KR100189044B1 - 특정 비스-아자-비사이클릭 불안해소제의 중간체 및 이의 제조방법 - Google Patents

특정 비스-아자-비사이클릭 불안해소제의 중간체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

특정한 비스-아자-비사이클릭 불안해소제의 중요한 전구체인(C1-C3)알킬 -4,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-2H,3H-피리도[1,2-a]피라진-1-온-7-카복실레이트 에스테르(III)는 새로운 종류의 중간체인 디(C1-C3)알킬 시스-N-(2-(프탈이미도)에탈)피페리딘-2,5-디카복실레이트(II)를 통해 새로운 방법에 의해 디(C1-C3)알킬 시스-피페리딘-2,5-디카복실레이트 출발물질로부터 제조할 수 있다. 당해 방법에서, 출발물질을 2-(프탈이미도)에틸 트리플레이트 또는 2-(프탈이미도)-아세트알데히드와 반응시켜 새로운 중간체를 형성한 다음 이를 상기한 전구체로 폐환시킬 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
특정 비스-아자-비사이클릭 불안해소제의 중간체 및 이의 제조방법
[발명의 배경]
본 발명은 하기 일반식(II)의 디(C1-C3)알킬 시스-N-(2-(프탈이미도)에틸)피페리딘-2,5-디카복실레이트 에스테르 및 이 화합물을 하기 일반식(I)의 디(C1-C3)알킬 시스-피페리딘-2,5-디카복실레이트를 하기 일반식(III)의 라세미(C1-C3)알킬(7S*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-2H,3H-피리도[1,2-a]피라진-1-온-7-카복실레이트 에스테르로 전환시키는 방법에서 중간체로서 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 구조식 및 R*및 S*표시는 절대적이 아닌 상대적인 입체화학을 나타내고자 한다.
브라이트(Bright)등의 특허 문헌에 이미 기술되어 있는 일반식(III)의 화합물은 일반식(A)의 특정 비스-아자-비사이클릭 불안해소제의 합성시 유용한 중간체로서 특허협력조약(PCT)하에서 공개된 국제특허출원(참조: Bright 등의 WO 제90/08144호, 1990년 7월)에 공지되어 있다.
상기 식에서, X는 N 또는 CH이고, Y는 임의의 피라졸로, 트리아졸로, 테트라졸로 및 사이클릭 이미도 라디칼 중의 하나이다.
유사한 방법 및 중간체를 통하여 디(C1-C3)알킬 트란스-피페리딘-2,5-디카복실레이트로부터 이성질성(C1-C3)알킬(7R*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-2H,3H-피리도[1,2-a]피라진-1-온-7-카복실레이트 에스테르를 제조하는 방법이 트란스-피페리딘-2,5-디카복실레이트의 제조방법이란 명칭으로 어번(Uraban)에 의해 동시에 출원된 미합중국 특허원 제07/661,726호에 기술되어 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기와 같은 공정에 관한 것이다.
상기 식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 (C1-C3)알킬이다. R은 메틸이 바람직하고, R1은 에틸이 바람직하다.
본 발명은 또한 R이 바람직하게는 메틸인 일반식(II)의 중간체에 관한 것이다.
이후에 사용되는 바와 같이 반응 불활성 용매라는 용어는 성분이 출발물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 목적 생성물의 수율에 악영향을 주는 방식으로는 상호작용을 일으키지 않는 용매계를 의미한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 용이하게 수행될 수 있다. 출발물질로서 사용되는 디알킬시스-피페리딘-2,5-디카복실레이트 에스테르(I)는 공지되어 있으며 일반적으로 상응하는 디알킬 피리딘-2,5- 디카복실레이트로부터 통상의 촉매 수소화법에 의하여 수득된다.
본 발명의 공정의 제1단계의 하나의 변형에 따라, 일반식(II)의 중간체 화합물은 일반식(I)의 화합물을 2-(프탈이미도)에틸 트리플레이트(상기한 시약 B)와 반응시켜 형성한다. 일반적으로는 탄산나트륨과 같은 염기(일반적으로는 1몰 당량 이상이지만 보통은 2 내지 4배의 몰 과량)의 존재하에서 1몰 당량 이상(보통은 약 2 내지 15몰% 초과)의 당해 시약을 사용한다. 반응은 반응 불활성 용매, 바람직하게는 물 및 수-불혼화성 용매(예: 메틸렌 클로라이드)를 포함하는 2상 용매 중에서 수행된다. 반응 온도는 중요하지는 않지만, 일반적으로는 약 5 내지 45℃ 범위의 온도가 만족스럽다. 반응 혼합물의 가열 또는 냉각을 위한 에너지 비용 지출을 피하기 위하여 주위온도(예 : 약 17 내지 28℃)가 바람직하다. 일반식(II)의 생성물은 통상의 방법에 의하여 반응 혼합물의 유기상으로부터 쉽게 분리된다.
