JPH11100358A - α−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステル及びその製造法 - Google Patents
α−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステル及びその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチルデ
カヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミドの製造のために有用な新規中
間体を提供すること。 【解決手段】 式 【化１】 ［式中、Ｒ2は低級アルキルである］のα−ヒドロキシ
−β−アミノ酸エステル。
キシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチルデ
カヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミドの製造のために有用な新規中
間体を提供すること。 【解決手段】 式 【化１】 ［式中、Ｒ2は低級アルキルである］のα−ヒドロキシ
−β−アミノ酸エステル。
Description
【０００１】本発明はβ−アミノアルコール、すなわち
式
式
【０００２】
【化６】
【０００３】の２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチ
ルデカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミドの新規な製造法に関する。
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチ
ルデカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミドの新規な製造法に関する。
【０００４】本発明はまた、該方法中で生ずる新規中間
体にも関する。
体にも関する。
【０００５】本発明の方法は、 １．ａ）式
【０００６】
【化７】
【０００７】［式中、Ｒ1は低級アルキル又は場合によ
り最高２個のハロゲン原子又は低級アルキルもしくはニ
トロ基により置換されていることができるフェニルであ
る］のスルホン酸エステルを、塩基の存在下で式
り最高２個のハロゲン原子又は低級アルキルもしくはニ
トロ基により置換されていることができるフェニルであ
る］のスルホン酸エステルを、塩基の存在下で式
【０００８】
【化８】
【０００９】のＮ−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒドロ−（４
ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシ
アミドと反応させ、得られる式
ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシ
アミドと反応させ、得られる式
【００１０】
【化９】
【００１１】のオキサゾリジノンを強酸を用いて式９の
オキサゾリジノンの塩に変換し、この塩を塩基で処理
し、 １．ｂ）得られる式９のオキサゾリジノンを塩基を用い
て開裂させて上記式１０のアミノアルコールに開裂する
ことを特徴とする。
オキサゾリジノンの塩に変換し、この塩を塩基で処理
し、 １．ｂ）得られる式９のオキサゾリジノンを塩基を用い
て開裂させて上記式１０のアミノアルコールに開裂する
ことを特徴とする。
【００１２】上記の化合物８及び１０はＥＰ−Ａ−０４
３２６９５におけるそれぞれ式ＶＩＩ及びＩＩの化合物
に対応し、そこに治療的に活性な生成物の製造における
中間体として記載されている。
３２６９５におけるそれぞれ式ＶＩＩ及びＩＩの化合物
に対応し、そこに治療的に活性な生成物の製造における
中間体として記載されている。
【００１３】式ＶＩＩのスルホン酸エステルとアミド８
の反応はＤＭＳＯ、炭化水素、例えばトルエン、トリエ
チルアミン又は低級アルコール、例えばエタノールある
いはケトン、好ましくは４−メチル−２−ペンタノンな
どの溶媒中で、及び低級アルキルアミン又はアルカリ金
属炭酸塩、好ましくはトリエチルアミン又は炭酸ナトリ
ウムなどの塩基の存在下で、還流温度、好ましくは５０
〜１５０℃、特に好ましくは８０〜１１０℃に加熱しな
がら簡単に行われる。得られるオキサゾリジノン９の精
製のために、スルホン酸塩、特にｐ−トリル−、ｐ−ブ
ロモフェニル−又はｐ−ニトロフェニルスルホン酸塩な
どの結晶化の容易な塩を、硫酸又は好ましくは塩酸など
の強酸を加えることにより製造する。
の反応はＤＭＳＯ、炭化水素、例えばトルエン、トリエ
チルアミン又は低級アルコール、例えばエタノールある
いはケトン、好ましくは４−メチル−２−ペンタノンな
どの溶媒中で、及び低級アルキルアミン又はアルカリ金
属炭酸塩、好ましくはトリエチルアミン又は炭酸ナトリ
ウムなどの塩基の存在下で、還流温度、好ましくは５０
〜１５０℃、特に好ましくは８０〜１１０℃に加熱しな
がら簡単に行われる。得られるオキサゾリジノン９の精
製のために、スルホン酸塩、特にｐ−トリル−、ｐ−ブ
ロモフェニル−又はｐ−ニトロフェニルスルホン酸塩な
どの結晶化の容易な塩を、硫酸又は好ましくは塩酸など
の強酸を加えることにより製造する。
【００１４】好ましくは酢酸エチルなどの溶媒中であら
かじめ塩基、好ましくは重炭酸ナトリウムを用いてスル
ホン酸を抽出して除去した後、水、エタノール又はそれ
らの混合物などの溶媒中でＮａＯＨ又はＫＯＨなどの塩
基を用い、還流温度、好ましくは２０〜１００℃、特に
好ましくは８０℃に加熱しながらオキサゾリジノン９の
切断を簡単に行う。
かじめ塩基、好ましくは重炭酸ナトリウムを用いてスル
ホン酸を抽出して除去した後、水、エタノール又はそれ
らの混合物などの溶媒中でＮａＯＨ又はＫＯＨなどの塩
基を用い、還流温度、好ましくは２０〜１００℃、特に
好ましくは８０℃に加熱しながらオキサゾリジノン９の
切断を簡単に行う。
【００１５】上記のスルホン酸エステルＶＩＩは、本発
明に従えば、 ２．ａ）式
明に従えば、 ２．ａ）式
【００１６】
【化１０】
【００１７】［式中、Ｒ2は低級アルキルである］のα
−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステル又はその塩をカル
ボニル化剤を用いて環化し、 ２．ｂ）かくして得られる式
−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステル又はその塩をカル
ボニル化剤を用いて環化し、 ２．ｂ）かくして得られる式
【００１８】
【化１１】
【００１９】の２−オキソ−オキサゾリジン−５−カル
ボン酸エステルのカルボ−低級アルコキシ基を還元し、 ２．ｃ）得られる式
ボン酸エステルのカルボ−低級アルコキシ基を還元し、 ２．ｃ）得られる式
【００２０】
【化１２】
【００２１】の（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒ
ドロキシメチルオキサゾリジン−２−オンを塩基の存在
下でスルホニルクロリドＲ1−ＳＯ2Ｃｌを用いてスルホ
ン酸エステルＶＩＩに変換することにより製造される。
ドロキシメチルオキサゾリジン−２−オンを塩基の存在
下でスルホニルクロリドＲ1−ＳＯ2Ｃｌを用いてスルホ
ン酸エステルＶＩＩに変換することにより製造される。
【００２２】本発明の範囲において単独の（例えば
Ｒ1）又は組み合わせ（例えば低級アルカノール）にお
ける低級アルキルという用語は、炭素数が最高６、好ま
しくは４の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素残基を示
す。メチル、エチル及びイソプロピルがこれらの例であ
る。α−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステルＩＶの塩の
例は、酢酸又は硫酸などの酸との塩である。
Ｒ1）又は組み合わせ（例えば低級アルカノール）にお
ける低級アルキルという用語は、炭素数が最高６、好ま
しくは４の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素残基を示
す。メチル、エチル及びイソプロピルがこれらの例であ
る。α−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステルＩＶの塩の
例は、酢酸又は硫酸などの酸との塩である。
【００２３】カルボニル化剤の例はカルボニルジイミダ
ゾール、フェニルクロロホルメート、トリホスゲン及び
好ましくはホスゲンである。ＩＶ又はその塩のカルボニ
ル化はＣＨ2Ｃｌ2、トルエン又は好ましくはＴＨＦなど
の溶媒中で、−１０から＋５０℃、好ましくは０〜２０
℃の温度にて、場合によりトリエチルアミン、Ｋ2ＣＯ3
又はＮａＨＣＯ3などの塩基の存在下で簡単に行われ
る。
ゾール、フェニルクロロホルメート、トリホスゲン及び
好ましくはホスゲンである。ＩＶ又はその塩のカルボニ
ル化はＣＨ2Ｃｌ2、トルエン又は好ましくはＴＨＦなど
の溶媒中で、−１０から＋５０℃、好ましくは０〜２０
℃の温度にて、場合によりトリエチルアミン、Ｋ2ＣＯ3
又はＮａＨＣＯ3などの塩基の存在下で簡単に行われ
る。
【００２４】２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボ
ン酸エステルＶの還元はトルエン、ＴＨＦ又は好ましく
はエタノールなどの溶媒中で、０〜６０℃、特に２２℃
の温度にてビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ハイドライド、ＬｉＡｌＨ4又は好ましくはＮａＢＨ4を
用いて簡単に行われる。
ン酸エステルＶの還元はトルエン、ＴＨＦ又は好ましく
はエタノールなどの溶媒中で、０〜６０℃、特に２２℃
の温度にてビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ハイドライド、ＬｉＡｌＨ4又は好ましくはＮａＢＨ4を
用いて簡単に行われる。
【００２５】アルコール６のスルホン化は酢酸エチル、
アセトン又は好ましくはＴＨＦなどの溶媒中で、トリエ
チルアミン又は好ましくはＮ−メチルモルホリンなどの
塩基の存在下で、０〜６０℃、特に２０〜４０℃の温度
にて行われる。
アセトン又は好ましくはＴＨＦなどの溶媒中で、トリエ
チルアミン又は好ましくはＮ−メチルモルホリンなどの
