KR20010044286A - 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 퀴놀론 항생제의 제조시 유용한 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조 방법에 관한 것으로서, 2,6-디할로겐-5-플루오로니코티닐 클로리드(일반식 2)와 디알킬말로네이트를 포타시움플로리드/알루미나(KF/Al2O3) 또는 포타시움플로리드/셀라이트(KF/Celite) 등과 트리에틸아민 (Et3N) 등의 유기염기 존재하에서 반응하여 중간체화합물(일반식 3)을 얻고, p-톨루엔설폰산을 촉매로 사용하여 물에서 탈탄산반응을 진행함으로써 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트(일반식 1)을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
(1)
상기 식에서 R은 C1- C4알킬 등이고, X는 플루오로, 클로로 또는 브롬

Description

알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조방법 {The manufacturing for method of alkyl-3-(2,6-dehalogen-5-fluorine)-oxo-3- pyridine propionates}
본 발명은 퀴놀론 항생제의 제조시 유용한 하기와 같은 일반식(1)의 구조식을 갖는 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조 방법에 관한 것이다.
(1)
상기 식에서 R은 C1- C4알킬 등이고, X는 플루오로, 클로로 또는 브롬.
상기 유도체는 퀴놀론계 항생제의 제조에 필수적인 중간체로서 종래의 제조 방법은 이미 공지되어 있다.(참고문헌 - EP 0215650; PCT/US89 /03489; EP 89304697.9; Synthesis 142-143 (1978); Angew.Chem. Int. Ed. Engl., 18, 72-74; J.Am.Chem.Soc., 102, 6161-6163 (1980); J.Org.Chem., 50, 2622-2624; EP 0449445 A2(1990)). 이 중 공지의 방법(참고문헌-EP 89304697.9)은 2-클로로-4,5-디플루오로아세토페논을 강염기와 반응하여 시아노포메이트를 제조 후 2-클로로-4,5-디플루오로벤조일클로리드를 제조하고, 디리튬알킬말로네이트와 반응하므로써 알킬-3-(2-클로로-4,5-디플루오로)-옥소-3-벤젠피오네이트를 얻는 데 상기 공지의 방법은 제조 공정이 까다롭고, 수율도 낮은 편이어서 경제적인 방법은 아니다. 또한 공지의 방법 (참고문헌-Synthesis 142-143 (1978))은 제조 수율은 좋으나 이에 사용되는 이소프로필마그네슘브로미드(i-PrMgBr)을 제조하여 사용하는 데 이때 마그네슘 금속을 사용하여 제조해야 하므로 반응 시 약간의 부주의에 따라 대형사고의 위험이 있으므로 좋은 방법은 아니다. 반응의 진행을 원활히 하기위하여 기존의 벤조일클로리드 대신에 활성 아미드(Active amide)와 알킬말로네이트 또는 알킬아세토아세테이트를 마그네슘 염을 사용하여 반응함으로써 고수율의 생성물을 얻는 방법 (참고문헌-Angew.Chem. Int. Ed. Engl., 18, 72-74; J.Am.Chem.Soc., 102, 6161-6163 (1980); J.Org.Chem., 50, 2622-2624; EP 0449445 A2(1990)) 또한 실험실적으로는 유용한 방법이지만 대량 생산에는 적합하지 않은 방법이다. 따라서 상기 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트(일반식 1)를 경제적이고, 대량 생산이 가능한 제조 방법의 연구가 필수적이다.
이에 본 연구자들은 예의 연구를 한 결과, 상기 공지의 방법으로부터 발생된 문제점을 개선하여 경제적이고, 대량 생산에 적합한 고수율 및 고순도의 하기와 같은 구조식(일반식1)을 갖는 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트를 제조하는 방법에 관한 발명을 완성하게 되었다.
