CN1168883A - 有效地及高对映选择性地制备对映体纯环戊烷-β-氨基酸的新方法 - Google Patents

有效地及高对映选择性地制备对映体纯环戊烷-β-氨基酸的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明的制备对映体纯的通式(I)环戊烷-β-氨基酸(其中A和D的意义在说明书中给出)方法的特征在于，间二羧酸酐首先通过不对称醇解法用烯丙醇在以对映体纯形式出现的手性胺碱存在下，在惰性溶剂中，通过中间对映体纯盐阶段，转化为对映体纯的二羧酸单酯，在下一步骤中，这些二羧酸单酯通过与叠氮化物反应，在Curtius重排的意义上中间转化为相应的酸性叠氮化物，随后转化为相应重排的异氰酸酯，然后使异氰酸酯与烯内醇反应，产生通式(Ⅶ)化合物，最后分裂脲烷和酯的功能获得通式(I)环戊烷-β-氨基酸。

Description

有效地及高对映选择性地制备对映体纯 环戊烷-β-氨基酸的新方法
发明涉及有效地及高对映选择性地制备对映体纯环戊烷-β-氨基酸的方法。
环戊烷-β-氨基酸在EP571800说明书和JP 021774753A2说明书中以及J.Antibiot.(1991)，44(5)，546-9中是已知的。WO 95/19337说明书描述了高对映选择性地制备对映体纯环戊烷-β-氨基酸和-戊烯-β-氨基酸的方法。在六个合成步骤中从相应的间二羧酸酐开始获得这些化合物，总收率为理论值的28-40％，对映体过量超过98％。
发明涉及有效及高对映选择性地制备对映体纯的通式(I)环戊烷-β-氨基酸的方法，通式(I)如下：
Figure A9710976600071
其中A和D相同或不同，表示氢、卤素或羟基，或表示具有至多8个
碳原子的直链或支链烷基，可选地以相同的方式或不同方式
被卤素、羟基、苯基、苄氧基或羧基、或具有至多6个碳原
子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基、或式-NR7R8基团
取代一次或两次，
其中R7和R8相同或不同，表示氢、苯基或具有至多6个碳
原子的直链或支链烷基，或A和D一起表示式
Figure A9710976600081
基团
其中
R1和R2相同或不同，表示氢、卤素或表示具有至多8个碳原子
的直链或支链烷基、烷氧基或羟基酰基、苄基或苯基；其特征在于，将通式(II)的间二羧酸酸酐首先用通式(III)的烯丙醇进行不对称醇解，在等摩尔量的以对映体纯形式出现的手性胺碱存在下，在惰性溶液中，通过通式(IV)中间对映体纯盐阶段，转化为通式(IVa)的对映体纯的化合物，通式(II)如下：其中A和D具有上述意义，式(III)如下：
Figure A9710976600083
其中R3、R4和R5相同或不同，表示氢，或表示具有至多5个碳原子
的直链或支链烷基，或表示可选地以相同的方式或不同方式
被卤素、氰基、三氟甲氧基、硝基或三氟甲基、或具有至多
6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代至多3次的苯
基，
或
R3表示含有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-7元芳
香杂环基，通式(IV)如下：
Figure A9710976600091
其中
A、D、R3、R4和R5具有上述意义，
并且
E表示手性胺碱；通式(IVa)如下：
其中
A、D、R3、R4和R5具有上述意义；在下一步骤中，通过通式(IVa)化合物与通式(V)叠氮化物
(R6O)2-P(O)-N3    (V)(其中R6表示苯基，或表示具有至多6个碳原子的直链或支链烷基)在惰性溶液中以及在碱存在下反应，或通过激活通式(IVa)化合物羧基基团并且随后与碱金属叠氮化物或三烷基甲硅烷基叠氮反应，在Curtius重排的意义上中间转化为相应的酸性叠氮化物，随后转化为相应重排的通式(VI)异氰酸酯：
Figure A9710976600101
其中A、D、R3、R4和R5具有上述意义；然后使该异氰酸酯与通式(III)化合物反应，产生通式(VII)化合物：
其中
R3、R4、R5、A和D具有上述意义，最后在惰性溶剂中，在Pd催化剂和/或磷化氢和亲核助剂存在下分裂脲烷和酯的功能。
本发明可以通过以下反应式举例说明：
Figure A9710976600103