塩基の存在下で、０〜６０℃、特に２０〜４０℃の温度
にて行われる。
【００２６】上記のα−ヒドロキシ−β−アミノ酸エス
テルＩＶは本発明に従い、 ３．ａ）式
テルＩＶは本発明に従い、 ３．ａ）式
【００２７】
【化１３】
【００２８】の３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミド
プロパン−１−アールを式
プロパン−１−アールを式
【００２９】
【化１４】
【００３０】［式中、Ｒ3はＨ、低級アルカノイル、ベ
ンジルオキシカルボニル又はトリ（低級アルキル）シリ
ルである］の１−シアノ−３−フェニル−２（Ｓ）−フ
タルイミドプロパン−１−オール誘導体に変換し、 ３．ｂ）式ＩＩのニトリル中に存在するトリ（低級アル
キル）シリル基を開裂させ、 ３．ｃ）得られるＲ3がＨ、低級アルカノイル又はベン
ジルオキシカルボニルである式ＩＩのニトリルを低級ア
ルカノールＲ2−ＯＨの存在下で強酸を用い、式
ンジルオキシカルボニル又はトリ（低級アルキル）シリ
ルである］の１−シアノ−３−フェニル−２（Ｓ）−フ
タルイミドプロパン−１−オール誘導体に変換し、 ３．ｂ）式ＩＩのニトリル中に存在するトリ（低級アル
キル）シリル基を開裂させ、 ３．ｃ）得られるＲ3がＨ、低級アルカノイル又はベン
ジルオキシカルボニルである式ＩＩのニトリルを低級ア
ルカノールＲ2−ＯＨの存在下で強酸を用い、式
【００３１】
【化１５】
【００３２】［式中、Ｒ4はＨ、低級−アルカノイル又
はベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ2は低級アルキ
ルである］のイミノエーテルの塩に変換し、 ３．ｄ）場合により式ＩＩ’のイミノエーテルの塩を単
離し、次いで加水分解し、 ３．ｅ）得られる式
はベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ2は低級アルキ
ルである］のイミノエーテルの塩に変換し、 ３．ｄ）場合により式ＩＩ’のイミノエーテルの塩を単
離し、次いで加水分解し、 ３．ｅ）得られる式
【００３３】
【化１６】
【００３４】のα−ヒドロキシ酸エステルを、最初に塩
基、及び次いで強酸を用いて式ＩＶのα−ヒドロキシ−
β−アミノ酸エステルに変換することにより製造するこ
とができる。
基、及び次いで強酸を用いて式ＩＶのα−ヒドロキシ−
β−アミノ酸エステルに変換することにより製造するこ
とができる。
【００３５】Ｒ3が水素であるニトリルＩＩの製造の場
合、例えばトルエン中などのアルデヒド１の溶液をナト
リウムピロサルファイトの水溶液で処理し、得られるピ
ロサルファイトとアルデヒド１の付加生成物を場合によ
り水、又は場合によりジクロロメタンあるいはトルエン
水溶液などの溶媒中でＮａＣＮで処理する。別の場合、
ＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中のアルデヒド１とＺｎＢｒ2の
混合物を−７０ないし０℃、例えば−１５℃にてトリメ
チルシリルシアニドと反応させ、得られるシアノヒドリ
ンのシリルエーテルをエタノール中のクエン酸の溶液を
加えることにより切断する。
合、例えばトルエン中などのアルデヒド１の溶液をナト
リウムピロサルファイトの水溶液で処理し、得られるピ
ロサルファイトとアルデヒド１の付加生成物を場合によ
り水、又は場合によりジクロロメタンあるいはトルエン
水溶液などの溶媒中でＮａＣＮで処理する。別の場合、
ＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中のアルデヒド１とＺｎＢｒ2の
混合物を−７０ないし０℃、例えば−１５℃にてトリメ
チルシリルシアニドと反応させ、得られるシアノヒドリ
ンのシリルエーテルをエタノール中のクエン酸の溶液を
加えることにより切断する。
【００３６】Ｒ3が低級アルカノイル、例えばアセチル
であるニトリルＩＩの製造の場合、ＣＨ2Ｃｌ2中のアル
デヒド１及び対応する酸無水物、例えば酢酸無水物の溶
液をベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの存在下
で、簡単に−１０ないし０℃に冷却しながらＮａＣＮで
処理する。Ｒ3がベンジルオキシカルボニルであるニト
リルＩＩの製造の場合、酸無水物の代わりにベンジルク
ロロホルメートを用いる以外は類似の方法に従う。
であるニトリルＩＩの製造の場合、ＣＨ2Ｃｌ2中のアル
デヒド１及び対応する酸無水物、例えば酢酸無水物の溶
液をベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの存在下
で、簡単に−１０ないし０℃に冷却しながらＮａＣＮで
処理する。Ｒ3がベンジルオキシカルボニルであるニト
リルＩＩの製造の場合、酸無水物の代わりにベンジルク
ロロホルメートを用いる以外は類似の方法に従う。
【００３７】Ｒ3が水素であるニトリルＩＩはＲ3がベン
ジルオキシカルボニルであるニトリルＩＩをエタノール
又はＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中で水添することにより得ら
れる。
ジルオキシカルボニルであるニトリルＩＩをエタノール
又はＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中で水添することにより得ら
れる。
【００３８】式ＩＩ’のイミノエーテルの対応する塩
は、低級アルカノールＲ2−ＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、トルエ
ン、ｔ−ブチルメチルエーテル又は好ましくはＣＨ2Ｃ
ｌ2とＲ2−ＯＨあるいはトルエンとＲ2−ＯＨの混合物
などの溶媒中の低級−アルカノールＲ2−ＯＨの存在下
で、−１０ないし＋１０℃、簡単には０℃に冷却しなが
らシアノヒドリンＩＩをＨＣｌなどの強酸と反応させる
ことにより得られる。
は、低級アルカノールＲ2−ＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、トルエ
ン、ｔ−ブチルメチルエーテル又は好ましくはＣＨ2Ｃ
ｌ2とＲ2−ＯＨあるいはトルエンとＲ2−ＯＨの混合物
などの溶媒中の低級−アルカノールＲ2−ＯＨの存在下
で、−１０ないし＋１０℃、簡単には０℃に冷却しなが
らシアノヒドリンＩＩをＨＣｌなどの強酸と反応させる
ことにより得られる。
【００３９】この塩を、例えば酢酸エチル水溶液、ＣＨ
2Ｃｌ2、又は好ましくはトルエンとＲ2−ＯＨの水溶液
を用いてヒドロキシ酸エステルＩＩＩに加水分解する。
2Ｃｌ2、又は好ましくはトルエンとＲ2−ＯＨの水溶液
を用いてヒドロキシ酸エステルＩＩＩに加水分解する。
【００４０】異性体の分離は、式ＩＩ’の（Ｓ，Ｓ）−
イミノエーテル又はα−ヒドロキシ酸エステルＩＩＩの
例えば塩酸塩などの塩の結晶化により行われ、ＣＨ2Ｃ
ｌ2が溶媒として用いられた場合９３〜９９％の異性体
純度を与える。溶媒としてトルエンが用いられるとＩ
Ｉ’の塩の異性体を分離することができない。所望の異
性体のそれぞれ最高９２％及び９９％までの濃縮は、そ
れぞれ化合物ＩＶ又は６の結晶化によってのみ得られ
る。化合物ＩＩＩはすべてＳｉＯ2上のクロマトグラフ
ィーによっても分離することができる。
イミノエーテル又はα−ヒドロキシ酸エステルＩＩＩの
例えば塩酸塩などの塩の結晶化により行われ、ＣＨ2Ｃ
ｌ2が溶媒として用いられた場合９３〜９９％の異性体
純度を与える。溶媒としてトルエンが用いられるとＩ
Ｉ’の塩の異性体を分離することができない。所望の異
性体のそれぞれ最高９２％及び９９％までの濃縮は、そ
れぞれ化合物ＩＶ又は６の結晶化によってのみ得られ
る。化合物ＩＩＩはすべてＳｉＯ2上のクロマトグラフ
ィーによっても分離することができる。
【００４１】式ＩＶの化合物はＴＨＦ又は好ましくはＲ
2−ＯＨなどのアルコール、特に好ましくはメタノール
などの溶媒中で、第１段階は−１０ないし＋２０℃、好
ましくは０℃の温度で、第２段階は２０℃にて化合物Ｉ
ＩＩを最初にメチルアミンなどの塩基で、及びその後Ｈ
Ｃｌなどの強酸で処理することにより得られる。
2−ＯＨなどのアルコール、特に好ましくはメタノール
などの溶媒中で、第１段階は−１０ないし＋２０℃、好
ましくは０℃の温度で、第２段階は２０℃にて化合物Ｉ
ＩＩを最初にメチルアミンなどの塩基で、及びその後Ｈ
Ｃｌなどの強酸で処理することにより得られる。
【００４２】アルデヒド出発材料１はＬ−フェニルアラ
ニンをトルエン中でフタル酸無水物と共に加熱し、得ら
れたＮ−保護Ｌ−フェニルアラニンをトルエン及び触媒
量のＤＭＦ中でオキザリルクロリドと反応させ、その後
所望のアルデヒド１に対応する得られた酸クロリドをト
ルエン中の１，２−ブチレンオキシドの存在下で接触水
添（Ｐｄ／Ｃ）することにより得られる。
ニンをトルエン中でフタル酸無水物と共に加熱し、得ら
れたＮ−保護Ｌ−フェニルアラニンをトルエン及び触媒
量のＤＭＦ中でオキザリルクロリドと反応させ、その後
所望のアルデヒド１に対応する得られた酸クロリドをト
ルエン中の１，２−ブチレンオキシドの存在下で接触水
添（Ｐｄ／Ｃ）することにより得られる。
【００４３】
【実施例】実施例１ （ＶＩＩ＋８→９，Ｒ1＝ｐ−ＮＯ2Ｃ6Ｈ4） Ａ）７６ｍｌの４−メチル−２−ペンタノン中の２４．
６９ｇのｐ−ニトロベンゼンスルホン酸 （４Ｓ，５
Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５
−イルメチルエステル（実施例１２）、１５．０ｇのＮ
−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド及び１０．
０ｇの炭酸ナトリウムの懸濁液を撹拌しながら１０時
間、還流下で加熱する。懸濁液を８０℃に冷却し、１７
６ｍｌの４−メチル−２−ペンタノン及び５４ｍｌの３
Ｎ塩酸で希釈し、４０℃に冷却し、濾過する。残留物を
水及び４−メチル−２−ペンタノンで洗浄し、乾燥して
３５．１ｇ（８８％）の（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２
−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキ
サゾリジン−５−イルメチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチル
デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド ｐ−
ニトロベンゼンスルホン酸塩を得る。［α］20 D＝−３
１．２o（ＤＭＦ中１％） Ｂ）炭酸ナトリウムの代わりにトリエチルアミン（２当
量）を用いて同塩を収率８９％で得る。
６９ｇのｐ−ニトロベンゼンスルホン酸 （４Ｓ，５
Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５
−イルメチルエステル（実施例１２）、１５．０ｇのＮ
−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド及び１０．
０ｇの炭酸ナトリウムの懸濁液を撹拌しながら１０時
間、還流下で加熱する。懸濁液を８０℃に冷却し、１７
６ｍｌの４−メチル−２−ペンタノン及び５４ｍｌの３
Ｎ塩酸で希釈し、４０℃に冷却し、濾過する。残留物を
水及び４−メチル−２−ペンタノンで洗浄し、乾燥して
３５．１ｇ（８８％）の（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２
−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキ
サゾリジン−５−イルメチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチル
デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド ｐ−
ニトロベンゼンスルホン酸塩を得る。［α］20 D＝−３
１．２o（ＤＭＦ中１％） Ｂ）炭酸ナトリウムの代わりにトリエチルアミン（２当
量）を用いて同塩を収率８９％で得る。
【００４４】実施例２（ＶＩＩ＋８→９，Ｒ1＝ＣＨ3） 実施例１Ｂ）と同様にして、１４ｇのメタンスルホン酸
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサ
ゾリジン−５−イルメチルエステル（実施例９）を１
１．７ｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒドロ−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシア
ミドと反応させることにより、１当量のｐ−トリルスル
ホン酸を加えた後、１１．８ｇ（４０％）の（３Ｓ，４
ａＳ，８ａＳ）−２−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル
−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−Ｎ
−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒドロイソキノリン−３−カル
ボキシアミド ｐ−トリルスルホン酸塩を得る。融点２
０３−２０５℃。
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサ
ゾリジン−５−イルメチルエステル（実施例９）を１
１．７ｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒドロ−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシア
ミドと反応させることにより、１当量のｐ−トリルスル
ホン酸を加えた後、１１．８ｇ（４０％）の（３Ｓ，４
ａＳ，８ａＳ）−２−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル
−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−Ｎ
−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒドロイソキノリン−３−カル
ボキシアミド ｐ−トリルスルホン酸塩を得る。融点２
０３−２０５℃。
【００４５】実施例３ （ＶＩＩ＋８→９，Ｒ1＝ｐ−トリル） 実施例１Ｂ）と同様にして、７．２ｇのｐ−トルエンス
ルホン酸 （４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ
−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（実施例１
１）を４．８ｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒドロ−
（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
キシアミドと反応させることにより、５．４ｇ（４５
％）の（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［（４Ｓ，５
Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５
−イルメチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒドロイソ
キノリン−３−カルボキシアミド ｐ−トリルスルホン
酸塩を得る。融点２０２−２０４℃。
ルホン酸 （４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ
−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（実施例１
１）を４．８ｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒドロ−
（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
キシアミドと反応させることにより、５．４ｇ（４５
％）の（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［（４Ｓ，５
Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５
−イルメチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒドロイソ
キノリン−３−カルボキシアミド ｐ−トリルスルホン
酸塩を得る。融点２０２−２０４℃。
【００４６】実施例４ （ＶＩＩ＋８→９，Ｒ1＝ｐ−ＢｒＣ6Ｈ4） 実施例１Ｂ）と同様にして、３０ｇのｐ−ブロモベンゼ
ンスルホン酸 （４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オ
キソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（実施
例１３）を１６．８ｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒド
ロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カ
ルボキシアミドと反応させることにより、３６．５ｇ
（７８％）の（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［（４
Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジ
ン−５−イルメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒドロ
イソキノリン−３−カルボキシアミド ｐ−ブロモフェ
ニルスルホン酸塩を得る。［α］20 D＝−２９．９o（Ｄ
ＭＦ中１％）実施例５ （ＶＩＩ＋８→９，Ｒ1＝ｏ−ＮＯ2Ｃ6Ｈ4） 実施例１Ｂ）と同様にして、３９．２ｇのｏ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸 （４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２
−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
（実施例１０）を２３．８ｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチルデ
カヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミドと反応させることにより、１
当量のｐ−トリルスルホン酸を加えた後、４２ｇ（７０
％）の（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［（４Ｓ，５
Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５
−イルメチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒドロイソ
キノリン−３−カルボキシアミド ｐ−トリルスルホン
酸塩を得る。［α］20 D＝−３４．２o（ＤＭＦ中１％）実施例６ （９→１０） ３４．７ｇの実施例１からの塩生成物を１１０ｍｌの酢
酸エチル及び１１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムに分配
する。水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を
１１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム及び水で洗浄する。
有機抽出物を蒸発させ、残留物を５５ｍｌのエタノール
で希釈し、５５ｍｌの水中の１１．０ｇの水酸化ナトリ
ウムの溶液で撹拌しながら処理する。混合物を還流下で
５時間加熱し、５５ｍｌのＨ2Ｏで希釈し、２２℃に冷
却する。懸濁液を濾過し、濾液が中性のｐＨとなるまで
残留物を水で洗浄する。残留物を乾燥し、２０．７ｇ
（９３％）の２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチル
デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミドを得る。融点１７５−１７６
℃。
ンスルホン酸 （４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オ
キソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（実施
