JPH0784467B2 - 特定のビス−アザ２環式不安解消薬の製法およびその中間体 - Google Patents
特定のビス−アザ２環式不安解消薬の製法およびその中間体Info
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- JPH0784467B2 JPH0784467B2 JP4501915A JP50191592A JPH0784467B2 JP H0784467 B2 JPH0784467 B2 JP H0784467B2 JP 4501915 A JP4501915 A JP 4501915A JP 50191592 A JP50191592 A JP 50191592A JP H0784467 B2 JPH0784467 B2 JP H0784467B2
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は後記式（II）のジ（C1−C3）アルキル シス−
Ｎ−（２−フタルイミド）エチル）ピペリジン−2,5−
ジカルボキシレートエステルに関するものであり、また
ジ（C1−C3）アルキル シス−ピペリジン−2,5−ジカ
ルボキシレート（後記式（Ｉ））をラセミ体（C1−C3）
アルキル （７S*,9aS*）−4,6,7,8,9,9a−ヘキサヒド
ロ−2H,3H−ピリド［1,2−ａ］ピラジン−１−オン−７
−カルボキシレートエステル（後記式（III））に変換
する際に、これらの化合物を中間体として使用する方法
に関するものである。本明細書において用いる構造式な
らびに記号R＊およびS＊は絶対的ではなく、相対的な立
体化学構造を表すためのものである。
Ｎ−（２−フタルイミド）エチル）ピペリジン−2,5−
ジカルボキシレートエステルに関するものであり、また
ジ（C1−C3）アルキル シス−ピペリジン−2,5−ジカ
ルボキシレート（後記式（Ｉ））をラセミ体（C1−C3）
アルキル （７S*,9aS*）−4,6,7,8,9,9a−ヘキサヒド
ロ−2H,3H−ピリド［1,2−ａ］ピラジン−１−オン−７
−カルボキシレートエステル（後記式（III））に変換
する際に、これらの化合物を中間体として使用する方法
に関するものである。本明細書において用いる構造式な
らびに記号R＊およびS＊は絶対的ではなく、相対的な立
体化学構造を表すためのものである。
式（III）の化合物は既知であり、先にブライトらによ
り下記式の特定のビス−アザ２環式不安解消薬（anxiol
ytic agent）の合成において有用な中間体として報告さ
れている： 式中、ＸはＮまたはCHであり、Ｙは特定のピラゾロ、ト
リアゾロ、テトラゾロまたは環式イミド基のいずれかを
表す（国際特許出願公開第90/08144号明細書、1990年７
月）。
り下記式の特定のビス−アザ２環式不安解消薬（anxiol
ytic agent）の合成において有用な中間体として報告さ
れている： 式中、ＸはＮまたはCHであり、Ｙは特定のピラゾロ、ト
リアゾロ、テトラゾロまたは環式イミド基のいずれかを
表す（国際特許出願公開第90/08144号明細書、1990年７
月）。
同様な方法で異性体（C1−C3）アルキル（７R*,9aS*）
−4,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2H,3H−ピリド［1,2−
ａ］ピラジン−１−オン−７−カルボキシレートエステ
ルをジ（C1−C3）アルキル トランス−ピペリジン−2,
5−ジカルボキシレートから製造する方法および中間体
が、同時に出願された米国特許出願第07/661,726号明細
書（アーバン、“トランス−ピペリジン−2,5−ジカル
ボキシレートの製法”に記載されている。
−4,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2H,3H−ピリド［1,2−