본 발명의 제1단계 공정의 다른 변환에 따라, 수소 및 수소화 촉매의 존재하에서, 바람직하게는 수호화물 환원제의 존재하에서 상기 화합물(I)을 2-(프탈이미도)아세트알데히드와 환원적 알킬화 반응시켜서 N-(2-(프탈이미도)-에틸)그룹을 도입시킨다.
필용한 알데히드는 시판되고 있는 2-(프탈이미도)아세트알데히드 디에틸 아세탈(R'=에틸 : 상기 기술된 시약 C)의 산 촉매화 가수분해에 의하여 동일 반응계 내에서 편리하게 형성된다.
바람직한 방법에 의하면, 일반적으로, 여전히 아세탈의 가수분해에 사용되는 강산 촉매(예 : HCI)의 존재하에, 디에스테르(I)를 동일 반응계 내에서 형성된 알데히드와 예비반응시킨다. 그 다음, 생성된 부가물을 반응 불활성 용매(예: 아세트산) 중에서, 여전히 아세탈을 가수분해하기 위해서 사용되는 과량의 강산 존재하에 수소화물 환원제, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드[Na(OAc)3BH]와 같은 온화한 시약으로 환원시킨다. 온도는 중요하지는 않지만 일반적으로 약 15 내지 40℃ 범위의 온도가 만족스럽다. 메틸렌 클로라이드와 같은 수 불혼화성 용매를 사용하여 반응 혼합물의 추출물로부터 통상의 방법에 의하여 일반식(II)의 생성물을 쉽게 분리시킨다.
일반식(II)의 중간체를 폐환시켜 목적하는 일반식(III)의 알킬 피리도[1,2-a]피라진-1-온-7-카복실레이트 유도체를 형성하는 본 발명의 제2단계 공정은 편리하게는 반응 불활성 용매(예: 메탄올)중에서 1급 아민(예: 메틸아민) 또는 수성 히드라진의 작용에 의하여 달성할 수 있다. 시약은 단순 여과에 의해 쉽게 제거될 수 있는 불용성 부산물을 생성하기 때문에 히드라진이 바람직하다. 1몰 당량 이상의 히드라진이 사용되며, 통상 2몰 당량 이상이 사용된다. 온도는 중요하지는 않지만 일반적으로 약 5 내지 45℃의 범위가 만족스럽고 상기한 이유 때문에 주위 온도가 바람직하다.
상기한 바와 같이, 일반식(III)의 화합물은 상기 인용된 브라이트 등의 공보 WO 제90/08144호의 방법에 따른 상기 일반식(A)의 불안 해소제의 제조에 있어서 중간체로서 유용하다.
하기 실시예는 보다 구체적인 설명을 위해서 제공된 것이다.
[실시예 1]
[디메틸 시스-N-(2-(프탈이미도)에틸)-피페리딘-2,5-디카복실레이트]
[방법 A]
아세트산 36㎖와 농 HCI 1.34㎖ 중의 프탈이미도 아세트알데히드 디에틸 아세탈 12.0g(45.6mmol)(제조원: Aldrich Chemical Co., Inc.)의 용액을 2시간 동안 45 내지 50℃에서 가열한다. 용액을 20℃로 냉각시킨 후 디메틸 시스-피페리딘-2,5-디카복실레이트 9.08g을 가하고 20 내지 25℃에서 30분 동안 계속해서 교반한다. 생성된 엷은 오렌지색 용액을 30분 동안 Na(OAc)3BH 12.08g(57mmol)을 분획 첨가하면서 처리하고 30 내지 35℃에서 30분 동안 추가로 교반한다.
용액을 20℃로 냉각시키고 120㎖의 H2O 및 120㎖의 CH2Cl2로 희석하고 진탕시킨 다음 상을 분리시킨다. 먼저 유기상을 H2O 50㎖로 세척한 다음 포화 NaHCO350㎖로 세척한다. CH2Cl2를36㎖의 EtOH로 증류 치환한 다음 헥산 100㎖를 첨가하여 고체 결정을 수득하고 이를 20 내지 25℃에서 밤새 과립화시킨다.
당해 고체를 여과 건조하여 본 발명의 표제 생성물 13.5g(79.4%)을 97 내지 100℃에서 용융되는 고체로서 수득한다.