例１３）を１６．８ｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒド
ロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カ
ルボキシアミドと反応させることにより、３６．５ｇ
（７８％）の（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［（４
Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジ
ン−５−イルメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒドロ
イソキノリン−３−カルボキシアミド ｐ−ブロモフェ
ニルスルホン酸塩を得る。［α］20 D＝−２９．９o（Ｄ
ＭＦ中１％）実施例５ （ＶＩＩ＋８→９，Ｒ1＝ｏ−ＮＯ2Ｃ6Ｈ4） 実施例１Ｂ）と同様にして、３９．２ｇのｏ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸 （４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２
−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
（実施例１０）を２３．８ｇのＮ−ｔｅｒｔ．ブチルデ
カヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミドと反応させることにより、１
当量のｐ−トリルスルホン酸を加えた後、４２ｇ（７０
％）の（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［（４Ｓ，５
Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５
−イルメチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチルデカヒドロイソ
キノリン−３−カルボキシアミド ｐ−トリルスルホン
酸塩を得る。［α］20 D＝−３４．２o（ＤＭＦ中１％）実施例６ （９→１０） ３４．７ｇの実施例１からの塩生成物を１１０ｍｌの酢
酸エチル及び１１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムに分配
する。水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を
１１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム及び水で洗浄する。
有機抽出物を蒸発させ、残留物を５５ｍｌのエタノール
で希釈し、５５ｍｌの水中の１１．０ｇの水酸化ナトリ
ウムの溶液で撹拌しながら処理する。混合物を還流下で
５時間加熱し、５５ｍｌのＨ2Ｏで希釈し、２２℃に冷
却する。懸濁液を濾過し、濾液が中性のｐＨとなるまで
残留物を水で洗浄する。残留物を乾燥し、２０．７ｇ
（９３％）の２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチル
デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミドを得る。融点１７５−１７６
℃。
【００４７】実施例７（ＩＶ→Ｖ） Ａ）３５０ｍｌのＴＨＦ中の４３ｇのメチル ３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチレートアセテー
ト（実施例２３Ｂ）の（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３
Ｓ）異性体の９２：８の混合物の懸濁液に０℃で３９ｇ
のホスゲンを導入する。０℃で１時間及び２２℃で２４
時間撹拌した後、溶液を濃縮乾燥し、残留物を２００ｍ
ｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗
浄する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせたＣＨ2Ｃ
ｌ2相を乾燥し、濾過する。濾液を蒸発させ、４−ベン
ジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メ
チルの（４Ｓ，５Ｓ）及び（４Ｓ，５Ｒ）異性体の９
２：８の粗混合物を得る。ＴＬＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチ
ル）：Ｒf＝０．５。収率１００％。
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチレートアセテー
ト（実施例２３Ｂ）の（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３
Ｓ）異性体の９２：８の混合物の懸濁液に０℃で３９ｇ
のホスゲンを導入する。０℃で１時間及び２２℃で２４
時間撹拌した後、溶液を濃縮乾燥し、残留物を２００ｍ
ｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗
浄する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせたＣＨ2Ｃ
ｌ2相を乾燥し、濾過する。濾液を蒸発させ、４−ベン
ジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メ
チルの（４Ｓ，５Ｓ）及び（４Ｓ，５Ｒ）異性体の９
２：８の粗混合物を得る。ＴＬＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチ
ル）：Ｒf＝０．５。収率１００％。
【００４８】Ｂ）実施例７Ａ）と同様にして、メチル
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチレート
アセテート（実施例２３Ａ）の（２Ｓ，３Ｓ）及び（２
Ｒ，３Ｓ）異性体の９２：８の混合物を反応させること
により、４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−
５−カルボン酸メチルの（４Ｓ，５Ｓ）及び（４Ｓ，５
Ｒ）異性体の９２：８の粗混合物を１００％の収率で得
る。ＴＬＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチル）：Ｒf＝０．５。
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチレート
アセテート（実施例２３Ａ）の（２Ｓ，３Ｓ）及び（２
Ｒ，３Ｓ）異性体の９２：８の混合物を反応させること
により、４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−
５−カルボン酸メチルの（４Ｓ，５Ｓ）及び（４Ｓ，５
Ｒ）異性体の９２：８の粗混合物を１００％の収率で得
る。ＴＬＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチル）：Ｒf＝０．５。
【００４９】実施例８（Ｖ→６） Ａ）１５０ｇの実施例７Ｂ）からの４−ベンジル−２−
オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルの（４
Ｓ，５Ｓ）及び（４Ｓ，５Ｒ）異性体の９２：８の混合
物を、３６０ｍｌのエタノール中の２０．８ｇのＮａＢ
Ｈ4の撹拌溶液に１５−２０℃で１．５時間かけて加
え、２時間撹拌する。懸濁液を２０℃にて５４０ｍｌの
水で処理し、１６５ｍｌの３Ｎ塩酸を用いてｐＨを７と
する。懸濁液を２２℃で２．５時間撹拌し、４℃で１８
時間放置し、その後濾過し、濾液を水で洗浄し、乾燥し
て１１１．６ｇ（８４％）の９９％（４Ｓ，５Ｓ）−４
−ベンジル−５−ビロキシメチルオキサゾリジン−２−
オンを得る。融点１６７．３−１６８．９℃、［α］20
D：−７９．４o（メタノール中１％）。
オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルの（４
Ｓ，５Ｓ）及び（４Ｓ，５Ｒ）異性体の９２：８の混合
物を、３６０ｍｌのエタノール中の２０．８ｇのＮａＢ
Ｈ4の撹拌溶液に１５−２０℃で１．５時間かけて加
え、２時間撹拌する。懸濁液を２０℃にて５４０ｍｌの
水で処理し、１６５ｍｌの３Ｎ塩酸を用いてｐＨを７と
する。懸濁液を２２℃で２．５時間撹拌し、４℃で１８
時間放置し、その後濾過し、濾液を水で洗浄し、乾燥し
て１１１．６ｇ（８４％）の９９％（４Ｓ，５Ｓ）−４
−ベンジル−５−ビロキシメチルオキサゾリジン−２−
オンを得る。融点１６７．３−１６８．９℃、［α］20
D：−７９．４o（メタノール中１％）。
【００５０】Ｂ）実施例８Ａ）と同様にして、実施例７
Ａ）からの（４Ｓ，５Ｓ）及び（４Ｓ，５Ｒ）異性体の
９２：８混合物から、９９％（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベン
ジル−５−ビロキシメチルオキサゾリジン−２−オンを
収率７５％で得る。融点１６７−１６９℃。
Ａ）からの（４Ｓ，５Ｓ）及び（４Ｓ，５Ｒ）異性体の
９２：８混合物から、９９％（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベン
ジル−５−ビロキシメチルオキサゾリジン−２−オンを
収率７５％で得る。融点１６７−１６９℃。
【００５１】実施例９（６→ＶＩＩ，Ｒ1＝ＣＨ3） １０ｍｌのアセトン中の４．７ｍｌのメタンスルホニル
クロリドの溶液を、２０ｍｌのアセトン及び６．１ｍｌ
のＮ−メチルモルホリン中の実施例８からの１０．４ｇ
のアルコールの懸濁液に２５℃で加え、懸濁液を２５℃
で３時間撹拌する。さらに１．１ｍｌのＮ−メチルモル
ホリンを加え、混合物を１時間撹拌する。懸濁液を８０
ｍｌの半−飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び酢酸エチルと共に
振り、分離する水相を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過する。濾液を濃縮
し、１４．３ｇ（１００％）の粗メタンスルホン酸
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾ
リジン−５−イルメチルエステルを得る。ＴＬＣ（Ｓｉ
Ｏ2，酢酸エチル）：Ｒf＝０．４；ＭＳ（ＥＩ）：２８
６（Ｍ＋Ｈ+）。
クロリドの溶液を、２０ｍｌのアセトン及び６．１ｍｌ
のＮ−メチルモルホリン中の実施例８からの１０．４ｇ
のアルコールの懸濁液に２５℃で加え、懸濁液を２５℃
で３時間撹拌する。さらに１．１ｍｌのＮ−メチルモル
ホリンを加え、混合物を１時間撹拌する。懸濁液を８０
ｍｌの半−飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び酢酸エチルと共に
振り、分離する水相を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過する。濾液を濃縮
し、１４．３ｇ（１００％）の粗メタンスルホン酸
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾ
リジン−５−イルメチルエステルを得る。ＴＬＣ（Ｓｉ
Ｏ2，酢酸エチル）：Ｒf＝０．４；ＭＳ（ＥＩ）：２８
６（Ｍ＋Ｈ+）。
【００５２】実施例１０ （６→ＶＩＩ，Ｒ1＝ｏ−ＮＯ2Ｃ6Ｈ4） 実施例９と同様にして、５０ｇの実施例８からのアルコ
ール及び８０ｇのｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリ
ドから、８８．２ｇ（９３％）のｏ−ニトロベンゼンス
ルホン酸 （４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ
−オキサゾリジン−５−イルメチルエステルを得る。Ｔ
ＬＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチル）：Ｒf＝０．３８；ＭＳ
（ＥＩ）：３９３（Ｍ＋Ｍ+）。
ール及び８０ｇのｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリ
ドから、８８．２ｇ（９３％）のｏ−ニトロベンゼンス
ルホン酸 （４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ
−オキサゾリジン−５−イルメチルエステルを得る。Ｔ
ＬＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチル）：Ｒf＝０．３８；ＭＳ
（ＥＩ）：３９３（Ｍ＋Ｍ+）。
【００５３】実施例１１ （６→ＶＩＩ，Ｒ1＝ｐ−トリル） ５．６ｍｌのトリエチルアミンを２７ｍｌのアセトン及
び６．６４ｇのｐ−トルエンスルホニルクロリド中の
５．５５ｇの実施例８からのアルコールの撹拌懸濁液に
２２℃で加え、２２℃で６．５時間撹拌する。懸濁液を
水で処理し、１０℃で撹拌し、濾過し、残留物を水／ア
セトン溶液（３：２）で洗浄し、乾燥して９．０９ｇ
（９４％）の９９％ｐ−トルエンスルホン酸 （４Ｓ，
５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−
５−イルメチルエステルを得る。融点１４８．７−１５
０．３℃、［α］20 D：＋３．０o（１％アセトン）。
び６．６４ｇのｐ−トルエンスルホニルクロリド中の
５．５５ｇの実施例８からのアルコールの撹拌懸濁液に
２２℃で加え、２２℃で６．５時間撹拌する。懸濁液を
水で処理し、１０℃で撹拌し、濾過し、残留物を水／ア
セトン溶液（３：２）で洗浄し、乾燥して９．０９ｇ
（９４％）の９９％ｐ−トルエンスルホン酸 （４Ｓ，
５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−
５−イルメチルエステルを得る。融点１４８．７−１５
０．３℃、［α］20 D：＋３．０o（１％アセトン）。
【００５４】実施例１２ （６→ＶＩＩ，Ｒ1＝ｐ−ＮＯ2Ｃ6Ｈ4） １５．４ｇのｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
を、３５ｍｌのＴＨＦ及び７．６６ｍｌのＮ−メチルモ
ルホリン中の１２．０ｇの実施例８からのアルコールの
撹拌懸濁液に２０−２５℃で少しづつ加え、４．５時間
撹拌する。懸濁液を再度０．７７ｍｌのＮ−メチルモル
ホリンで処理し、２２℃で４．５時間撹拌する。混合物
を７０ｍｌの２％重炭酸ナトリウム溶液で処理し、１．
５時間撹拌し、濾過し、残留物を水及びエタノールで洗
浄し、乾燥して２１．４ｇ（９４％）の９８．５％ｐ−
ニトロベンゼンスルホン酸 （４Ｓ，５Ｓ）−４−ベン
ジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエ
ステルを得る。融点１４８−１４９．５℃、
［α］20 D：＋１０．０o（アセトン中１％）。
を、３５ｍｌのＴＨＦ及び７．６６ｍｌのＮ−メチルモ
ルホリン中の１２．０ｇの実施例８からのアルコールの
撹拌懸濁液に２０−２５℃で少しづつ加え、４．５時間
撹拌する。懸濁液を再度０．７７ｍｌのＮ−メチルモル
ホリンで処理し、２２℃で４．５時間撹拌する。混合物
を７０ｍｌの２％重炭酸ナトリウム溶液で処理し、１．
５時間撹拌し、濾過し、残留物を水及びエタノールで洗
浄し、乾燥して２１．４ｇ（９４％）の９８．５％ｐ−
ニトロベンゼンスルホン酸 （４Ｓ，５Ｓ）−４−ベン
ジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエ
ステルを得る。融点１４８−１４９．５℃、
［α］20 D：＋１０．０o（アセトン中１％）。
【００５５】実施例１３ （６→ＶＩＩ，Ｒ1＝ｐ−ＢｒＣ6Ｈ4） 実施例１２と同様にして、３５ｇの実施例８からのアル
コール及び５６．１ｇのｐ−ブロモベンゼンスルホニル
クロリドから、６５．５ｇ（９１％）のｐ−ブロモベン
ゼンスルホン酸 （４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−
オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステルを得
る。融点１５１．６−１５３℃。
コール及び５６．１ｇのｐ−ブロモベンゼンスルホニル
クロリドから、６５．５ｇ（９１％）のｐ−ブロモベン
ゼンスルホン酸 （４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−
オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステルを得
る。融点１５１．６−１５３℃。
【００５６】実施例１４（１→ＩＩ；Ｒ3＝Ａｃ） ３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の５ｇの３−フェニル−２
（Ｓ）−フタルイミドプロパン−１−アール及び３．６
６ｇの酢酸無水物の溶液を、３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2及び
５５ｍｌの水中の１．７６ｇのＮａＣＮ及び０．１６ｇ
のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの混合物
に、０℃にて撹拌しながら滴下し、０℃でさらに７時間
撹拌する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出物を乾燥
し、濾過し、濾液を濃縮する。残留物をＣＨ2Ｃｌ2：イ
ソプロパノール（１００：１）を用いてシリカゲル上の
クロマトグラフィーにかける。６．１２ｇ（９８％）の
（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，３−
ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イ
ル）−２−アセトキシ−４−フェニルブチロニトリルの
７５：２５混合物が得られる。ＩＲ（フィルム）：２２
２７ｗ（ＣＮ）、１７７３ｓ，１７６０ｓ及び１７１７
ｓ（イミド及び酢酸塩からのＣ＝Ｏ）。
（Ｓ）−フタルイミドプロパン−１−アール及び３．６
６ｇの酢酸無水物の溶液を、３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2及び
５５ｍｌの水中の１．７６ｇのＮａＣＮ及び０．１６ｇ
のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの混合物
に、０℃にて撹拌しながら滴下し、０℃でさらに７時間
撹拌する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出物を乾燥
し、濾過し、濾液を濃縮する。残留物をＣＨ2Ｃｌ2：イ
ソプロパノール（１００：１）を用いてシリカゲル上の
クロマトグラフィーにかける。６．１２ｇ（９８％）の
（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，３−
ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イ
ル）−２−アセトキシ−４−フェニルブチロニトリルの
７５：２５混合物が得られる。ＩＲ（フィルム）：２２
２７ｗ（ＣＮ）、１７７３ｓ，１７６０ｓ及び１７１７
ｓ（イミド及び酢酸塩からのＣ＝Ｏ）。
【００５７】実施例１５ （１→ＩＩ；Ｒ3＝ベンジル−ＯＣＯ，Ｈ） Ａ）７０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の１１．１６ｇの３−フェ
ニル−２（Ｓ）−フタルイミドプロパン−１−アール及
び０．７ｇのベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
の溶液を、−１０℃で撹拌しながら６．２ｍｌのベンジ
ルクロロホルメートで処理する。５０ｍｌのＨ2Ｏ中の
３．１０ｇのＮａＣＮの溶液をその後滴下する。−１０
℃にて０．５時間後、混合物を０℃に温める。ＣＨ2Ｃ
ｌ2相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。水相をＣ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出する。ＣＨ2Ｃｌ2相を乾燥し、濾過し、
濾液を濃縮する。残留物は１８．３３ｇの（２Ｓ，３
Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−
１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシ−４−フェニルブチロニ
