撹拌を続け、グリニヤール試薬を調
製する。氷冷下で、グリニヤール試薬中へギ酸メチル（
３）６．００７ｇ（０．１０モル）の無水テトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、滴下終了後室温にて
１時間撹拌する。これに氷冷下で飽和塩化アンモニウム
水溶液５０ｍｌを加えて分液し、テトラヒドロフラン層
を飽和食塩水で洗浄する。水層と上記食塩水層とを合し
酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄した後、上記テトラヒドロフラン層と合し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。各々溶媒を減圧留去
し、３２．０８０ｇの粗４−ヒドロキシヘプタンジアー
ルテトラメチルアセタール（４）を得る。これを精製す
ることなく次の酸化反応に供する。氷冷下、コリンズ試
薬１６９ｇ（６．５５当量）と無水ジクロロメタン１．
５Ｌとの溶液に、上記粗製中間体（４）３２．０８０ｇ
の無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を加え、３０
分撹拌する。傾瀉にて沈澱物を除いた層を２％水酸化ナ
トリウム２００ｍｌで２回、飽和硫酸銅水溶液２００ｍ
ｌで２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水にて
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。有機層を
減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留に付す。１２０〜１２４℃
／１ｍｍＨｇにて１７．０９９ｇ、初留部よりさらに１
２３〜１２６℃／２ｍｍＨｇにて０．８９１ｇ、計１７
．９９０ｇ（収率７７％）の４−オキソヘプタンジアー
ルテトラメチルアセタール（Ａ−１）を無色抽状物とし
て得る。 【０１２０】（実施例３）３−トシルアミノメチレン−
４−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセタール（
Ｂ−１）の調製 ■調製法１ （ｉ）段階的調製法 工程Ａ 【０１２１】 【化６７】 【０１２２】４−オキソヘプタンジアールテトラメチル
アセタール（Ａ−１）４７１ｍｇ（２．０ミリモル）と
無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）無水ベンゼン（６
ｍｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム９８ｍｇ（１
．２２当量）を添加する。室温で撹拌しながら、ギ酸メ
チル０．５０ｍｌ（４当量）を滴下し、１４時間撹拌す
る。反応液の溶媒を減圧下で留去後、飽和食塩水を加え
、クエン酸にてｐＨ４とする。ジクロロメタンにて抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付す。ヘキサン−酢酸エチル（１
：１）にて溶出し、不安定な淡黄色シロップ状の３−ホ
ルミル−４−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセ
タール（５ａ）および３−ヒドロキシメチレン−４−オ
キソヘプタンジアールテトラメチルアセタール（５ｂ）
の混合物４６０ｍｇ（収率８７％）を得る。 【０１２３】質量分析ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋−ＭｅＯＨ
） 赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ：３３００
、１７１２、１６４２（ｓｈ）、１６２６ ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．２６
，３．３０，３．３４，３．３９および３．４４（２Ｈ
，ｓ，ｅａｃｈ），４．１７〜４．４８（２Ｈ，ｍ），
７．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｄ２Ｏ添加により
ｓ），９．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），〔７．９５および
９．５４のシグナル（５：２）は併せて１Ｈに相当する
〕。 【０１２４】上記ＮＭＲスペクトルにおいて、７．９５
は化合物（５ｂ）によるピークであり、９．５４は（５
ａ）によるピークである。（５ｂ）：（５ａ）のＮＭＲ
上の比はおよそ５：２である。 【０１２５】工程Ｂ 【０１２６】 【化６８】 【０１２７】上記化合物（５ａ）および（５ｂ）の混合
物４２３ｍｇ（１．６ミリモル）と塩化アンモニウム１
１７ｍｇ（１．３５当量）のメタノール（３ｍｌ）懸濁
液に、氷冷下でアンモニアガスを導入し、飽和後、密栓
して室温にて４８時間撹拌する。これに飽和食塩水に加
え、１０％メタノール含有ジクロロメタンで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した後、溶媒を減圧留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチ
ル（１：１）溶出画分より無色シロップ状の３−アミノ
メチレン−４−オキソヘプタンジアールテトラメチルア
セタール（６）３１８ｍｇ（収率７５．５％）を得る。 【０１２８】質量分析ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋）赤外吸収
スペクトル（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ：３５２０、３４０
０、１６５０、１６２０、１５９５ｃｍ−１１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７７〜２．０７
