CZ135397A3 - Eficientní a vysoce enantiomerně selektivní způsob výroby enantiomerně čistých cyklopentan-ß-aminokyselin - Google Patents

Eficientní a vysoce enantiomerně selektivní způsob výroby enantiomerně čistých cyklopentan-ß-aminokyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ135397A3
CZ135397A3 CZ971353A CZ135397A CZ135397A3 CZ 135397 A3 CZ135397 A3 CZ 135397A3 CZ 971353 A CZ971353 A CZ 971353A CZ 135397 A CZ135397 A CZ 135397A CZ 135397 A3 CZ135397 A3 CZ 135397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
iva
reaction
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ971353A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Dr. Mittendorf
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ135397A3 publication Critical patent/CZ135397A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká eficientního vysoce enantiomerně selektivního způsobu výroby enantiomerně čistých cyklopentan-β-aminokyselin.
Dosavadní stav techniky
Z publikací EP 571 800 , JP 021 7747 53 A2 a J. Antibiot. (1991), 44 (5), 546-9 jsou známé cyklopentan-β-aminokyseliny. V publikaci VO 95/19337 je popsaný vysoce enantiomerně selektivní způsob výroby enantiomerně čistých cyklopentan-β-aminokyselin a cyklopenten-β-aminokyselin.
Při něm se vychází z odpovidaj ících anhydridů meso-áikarboxylových kyselin a provádí se v šesti syntesních stupních s celkovými výtěžky 28 až 40 % teorie s přebytky enentiomerů s 98 % teorie.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je eficientní, vysoce enantiomerně selektivní způsob výroby enantiomerně čistých cyklopentan-β-aminokyselin obecného vzorce I
(I), co2h ve kterém
A a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, benzyloxyskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými 7 8 atomy nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž
8
R' a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo
R1
A a D značí společně zbytek vzorce přičemž
9
ÍT a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo oxyacylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy,, benzylovou nebo fenylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se anhydridy meso-dikarboxylových kyselin obecného vzorce II
_ (Π) ve kterém maj í A a D výše uvedený význam, převedou asymetrickou alkoholysou s allylalkoholy obecného vzorce III
ve kterém r3 r pý j sou. stojné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituo4 váná atomem halogenu, kyanoskupinou, trifluormethoxy skupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylo vou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo •3 f
RJ značí pětičlenný až sedmičlenný aromatický heteroeyk lus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, a za přítomnosti ekvimolárních množství chirální aminové base, vyskytující se v enantiomerně čisté formě, v inertních rozpouštědlech, nejprve přes intermediární stupeň enantiomerně čisté soli obecného vzorce IV
(IV) ve kterém mají
A, D, R3, R4 a R5 výše uvedený význam a
E značí chirální aminovou basi, na enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IVa
(IVa) ve kterém mají A, D, a výše uvedený význam , v dalším kroku se ve smyslu Curtisova přesmyku převede reakcí sloučeniny obecného vzorce IVa s azidy obecného vzorce V (R60)2-P-(0)-N3 (V), ve kterém r6 značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, nebo aktivací karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce IVa a následující reakcí a azidy alkalických kovů nebo trialkylazidy, intermediárně na odpovídající azidy kyselin a potom na odpovídající přesmyknuté isokyanáty obecného vzorce VI ve kterém maj í
A, D, R3, R4 a R5 výše uvedený význam , potom se tyto isokyanáty nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III na sloučeniny obecného vzorce VII
ve kterém mají A, D, , R^ a R^ výše uvedený význam , a nakonec se provede štěpení urethanové a esterové funkce v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti palladiového katalysátoru a/nebo fosfinu a nukleofilní pomocné látky.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.
(C6H5O)2PN3, N(C2H5)3 C6H5\^\/OH
-►
70%
e.e. > 99%
1. Pd(OAc)2, P(C6H5)3 Morpholin
->
CO.
70%
Heterocyklus v rámci předloženého vynálezu značí všeobecně aromatický, pětičlenný až sedmičlenný, výhodně pětičlenný až šestičlenný, heterocyklus, který může obsahovat až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík. Jako příklady je možno uvést pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu. Výhodná je pyridylová a thienylová skupina.
Překvapivě se získaj i při provádění způsobu podle předloženého vynálezu chirální sloučeniny obecného vzorce I elegantním způsobem s velmi vysokou enantiomerní čistotou a současně ve velmi dobrých výtěžcích.