トリルの７０：３０の混合物を含む。ＭＳ（ＥＩ）：３
４９（６，Ｍ+−Ｃ6Ｈ5ＣＨ2），２８８（６，Ｍ+−Ｃ6
Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＯＨ）．９１（１００，Ｃ6Ｈ5Ｃ
Ｈ2）；ＩＲ（フィルム）：２２４０ｗ（ＣＮ），１７
６３ｓ及び１７１７ｓ（イミド及びカルバメートからの
Ｃ＝Ｏ）。
ニル−２（Ｓ）−フタルイミドプロパン−１−アール及
び０．７ｇのベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
の溶液を、−１０℃で撹拌しながら６．２ｍｌのベンジ
ルクロロホルメートで処理する。５０ｍｌのＨ2Ｏ中の
３．１０ｇのＮａＣＮの溶液をその後滴下する。−１０
℃にて０．５時間後、混合物を０℃に温める。ＣＨ2Ｃ
ｌ2相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。水相をＣ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出する。ＣＨ2Ｃｌ2相を乾燥し、濾過し、
濾液を濃縮する。残留物は１８．３３ｇの（２Ｓ，３
Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−
１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシ−４−フェニルブチロニ
トリルの７０：３０の混合物を含む。ＭＳ（ＥＩ）：３
４９（６，Ｍ+−Ｃ6Ｈ5ＣＨ2），２８８（６，Ｍ+−Ｃ6
Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＯＨ）．９１（１００，Ｃ6Ｈ5Ｃ
Ｈ2）；ＩＲ（フィルム）：２２４０ｗ（ＣＮ），１７
６３ｓ及び１７１７ｓ（イミド及びカルバメートからの
Ｃ＝Ｏ）。
【００５８】Ｂ）１２ｍｌのエタノール及び２ｍｌのＣ
Ｈ2Ｃｌ2中の２ｇのＡ）からのベンジルカーボネート及
び０．１５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の懸濁液を２２℃で
２時間水添し、その後濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、濾
液を濃縮する。１．３５ｇ（９７％）の（２Ｓ，３Ｓ）
−及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，
３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチロニトリルの７３：２７の混合
物を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０ｍ（ＯＨ），２２
５０ｗ（Ｃ≡Ｎ），１７７５ｍ及び１７１２ｓ（イミド
からのＣ＝Ｏ）。実施例１６ （１→ＩＩ；Ｒ3＝Ｈ） ５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の５ｇの３−フェニル−２
（Ｓ）−フタルイミドプロパン−１−アール及び４．４
３ｇのＺｎＢｒ2の懸濁液を−１５℃にて撹拌しなが
ら、５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の１．９５ｇのトリメチルシ
リルシアニドの溶液で処理し、−１５℃で５時間撹拌す
る。形成されたシリルエーテルを、５０ｍｌのエタノー
ル中の５ｇのクエン酸の溶液を−１０℃で加えることに
より切断する。混合物を濃縮し、残留物をＨ2Ｏで処理
し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機抽出物を乾燥し、濾過
し、濾液を濃縮する。残留物は５．４５ｇ（９９％）の
粗３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソイン
ドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チロニトリルを（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｓ）の７
４：２６混合物として含む。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７
ｍ（ＯＨ），２２５０ｗ（Ｃ≡Ｎ），１７７５ｍ及び１
７１３ｓ（イミドからのＣ＝Ｏ）。
Ｈ2Ｃｌ2中の２ｇのＡ）からのベンジルカーボネート及
び０．１５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の懸濁液を２２℃で
２時間水添し、その後濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、濾
液を濃縮する。１．３５ｇ（９７％）の（２Ｓ，３Ｓ）
−及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，
３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチロニトリルの７３：２７の混合
物を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０ｍ（ＯＨ），２２
５０ｗ（Ｃ≡Ｎ），１７７５ｍ及び１７１２ｓ（イミド
からのＣ＝Ｏ）。実施例１６ （１→ＩＩ；Ｒ3＝Ｈ） ５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の５ｇの３−フェニル−２
（Ｓ）−フタルイミドプロパン−１−アール及び４．４
３ｇのＺｎＢｒ2の懸濁液を−１５℃にて撹拌しなが
ら、５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の１．９５ｇのトリメチルシ
リルシアニドの溶液で処理し、−１５℃で５時間撹拌す
る。形成されたシリルエーテルを、５０ｍｌのエタノー
ル中の５ｇのクエン酸の溶液を−１０℃で加えることに
より切断する。混合物を濃縮し、残留物をＨ2Ｏで処理
し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機抽出物を乾燥し、濾過
し、濾液を濃縮する。残留物は５．４５ｇ（９９％）の
粗３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソイン
ドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チロニトリルを（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｓ）の７
４：２６混合物として含む。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７
ｍ（ＯＨ），２２５０ｗ（Ｃ≡Ｎ），１７７５ｍ及び１
７１３ｓ（イミドからのＣ＝Ｏ）。
【００５９】実施例１７ （ＩＩ，Ｒ3＝Ｈ，１を介して） ６００ｍｌのトルエン中の８２．６ｇのＬ−フェニルア
ラニン及び７４．１ｇのフタル酸無水物の懸濁液をアル
ゴン下及び還流下で８時間加熱する。得られた懸濁液を
２２℃に冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦ、及びその後６
６．６４ｇのオキザリルクロリドで処理する。２時間撹
拌した後、アルゴンを懸濁液中に吹き込む。
ラニン及び７４．１ｇのフタル酸無水物の懸濁液をアル
ゴン下及び還流下で８時間加熱する。得られた懸濁液を
２２℃に冷却し、０．５ｍｌのＤＭＦ、及びその後６
６．６４ｇのオキザリルクロリドで処理する。２時間撹
拌した後、アルゴンを懸濁液中に吹き込む。
【００６０】Ｂ）３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミ
ドプロピオニルクロリドを含む溶液を５００ｍｌのトル
エンで希釈し、７２．１１ｇの１，２−ブチレンオキシ
ドで処理する。２３．５ｇのＰｄ／Ｃ（５％）及び１０
０ｍｌのトルエンを溶液に加える。懸濁液を撹拌しなが
ら１７時間水添し、濾過し、残留物を２００ｍｌのトル
エンで洗浄する。
ドプロピオニルクロリドを含む溶液を５００ｍｌのトル
エンで希釈し、７２．１１ｇの１，２−ブチレンオキシ
ドで処理する。２３．５ｇのＰｄ／Ｃ（５％）及び１０
０ｍｌのトルエンを溶液に加える。懸濁液を撹拌しなが
ら１７時間水添し、濾過し、残留物を２００ｍｌのトル
エンで洗浄する。
【００６１】Ｃ）１ｌの水中の９５．０５ｇのナトリウ
ムピロサルファイトの溶液を、３−フェニル−２（Ｓ）
−フタルイミドプロパン−１−アールを含む溶液に２２
℃で撹拌しながら加える。４．５時間撹拌した後、ビサ
ルファイトと上記のアルデヒドの付加生成物を含む水相
をトルエンで洗浄する。トルエン相を水で抽出する。１
２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を水相に加え、混合物を２２℃
で撹拌しながら３３０ｍｌの水中の４１．６６ｇのＮａ
ＣＮの溶液で処理する。１．２時間撹拌した後、水を加
える。分離した水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機相を
乾燥し、濾過し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄する。濾液
を蒸発させ、残留物を２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解す
る。６００ｍｌのヘキサンを３０℃で撹拌しながら溶液
に加え、その後さらに６００ｍｌのヘキサンを０℃で加
える。懸濁液を濾過し、残留物をヘキサンで洗浄し、乾
燥する。１１４．０２ｇ（７４％）の３−（１，３−ジ
オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの（２
Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｒ）：（２
Ｓ，３Ｒ）異性体の７４．７：２３．５：１．４：０．
４の混合物が得られる。融点１２７．２−１３０．５
℃、［α］20 D：−１４６．６o（ＣＨ2Ｃｌ2中１％）。
ムピロサルファイトの溶液を、３−フェニル−２（Ｓ）
−フタルイミドプロパン−１−アールを含む溶液に２２