ａ］ピラジン−１−オン−７−カルボキシレートエステ
ルをジ（C1−C3）アルキル トランス−ピペリジン−2,
5−ジカルボキシレートから製造する方法および中間体
が、同時に出願された米国特許出願第07/661,726号明細
書（アーバン、“トランス−ピペリジン−2,5−ジカル
ボキシレートの製法”に記載されている。
発明の概要 本発明は下記の方法に関するものである： これらの式中、ＲおよびR1はそれぞれ無関係に（C1−
C3）アルキルである。Ｒの好ましい基はメチルであり、
R1の好ましい基はエチルである。
C3）アルキルである。Ｒの好ましい基はメチルであり、
R1の好ましい基はエチルである。
また本発明は式（II）の中間体、好ましくはR1がエチル
であるものに関するものである。
であるものに関するものである。
以下において用いる“反応に対して不活性な溶剤”とい
う表現は、それらの成分が出発原料、試薬、中間体また
は生成物と、目的生成物の収率に不都合な影響を及ぼす
様式で相互作用することのない溶剤系を表す。
う表現は、それらの成分が出発原料、試薬、中間体また
は生成物と、目的生成物の収率に不都合な影響を及ぼす
様式で相互作用することのない溶剤系を表す。
発明の詳細な記述 本発明は容易に実施することができる。出発原料として
用いられるジアルキルシス−ピペリジン−2,5−ジカル
ボキシレートエステル（Ｉ）は既知であり、一般に対応
するジアルキル ピリジン−2,5−ジカルボキシレート
から通常の接触水素添加法により得られる。
用いられるジアルキルシス−ピペリジン−2,5−ジカル
ボキシレートエステル（Ｉ）は既知であり、一般に対応
するジアルキル ピリジン−2,5−ジカルボキシレート
から通常の接触水素添加法により得られる。
本発明方法の第１工程の１変法によれば、式（II）の中
間化合物は式（Ｉ）の化合物を２−（フタルイミド）エ
チルトリフレート（前記の試薬Ｂ）と反応させることに
より形成される。一般に少なくとも１モル当量（通常は
約２−15％モル過剰）のこの試薬を塩基、たとえば炭酸
ナトリウム（この場合も一般に少なくとも１モル当量、
通常は２−４倍モル過剰）の存在下で用いる。反応は反
応に対し不活性な溶剤、好ましくは水および水−非混和
性溶剤、たとえば塩化メチレンからなる２相溶剤中で実
施される。反応温度は決定的なものでなく、約５−45℃
の温度が一般に満足すべきものである。周囲温度（たと
えば約17-28℃）が好ましい。反応混合物を加熱または
冷却するエネルギー費が避けられるからである。式（I
I）の生成物は常法により反応混合物の有機相から容易
に単離される。
間化合物は式（Ｉ）の化合物を２−（フタルイミド）エ
チルトリフレート（前記の試薬Ｂ）と反応させることに
より形成される。一般に少なくとも１モル当量（通常は
約２−15％モル過剰）のこの試薬を塩基、たとえば炭酸
ナトリウム（この場合も一般に少なくとも１モル当量、
通常は２−４倍モル過剰）の存在下で用いる。反応は反
応に対し不活性な溶剤、好ましくは水および水−非混和
性溶剤、たとえば塩化メチレンからなる２相溶剤中で実
施される。反応温度は決定的なものでなく、約５−45℃
の温度が一般に満足すべきものである。周囲温度（たと
えば約17-28℃）が好ましい。反応混合物を加熱または
冷却するエネルギー費が避けられるからである。式（I
I）の生成物は常法により反応混合物の有機相から容易
に単離される。
本発明の第１工程の変法によれば、Ｎ−（２−（フタル
イミド）エチル基を、水素および水素添加触媒の存在下
で、または好ましくは水素化物還元剤の存在下で、２−
（フタルイミド）アセトアルデヒドによる化合物（Ｉ）
の還元アルキル化により導入する。必要なアルデヒド
は、その場で市販の２−（フタルイミド）アセトアルデ
ヒドジエチルアセタール（R1＝エチル；前記試薬Ｃ）の
酸触媒による加水分解によって、簡便に形成することが