本发明上下文中的杂环基通常表示5-7元、最好是5-6元的杂环基，含有至多3个选自S、N和/O的杂原子。可能提到的实例是：吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。最好是吡啶基和噻吩基。
令人惊讶的是，实施本发明方法以容易的方式获得高对映体纯度、同时高产率的通式(I)手性化合物。
与上述先有技术对比，本发明方法使得能够通过高对映选择性途径，在从6个阶段缩短至3个阶段的合成序列中，由相应的间二羧酸酐开始，通过Curtius重排合成对映体纯的环戊烷-β-氨基酸，总收率≥理论值的45％，而对映体过量≥99％。
本发明方法的另一优点在于，与WO 95/19337方法相比，二羧酸单酯(式IVa)的合成体积收率相当高，而且省略了通式(IV)化合物的中间分离。尽管获得的通式(IVa)化合物的对映体过量为80-＞97％，但在下一阶段(Curtius重排)中，在通式(VI)化合物结晶期间，对映体过量的浓度＞99％。
与先有技术对比，本发明方法的区别也在于用有效的Curtius重排取代Hofmann重排和保护性基团的引入和分裂。
而且通式(VII)化合物脲烷和酯功能的分裂一步进行；产物从反应混合物中结晶出，与先有技术对比，产物可以通过过滤简单地分离。
本发明的另一优点在于，与WO 95/19337的通式(V)化合物不同，通式(VII)化合物是晶体，通常从反应混合物中结晶出。这允许更容易地进行处理，而且通过结晶，得到对映体纯度的增加。
用于通式(II)二羧酸酐反应可能的溶剂是所有在反应条件下不改变的惰性有机溶剂。最好包括诸如乙醚、二噁烷、异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚之类的醚、或诸如甲苯、苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油部分之类的烃、或诸如氯仿或二氯甲烷之类的氯代烃、或诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺之类的酰胺、或冰醋酸、二甲亚砜、乙腈或吡啶。各步最好用异丙醚、乙醚、二噁烷、叔丁基甲基醚和甲苯。
反应温度可以在相对宽的范围内变化。反应通常在-60-+40℃进行，最好在-20-+25℃进行。
反应可以在常压下进行，但也可以在加压或减压(例如0.5-80巴)下进行。反应通常在常压下进行。
用于醇解和用于Curtius重排反应(式III)适宜的醇主要是诸如例如烯丙醇或苯烯丙醇之类的烯丙醇。特别推荐反式苯烯丙醇。
本发明方法适宜的手性胺碱最好是生物碱和金鸡纳树皮生物碱。诸如例如(+)、(-)-喹宁、(+)、(-)-氢化喹宁、(+)、(-)-辛可尼定、(+)、(-)-表奎尼丁、(+)、(-)-表辛可尼定、(+)、(-)-辛可宁、(+)、(-)-表辛可宁、(+)、(-)-表喹宁、(+)、(-)-氢化奎尼丁、(+)、(-)-4-氯苯甲酸-表喹宁或(+)或(-)-4-氯苯甲酸-表辛可宁之类的金鸡纳树皮生物碱。特别推荐(+)、(-)-喹宁和(+)、(-)-奎尼丁。
每摩尔通式(II)二羧酸酐使用等当量手性胺碱。
用来回收游离手性胺碱适宜的酸是例如诸如盐酸、氢溴酸或硫酸之类的无机酸。
酸的用量通常为每摩尔通式(IV)化合物1-10mol，最好是1.5-4mol。
回收通常在0-+50℃、最好在20-30℃常压下进行。
Curtius重排通常在一种上述惰性溶剂中进行。推荐的溶剂是诸如苯、甲苯或二甲苯之类的环状烃、或诸如二噁烷或四氢呋喃之类的醚。最好是用甲苯。
用于Curtius重排适宜的胺是诸如N-乙基吗啉、N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶之类的有机胺。最好是用三乙胺。
碱的用量通常为每摩尔通式(IVa)化合物1-3mol、最好是1-1.5mol。
用于Curtius重排适宜的式(V)叠氮化物是诸如磷酸二苯酯-叠氮化物或磷酸二乙酯-叠氮化物之类的磷酸酯-叠氮化物。最好是用磷酸二苯酯-叠氮化物。
也可以首先将羧酸用诸如氯甲酸C1-C4-烷酯之类的活化剂，在胺、亚硫酰氯、七氯化磷或膦酰氯存在下，转化为相应的活化衍生物，然后通过与诸如叠氮钠之类的碱金属叠氮化物或诸如三乙基甲硅烷基叠氮化物之类的三烷基甲硅烷基叠氮化物反应，制备羧酸叠氮化物。
Curtius重排通常在0-+130℃、最好在60-110℃进行。
Curtius重排通常在常压下进行，然而也可以在减压或加压(例如0.5-5巴)下实施本方法。