(1)
(2)
(3)
본 발명은 퀴놀론 항생제의 제조시 유용한 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조 방법에 관한 것으로서,
2,6-디할로겐-5-플루오로니코티닐 클로리드(일반식 2)와 디알킬말로네이트를 포타시움플로리드/알루미나(KF/Al2O3), 포타시움플로리드/셀라이트(KF/Celite) 및 트리에틸아민(Et3N)에서 선택된 어느하나의 화합물인 유기염기 존재하에서 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 디에틸에테르 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄에서 선택된 어느하나의 화합물인 용매에서 반응하여 중간체화합물(일반식 3)을 얻고, p-톨루엔설폰산을 촉매량 사용하여 물용매에서 가열환류함으로써 탈탄산반응시켜 제조된 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트을 제조하는데 있어서 공지의 방법에서 사용된 염기 즉, 이소프로필마그네슘브로미드 또는 마그네슘클로리드, 마그네슘에톡시드 등의 위험하고, 고가의 염기 대신에 비교적 취급이 간단하고, 안전한 포타슘플루오리드/알루미나(KF/Al2O3) 또는 포타슘플루오리드/셀라이트(KF/Celite) 또는 염기성 알루미나 또는 염기성 이온교환수지(Resin) 등을 사용하여 피리디닐클로리드와 반응함으로써 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트을 고수율로 얻을 수 있었다. 일반적으로 디알킬말로네이트(ROOCCH2COOR) 또는 알킬아세토아세테이트(CH3COCH2COOR)와 벤조일클로리드의 반응 시 염기의 사용에 따라 C-알킬 반응과 O-알킬반응이 일어나는 데 공지의 방법들에서 사용된 마그네슘 염기는 이론상 C-알킬반응이 일어나는 것으로 알려져 있다. 본 발명은 사용된 포타슘플루오리드/알루미나(KF/Al2O3) 또는 포타슘플루오리드/셀라이트(KF/Celite) 또는 염기성 알루미나(Al2O3) 또는 염기성 이온교환수지(Resin) 등도 동일한 C-알킬반응이 일어나는 것으로 확인할 수 있었다.
따라서 본 발명을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 제조방법을 하기 반응식 1에 따라 단계별로 상세히 살펴보면 다음과 같다.
상기 반응식 1에서 R은 C1- C4알킬 등이고, X는 플루오로, 클로로 또는 브롬
즉, 반응식 1에서 2,6-디할로겐-5-플루오로니코티닐 클로리드(일반식 2)는 니코틴산 유도체와 10.0 ∼ 20.0 당량의 티오닐크로리드(SOCl2)를 12 ∼ 20시간 동안 가열환류하여 90 ∼ 98 %의 수율로 제조하고, 바람직하게는 코틴산 유도체와 12.0 당량의 티오닐크로리드(SOCl2)를 18 시간 동안 가열환류하여 98 %의 수율로 제조하는 것이다. 디알킬말로네이트(ROOCCH2COOR)와 1.0 ∼ 2.0 당량비(KF의 %비를 기준)로 40% 포타슘플루오리드/알루미나(KF/Al2O3)를 0.5 ∼ 2.0 당량비의 트리에틸아민(Et3N), 디에틸이소프로필아민((i-Pr)NEt2), 피리딘 등의 유기염기 존재하에서 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 디에틸에테르 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등의 용매에서 1 ∼ 2시간 동안 교반 후 앞에서 얻은 2,6-디할로겐-5-플루오로니코티닐 클로리드(일반식 2)를 동일한 용매에 녹여 5 ∼ 10oC의 온도를 유지하면서 투입하고, 2 ∼ 4시간 동안 반응하여 중간체 화합물(일반식 3)을 얻는다. 곧 바로 10 ∼ 15 부피비의 물과 0.05 ∼ 0.2 당량비의 p-톨루엔설폰산을 투입하여 2 ∼ 5시간 동안 가열환류함으로써 85 ∼ 95%의 수율로 상기 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트를 얻었다. 상기 반응의 진행 시 사용되는 염기로서 포타슘플루오리드/알루미나(KF/Al2O3)는 40% KF이고, 포타슘플루오리드/셀라이트 (KF/ Celite)는 50% KF이다. 따라서 사용되는 양은 KF를 기준으로하여 1.2 ∼ 2.0의 당량비로 사용한다. 그리고 염기성 알루미나는 2.0 ∼ 5.0의 당량비로 사용하며, 염기성 이온교환수지(Resin)의 경우에는 2.0 ∼ 5.0의 무게비로 사용한다. 사용된 포타슘플루오리드/알루미나(KF/Al2O3), 포타슘플루오리드/셀라이트 (KF/Celite) 그리고 염기성 알루미나 또는 염기성 이온교환수지(Resin)는 반응 후 여과하여 회수하고, 재처리하여 3 ∼ 4회 더 사용할 수 있는 장점이 있다.