できる。好ましい方法によれば、アセタールの加水分解
に用いた強酸触媒（たとえばHCl）がなお存在したまま
で、ジエステル（Ｉ）を一般にその場で形成されたこの
アルデヒドと予備反応させる。次いで得られた付加物を
ヒドリド型還元剤、好ましくは緩和な試薬、たとえばナ
トリウムトリアセトキシボロヒドリド［Na(OAc)3BH］に
より、反応に対し不活性な溶剤、たとえば酢酸中におい
て、アセタールの加水分解に用いた強酸（たとえばHC
l）がなお存在したままで、還元する。温度は決定的な
ものでなく、約15-40℃の温度が一般に満足すべきもの
である。式（II）の生成物は常法により反応混合物の抽
出液から、水−非混和性溶剤、たとえば塩化メチレンを
用いて容易に単離される。
イミド）エチル基を、水素および水素添加触媒の存在下
で、または好ましくは水素化物還元剤の存在下で、２−
（フタルイミド）アセトアルデヒドによる化合物（Ｉ）
の還元アルキル化により導入する。必要なアルデヒド
は、その場で市販の２−（フタルイミド）アセトアルデ
ヒドジエチルアセタール（R1＝エチル；前記試薬Ｃ）の
酸触媒による加水分解によって、簡便に形成することが
できる。好ましい方法によれば、アセタールの加水分解
に用いた強酸触媒（たとえばHCl）がなお存在したまま
で、ジエステル（Ｉ）を一般にその場で形成されたこの
アルデヒドと予備反応させる。次いで得られた付加物を
ヒドリド型還元剤、好ましくは緩和な試薬、たとえばナ
トリウムトリアセトキシボロヒドリド［Na(OAc)3BH］に
より、反応に対し不活性な溶剤、たとえば酢酸中におい
て、アセタールの加水分解に用いた強酸（たとえばHC
l）がなお存在したままで、還元する。温度は決定的な
ものでなく、約15-40℃の温度が一般に満足すべきもの
である。式（II）の生成物は常法により反応混合物の抽
出液から、水−非混和性溶剤、たとえば塩化メチレンを
用いて容易に単離される。
本発明の第２工程、すなわち式（II）の中間体を環化し
て、目的とする式（III）のアルキル、ピリド［1,2−
ａ］ピラジン−１−オン−７−カルボキシレート誘導体
を形成する工程は、第１アミン、たとえばメチルアミン
または水性ヒドラジンを、反応に対し不活性な溶剤、た
とえばメタノール中において作用させることによって簡
便に達成される。好ましい試薬はヒドラジンである。こ
れは簡単な濾過によって容易に除去できる不溶性副生物
を生じるからである。少なくとも１モル当量、通常は２
モル当量以上のヒドラジンを用いる。温度は決定的なも
のでなく、５−45℃の温度が一般に満足すべきものであ
り、前記の理由から周囲温度が好ましい。
て、目的とする式（III）のアルキル、ピリド［1,2−
ａ］ピラジン−１−オン−７−カルボキシレート誘導体
を形成する工程は、第１アミン、たとえばメチルアミン
または水性ヒドラジンを、反応に対し不活性な溶剤、た
とえばメタノール中において作用させることによって簡
便に達成される。好ましい試薬はヒドラジンである。こ
れは簡単な濾過によって容易に除去できる不溶性副生物
を生じるからである。少なくとも１モル当量、通常は２
モル当量以上のヒドラジンを用いる。温度は決定的なも
のでなく、５−45℃の温度が一般に満足すべきものであ
り、前記の理由から周囲温度が好ましい。
前記のように式（III）の化合物は、前記ブライトらの
国際特許出願公開第90/08144号明細書による前記式
（Ａ）の不安解消薬の製造における中間体として有用で
ある。
国際特許出願公開第90/08144号明細書による前記式
（Ａ）の不安解消薬の製造における中間体として有用で
ある。
以下の実施例はより詳細な説明のために提示されたにす
ぎない。
ぎない。
実施例１ ジメチル シス−Ｎ−（２−（フタルイミド）エチル）
ピペリジン−2,5−ジカルボキシレート 方法Ａ 12.0g（45.6mmol）のフタルイミドアセトアルデヒド−