通式(IVa)化合物羧基基团的活化一般用氯甲酸乙酯/三乙胺，通常在-30-+25℃进行。
以这样的方式获得的酸性叠氮化物随后通过在一种上述惰性溶剂中加热至60-120℃，转化为相应的通式(VI)异氰酸酯。
可以分离通式(VI)异氰酸酯，或在其制备后，将其与通式(III)的醇反应。
通式(VII)化合物的脲烷和酯功能通常在一种上述惰性溶剂中分裂。推荐的溶剂是诸如甲苯、苯或二甲苯之类的烃、诸如四氢呋喃或乙醚之类的醚、诸如乙酸乙酯之类的酯、诸如乙醇、甲醇或异丙醇之类的醇、乙腈或二甲基甲酰胺。特别推荐乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙醇。
分裂通常在0-+100℃进行，最好在20-80℃进行。
分裂通常在常压下进行，然而也可以在降低或增加的压力(例如0.5-5巴)下实施本方法。
用于分裂适宜的亲核助剂是例如羧酸和其碱金属盐(例如甲酸、乙酸、2-乙基己酸和2-乙基-己酸钠)、诸如吗啉、三乙胺、吡啶、二甲基三甲基甲硅烷胺、三甲基甲硅烷吗啉和正丁胺之类的有机胺、双甲酮、二甲基丙二酸钠、氢化三丁基锡、N，N-二甲基巴比土酸或甲酸铵。最好是吗啉。
辅助物的用量通常为每摩尔通式(VII)化合物1-20mol，最好是1.1-3mol。
本发明方法上下文中适宜的Pd催化剂是例如四(三苯基)膦钯(O)(Pd(PPh)3)4、二亚苄基丙酮钯(Pd2(dba)3)、Pd2(dba)3×CHCl3、Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(CH3CN)2或PdCl2(PPh3)2。最好是用乙酸钯(II)Pd(OAc)2。
催化剂的用量通常为每摩尔通式(VII)化合物0.0001-0.2mol，最好是0.001-0.05mol。
适宜的膦通常是诸如三苯基膦、三异丙基膦或三邻甲苯基膦之类的C1-C4-三烷基膦或三芳基膦。最好是用三苯基膦。
通式(II)化合物本身是已知或用公开的方法可以制备通式(VII)化合物。
通式(III)、(IIIa)和(V)的醇是已知的。
通式(VII)化合物是新化合物，可以按上述方法制备。
最好通过本发明方法制备的化合物是对映体纯的通式(I)化合物
其中
A和D相同或不同，表示氢或氟、或表示具有至多6个碳原子的
    直链或支链烷基，
或A和D一起表示式
Figure A9710976600151
基团
其中
R1和R2相同或不同，表示氢、氟、溴或具有至多6个碳原子
的直链或支链烷基、或表示苄基或苯基。
特别推荐通过本发明方法制备的化合物是对映体纯的通式(I)化合物
其中
A和D相同或不同，表示氢，或表示具有至多4个碳原子的直链
或支链烷基，
或A和D一起表示式
Figure A9710976600152
的基团其中
R1和R2相同或不同，表示氢或具有至多4个碳原子
    的直链或支链烷基。
本发明方法使得能够以有效、容易以及高对映选择性的方式并且同时高产率地制得对映体纯的通式(I)环戊烷-β-氨基酸，后者是具有抗真菌活性和抗细菌活性的有价值的药物。
制备实施例
实施例1
(1R，2S)-4-亚甲基环戊烷-1，2-二羧酸1-(E)-苯丙烯酯
Figure A9710976600161
将4-亚甲基-1，2-环戊烷-二羧酸酐(90.0g，591mmol)在N2氛围下溶于甲苯(2400ml)中。在-15℃加入喹宁(191.7g，591mmol)，然后加入反式苯丙烯醇(119.2g，888mmol)。反应混合物在-15℃搅拌至少4小时。让其温至室温，用1N NCl(3×90ml)和水(2×900ml)洗涤。然后从有机相用2％浓度的K2CO3水溶液(1×4.51，2×1.51)提取产物。将合并的水相用乙酸乙酯(2×11)洗涤，覆盖一层甲苯(600ml)，用10％盐酸调至pH2，同时激烈搅拌。相分离后，再用甲苯(2×600ml)提取产物两次。合并的甲苯相用水(2×400ml)洗涤，在50℃、大约20巴真空中浓缩。
产量：159.1g，理论值的94％
对映体过量e.e.≥85％(HPLC，Chiracel，OD-H，洗脱液：正庚烷/异丙醇)。
然后如果将甲苯(180ml)加入产物中，搅拌生成的悬浮液大约1小时，过滤，滤液在真空中蒸发产生(1R，2S)-4-亚甲基环戊烷-1，2-二羧酸1-(E)-苯丙烯酯(144.6g，理论值的85％)，对映体过量e.e.≥98％(HPLC，Chiracel，OD-H，洗脱液：正庚烷/异丙醇)。