Na rozdíl od výše uvedeného stavu techniky umožňuje způsob podle předloženého vynálezu, který vychází z odpovídajícího anhydridu meso-dikarboxylové kyseliny, vysoce enantiomerně selektivní cestu pro syntesu enantiomerně čistých cyklopentan-p-aminokyselin v syntesní sekvenci, snížené ze šesti na tři syntesní stupně, s celkovým výtěžkem & 45 % teorie a s přebytkem enantiomerů 99 % .
Další výhoda způsobu podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že objemové výtěžky při syntese monoesteru dikarboxylové kyseliny (vzorec IVa) jsou podstatně vyšší ve srovnání se způsobem podle VO 95/19337 . Kromě toho odpadá meziisolace sloučenin obecného vzorce IV . Sloučeniny obecného vzorce IVa se sice získávaj í s přebytkem enantiomerů 80 až > 97 % , avšak v příštím stupni (Curtisův přesmyk) probíhá při krystalisaci sloučenin obecného vzorce VI obohacení na přebytek enantiomerů > 99 % .
Způsob podle předloženého vynálezu se na rozdíl od stavu techniky vyznačuje také tím, že Hofmannův přesmyk a zavedení a odštěpení ochranné skupiny jsou nahrazeny eficientním Curtisovým přesmykem.
Kromě toho probíhá odštěpení urethanové a esterové funkce sloučenin obecného vzorce VII v jednom kroku ; produkt krystalisuje z reakční směsi a může se na rozdíl od stavu techniky isolovat jednoduchým odfiltrováním.
Další výhoda způsobu podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že sloučeniny obecného vzorce VII jsou ve srovnání se sloučeninami obecného vzorce V podle VO 95/19337 krystalické a zpravidla z reakční směsi vykrystalisují. Toto umožňuje jednodušší manipulací a krystalisaci dosažení vyšší enantiomerní čistoty.
Jako rozpouštědla pro reakci anhydridů dikarboxylových kyselin obecného vzorce II přicházejí v úvahu všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, diisopropylether, terc.-butylmethylether, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například toluen, benzen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, chlorované uhlovodíky, jako je například chloroform nebo methylenchlorid, amidy, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné a dále ledová kyselina octová, dimethylsulfoxid, acetonitril a pyridin. Jako výhodné je možno pro jednotlivé kroky uvést diisopropylether, diethylether, dioxan, terč.-butylmethylether a toluen.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí -60 až 40 °C , výhodně -20 až 25 °C .
Reakce se mohou provádět za normálního tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 8,0 MPa . Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Jako alkoholy pro alkoholysu a pro reakci ve smyslu Curtisova (vzorec III) jsou vhodné primární alkoholy, jako je například allylalkohol nebo skořicový alkohol.
Jako chirální aminové base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné výhodně alkaloidy a cinchona-alkaloidy. Obzvláště výhodné jsou cinchona-alkaloidy, jako je například (+),(-)-chinin , (+),(-)-hydrochinin , (+),(-)10
-cinchonidin , (+) , (-)-epichinidin , (+),(-)-epicinchonidin ,. (+),(-)-cinchonin , (+),(-)-epicinchonin ,. (+),(-)-epichinin , (+),(-)-hydrochinidin , (+),(-)-4-chlorbenzoát-epichinin nebo (+),(-)-4-chlorbenzoát-epicinchonin .
Jako obzvláště výhodný je možno uvést (+),(-)-chinin a (+),(-)-chinidin.
Chirálni aminové base se používají v ekvivalentním množství, vztaženém na jeden mol anhydridu dikarboxylové kyseliny obecného vzorce II .
Jako kyseliny pro zpětné získávání volných chirálních aminových basí jsou vhodné například minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina sírová.
Kyseliny se používají všeobecně v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1,5 mol až 4 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce IV .
Zpětné získávání se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 50 °C ,. výhodně 20 °C až 30 °C a za normálního tlaku.
Curtisův přesmyk se provádí všeobecně v některém z výše uvedených inertních rozpouštědel. Výhodné jsou cyklické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen nebo xylen, nebo ethery, jkao je například dioxan nebo tetrahydrofuran. Obzvláště výhodný je toluen.
Jako aminy jsou pro Curtisův přesmyk vhodné organické aminy, jako je například N-ethylmorfolin, N-methylmorfolin, pyridin, triethylamin nebo N-methylpiperidin. Výhodný je triethylamin.
Base se všeobecně používají v množství 1 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IVa .