℃で撹拌しながら加える。４．５時間撹拌した後、ビサ
ルファイトと上記のアルデヒドの付加生成物を含む水相
をトルエンで洗浄する。トルエン相を水で抽出する。１
２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を水相に加え、混合物を２２℃
で撹拌しながら３３０ｍｌの水中の４１．６６ｇのＮａ
ＣＮの溶液で処理する。１．２時間撹拌した後、水を加
える。分離した水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機相を
乾燥し、濾過し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄する。濾液
を蒸発させ、残留物を２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解す
る。６００ｍｌのヘキサンを３０℃で撹拌しながら溶液
に加え、その後さらに６００ｍｌのヘキサンを０℃で加
える。懸濁液を濾過し、残留物をヘキサンで洗浄し、乾
燥する。１１４．０２ｇ（７４％）の３−（１，３−ジ
オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの（２
Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｒ）：（２
Ｓ，３Ｒ）異性体の７４．７：２３．５：１．４：０．
４の混合物が得られる。融点１２７．２−１３０．５
℃、［α］20 D：−１４６．６o（ＣＨ2Ｃｌ2中１％）。
【００６２】実施例１８（１→ＩＩ，Ｒ3＝Ｈ） ５００ｍｌの水中の４７．５ｇのナトリウムピロサルフ
ァイトの溶液を２２℃にて撹拌しながら実施例１７Ｂか
らの生成物、すなわち３−フェニル−２（Ｓ）−フタル
イミドプロパン−１−アールを含む溶液に加える。７．
５時間撹拌した後、ピロサルファイトと上記のアルデヒ
ドの付加生成物を含む水相をトルエンで洗浄する。トル
エン相を水で抽出する。２００ｍｌの水中の２４．２ｇ
のＮａＣＮの溶液を２５℃にて撹拌しながら水相に加え
る。１時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、残留物を水で
洗浄して中性とする。乾燥後、１１２．０３ｇ（７３
％）の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソ
インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチロニトリルの（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）異
性体の６７．２：３２．８混合物を得る。融点１３１−
１３３℃、［α］20 D：−１５０．２o（ＣＨ2Ｃｌ2中１
％）。
ァイトの溶液を２２℃にて撹拌しながら実施例１７Ｂか
らの生成物、すなわち３−フェニル−２（Ｓ）−フタル
イミドプロパン−１−アールを含む溶液に加える。７．
５時間撹拌した後、ピロサルファイトと上記のアルデヒ
ドの付加生成物を含む水相をトルエンで洗浄する。トル
エン相を水で抽出する。２００ｍｌの水中の２４．２ｇ
のＮａＣＮの溶液を２５℃にて撹拌しながら水相に加え
る。１時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、残留物を水で
洗浄して中性とする。乾燥後、１１２．０３ｇ（７３
％）の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソ
インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチロニトリルの（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）異
性体の６７．２：３２．８混合物を得る。融点１３１−
１３３℃、［α］20 D：−１５０．２o（ＣＨ2Ｃｌ2中１
％）。
【００６３】実施例１９（ＩＩ→ＩＩＩ，Ｒ2＝ＣＨ3，
Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ） Ａ）４５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の１００ｇの３−（１，
３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−
イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
（実施例１７Ｃ）の溶液を０℃にて９８０ｍｌのメタノ
ール中の４００ｇのＨＣｌの溶液に加える。０℃で１８
時間撹拌した後、懸濁液を濾過する。得られたイミノエ
ーテル・ＨＣｌを含む残留物に６００ｍｌの酢酸エチル
及び６００ｍｌの水の混合物を加える。固体が溶解した
後、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液及び水で洗浄し、その後乾燥する。懸濁液を
濾過し、濾液を蒸発させて７７．１５ｇ（７０％）の３
−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドー
ル−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メ
チルの（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）異性体の９３：
７の混合物を得る。［α］20 D：−１２１．５o（酢酸エ
チル中１％）。
Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ） Ａ）４５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の１００ｇの３−（１，
３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−
イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
（実施例１７Ｃ）の溶液を０℃にて９８０ｍｌのメタノ
ール中の４００ｇのＨＣｌの溶液に加える。０℃で１８
時間撹拌した後、懸濁液を濾過する。得られたイミノエ
ーテル・ＨＣｌを含む残留物に６００ｍｌの酢酸エチル
及び６００ｍｌの水の混合物を加える。固体が溶解した
後、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液及び水で洗浄し、その後乾燥する。懸濁液を
濾過し、濾液を蒸発させて７７．１５ｇ（７０％）の３
−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドー
ル−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メ
チルの（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）異性体の９３：
７の混合物を得る。［α］20 D：−１２１．５o（酢酸エ
チル中１％）。
【００６４】Ｂ）１２００ｍｌのトルエン及び１０６ｍ
ｌのメタノール中の２００ｇの３−（１，３−ジオキソ
−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル（実施例１７
Ｃ）の溶液中に０℃にて１２０ｇのＨＣｌを導入し、０
℃で３時間撹拌する。懸濁液を１２００ｍｌの水及び４
００ｍｌのメタノールで処理し、２２℃で２時間撹拌す
る。水相をトルエンで抽出する。有機相を水で洗浄し、
乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて２２１ｇ（１００
％）の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソ
インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸メチルの（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）異性体
の７５：２５の混合物を得る。［α］20 D：−１３３．
１o（酢酸エチル中１％）。
ｌのメタノール中の２００ｇの３−（１，３−ジオキソ
−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル（実施例１７
Ｃ）の溶液中に０℃にて１２０ｇのＨＣｌを導入し、０
℃で３時間撹拌する。懸濁液を１２００ｍｌの水及び４
００ｍｌのメタノールで処理し、２２℃で２時間撹拌す
る。水相をトルエンで抽出する。有機相を水で洗浄し、
乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて２２１ｇ（１００
％）の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソ
インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸メチルの（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）異性体
の７５：２５の混合物を得る。［α］20 D：−１３３．
１o（酢酸エチル中１％）。
【００６５】実施例２０（ＩＩ→ＩＩＩ，Ｒ2＝Ｃ
2Ｈ5，Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ） １５０ｍｌのＨＣｌ飽和エタノールを０℃にて１５０ｍ
ｌのＣＨ2Ｃｌ2中の３０ｇの３−（１，３−ジオキソ−
１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチロニトリル（実施例１７
Ｃ）の溶液で処理する。０℃にて４時間後、懸濁液を１
５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過し、残留物をＣＨ
2Ｃｌ2で洗浄する。形成されたイミノエーテル・ＨＣｌ
を加水分解するために、残留物を２５０ｍｌのトルエ
ン、２５０ｍｌの水及び１２ｍｌのエタノール中に取り
上げる。４時間撹拌した後、水相をトルエンで抽出し、
トルエン相を水で洗浄する。トルエン相を乾燥し、濾過
し、濾液を濃縮する。残留物は１９．５４ｇ（５７％）
の（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，３