ジエチルアセタール（アルドリッヒ・ケミカル社）の溶
液（36mlの酢酸および1.34mlの濃HCl中）を45-50℃に２
時間加熱した。溶液を20℃に冷却したのち、9.08gのジ
メチル シス−ピペリジン−2,5−ジカルボキシレート
を添加し、20-25℃でさらに30分間攪拌を続けた。得ら
れた淡橙色の溶液を、12.08g（57mmol）のNa(OAc)3BHを
少量ずつ30分間にわたって添加し、30-35℃でさらに30
分間攪拌することにより処理した。溶液を20℃に冷却
し、120mlのH2Oおよび120mlのCH2Cl2で希釈したのち振
盪し、相分離した。有機相をまず50mlのH2Oで、次いで5
0mlの飽和NaHCO3で洗浄した。CH2Cl2を蒸留により36ml
のエタノールで置換し、次いで100mlのヘキサンを添加
したところ、固体が結晶化し、これを20-25℃で一夜顆
粒化させた。この固体を濾過および乾燥することにより
13.5g（79.4％）の本実施例の表題化合物を97-100℃で
融解する固体として得た。
ピペリジン−2,5−ジカルボキシレート 方法Ａ 12.0g（45.6mmol）のフタルイミドアセトアルデヒド−
ジエチルアセタール（アルドリッヒ・ケミカル社）の溶
液（36mlの酢酸および1.34mlの濃HCl中）を45-50℃に２
時間加熱した。溶液を20℃に冷却したのち、9.08gのジ
メチル シス−ピペリジン−2,5−ジカルボキシレート
を添加し、20-25℃でさらに30分間攪拌を続けた。得ら
れた淡橙色の溶液を、12.08g（57mmol）のNa(OAc)3BHを
少量ずつ30分間にわたって添加し、30-35℃でさらに30
分間攪拌することにより処理した。溶液を20℃に冷却
し、120mlのH2Oおよび120mlのCH2Cl2で希釈したのち振
盪し、相分離した。有機相をまず50mlのH2Oで、次いで5
0mlの飽和NaHCO3で洗浄した。CH2Cl2を蒸留により36ml
のエタノールで置換し、次いで100mlのヘキサンを添加
したところ、固体が結晶化し、これを20-25℃で一夜顆
粒化させた。この固体を濾過および乾燥することにより
13.5g（79.4％）の本実施例の表題化合物を97-100℃で
融解する固体として得た。
方法Ｂ 70mlのCH2Cl2、9.8g（51mmol）のＮ−（２−ヒドロキシ
エチル）フタルイミド、および6.1ml（0.52mmol）の2,6
−ルチジンの混合物を攪拌下で−４℃に冷却した。温度
を15℃より低く維持しながらトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物（8.9ml,0.53mmol）を１時間にわたって徐々
に添加した。得られた混合物を15-20℃で1.25時間攪拌
し、次いで順次40mlのH2O、40mlの２N HClおよび40mlの
H2Oで洗浄して、Ｎ−（（２−トリフリルオキシ）エチ
ル）フタルイミドの溶液を得た。20-25℃で別の反応容
器に50mlのCH2Cl2、55mlのH2O、および10.6g（0.1mol）
のNa2CO3を装填した。15分間攪拌したのち、ジメチル
シス−ピペリジン−2,5−ジカルボキシレート（11.9g,5
0mmol）および上記の試薬溶液を添加し、混合物を20-25
℃で1.25時間攪拌した。有機相を分離し、30mlの水で洗
浄し、CH2Cl2をヘキサンと共に沸騰させることにより置
換して、最終容量125mlとなした。その間に表題生成物
が結晶化し始めた。０−５℃で１時間攪拌および顆粒化
したのち、本実施例の表題化合物16.7gが濾過により採
取された；融点98-100℃。
エチル）フタルイミド、および6.1ml（0.52mmol）の2,6
−ルチジンの混合物を攪拌下で−４℃に冷却した。温度