Jako azidy obecného vzorce V jsou pro Curtisův přesmyk vhodné esterazidy kyseliny fosforečné, jako je například difenylesterazid kyseliny fosforečné nebo diethylesterazid kyseliny fosforečné. Výhodný je difenylesteramid kyseliny fosforečné.
Je rovněž možné nejprve karboxylovou kyselinu převést pomocí aktivačního činidla, jako je například alkylchlorformiát s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, za přítomnosti aminu, thionylchloridu, chloridu fosforečného nebo fosforoxychloridu na odpovídající aktivované deriváty a potom reakcí s azidy alkalických kovů, jako je například azid sodný, nebo s trimethylsilylazidem, vyrobit azid karboxylové kyseliny.
Curtisův přesmyk se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 130 °C , výhodně 60 °C až 110 °C .
Curtisův přesmyk se všeobecně provádí za normálního tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Aktivace karboxylové skupiny sloučenin obecného vzorce IVa se provádí obvykle pomocí systému ethylchlorformiát/ triethylamin a všeobecně při teplotě v rozmezí -30 °C až 25 °C .
Takto získané azidy kyselin se potom zahřátím roztoku v některém z výše uvedených inerních rozpouštědel na teplotu v rozmezí 60 °C až 120 °C převedou na odpovídající isokyanáty obecného vzorce VI .
Isokyanáty obecného vzorce VI se mohou isolovat, nebo se v návaznosti na svojí výrobu nechají reagovat s alkoholy obecného vzorce III .
Odštěpení urethanové a esterové funkce ve sloučeninách obecného vzorce VII se provádí všeobecně ve výše uvedených inertních rozpouštědlech. Výhodné jsou uhlovodíky, jako je například toluen, benzen nebo xylen, ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, alkoholy, jako je například ethylalkohol, methylalkohol nebo isopropylalkohol, nebo acetonitril a dimethylformamid. Obzvláště výhodný je acetonitril, dimethylformamid, ethylester kyseliny octové a ethylalkohol.
Odštěpování se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .
Odštěpování se všeobecně provádí za normálního tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Jako nukleofilní pomocná činidla pro odštěpování jsou vhodné například karboxylové kyseliny a jejich soli s alkalickými kovy (například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina 2-ethylhexanová a natrium-2-ethyl-hexanoát) , organické aminy, jako je například morfolin, triethylamin, pyrrolidin, diraethyltrimethylsilylamin, trimethylsilylmorfolin, n-butylamin a dále dimedon, natriumdiethylmalonát, tributylcínhydrid, kyselina Ν,Ν-dimethylbarbiturová nebo amoniumformiát. Výhodný je morfolin.
Pomocná činidla se všeobecně používají v množství 1 mol až 20 mol, výhodně 1,1 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce VII .
Jako palladiové katalysátory jsou vhodné v rámci způsobu podle předloženého vynálezu například tetrakistrifenylfosfinpalladium (0) (Pdífenylj)^ , palladiumdibenzylidenaceton (Pd2(dba)j) , (Pd2(dba)^) x CHCI 3 , (Pd(dba)2) , PdCl2 , Pd(0Ac)2 , PdCl2(fenylCN)2 ,
PdCl2(CH3CN) 2 nebo PdCl2(Pfenyl3) 2 · Jako výhodný je možno uvést palladium-II-acetát (Pd(0Ac)2)·
Katalysátor se všeobecně používá v množství 0,0001 mol až 0,2 mol, výhodně 0,001 mol až 0,05 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce VII .
Jako fosfiny jsou vhodné všeobecně trialkylfosfiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu a triarylfosfiny, jako je například trifenylfosfin, triisopropylfosfin nebo tri-o-tolylfosfin. Výhodný je trifenylfosfin.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí publikovaných metod.
Alkoholy obecného vzorce III , lila a V jsou známé.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou nové a mohou se vyrobit například způsoby uvedenými výše.
Výhodně se způsobem podle předloženého vynálezu vyrobí enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo
A a D značí společně zbytek vzorce = C přičemž rA a R.2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu.
Obzvláště výhodně se způsobem podle předloženého vyná lezu vyrobí enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
A a D značí společně zbytek vzorce = C přičemž r! a R.2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu.