상기 반응식 1에서와 같이 본 발명은 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트를 공지의 방법보다 경제적이고, 대량 생산이 가능하며 고수율과 고순도로 얻을 수 있는 장점을 가지고 있다.
본 발명에 의하여 제조할 수 있는 화합물은 에틸-3-(2,6-디클로로-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트, 메틸-3-(2,6-디클로로-5-플루오로 )-옥소-3-피리딘프로피오네이트, 에틸-3-(2,5,6-트리플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트, 메틸-3-(2,5,6-트리플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트에서 선택되는 어느하나의 화합물인 것이다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀 더 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 한정하지는 않는다.
실시예 1(에틸-3-(2,6-디클로로-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조)
2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산 20.9g 에 티오닐클로리드 60 ml를 섞고, 디메틸포름아미드 1 ml를 첨가한 후 18시간 동안 가열환류한다. 과량의 티오닐클로리드를 감압증류하여 제거하고, 잔유물에 아세토니트릴 50 ml를 투입하고, 다시 감압 농축하여 잔량의 티오닐클로리드를 완전히 제거하여 2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐 클로리드 22.8g을 얻은 다음,
디에틸말로네이트 17.6g을 디클로로메탄 40 ml에 녹이고, 40% 포타시움플로리드/알루미나(KF/Al2O3) 16.3g을 섞고, 상온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ∼ 5oC로 냉각한 후 트리에틸아민(Et3N) 10.1 ml를 서서히 가하고, 2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐 클로리드 22.8g을 아주 서서히 가하여 혼합시킨 후, 반응 혼합물을 상온에서 4 ∼ 5 시간동안 교반하고, 40% 포타시움플로리드/알루미나 (KF/Al2O3)는 여과하고, 디클로로메탄 40 ml 세척 후 회수한 다음, 여액은 감압농축하고, 잔유물에 물 50 ml를 가한 후 p-톨루엔설폰산 2g을 투입한 후 3 ∼ 4 시간동안 가열환류시킨 다음, 반응혼합물을 상온으로 냉각하고, 디클로로메탄 40 ml로 2회 추출한 후에, 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액으로 세척한 후 무수 망초로 건조하여 26.6g의 crude 화합물을 얻은 다음, 무수 에탄올로 재결정하여 흰색의 고체로서 25.2g(90%)의 상기 목적화합물인 에틸-3-(2,6-디클로로-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트를 얻었다.
m.p. 72 ∼ 73oC
NMR(CDCl3) δ12.58(s, 1H, enol), 7.83(d, 1H, J=8Hz), 5.84(s, 1H, enol), 4.19 ＆ 4.26(q, 2H, keto ＆ enol), 4.10(s, 2H, keto), 1.24 ＆ 1.33(t, 3H, keto ＆ enol)
Mass(EI) 283(M++3), 281(M++1), 280(M+)
실시예 2(에틸-3-(2,6-디클로로-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조)
50% 포타시움플로리드/셀라이트(KF/Celite) 20.1g을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 상기 목적화합물 23.8g(85%)을 얻었다.
실시예 3(에틸-3-(2,6-디클로로-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조)
염기성 알루미나(Al2O3) 22.4g을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 상기 목적화합물 23.8g(85%)을 얻었다.
실시예 4(에틸-3-(2,6-디클로로-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조)
염기성 이온교한수지(resin) 32.4g을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 상기 목적화합물 25.2g(90%)을 얻었다.