を15℃より低く維持しながらトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物（8.9ml,0.53mmol）を１時間にわたって徐々
に添加した。得られた混合物を15-20℃で1.25時間攪拌
し、次いで順次40mlのH2O、40mlの２N HClおよび40mlの
H2Oで洗浄して、Ｎ−（（２−トリフリルオキシ）エチ
ル）フタルイミドの溶液を得た。20-25℃で別の反応容
器に50mlのCH2Cl2、55mlのH2O、および10.6g（0.1mol）
のNa2CO3を装填した。15分間攪拌したのち、ジメチル
シス−ピペリジン−2,5−ジカルボキシレート（11.9g,5
0mmol）および上記の試薬溶液を添加し、混合物を20-25
℃で1.25時間攪拌した。有機相を分離し、30mlの水で洗
浄し、CH2Cl2をヘキサンと共に沸騰させることにより置
換して、最終容量125mlとなした。その間に表題生成物
が結晶化し始めた。０−５℃で１時間攪拌および顆粒化
したのち、本実施例の表題化合物16.7gが濾過により採
取された；融点98-100℃。
方法Ｃ 水（３リットル）中の炭酸ナトリウム（500g,4.72mol）
および塩化メチレン（4.5リットル）中のシス−ピペリ
ジン−2,5−ジカルボキシレートジメチルエステル（240
g,1.18mol）からなる十分に攪拌された２相混合物に、
塩化メチレン（３リットル）中の２−（フタルイミド）
エチルトリフレート（417g,1.29mol）の溶液を定常流で
３時間にわたって添加した。有機相を分離し、水相を新
鮮な塩化メチレン（３リットル）で抽出した。有機抽出
液を合わせて水（３リットル）、次いでブライン（３リ
ットル）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
最後に真空中で濃縮して固体を得た。残渣全体を15分
間、激しく攪拌しながら還流エーテル（３リットル）中
で処理した。周囲温度に冷却したのち、溶液をヘキサン
（３リットル）に注入し、得られた混合物を18時間攪拌
した。本実施例の表題生成物を濾過により採取した。
および塩化メチレン（4.5リットル）中のシス−ピペリ
ジン−2,5−ジカルボキシレートジメチルエステル（240
g,1.18mol）からなる十分に攪拌された２相混合物に、
塩化メチレン（３リットル）中の２−（フタルイミド）
エチルトリフレート（417g,1.29mol）の溶液を定常流で
３時間にわたって添加した。有機相を分離し、水相を新
鮮な塩化メチレン（３リットル）で抽出した。有機抽出
液を合わせて水（３リットル）、次いでブライン（３リ
ットル）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
最後に真空中で濃縮して固体を得た。残渣全体を15分
間、激しく攪拌しながら還流エーテル（３リットル）中
で処理した。周囲温度に冷却したのち、溶液をヘキサン
（３リットル）に注入し、得られた混合物を18時間攪拌
した。本実施例の表題生成物を濾過により採取した。
実施例２ ラセミ体メチル （７S*,9aS*）−4,6,7,8,9,9a−ヘキ
サヒドロ−2H,3H−ピリド［1,2−ａ］ピラジン−１−オ
ン−７−カルボキシレート 240mlのメタノール、16.6g（44mmol）の実施例１の表題
生成物、および5.74ml（97mmol）の54％ヒドラジンの混
合物を、20-25℃で17時間攪拌した。次いで混合物を200
mlのCH2Cl2で希釈し、１時間顆粒化し、副生成物を濾過
し、75mlのCH2Cl2で洗浄することにより採取した。濾液
および洗液を合わせて蒸留によって225mlに濃縮し、CH2
Cl2／メタノールを蒸留によりイソプロピルアルコール
で置換して、最終容量200mlとなした。50℃から８℃ま
で２時間かけて徐々に冷却したのち、表題生成物9.2gを
濾過により採取した。このバッチ全体をCH2Cl2から再結