Způsob podle předloženého vynálezu umožňuje eficientní, elegantní a vysoce enantiomerně selektivní cestou a současně za vysokých výtěžků přístup k enantiomerně čistým cyklopentan-β-aminokyselinám obecného vzorce I , které představují cenná antimykoticky a antibakteriálně účinná léčiva.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1-(E)-cinnamylester kyseliny (IR,2S)-4-methylencyklopentan-1,2-dikarboxylové
Anhydrid kyseliny 4-methylen-l , 2-cyklopentan-dikarboxylové (90,0 g, 591 mmol) se rozpustí pod dusíkovou atmosférou v toluenu (2400 ml)m a při teplotě -15 °C se přidá chinin (191,7 g, 591 mmol) a potom trans-skořicový alkohol (119,2 g, 888 mmol) . Reakční směs se potom míchá po dobu alespoň 4 hodin při teplotě -15 °C , načež se nechá ohřát na teplotu místnosti a promyje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 900 ml) a vodou (2 x 900 ml). Produkt se potom z organické fáze extrahuje pomocí 2% vodného roztoku uhličitanu draselného (1x4,51, 2x1,51) . Spojené vodné fáze se promyjí ethylesterem kyseliny octové (2 x
1) , převrství se toluenem (600 ml) a za silného míchání se hodnota pH upraví pomocí 10% kyseliny chlorovodíkové na . Po oddělení fází se ještě dvakrát extrahuje toluenem (2 x 600 ml) , spojené toluenové fáze se promyjí vodou (2 x 400 ml) a ve vakuu se při teplotě 50 °C /2 kPa zahustí.
Výtěžek : 159,1 g (94 % teorie) přebytek enantiomerů e.e. 85 % (HPLC, Chiracel OD-H, eluent : n-heptan/isopropylalkohol).
Když se produkt potom smísí s toluenem (180 ml) a vzniklá suspense se míchá po dobu asi jedné hodiny, tak se po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu získá l-(E)-cinnamylester kyseliny (IR,2S)-4-methylencyklopentan-l,2-dikarboxylové (144,6 g, 85 % teorie) s přebytkem enantiomerů e.e. s; 98 % (HPLC, Chiracel OD-H, eluent : n-heptan/iso17 propylalkohol).
C17H18°4 (286,3) teor. : C 71,31 % H 6,34 % zjišf. : C 71,27 % H 6,42 % .
Příklad la
1-(E)-cinnamylester kyseliny (1S,2R)-4-methylencyklopentan-l,2-dikarboxylové
Suspense chinidinu (179,4 g , 553 mmol) se pod dusíkovou atmosférou ochladí na teplotu -15 °C a postupně se smísí s anhydridem kyseliny 4-methylen-cyklopentan-1,2-dikarboxylovém (84,0 g, 553 mmol) a trans-skořicovým alkoholem 111,2 g, 829 mmol) . Reakční směs se ptom míchá po dobu alespoň 4 hodin při teplotě -15 °C a zpracování se provede analogicky jako je popsáno u výroby sloučeniny z příkladu 1 .
Výtěžek : 147,3 g (93 % teorie) přebytek enantiomerů e.e. ž 98 % (HPLC, Chiracel OD-H, eluent : n-heptan/isopropylalkohol).
^17^18^4 (286,3) teor. : C 71,31 % H 6,34 % zjišf. : C 71,23 % H 6,32 % .
Příklad 2 (E}-einnamylester kyseliny (IR,2S>-2-N-( (E>-cinnamyloxykarbony 1) - amino- 4 - methylen-1 - cyklopentan- kar boxy love
K roztoku sloučeniny z příkladu 1 (10,0 g, 34,9 mmol,
e.e. 85 %) v toluenu (70 ml) se pod dusíkovou atmosférou přikape postupně triethylamin (3,5 g, 34,7 mmol) a difenylesterazid kyseliny fosforečné (9,6 g, 34,9 mmol). Reakčni směs se potom zahřívá po dobu asi 30 minut na teplotu 90 °C , dokud se již neuvolňuje žádný dusík. Potom se při teplotě 90 °C přikape trans-skořicový alkohol (5,6 g, 41,9 mmol) a reakčni směs se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Potom se vsázka nechá za míchání ochladit na teplotu místnosti, dále se ochladí na ledové lázni až na asi 3 °C , vysrážený produkt se odsaje, promyje se celkem asi 50 ml studeného toluenu a produkt se ve vakuu při teplotě 50 °C usuší.