실시예 5(메틸-3-(2,6-디클로로-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조)
2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산 10.5g 에 티오닐클로리드 35 ml를 섞고, 디메틸포름아미드 0.8 ml를 첨가한 후 18시간 동안 가열환류한 다음, 과량의 티오닐클로리드를 감압증류하여 제거하고, 잔유물에 아세토니트릴 30 ml를 투입하고, 다시 감압 농축하여 잔량의 티오닐클로리드를 완전히 제거하여 2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐 클로리드 11.4g을 얻은 다음,
디메틸말로네이트 7.2g을 디클로로메탄 20 ml에 녹이고, 40% 포타시움플로리드/알루미나(KF/Al2O3) 8.01g을 섞고, 상온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ∼ 5oC로 냉각한 후 트리에틸아민(Et3N) 5.0 ml를 서서히 가하고, 2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐 클로리드 11.4g을 아주 서서히 가한 다음, 반응 혼합물을 상온에서 4 ∼ 5 시간동안 교반하고, 40% 포타시움플로리드/알루미나(KF/Al2O3)는 여과하고, 디클로로메탄 20 ml 세척 후 회수한 후에, 여액은 감압농축하고, 잔유물에 물 25 ml를 가한 후 p-톨루엔설폰산 0.5g을 투입한 후 3 ∼ 4 시간동안 가열환류한다. 반응혼합물을 상온으로 냉각하고, 디클로로메탄 40 ml로 2회 추출한다. 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액으로 세척한 후 무수 망초로 건조하여 13.0g의 crude 화합물을 얻은 다음, 무수 에탄올로 재결정하여 흰색의 고체로서 12.2g(92%)의 상기 목적화합물인 메틸-3-(2,6-디클로로-5-플루오로)-옥소- 3 -피리딘프로피오네이트를 제조하였다
m.p. 69 ∼ 70oC
NMR(CDCl3) δ12.60(s, 1H, enol), 7.84(d, 1H, J=8Hz), 5.86(s, 1H, enol), 4.16 (s, 3H), 4.10(s, 2H, keto)
Mass(EI) 269(M++3), 267(M++1), 266(M+)
실시예 6(에틸-3-(2,5,6-트리플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조)
2,5,6-트리플루오로니코틴산 17.7g 에 티오닐클로리드 60 ml를 섞고, 디메틸포름아미드 1.0 ml를 첨가한 후 18시간 동안 가열환류한 다음, 과량의 티오닐클로리드를 감압증류하여 제거하고, 잔유물에 아세토니트릴 50 ml를 투입하고, 다시 감압 농축하여 잔량의 티오닐클로리드를 완전히 제거하여 2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐 클로리드 19.5g을 얻은 다음,
디에틸말로네이트 17.6g을 디클로로메탄 40 ml에 녹이고, 40% 포타시움플로리드/알루미나(KF/Al2O3) 16.3g을 섞고, 상온에서 30분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 0 ∼ 5oC로 냉각한 다음, 트리에틸아민(Et3N) 10.1 ml를 서서히 가하고, 2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐 클로리드 22.8g을아주 서서히 가한 다음, 반응 혼합물을 상온에서 4 ∼ 5 시간동안 교반하고, 40% 포타시움플로리드/알루미나(KF/Al2O3)는 여과하고, 디클로로메탄 40 ml 세척 후 회수한 다음, 여액은 감압농축하고, 잔유물에 물 50 ml를 가한 후 p-톨루엔설폰산 2g을 투입한 후 3 ∼ 4 시간동안 가열환류한 다음, 반응혼합물을 상온으로 냉각하고, 디클로로메탄 40 ml로 2회 추출한다. 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액으로 세척한 후 무수 망초로 건조하여 22.9g의 crude 화합물을 얻은 다음, 무수 에탄올로 재결정하여 흰색의 고체로서 22.5g(91%)의 에틸-3-(2,5,6-트리플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트을 제조하였다.
m.p. 57 ∼ 59oC
NMR(CDCl3) δ12.35(s, 1H, enol), 7.75(d, 1H, J=8Hz), 5.65(s, 1H, enol), 4.20 ＆ 4.28(q, 2H, keto ＆ enol), 4.12(s, 2H, keto), 1.23 ＆ 1.34(t, 3H, keto ＆ enol)
Mass(EI) 248(M++1), 247(M+)
실시예 7(메틸-3-(2,5,6-트리플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조)
2,5,6-트리플루오로니코틴산 8.9g 에 티오닐클로리드 35 ml를 섞고, 디메틸포름아미드 0.8 ml를 첨가한 후 18시간 동안 가열환류한 다음, 과량의 티오닐클로리드를 감압증류하여 제거하고, 잔유물에 아세토니트릴 30 ml를 투입하고, 다시 감압 농축하여 잔량의 티오닐클로리드를 완전히 제거하여 2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐 클로리드 9.75g을 얻는 다음,
디메틸말로네이트 8.8g을 디클로로메탄 20 ml에 녹이고, 40% 포타시움플로리드/알루미나(KF/Al2O3) 8.2g을 섞고, 상온에서 30분간 교반한 다음, 반응 혼합물을 0 ∼ 5oC로 냉각한 후 트리에틸아민(Et3N) 5.1 ml를 서서히 가하고, 2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐 클로리드 9.75g을 아주 서서히 가한 후에, 반응 혼합물을 상온에서 4 ∼ 5 시간동안 교반하고, 40% 포타시움플로리드/알루미나(KF/Al2O3)는 여과하고, 디클로로메탄 20 ml 세척 후 회수한 다음, 여액은 감압농축하고, 잔유물에 물 25 ml를 가한 후 p-톨루엔설폰산 0.8g을 투입한 후 3 ∼ 4 시간동안 가열환류한 다음, 반응혼합물을 상온으로 냉각하고, 디클로로메탄 20 ml로 2회 추출한다. 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액으로 세척한 후 무수 망초로 건조하여 11.1g의 crude 화합물을 얻은 다음, 무수 에탄올로 재결정하여 흰색의 고체로서 10.5g(90%)의 메틸-3-(2,5,6-트리플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트를 제조하였다.