C17H18O4(286.3)
理论：C71.31％  H6.34％
实际：C71.27％  H6.42％实施例1a(1S，2R)-4-亚甲基环戊烷-1，2-二羧酸1-(E)-苯丙烯酯
Figure A9710976600171
将喹宁(179.4g，553mmol)悬浮液在N2氛围下冷却至-15℃，加入4-亚甲基-环戊烷-1，2-二羧酸酐(84.0g，553mmol)和反式苯丙烯醇(111.2g，829mmol)。在-15℃搅拌混合物至少4小时。进行与实施例1化合物制备相似的处理。
产量：147.3g，理论值的93％
对映体过量e.e.≥93％(HPLC，Chiracel，OD-H，洗脱液：正庚烷/异丙醇)。
C17H18O4(286.3)
理论：C71.31％  H6.34％
实际：C71.23％  H6.32％实施例2(1R，2S)-2-N-((E)-苯丙烯氧基羰基)氨基-4-亚甲基-1-环戊烷-羧酸(E)-苯丙烯酯
Figure A9710976600181
在氮气氛下将三乙胺(3.5g，34.7mmol)和磷酸二苯酯-叠氮化物(9.6g，34.9mmol)连续滴加到含有实施例1化合物(10.0g，34.9mmol，e.e.≥85％)的甲苯溶液中(70ml)。
将反应混合物加热至90℃大约30分钟，直至不再有氮出来。然后在90℃滴加反式苯丙烯醇(5.6g，41.9mmol)，混合物在氮下回流加热过夜。一边搅拌，一边让反应混合物冷却至室温，然后用冰浴进一步冷却至大约3℃，抽滤出沉淀的产物，用总共50ml冷甲苯洗涤，然后产物在50℃真空干燥。
产量：10.3g，理论值的70％，白色晶体
对映体过量e.e.≥99％(HPLC，Chiracel，OD-H，洗脱液：正庚烷/异丙醇+三氟乙酸)。
C26H27NO4(417.51)
理论：C74.80％  H6.52％  N3.36％
实际：C74.88％  H6.44％  N3.51％
如果上述反应用来自实施例1、对映体过量e.e.≥98％的化合物在另一种相似条件下进行，那么获得产物的产量为11.7g(理论值的80％)，对映体过量e.e.≥99％。
实施例2a
(1S，2R)-2-N-((E)-苯丙烯氧基羰基)氨基-4-亚甲基-1-环戊烷-羧酸(E)-苯丙烯酯
与实施例2化合物的制备相似，由实施例1a化合物(30.0g，104.8mmol)开始，进行制备。
产量：34.6g，理论值的79.1％
对映体过量e.e.≥99％(HPLC，Chiracel，OD-H，洗脱液：正庚烷/异丙醇+三氟乙酸)。
熔点：137℃
C26H27NO4(417.51)
理论：C74.80％  H6.52％  N3.36％
实际：C74.99％  H6.63％  N3.34％
实施例3
(1R，2S)-2-N-((E)-苯丙烯氧基羰基)-氨基-4-亚甲基-1-环戊烷-羧酸烯丙酯与实施例2描述的相似，由(1R，2S)-4-亚甲基-环戊烷-1，2-二羧酸1-烯丙酯(DE 4400749 Al；7.3g，34.9mmol，e.e.≥96％)开始进行制备。
产量：7.9g，理论值的66％，白色晶体
C20H23NO4(341.38)
理论：C70.36％  H6.79％  N4.10％
实际：C70.25％  H6.97％  N4.08％实施例4(-)-(1R，2S)-2-氨基-4-亚甲基-环戊烷-1-羧酸
在N2氛围下将三苯基膦(5.38g，20.5mmol)、吗啉(75.1g，862mmol)和乙酸钯(II)(0.97g，4.3mmol)连续滴加到含有实施例2化合物(180.0g，431mmol)的乙酸乙酯(1500ml)溶液中。将混合物回流加热2小时，然后冷却至大约60℃。抽滤出沉淀出来的产物，用乙酸乙酯洗涤，然后真空干燥。粗产物从85％含水乙醇中重结晶两次。
产量：42.6g，理论值的70％，白色晶体
熔点：222℃[α]D 20＝-31.6(c＝1，H2O)C7H11NO2(141.2)理论：C59.56％  H7.85％  N9.92％实际：C59.46％  H7.85％  N9.88％实施例4a(+)-(1S，2R)-2-氨基-4-亚甲基-环戊烷-1-羧酸
Figure A9710976600211
与实施例4化合物的制备相似，由实施例2a化合物(60.3g，144.4mmol)开始进行制备。
产量：12.4g，理论值的67.6％
熔点：233℃(分解)
[α]D 20＝+32.2(c＝1.02，H2O)