Výtěžek : 10,3 g (70 % teorie) bílé krystalické látky přebytek enantiomerů e.e. s 99 % (HPLC, Chiracel OD-H, eluent : n-heptan/isopropylalkohol + kyselina trifluoroctová)
t.t. : 136 °C C26H27°4 <417’51) teor. : C 74,80 % H 6,52 % N 3,36 % zjišř: : C 74,88 % H 6,44 % N 3,51 % .
Když se výše popsaná reakce provádí se sloučeninou z příkladu 1 s přebytkem enantiomerů e.e. s 98 % za inak analogických podmínek, tak se získá produkt ve výtěžku 11,7 g (80 % teorie) s přebytkem enantiomerů s 99 % .
Příklad 2a (E)-cinnamylester kyseliny (1S, 2R)-2-N- ( (E)-cinnamyloxykar bonyl) -amino-4-methylen-l-cyklopentan-karboxylové
Výroba se provádí analogicky jako je popsáno pro sloučeninu z příkladu 2 , přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu la (30,0 g, 104,8 mmol).
Výtěžek : 34,6 g (79,1 % teorie) přebytek enantiomerů e.e. 99 % (HPLC, Chiracel OD-H, eluent : n-heptan/isopropylalkohol + kyselina trifluoroctová)
t.t. : 137 °C C26H27°4 (417,51) teor. : C 74,80 % H 6,52 % N 3,36 % zjišř,. : C 74,99 % H 6,63 % N 3,34 % .
Příklad 3
Allylester kyseliny (IR, 2S)-2-N-( (Έ)-cinnamyloxykarbonyl) - amino-4-methylen-1-cyklopentankarboxylové
Výroba probíhá analogicky jako je popsáno v příkladě 2 r když se vychází z 1-allylesteru kyšeLi.ny (1R,2S)-4-met hylen-cyklopentan-.l, 2-dikarboxylové (DE 44 007 49 AI;
7,3 g, 34,9 mmlo, e.e. s 96 %).
Výtěžek : 7,9 g (66 % teorie) bílé krystalické látky C23H23°4 (341,38) teor. : C 70,36 % H 6,79 % N ,10 % zjišř. : C 70,25 % H 6,97 % N 4,08 % .
Příklad 4
Kyselina (-)-(IR,2S)-2-amino-4-methylen-cyklopentan-l-karboxylová
Roztok sloučeniny z příkladu 2 (180,0 g, 431 mmol) v ethylesteru kyseliny octové (1500 ml) se pod dusíkovou atmosférou postupně smísí s trifenylfosfinem (5,38 g, 20,5 mmol), morfolinem (75,1 g, 862 mmol) a octanem palladnatým (0,97 g, 4,3 mmol) . Reakční směs se potom zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem, načež se ochlad na teplotu asi 60 °C . Vysrážený produkt se odsaje, promyje se ethylesterem kyseliny octové a za vakua se vysuší. Získaný surový produkt se dvakrát překrystalisuje z 85% vodného ethylalkoholu.
Výtěžek : 42,6 g (70 % teorie)
t.t. : 222 °C [a]D 20 = -31,6 (c=l, H20)
C7H11NO2 (141,2) teor. : C 59,56 % H 7,85 % N 9,92 % zjišf. : C 59,46 % H 7,85 % N 9,88 % .
Analogicky a v přibližně stejném výtěžku se podaří výroba sloučeniny z příkladu 4 , když se vychází ze sloučeniny z příkladu 3 .
Příklad 4a
Kyselina (+) - (1S , 2R) -2-amino-4-methylen-cyklopentan-l-karboxylová h2n
CO.
Výroba probíhá analogicky jako výroba sloučeniny z příkladu 4 , přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 2a (60,3 g, 144,4 mmol).
Výtěžek : 12,4 g (67,6 % teorie)
t.t. : 233 °C [a]D 20 = +32,2 (c=l, H2O) teor. : C 59,56 % H 7,85 % N 9,92 % zjišř. : C 59,09 % H 7,74 % N 9,87 % .