（２Ｈ，ｍ），２．３７〜２．７７（４Ｈ，ｍ），３．
３３（６Ｈ，ｓ），３．３９（６Ｈ，ｓ）４．２０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ
，ＮＨ２），６．７４および７．５１（１Ｈ，ｔ ｅ
ａｃｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。 【０１２９】工程Ｃ 【０１３０】 【化６９】 【０１３１】アミノ中間体である３−アミノメチレン−
４−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセタール（
６）１８０ｍｇ（０．７ミリモル）の無水テトラヒドロ
フラン（３ｍｌ）と無水ジメチルホルムアミド（０．３
ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム５０ｍｇ（１．
８１当量）を加え、室温で撹拌する。１０分後に、ｐ−
トルエンスルホン酸クロリド１６１ｍｇ（１．２２当量
）を添加し、室温で１時間撹拌する。氷冷後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出す
る。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付す。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）に
て溶出後、エーテル−ヘキサンより再結晶し、無色プリ
ズム晶として、３−トシルアミノメチレン−４−オキソ
ヘプタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ−１）１
８６ｍｇ（収率６５％）を得る。 【０１３２】融点：７９〜８０．５℃ 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ７Ｓ）として理論値（％
）：Ｃ，５４．９２；Ｈ，７．０４；Ｎ，３．３７ 実測値（％）：Ｃ，５４．６９；Ｈ，６．９７；Ｎ，３
．４７ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａＸ：３１８０，１
６５８（ｓｈ），１６４０ｃｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１．９
１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，７Ｈｚ）．２．４２（３
Ｈ，ｓ），２．５０〜２．８０（４Ｈ，ｍ），３．２８
（６Ｈ，ｓ），３．３４（６Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５
．５Ｈｚ），７．３３および７．７７（Ａ２Ｂ２，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），６．９１および７．５６（１Ｈ，ｄ
ｅａｃｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＮＨ）。 【０１３３】（ｉｉ）連続反応による調製法【０１３４
】 【化７０】 【０１３５】６０％水素化ナトリウム３７３ｍｇ（２．
０１当量）を、無水ベンゼン１０ｍｌにて洗浄後、ジメ
チルホルムアミド７ｍｌに懸濁し、４−オキソヘプタン
ジアールテトラメチルアセタール（Ａ−１）１．０８３
ｇ（４．６ミリモル）およびギ酸メチル１．００ｍｌ（
３．５当量）を含むベンゼン（３ｍｌ）溶液を滴下し、
室温にて１６時間撹拌する。５０℃以下で減圧下溶媒を
留去する。残留物のメタノール（９ｍｌ）溶液に塩化ア
ンモニウム６１２ｍｇ（２．４６当量）を加え、室温で
１０分撹拌する。これを氷冷し、アンモニアガスを導入
しアンモニア飽和溶液とする。この反応溶液を密栓し、
室温にて３０時間撹拌する。飽和食塩水を加え１０％メ
タノール含有ジクロロメタンで抽出する。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣
を五酸化リン上、減圧下で乾燥する。 【０１３６】６０％水素化ナトリウム２７９ｍｇ（１．
５０当量）のベンゼン（５ｍｌ）とジメチルホルムアミ
ド（２ｍｌ）懸濁液に上記残渣のベンゼン（１０ｍｌ）
溶液を滴下し、５分間撹拌した後、氷冷下でｐ−トルエ
ンスルホン酸クロリド８９０ｍｇ（１．０１当量）を加
え、室温にて１時間撹拌する。氷冷後、水を加えベンゼ
ンにて抽出する。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１
：１）にて溶出後、エーテル−ヘキサンより再結晶して
、１０４７ｍｇ（収率５４％）の３−トシルアミノメチ
レン−４−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセタ
ール（Ｂ−１）を無色プリズム晶として得る。融点７８
〜８０℃。 【０１３７】■調製法２ 【０１３８】 【化７１】 【０１３９】４−オキソヘプタンジアールテトラメチル
アセタール（Ａ−１）１．１７７ｇ（５ミリモル）の無
水ベンゼン（５ｍｌ）と、無水ジメチルホルムアミド（
１０ｍｌ）に、６０％水素化ナトリム４０３ｍｇ（２．
０１当量）を加え、室温で５分間撹拌後、ジメチルアミ
ノメチリデントルエンスルホンアミド（７）（Ｃｈｅｍ
．Ｂｅｒ．９７， ４８３ （１９６４））２．２７３
ｇ（２．００当量）を加え、室温にて１４時間撹拌する
。減圧下、５０℃以下で溶媒を留去し、残渣に飽和塩化
アンモニウム水溶液および食塩を加え、酢酸エチルにて
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリ
ムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物にヘキサン−酢酸エ
チル（２：１）３０ｍｌを加え、沈澱部と溶液部に分け
る。沈澱部より上記化合物（７）４４６ｍｇを回収する