理论：C59.56％  H7.85％  N9.92％
实际：C59.09％  H7.74％  N9.87％
实施例5(1R，2S)-环戊烷-1，2-二羧酸1-(E)-苯丙烯酯
在-15℃N2氛围下将环戊烷-1，2-二羧酸酐(22.0g，157.1mmol)和反式苯丙烯醇(31.6g，235.7mmol)连续滴加到含有喹宁(50.9g，157.1mmol)的甲苯悬浮液中(634ml)。反应混合物在-15℃搅拌至少4小时。让其温至室温，用1N NCl(2×240ml)和水(240ml)洗涤。然后从有机相用2.2％K2CO3水溶液(1×1210ml，l×400ml)提取产物。将合并的水相用乙酸乙酯(2×260ml)洗涤，覆盖一层甲苯(260ml)，用10％盐酸调至pH2，同时激烈搅拌。相分离后，产物再用甲苯(260ml)提取一次。合并的甲苯相用水(2×130ml)洗涤，在50℃真空浓缩。
产量：40.2g(理论值的93％)
对映体过量e.e.≥86％(HPLC)
C16H18O4(274.3)
理论：C70.06％  H6.61％
实际：C69.66％  H6.42％实施例6
(1R，2S)-2-N-((E)-苯丙烯氧基羰基)氨基-环戊烷-1-羧酸(E)-苯丙烯酯
在N2氛围下将三乙胺(14.3g，142mmol)和磷酸二苯酯-叠氮化物(39.4g，143mmol)连续滴加到含有实施例5化合物(39.3g，143mmol)的甲苯(286ml)溶液中。
将反应混合物在90℃加热30分钟，然后在该温度下滴加反式苯丙烯醇(23.0g，172mmol)，将混合物回流加热过夜。一边搅拌，一边让反应混合物冷却至30℃，抽滤出沉淀的粗产物(14.2g)，用冷甲苯(60ml)冲洗。母液用5％柠檬酸水溶液(410ml)、水(410ml)、饱和NaHCO3溶液(410ml)和饱和NaCl溶液(410ml)连续洗涤。有机相真空浓缩后，获得下一步的粗产物(30.0g)。然后从异丙醇中重结晶粗产物。
产量：33.3g(理论值的57.3％)，白色晶体
对映体过量e.e.≥99％(HPLC，Chiracel，OD-H)。C25H27NO4(405.5)理论：C74.05％  H6.71％  N3.45％实际：C74.12％  H6.58％  N3.53％实施例7(-)-(1R，2S)-2-氨基-环戊烷-1-羧酸
在N2氛围下将吗啉(19.3g，221mmol)和乙酸钯(II)(0.062g，0.28mmol)滴加到含有实施例6化合物(44.8g，110.5mmol)和三苯基膦(1.37g，5.2mmol)的乙醇(127ml)溶液中。将混合物回流加热2小时，加入3-巯基-1，2，4-三唑(1.12g，11.1mmol)，再回流加热混合物1.5小时，然后冷却至0-5℃。抽滤出沉淀的粗产物，用乙醇洗涤，真空干燥，在5％(mol)巯基-1，2，4-三唑的存在下，从85％含水乙醇中重结晶粗产物。
产量：9.4g(理论值的66％)，白色晶体
熔点：218℃(分解)
[α]D 20＝9.9(c＝1.0，H2O)
C6H11NO2(129.2)
理论：C55.80％  H8.59％  N10.84％
实际：C55.53％  H8.24％  N10.83％

Claims (11)

1.制备对映体纯的通式(I)环戊烷-β-氨基酸的方法，通式(I)如下：其中A和D相同或不同，表示氢、卤素或羟基，或表示具有至多8个
碳原子的直链或支链烷基，可选地以相同的方式或不同方式
被卤素、羟基、苯基、苄氧基或羧基、或具有至多6个碳原
子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基、或式-NR7R8基团
取代一次或两次，
其中R7和R8相同或不同，表示氢、苯基或具有至多6个碳
原子的直链或支链烷基，或A和D一起表示式 基团
其中
R1和R2相同或不同，表示氢、卤素或表示具有至多8个碳原子
的直链或支链烷基、烷氧基或羟基酰基、苄基或苯基；其特征在于，将通式(II)的间二羧酸酸酐首先用通式(III)的烯丙醇进行不对称醇解，在等摩尔量的以对映体纯形式出现的手性胺碱存在下，在惰性溶液中，通过通式(IV)中间对映体纯盐阶段，转化为通式(IVa)的对映体纯的化合物，通式(II)如下：
Figure A9710976600031
其中A和D具有上述意义，式(III)如下：
Figure A9710976600032
其中
R3、R4和R5相同或不同，表示氢，或表示具有至多5个碳原子