m.p. 53 ∼ 55oC
NMR(CDCl3) δ12.56(s, 1H, enol), 7.84(d, 1H, J=8Hz), 5.82(s, 1H, enol), 4.18(s, 3H), 4.13(s, 2H, keto)
Mass(EI) 235(M++1), 234(M+)
상기와 같은 본 발명은 제조시 사용되는 염기가 위험성이 적고, 사용된 염기의 재처리 후 재사용이 가능하게 함으로서 제조원가가 낮으며, 또한 사용된 용매의 회수를 원활히 하며 경제적으로 대량생산이 용이한 장점이 있는 것이다

Claims (8)

  1. 퀴놀론 항생제의 제조시 유용한 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조 방법에 관한 것으로서, 2,6-디할로겐-5-플루오로니코티닐 클로리드(일반식 2)와 디알킬말로네이트를 마그네슘에톡시드, 마그네슘클로리드 등의 염기 존재하에서 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔에서 선택된 어느하나의 화합물의 용매에서 반응하여 중간체화합물(일반식 3)을 얻고, p-톨루엔설폰산을 촉매량 사용하여 물용매에서 가열환류함으로써 탈탄산반응시켜 제조함을 특징으로 하는 하기와 같은 일반식1의 구조를 갖는 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조방법.
    (1)
    상기 식에서 R은 C1- C4알킬 등이고, X는 플루오로, 클로로 또는 브롬
  2. 제1항에 있어서, 디알킬말로네이트(ROOCCH2COOR)와 1.0 ∼ 2.0 당량비(KF의 %비를 기준)로 40% 포타슘플루오리드/알루미나(KF/Al2O3)를 0.5 ∼ 2.0 당량비의 트리에틸아민(Et3N)의 유기염기 존재하에서 유기용매에서 1 ∼ 2시간 동안 교반 후 앞에서 얻은 일반식 2의 화합물을 용매에 녹여 5 ∼ 10oC의 온도를 유지하면서 투입하고, 2 ∼ 4시간 동안 반응하여 중간체 화합물 (일반식 3)을 얻은 다음, 10 ∼ 15 부피비의 물과 0.2 ∼ 0.5 당량비의 p-톨루엔설폰산을 투입하여 2 ∼ 5시간 동안 가열환류함으로써 85 ∼ 95%의 수율로 제조함을 특징으로 하는 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 염기는 포타시움플로리드/알루미나(KF/Al2O3), 포타시움플로리드/셀라이트(KF/Celite) 및 트리에틸아민(Et3N)에서 선택된 어느하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조방법.
  4. 제1항 및 제2항에 있어서, 상기 유기용매는 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 디에틸에테르 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄에서 선택된 어느하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조방법.
  5. 제1항 및 제2항에 있어서, 상기 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트는 에틸-3-(2,6-디클로로-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트임을 특징으로 하는 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조방법.
  6. 제1항 및 제2항에 있어서, 상기 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트는 메틸-3-(2, 6-디클로로-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트임을 특징으로 하는 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조방법.
  7. 제1항 및 제2항에 있어서, 상기 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트는 에틸-3-(2,5,6-트리플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트임을 특징으로 하는 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조방법.
  8. 제1항 및 제2항에 있어서, 상기 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트는 메틸-3-(2,5,6-트리플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트임을 특징으로 하는 알킬-3-(2,6-디할로겐-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트의 제조방법.
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