。溶液部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出画分をエーテル
−ヘキサンで再結晶し、３−トシルアミノメチレン−４
−オキソヘプタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ
−１）１．５５６ｇ（収率７５％）を無色プリズム晶と
して得る。さらに酢酸エチル溶出画物より化合物（７）
２０１ｍｇを回収する。 【０１４０】（実施例３） （インドール誘導体（Ｃ）の調製）■３−（１−トシル
−４−インドリルオキシ）プロパン−１−オール（Ｃ−
１）の合成 【０１４１】 【化７２】 【０１４２】３−トシルアミノメチレン−４−オキソヘ
プタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ−１）２０
８ｍｇ（０．５０ミリモル）、１，３−プロパンジオー
ル０．５０ｍｌ（１３当量）、および９５％硫酸２３ｍ
ｇ（０．４５当量）を含む１，２−ジクロロエタン（１
３ｍｌ）懸濁液を、ディーンスターク装置を使い、水を
除去しつつ４時間加熱還流する。冷却後、飽和炭酸水素
ナトリム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリムで乾燥した後、減圧下
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付す。ヘキサン−酢酸メチル（７：４）で溶出
し、無色油状の３−（１−トシル−４−インドリルオキ
シ）プロパン−１−オール（Ｃ−１）１３４ｍｇ（収率
７７．５％）を得る。 【０１４３】質量分析ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋）１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（２Ｈ，
ｔｔ，Ｊ＝６，６Ｈｚ），１．９８〜２．４０（１Ｈ，
ｂｒｓ．ＯＨ），２．２１（３Ｈ，Ｓ），３．７８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６８（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．０７および７．６６（Ａ
２Ｂ２，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．
５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。 【０１４４】■１−クロロ−３−（１−トシル−４−イ
ンドリルオキシ）プロパン−２−オール（Ｃ−２）の合
成 【０１４５】 【化７３】 【０１４６】３−トシルアミノメチレン−４−オキソヘ
プタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ−１）１０
１ｍｇ（０．２４ミリモル）、３−クロロ−１，２−プ
ロパンジオール２０９ｍｇ（１０当量）および９５％Ｈ
２ＳＯ４２５ｍｇ（１当量）のジクロロメタン（５ｍｌ
）懸濁液を、ディーンスターク装置を用い、水を除去し
つつ、２時間加熱還流する。冷却後、飽和炭酸水素ナト
リム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。ヘキサ
ン−酢酸エチル（９：２）で溶出すると、先に流出する
無色油状物６１ｍｇ（収率６６％）が上記の化合物（Ｃ
−２）である。さらに副生成物として化合物（Ｃ−３）
６ｍｇ（収率６．５％）を無色油状物として得る。 【０１４７】化合物（Ｃ−２）の機器分析データ質量分
析ｍ／ｚ：３７９および３８１（Ｍ＋）赤外吸収スペク
トル（ＣＨＣｌ３中）νｍａｘ：３６００ｃｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２４
（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），３．
５２〜３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９９〜４．３１（２
Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．０９および７．６６
（Ａ２Ｂ２，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝８，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ
），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。 【０１４８】（実施例４） （ピロール誘導体（Ｄ）の調製）■４−オキソ−４−（
１−トシル−３−ピロリル）ブタナール（Ｄ−１）の合
成 【０１４９】 【化７４】 【０１５０】３−トシルアミノメチレン−４−オキソヘ
プタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ−１）８３
０ｍｇ（２．０ミリモル）を、２．５％塩酸含有テトラ
ヒドロフラン−水（１：１）溶液（１２ｍｌ）に溶解さ
せ、７０℃にて３０分間加熱撹拌する。冷却後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付す。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で
溶出し、無色シロップ状の化合物（Ｄ−１）を５７１ｍ
ｇ（収率９４％）得る。 【０１５１】質量分析ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋）赤外吸収
スペクトル（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ：１７２２，１６７
９ｃｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３８
（３Ｈ，ｓ），２．６６〜２．９３（２Ｈ，ｍ），２．
９３〜３．２１（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝３，１．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３
，２Ｈｚ），７．２８および７．７６（Ａ２Ｂ２，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１．５Ｈｚ
），９．７８（１Ｈ，ｓ）。 【０１５２】■４，４−ジメトキシ−１−（１−トシル
−３−ピロリル）ブタン−１−オン（Ｄ−２）の合成【
０１５３】 【化７５】 【０１５４】３−トシルアミノメチレン−４−オキソヘ
プタンジアールテトラメチルアセタール（Ｂ−１）２１
２ｍｇ（０．５１ミリモル）の無水メタノール（５ｍｌ
）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物５７ｍｇ（
０．５９当量）を添加し、７０℃にて２０分間加熱撹拌
する。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢
酸エチルで抽出する。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（
３：２）溶出画分より無色シロップ状の４，４−ジメト
キシ−１−（１−トシル−３−ピロリル）ブタン−１−
オン（Ｄ−２）を１５０ｍｇ（収率８３．５％）得る。 【０１５５】質量分析ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋）赤外吸収
スペクトル（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ：１６７９ｃｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９７
（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，７Ｈｚ），２．３７（３Ｈ
，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３０
（６Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
，６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１．５Ｈｚ），７．
１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，２Ｈｚ），７．２７および
７．７７（Ａ２Ｂ２，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１．５Ｈｚ）。 【０１５６】 【発明の効果】本発明によれば、このように、各種医薬
品の製造に有用な４−オキソヘプタンジアール誘導体お
よびその製造方法が提供される。この４−オキソヘプタ
ンジアール誘導体は、本発明方法によりピロール誘導体
およびインドール誘導体に誘導され得、さらにピンドロ
ールなどの各種医薬品、または工業原料などが容易に製
造され得る。
Claims (20)
- 【請求項１】 【化１】 で示される４−オキソヘプタンジアール。
- 【請求項２】ニトロメタンとアクロレインより得られる
４−ニトロヘプタンジアールを必要に応じてアルデヒト
保護反応に付し、 【化２】 で示される４−ニトロ体を得る工程、および該ニトロ体
を過マンガン酸カリウムにより酸化する工程、を包含す
る、請求項１に記載の４−オキソヘプタンジアールの製
造方法。 - 【請求項３】 【化３】 で示されるギ酸アルキルエステルと、 【化４】 で示されるグリーニャル試薬とをグリーニャル反応条件
下で反応させ、 【化５】 で示される４−ヒドロキシ体を得る工程、および該４−
ヒドロキシ体をクロム酸系酸化剤で酸化する工程、を包
含する請求項１に記載の４−オキソヘプタンジアールの
製造方法。 - 【請求項４】 【化６】 で示される３−アリールスルホニルアミノメチレン−４
−オキソヘプタンジアール。 - 【請求項５】 【化７】 で示される４−オキソヘプタンジアールに、【化８】 で示されるギ酸アルキルエステルを作用させ、【化９】 で示される３−ヒドロキシメチレン体を得る工程、該３
−ヒドロキシメチレン体をアミノ化して【化１０】 で示される３−アミノメチレン体を得る工程、および該
３−アミノメチレン体をアリールスルホニルハライドと
反応させる工程、を包含する、請求項４に記載の３−ア
リールスルホニルアミノメチレン−４−オキソヘプタン
ジアールの製造方法。 - 【請求項６】中間体を単離、精製することなく連続して
反応を行う、請求項２、３または５に記載の製造方法。 - 【請求項７】 【化１１】 で示される４−オキソヘプタンジアールに、【化１２】 で示される化合物を作用させる工程を包含する、請求項
４に記載の３−アリールスルホニルアミノメチレン−４
−オキソヘプタンジアールの製造方法。 - 【請求項８】 【化１３】 で示される３−アリールスルホニルアミノメチレン−４
−オキソヘプタンジアールに、酸の存在下で、Ｒ２ＯＨ
（式中、Ｒ２は炭素数１〜５のアルキル、アルキル部分
の炭素数が１〜５のアラルキル、炭数１〜５のヒドロキ
シアルキルまたはＲ３ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であ
り、Ｒ３は脱離基である）で示されるアルコールを作用
させる工程を包含する、 【化１４】 で示されるインドール誘導体の製造方法。 - 【請求項９】 【化１５】 で示される３−アリールスルホニルアミノメチレン−４
−オキソヘプタンジアールを、酸の存在下で閉環させる
工程を包含する、 【化１６】 で示されるピロール誘導体の製造方法。 - 【請求項１０】（ａ）ニトロメタンとアクロレインより