晶により精製して、精製された表題生成物7.45gを得
た。これは先に引用したブライトらの国際特許出願公開
第90/08144号明細書の製造例４の生成物と一致した。
サヒドロ−2H,3H−ピリド［1,2−ａ］ピラジン−１−オ
ン−７−カルボキシレート 240mlのメタノール、16.6g（44mmol）の実施例１の表題
生成物、および5.74ml（97mmol）の54％ヒドラジンの混
合物を、20-25℃で17時間攪拌した。次いで混合物を200
mlのCH2Cl2で希釈し、１時間顆粒化し、副生成物を濾過
し、75mlのCH2Cl2で洗浄することにより採取した。濾液
および洗液を合わせて蒸留によって225mlに濃縮し、CH2
Cl2／メタノールを蒸留によりイソプロピルアルコール
で置換して、最終容量200mlとなした。50℃から８℃ま
で２時間かけて徐々に冷却したのち、表題生成物9.2gを
濾過により採取した。このバッチ全体をCH2Cl2から再結
晶により精製して、精製された表題生成物7.45gを得
た。これは先に引用したブライトらの国際特許出願公開
第90/08144号明細書の製造例４の生成物と一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーティアショー，チャールズ・ウィリウ ム アメリカ合衆国コネチカット州06359，ノ ース・ストニントン，ノリッチ−ウェスタ リー・ロード 274，ピー・オー・ボック ス 232 (72)発明者 アーバン，フランク・ジョン アメリカ合衆国コネチカット州06385，ウ ォーターフォード，トゥイン・レイクス・ ドライブ 12 (72)発明者 ヴァンダープラス，ブライアン・クレメン ト アメリカ合衆国コネチカット州06357，ナ イアンティック，スプリング・グレン・ロ ード 89
Claims (9)
- 【請求項１】次式の化合物： （Ｒは（C1−C3）アルキルである）。
- 【請求項２】Ｒがメチルである、請求の範囲第１項に記
載の化合物。 - 【請求項３】次式の化合物： （Ｒは（C1−C3）アルキルである）の製造方法におい
て、 （ａ）次式の化合物： を少なくとも１モル当量の次式のトリフレートエステ
ル： と過剰モルのNa2CO3の存在下に、水および水−非混和性
有機溶剤からなる２相の反応に対して不活性な溶剤中で
反応させるか、または 少なくとも１モル当量の次式のアルデヒド： および少なくとも１化学当量のヒドリド型還元剤と、反
応に対して不活性な溶剤中で反応させて、次式の中間化
合物： を形成し、そして （ｂ）式（II）の化合物を反応に対して不活性な溶剤中
で過剰の第１アミンまたは水性ヒドラジンの作用により
環化して、式（III）の化合物を形成する工程からなる
方法。 - 【請求項４】Ｒがメチルである、請求の範囲第３項に記
載の方法。 - 【請求項５】工程（ａ）の試薬が式（Ｂ）のトリフレー
トエステルである、請求の範囲第４項に記載の方法。 - 【請求項６】工程（ａ）の試薬が式（Ｃ）のアルデヒド
である、請求の範囲第４項に記載の方法。 - 【請求項７】式（Ｃ）のアルデヒドが、次式のアセター
ル： をその場で酸触媒により加水分解することによって形成
される、請求の範囲第６項に記載の方法。 - 【請求項８】ヒドリド型還元剤がナトリウムトリアセト
キシボロヒドリドである、請求の範囲第６項に記載の方
法。 - 【請求項９】工程（ｂ）の試薬が水性ヒドラジンであ
る、請求の範囲第６項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/661,730 US5185449A (en) | 1991-02-27 | 1991-02-27 | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
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