[방법 B]
CH2Cl270㎖, N-(2-하이드록시에틸)프탈이미드 9.8g (51mmol) 및 2,6-루티딘 6.1㎖(0.52mmol)의 교반 혼합물을 -4℃로 냉각시킨다. 온도를 15℃ 이하로 유지하고, 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(8.9㎖, 0.53mmol)을 1시간 동안 서서히 가한다. 생성 혼합물을 1.25시간 동안 15 내지 20℃에서 교반한 다음 H2O 40㎖, 2N HCI 40㎖ 및 H2O 40㎖로 차례로 연속 세척하여 N-((2-트리프릴옥시)에틸)프탈이미드 용액을 수득한다. 20 내지 25℃에서 분리된 반응 용기에 CH2Cl250㎖, H2O 50㎖ 및 Na2CO310.6g(0.1㏖)을 충전시키다. 15분 동안 교반한 후, 디메틸 시스-피페리딘-2,5-디카복실레이트(11.9g, 50mmol) 및 상기의 시약 용액을 가하고 혼합물을 20 내지 25℃에서 1.25시간 동안 교반한다. 유기층을 분리시키고 물 30㎖로 세척하고 Ch2Cl2를 최종 부피가 125㎖가 되도록 비등시킴으로써 헥산으로 치환시키는데, 이 때 당해 표제 생성물이 결정화되기 시작한다. 1시간 동안 0 내지 5℃에서 교반 및 과립화시킨 후 당해 표제 생성물 16.7g을 여과하여 회수한다(융점 : 98 내지 100℃).
[방법 C]
물(3ℓ)중의 탄산나트륨(500g, 4.72㏖) 및 메틸렌 클로라이드(4.5ℓ)중의 시스-2,5-피페리딘 디카복실레이트 디메틸 에스테르(240g, 1.18㏖)로 이루어진 잘 교반된 2상 혼합물에 메틸렌 클로라이드(3ℓ)중의 2-(프탈이미도)에틸 트리플레이트(417g, 1.29㏖)의 용액을 3시간 동안 정상 스트립으로 가한다. 유기층을 분리시키고 수성층을 새로운 메틸렌 클로라이드(3ℓ)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(3ℓ)로 세척한 다음 염수(3ℓ)로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 최종적으로 고체로 진공 농축시킨다. 15분 동안 격렬하게 교반하면서 모든 잔기를 환류 에테르(3ℓ)로 연마한다. 주위 온도로 냉각시킨 후 용액을 헥산(3ℓ)에 붓고 생성 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 당해 표제 생성물을 여과하여 수집한다.
[실시예 2]
[라세미 메틸(7S*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-2H,3H-피리도[1,2-a]피라진-1-온-7-카복실레이트]
메탄올 240㎖, 실시예 1의 표제 생성물 16.6g(44mmol) 및 54% 히드라진 5.74㎖(97mmol)의 혼합물을 20 내지 25℃에서 17시간 동안 교반한다. 그 다음, 혼합물을 CH2Cl2200㎖로 희석한 다음, 1시간 동안 과립화시키고 여과하여 회수한 부생성물을 75㎖의 CH2Cl2로 세척한다. 합한 여액 및 세척액을 증류시켜 225㎖로 농축하고 CH2Cl2/메탄올을 최종 부피가 200㎖가 되도록 증류하여 이소프로필 알콜로 치환시킨다. 2시간 동안 50℃에서 8℃로 천천히 냉각시킨 후, 여과하여 표제 생성물 9.2g을 회수한다. 모든 배치를 CH2Cl2로 재결정함으로써 정제하여 상기 언급한 브라이트 등의 공보 WO 제90/08144호의 제법4의 생성물과 동일한 정제된 표제 생성물 7.45g을 수득한다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물.
    상기 식에서, R은 (C1-C3)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 메틸인 화합물.
  3. (a) 하기 일반식(I)의 화합물을, 물 및 수 불혼화성 유기용매를 포함하는 2상 반응 불활성 용매 중에서 몰 과량의 Na2CO3의 존재하에 1몰 당량 이상의 구조식(B)의 트리플레이트 에스테르와 반응시키거나, 반응 불활성 용매 중에서 1몰 당량 이상의 구조식(C)의 알데히드 및 1화학 당량 이상의 수소화물 환원제와 반응시켜 일반식(II)의 중간체 화합물을 형성하는 단계 및 (b) 생성된 일반식(II)의 화합물을 과량의 1급 아민 또는 수성 히드라진을 반응 불활성 용매 중에서 작용시킴으로써 폐환시켜 일반식(III)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 일반식(III)의 화합물의 제조방법.
    상기 식에서, R은 (C1-C3)알킬이다.
  4. 제3항에 있어서, R이 메틸인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계(a)의 시약이 구조식(B)의 트리플레이트 에스테르인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 단계(a)의 시약이 구조식(C)의 알데히드인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 구조식(C)의 알데히드가 하기 구조식의 아세탈의 산촉매화 가수분해에 의해 동일 반응계 내에서 형성되는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 수소화물 환원제가 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 단계(b)의 시약이 수성 히드라진인 방법.
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