Příklad 5
1-(E)-cinnamylester kyseliny (IR,2S)-cyklopentan-l,2-dikarboxylové
Suspense chininu (50,9 g, 157,1 mmol) v toluenu (634 ml) se pod dusíkovou atmosférou při teplotě -15 °C postupně smísí s anhydridem kyseliny cyklopentan-l,2-dikarboxylové (22,0 g, 157,1 mmol) a trans-skořicovým alkoholem (31,6 g, 235,7 mmol)m a reakční směs se míchá po dobu alespoň 4 hodin při teplotě -15 °C . potom se nechá zahřát na teplotu místnosti a promyje se 1 N kyselinou chlorovodíkovoum (2 x 240 ml) a vodou (240 ml) . Produkt se potom z organické fáze extrahuje 2,2% vodným roztokem uhličitanu draselného (1 x 1210 ml, 1 x 400 ml) , spojené organické fáze se promyjí ethylesterem kyseliny octové (2 x 260 ml) , převrství se toluenem (260 ml) a za silného míchání se hodnota pH upraví na 2 . Po oddělení fází se ještě jednou extrahuje toluenem (260 ml) . Spojené toluenové fáze se promyjí vodoum (2 x 130 ml) a ve vakuu se zahustí při teplotě 50 °C .
Výtěžek : 40,2 g (93 % teorie) přebytek enantiomerů e.e. 86 % (HPLC) C16H18°4 (274,3) teor. : C 70,06 % H 6,61 % zjišf. : C 69,66 % H 6,42 % .
Příklad 6 (E)-cinnamylester kyseliny (IR, 2S)-2-N-((E)-cinnamyloxykarbonyl) -amino-cyklopentan-l-karboxylové
K roztoku sloučeniny z příkladu 5 (39,3 g, 143 mmol) v toluenu (286 ml) se pod dusíkovou atmosférou přikape postupně triethylamin (14,3 g, 142 mmol) a difenylesterazid kyseliny fosforečné (39,4 g, 143 mmol). Reakční směs se potom zahřívá po dobu asi 30 minut na teplotu 90 °C a potom se při této teplotě přikape trans-skořicový alkohol (23,0 g, 172 mmol) a reakční směs se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Potom se vsázka nechá za míchání ochladit na teplotu 30 °C , vysrážený surový produkt (14,2 g) se odsaje a promyje se celkem asi 60 ml studeného toluenu. Matečný roztok se postupně promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové (410 ml) , vodou (410 ml) , nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (410 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po zahuštění organické fáze ve vakuu se získá další surový produkt (30,0 g) . Tyto surové produkty se potom překrystalisují z isopropylalkoholu.
Výtěžek : 33,3 g (57,3 % teorie) bílé krystalické látky přebytek enantiomerů e.e. & 99 % (HPLC, Chiracel OD-H) t.t. : 84 až 85 °C C25H27N04 (405>5) teor. : C 74,05 % H 6,71 % N 3,45 % zjišf. : C 74,12 % H 6,58 % N 3,53 % .
Příklad 7
Kyselina (-)-(IR,2S)-2-amino-cyklopentan-l-karboxylová
Roztok sloučeniny z příkladu 6 (44,8 g, 110,5 mmol) a trifenylfosfinu (1,37 g, 5,2 mmol) v ethylalkoholu (127 ml) se pod dusíkovou atmosférou postupně smísí s morfolinem (19,3 g, 221 mmol) a octanem palladnatým (0,062 g, 0,28 mmol) . Reakční směs se potom zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem, smísí se se 3-merkapto-l,2,4-triazolem (1,12 g, 11,1 mmol) a zahřívá se po dobu další 1,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu v rozmezí 0 °C až 5 °C . Vysrážený surový produkt se odsaje, promyje se ethylalkoholem a za vakua se vysuší. Získaný surový produkt se překrystalisuje z 85% vodného ethylalkoholu za přítomnostim 5 % molárních merkapto-1,2,č-triazolu.
Výtěžek : 9,4 g (66 % teorie)
t.t. : 218 °C (rozklad) [a]D 20 =9,9 (c=l,0, H20) C6H11NO2 (129’2) teor. : C 55,80 % H 8,59 % N 10,84 % zjišř. : C 55,53 % H 8,24 % N 10,83 % .
sdwtóí!