    的直链或支链烷基，或表示可选地以相同的方式或不同方式
    被卤素、氰基、三氟甲氧基、硝基或三氟甲基、或具有至多
    6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代至多3次的苯
    基，
或
R3表示含有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-7元芳
    香杂环基，通式(IV)如下：
Figure A9710976600033
其中
A、D、R3、R4和R5具有上述意义，
并且
E表示手性胺碱；通式(IVa)如下：
其中
A、D、R3、R4和R5具有上述意义；在下一步骤中，通过通式(IVa)化合物与通式(V)叠氮化物
(R6O)2-P(O)-N3    (V)(其中R6表示苯基，或表示具有至多6个碳原子的直链或支链烷基)在惰性溶液中以及在碱存在下反应，或通过激活通式(IVa)化合物羧基基团并且随后与碱金属叠氮化物或三烷基甲硅烷基叠氮反应，在Curtius重排的意义上中间转化为相应的酸性叠氮化物，随后转化为相应重排的通式(VI)异氰酸酯：其中A、D、R3、R4和R5具有上述意义；然后使该异氰酸酯与通式(III)化合物反应，产生通式(VII)化合物：
其中
R3、R4、R5、A和D具有上述意义，最后在惰性溶剂中，在Pd催化剂和/或磷化氢和亲核助剂存在下分裂脲烷和酯的功能。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于，通式(I)二羧酸酐的反应在-60℃到+40℃、最好在-20℃到+25℃的温度下进行。
3.按照权利要求1的方法，其特征在于，通式(I)二羧酸酐的反应在0.5-80巴的压力下、最好在常压下进行。
4.按照权利要求1的方法，其特征在于，Curtius重排在0℃到+130℃、最好在6℃到110℃的温度下进行。
5.按照权利要求1的方法，其特征在于，Curtius重排在0.5-5巴的压力下、最好在常压下进行。
6.按照权利要求1的方法，其特征在于，在Curtius重排中，碱的用量为每摩尔通式(IVa)化合物1-3mol、最好为1-1.5mol。
7.按照权利要求1的方法，其特征在于，脲烷和酯的功能在0-100℃、最好在20-80℃的温度下分裂。
8.按照权利要求1的方法，其特征在于，脲烷和酯的功能在0.5-5巴的压力下、最好在常压下分裂。
9.通式(IV)的对映体纯化合物：其中A、D、R3、R4和R5具有权利要求1给出的意义且E表示手性胺碱。
10.通式(IVa)的对映体纯化合物：
Figure A9710976600061
其中A、D、R3、R4和R5具有权利要求1给出的意义。
11.通式(VII)的对映体纯化合物：其中R3、R4、R5、A和D具有权利要求1给出的意义。
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US7531662B2 (en) * 2003-06-11 2009-05-12 Brandeis University Cinchona-alkaloid-based catalysts, and asymmetric alcoholysis of cyclic anhydrides using them

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560565A (en) * 1969-06-03 1971-02-02 American Home Prod 1-amino-n-sulfonylcyclopentane-carboxamides
GB8716278D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Antimicrobial agent
AU673824B2 (en) * 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids
DE4400749A1 (de) * 1994-01-13 1995-07-20 Bayer Ag Neues hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren

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