４−ニトロヘプタンジアールを得る工程、（ｂ）該４−
ニトロヘプタンジアールをアセタール化して、４−ニト
ロヘプタンジアールのアセタール体を得る工程、および
（ｃ）該４−ニトロヘプタンジアールのアセタール体を
過マンガン酸カリウムにより酸化し、４−オキソヘプタ
ンジアールのアセタール体を得る工程、を包含する、次
式（Ａ）で示される４−オキソヘプタンジアールのアセ
タール体の製造方法。 【化１７】 - 【請求項１１】前記４−ニトロヘプタンジアールおよび
４−ニトロヘプタンジアールのアセタール体を単離・精
製することなく連続して反応を行う、請求項１０に記載
の製造方法。 - 【請求項１２】ギ酸アルキルに、２−ホルミルエチルマ
グネシウムハライドのアセタール体を作用させて４−ヒ
ドロキシヘプタンジアールのアセタール体を得る工程、
および該４−ヒドロキシヘプタンジアールのアセタール
体をクロム酸系酸化剤により酸化して、４−オキソヘプ
タンジアールのアセタール体を得る工程、を包含する、
次式（Ａ）で示される４−オキソヘプタンジアールのア
セタール体の製造方法。 【化１８】 - 【請求項１３】前記４−ヒドロキシヘプタンジアールの
アセタール体を単離・精製することなく連続して反応を
行う、請求項１２に記載の製造方法。 - 【請求項１４】次式で示される４−オキソヘプタンジア
ールのアセタール体。 【化１９】 - 【請求項１５】（ａ）次式（Ａ）で示される４−オキソ
ヘプタンジアールのアセタール体をホルミル化し、３−
ヒドロキシメチレン−４−オキソヘプタンジアールのア
セタール体を得る工程、（ｂ）該３−ヒドロキシメチレ
ン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体をアミ
ノ化することにより、３−アミノメチレン−４−オキソ
ヘプタンジアールのアセタール体を得る工程、および（
ｃ）該３−アミノメチレン−４−オキソヘプタンジアー
ルのアセタール体をアリールスルホン化することにより
、３−アリールスルホニルアミノメチレン−４−オキソ
ヘプタンジアールのアセタール体を得る工程、を包含す
る、次式（Ｂ）で示される３−アリールスルホニルアミ
ノメチレン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール
体の製造方法。 【化２０】 【化２１】 - 【請求項１６】前記３−ヒドロキシメチレン−４−オキ
ソヘプタンジアールのアセタール体、および３−アミノ
メチレン−４−オキソヘプタンジアールのアセタール体
を単離・精製することなく連続して反応を行う、請求項
１５に記載の製造方法。 - 【請求項１７】次式（Ａ）で示される４−オキソヘプタ
ンジアールのアセタール体に、ジアルキルアミノメチリ
デンアリールスルホンアミドを作用させて、３−アリー
ルスルホニルアミノメチレン−４−オキソヘプタンジア
ールのアセタール体を得る工程を包含する、次式（Ｂ）
で示される３−アリールスルホニルアミノメチレン−４
−オキソヘプタンジアールのアセタール体の製造方法。 【化２２】 【化２３】 - 【請求項１８】次式（Ｂ）で示される３−アリールスル
ホニルアミノメチレン−４−オキソヘプタンジアールの
アセタール体。 【化２４】 - 【請求項１９】次式（Ｂ）で示される３−アリールスル
ホニルアミノメチレン−４−オキソヘプタンジアールの
アセタール体に酸の存在下でＲ２ＯＨ（Ｒ２は炭素数１
〜５のアルキル、アルキル部分の炭素数が１〜５のアラ
ルキル、または炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、ま
たはＲ３ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり、Ｒ３は脱
離基である）を作用させて、インドール誘導体を得る工
程、を包含する次式（Ｃ）で示されるインドール誘導体
の製造方法。 【化２５】 【化２６】 - 【請求項２０】次式（Ｂ）で示される３−アリールスル
ホニルアミノメチレン−４−オキソヘプタンジアールの
アセタール体を酸の存在下で閉環させて、４−オキソ−
４−（１−アリールスルホニル−３−ピロリル）ブタナ
ールまたはそのアセタール体を得る工程、を包含する次
式（Ｄ）で示されるピロール誘導体またはそのアセター
ル体の製造方法。 【化２７】 【化２８】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6717991A JPH04300847A (ja) | 1991-03-29 | 1991-03-29 | ４−オキソヘプタンジアール誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6717991A JPH04300847A (ja) | 1991-03-29 | 1991-03-29 | ４−オキソヘプタンジアール誘導体およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04300847A true JPH04300847A (ja) | 1992-10-23 |
Family
ID=13337404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6717991A Withdrawn JPH04300847A (ja) | 1991-03-29 | 1991-03-29 | ４−オキソヘプタンジアール誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04300847A (ja) |
-
1991
- 1991-03-29 JP JP6717991A patent/JPH04300847A/ja not_active Withdrawn
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