PÍMH-fe i, k
PATENTOVÉ
1. Způsob výroby enantiomerně nokyselin obecného vzorce I

Claims (10)

  1. NÁROKY čistých cyklopentan-β-ami* nad (I), co2h
    JAIOINÍSVIA OH3AOTS AIAI Oad avy o oi§oa h2nx ve kterém
    A a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, |tom halogenu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvěj^eňou^^ alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, benzyloxyskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými 7 8 atomy nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž
    Ύ R x z
    R' a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    A a D značí společně zbytek vzorce vyznačující se meso-dikarboxylových kyselin přičemž
    0
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo oxyacylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, tím , že se anhydridy obecného vzorce II (Π) 0ΛΛ, ve kterém jnaj í A a D výše uvedený význam, převedou asymetrickou alkoholysou s allylalkoholy obecného vzorce III ,3
    OH (ΠΙ) ve kterém
    R3, R4 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    R značí pětičlenný až sedmičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, a za přítomnosti ekvimolárních množství chirální aminové base, vyskytující se v enantiomerně čisté formě, v inertních rozpouštědlech, nejprve přes intermediární stupeň enantiomerně čisté soli obecného vzorce IV
    A, D, R3, R4 a R5 ve kterém maj i výše uvedený význam a
    E značí chirální aminovou basi, na enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IVa ve kterém mají A, T), a výše uvedený význam , v dalším kroku se ve smyslu Curtisova přesmyku převede reakcí sloučeniny obecného vzorce IVa s azidy obecného vzorce V <R6O.)2-P-<O.)-N3 (V), ve kterém
    R° značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, nebo aktivací karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce IVa a následuj ící reakcí a azidy alkalických kovů nebo trialkylazidy, intermediárně na odpovídaj ící azidy kyselin a potom na odpovídajíci přesmyknuté isokyanáty obecného vzorce VI
    O=C=N (VI) ve kterém maj í A, D, a výše uvedený význam , potom se tyto isokyanáty nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III na sloučeniny obecného vzorce VII ve kterém mají A, D, R2, R^ a R$ výše uvedený význam , a nakonec se provede štěpení urethanové a esterové funkce v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti palladiového katalysátoru a/nebo fosfinu a nukleofilní pomocné látky.
  2. 2. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se reakce anhydridu dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I provádí při teplotě v rozmezím -60 °C až 40 °C , výhodně -20 °C až 25 °C .
  3. 3. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se reakce anhydridu dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I provádí za tlaku v rozmezí 0,05 až 8,0 MPa, výhodně za normálního tlaku.
  4. 4. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se Curtisův přesmyk provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 130 °C , výhodně 6 °C až 110 °C .
  5. 5. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se Curtisův přesmyk provádí za tlaku v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa , výhodně za normálního tlaku.
  6. 6. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se přiCurtisově přesmyku používá base v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IVa .
  7. 7. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se odštěpení urethanové a esterové funkce provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .
  8. 8. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se odštěpení urethanové a esterové funkce provádí za tlaku v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa, výhodně za normálního tlaku.
  9. 9. Enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IV
    A n
    co.
    R· (IV)
    E©O O2C ve kterém mají A, D, R3, R4 a R5 výše uvedený význam a
    E značí chirální aminovou basi .
  10. 10. Enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IVa
    A, D, R3, (IVa) ve kterém maj i
    R4 a R5 výše uvedený význam.
    Enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce VII (VII) ve kterém maj i
    A, D, R3, R4 a R5 výše uvedený význam.
CZ971353A 1996-05-03 1997-05-02 Eficientní a vysoce enantiomerně selektivní způsob výroby enantiomerně čistých cyklopentan-ß-aminokyselin CZ135397A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19617772A DE19617772A1 (de) 1996-05-03 1996-05-03 Neues effizientes und hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan-beta-aminosäuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ135397A3 true CZ135397A3 (cs) 1998-05-13

Family

ID=7793231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971353A CZ135397A3 (cs) 1996-05-03 1997-05-02 Eficientní a vysoce enantiomerně selektivní způsob výroby enantiomerně čistých cyklopentan-ß-aminokyselin

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5877343A (cs)
EP (1) EP0805145B1 (cs)
JP (1) JPH1087586A (cs)
KR (1) KR970074749A (cs)
CN (1) CN1168883A (cs)
AR (2) AR006944A1 (cs)
AT (1) ATE207876T1 (cs)
AU (1) AU1915697A (cs)
BR (1) BR9701983A (cs)
CA (1) CA2204055A1 (cs)
CZ (1) CZ135397A3 (cs)
DE (2) DE19617772A1 (cs)
DK (1) DK0805145T3 (cs)
ES (1) ES2166930T3 (cs)
HR (1) HRP970214A2 (cs)
HU (1) HU9700831D0 (cs)
ID (1) ID16859A (cs)
IL (1) IL120747A0 (cs)
NO (1) NO971983L (cs)
PL (1) PL319775A1 (cs)
PT (1) PT805145E (cs)
SI (1) SI0805145T1 (cs)
SK (1) SK55497A3 (cs)
SV (1) SV1997000031A (cs)
ZA (1) ZA973796B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2416303A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Brandeis University Kinetic resolutions of chiral 2- and 3-substituted carboxylic acids
EP1419125A4 (en) * 2001-07-31 2005-03-23 Univ Brandeis KINETIC RESOLUTIONS CHIRAL COMPOUNDS OF CARBOXYLIC ACIDS SUBSTITUTED IN POSITION 2 AND POSITION 3
US7531662B2 (en) * 2003-06-11 2009-05-12 Brandeis University Cinchona-alkaloid-based catalysts, and asymmetric alcoholysis of cyclic anhydrides using them

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560565A (en) * 1969-06-03 1971-02-02 American Home Prod 1-amino-n-sulfonylcyclopentane-carboxamides
GB8716278D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Antimicrobial agent
AU673824B2 (en) * 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids
DE4400749A1 (de) * 1994-01-13 1995-07-20 Bayer Ag Neues hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren

Also Published As

Publication number Publication date
PT805145E (pt) 2002-03-28
SV1997000031A (es) 1997-10-23
EP0805145A1 (de) 1997-11-05
ZA973796B (en) 1997-12-01
ATE207876T1 (de) 2001-11-15
JPH1087586A (ja) 1998-04-07
DE59705135D1 (de) 2001-12-06
IL120747A0 (en) 1997-09-30
SI0805145T1 (en) 2002-02-28
CA2204055A1 (en) 1997-11-03
KR970074749A (ko) 1997-12-10
EP0805145B1 (de) 2001-10-31
PL319775A1 (en) 1997-11-10
MX9702768A (es) 1997-11-29
US5877343A (en) 1999-03-02
AR006944A1 (es) 1999-09-29
SK55497A3 (en) 1997-11-05
AR013071A2 (es) 2000-12-13
ID16859A (id) 1997-11-20
CN1168883A (zh) 1997-12-31
DK0805145T3 (da) 2002-03-04
NO971983D0 (no) 1997-04-29
AU1915697A (en) 1997-11-06
HU9700831D0 (en) 1997-06-30
BR9701983A (pt) 1998-09-15
HRP970214A2 (en) 1998-04-30
ES2166930T3 (es) 2002-05-01
NO971983L (no) 1997-11-04
DE19617772A1 (de) 1997-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU826954A3 (ru) Способ получения производных индола
EP2896617B1 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten (z)-alpha-fluoro-beta-amino-acrylaldehyden
KR100937915B1 (ko) 변형된 픽텟-스펭글러 반응 및 그것으로부터 제조된생성물
WO2009090320A1 (fr) Procede de preparation d&#39;une piperidine disubstituee et intermediaires
TWI491607B (zh) ４，４’-（１-甲基-１，２-乙二基）-雙-（２，６-哌二酮）之新製法
CZ135397A3 (cs) Eficientní a vysoce enantiomerně selektivní způsob výroby enantiomerně čistých cyklopentan-ß-aminokyselin
RU2147303C1 (ru) Промежуточные продукты и способ получения солей нафтиридонкарбоновой кислоты
KR100649175B1 (ko) 거울상 이성질체적으로 순수한 ｎ-메틸-ｎ-[(1ｓ)-1-페닐-2-((3ｓ)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드의 제조 방법
WO1994012498A1 (de) NEUES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON β-CARBOLINEN
JP2001521498A (ja) Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法
JPH0635458B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
RU2049776C1 (ru) Производное хинона или его фармакологически приемлемые соли
AU647562B2 (en) Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
SU715023A3 (ru) Способ получени амидов пиридинкарбоновой кислоты
HU206090B (en) Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
JPH02289563A (ja) ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
US5302722A (en) 3-carboxy-pyrrole derivatives
EP2058300A1 (en) Succinic acid diester derivative, process for production thereof, and use of the derivative in the production of pharmaceutical preparation
US5028704A (en) (2,5-dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl)amines, methods of manufacture, and use thereof in the production of angiotensin converting enzyme inhibitors
US5929240A (en) Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
SU1486057A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ С ,,-С4-АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 4-АЛКОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2—ОН—1— ИЛУКСУСНОЙ кислоты.
US4918187A (en) [2,5-Dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl]amines
CN117720540A (zh) 西格列汀中间体及西格列汀的制备方法
USH1737H (en) 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same
MXPA97002768A (en) New effective and high selectivity procedureanantiomerica for the production of ciclopentano-beta- aminoacidos enantiomericamente pu