−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イ
ル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルの９
５：５の混合物を含む。融点８３．１−８４．３℃，
［α］20 D：−１４３．１o（酢酸エチル中１％）。
2Ｈ5，Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ） １５０ｍｌのＨＣｌ飽和エタノールを０℃にて１５０ｍ
ｌのＣＨ2Ｃｌ2中の３０ｇの３−（１，３−ジオキソ−
１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチロニトリル（実施例１７
Ｃ）の溶液で処理する。０℃にて４時間後、懸濁液を１
５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過し、残留物をＣＨ
2Ｃｌ2で洗浄する。形成されたイミノエーテル・ＨＣｌ
を加水分解するために、残留物を２５０ｍｌのトルエ
ン、２５０ｍｌの水及び１２ｍｌのエタノール中に取り
上げる。４時間撹拌した後、水相をトルエンで抽出し、
トルエン相を水で洗浄する。トルエン相を乾燥し、濾過
し、濾液を濃縮する。残留物は１９．５４ｇ（５７％）
の（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，３
−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イ
ル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルの９
５：５の混合物を含む。融点８３．１−８４．３℃，
［α］20 D：−１４３．１o（酢酸エチル中１％）。
【００６６】実施例２１（ＩＩ→ＩＩＩ，Ｒ2＝ｉ−Ｐ
ｒ，Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ） Ａ）１５０ｍｌのＨＣｌ飽和イソプロパノールを０℃に
て撹拌しながら１５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の３０ｇの実
施例１７Ｃ）からの３−（１，３−ジオキソ−１，３−
ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチロニトリルの溶液で処理する。０℃
にて９時間後、溶液を３００ｍｌの水で処理し、２２℃
で４時間撹拌する。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽
出する。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濾
液を濃縮する。残留物は２９．７３ｇ（８３％）の３−
（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール
−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソ
プロピルの（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｓ）異性体の
７０：３０の混合物を含む。［α］20 D：−１２６．８o
（酢酸エチル中１％）；ＭＳ（ＥＩ）：３６８（１，Ｍ
＋Ｈ+），２５０［１００，Ｍ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＣ
Ｈ（ＣＨ3）2］。
ｒ，Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ） Ａ）１５０ｍｌのＨＣｌ飽和イソプロパノールを０℃に
て撹拌しながら１５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の３０ｇの実
施例１７Ｃ）からの３−（１，３−ジオキソ−１，３−
ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチロニトリルの溶液で処理する。０℃
にて９時間後、溶液を３００ｍｌの水で処理し、２２℃
で４時間撹拌する。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽
出する。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濾
液を濃縮する。残留物は２９．７３ｇ（８３％）の３−
（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール
−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソ
プロピルの（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｓ）異性体の
７０：３０の混合物を含む。［α］20 D：−１２６．８o
（酢酸エチル中１％）；ＭＳ（ＥＩ）：３６８（１，Ｍ
＋Ｈ+），２５０［１００，Ｍ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＣ
Ｈ（ＣＨ3）2］。
【００６７】Ｂ）Ａ）からの異性体混合物を１８０ｍｌ
のｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解し、６０ｍｌのヘ
キサンで処理し、２２℃、及びその後０℃ならびに−１
０℃で撹拌し、濾過する。乾燥後、１３．１３ｇ（３
６．５％）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ
−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルを得る。Ｉ
Ｒ（フィルム）：３４６３ｍ（ＯＨ），１７７３ｍ，１
７３０ｓ及び１７０５ｓ（イミド及びエステルからのＣ
＝Ｏ）。
のｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解し、６０ｍｌのヘ
キサンで処理し、２２℃、及びその後０℃ならびに−１
０℃で撹拌し、濾過する。乾燥後、１３．１３ｇ（３
６．５％）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ
−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸イソプロピルを得る。Ｉ
Ｒ（フィルム）：３４６３ｍ（ＯＨ），１７７３ｍ，１
７３０ｓ及び１７０５ｓ（イミド及びエステルからのＣ
＝Ｏ）。
【００６８】実施例２２（ＩＩ→ＩＩＩ，Ｒ2＝ＣＨ3，
Ｒ3＝Ａｃ，Ｒ4＝Ｈ） ２５ｍｌのメタノール中の３．３９ｇの（２Ｓ，３Ｓ）
−及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，
３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−アセト
キシ−４−フェニルブチロニトリルの７５：２５の混合
物（実施例１４）の溶液に０℃にてＨＣｌを飽和させ、
０℃で２１時間撹拌する。溶液を１００ｍｌの水で処理
し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、濾過し、
濾液を濃縮する。残留物は３．３ｇ（１００％）の３−
（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール
−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチ
ルの（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｓ）異性体の７５：
２５の混合物を含む。ＩＲ（フィルム）：３３６２（Ｏ
Ｈ），１７７５ｍ，１７４５ｓ及び１７１２ｓ（イミド
及びエステルからのＣ＝Ｏ）。
Ｒ3＝Ａｃ，Ｒ4＝Ｈ） ２５ｍｌのメタノール中の３．３９ｇの（２Ｓ，３Ｓ）
−及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，
３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−アセト
キシ−４−フェニルブチロニトリルの７５：２５の混合
物（実施例１４）の溶液に０℃にてＨＣｌを飽和させ、
０℃で２１時間撹拌する。溶液を１００ｍｌの水で処理
し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、濾過し、
濾液を濃縮する。残留物は３．３ｇ（１００％）の３−
（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール
−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチ
ルの（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｓ）異性体の７５：
２５の混合物を含む。ＩＲ（フィルム）：３３６２（Ｏ
Ｈ），１７７５ｍ，１７４５ｓ及び１７１２ｓ（イミド
及びエステルからのＣ＝Ｏ）。
【００６９】実施例２３（ＩＩＩ→ＩＶ，Ｒ2＝ＣＨ3） Ａ）２０ｍｌのメタノール中の２０ｇの３−（１，３−
ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イ
ル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルの（２
Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｓ）異性体の９３：７の混合
物（実施例１９Ａ）の溶液を０℃にて撹拌しながらメタ
ノール中の１１．７５ｍｌのメチルアミンの１８．７％
溶液で処理し、０℃で４時間撹拌する。
ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イ
ル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルの（２
Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｓ）異性体の９３：７の混合
物（実施例１９Ａ）の溶液を０℃にて撹拌しながらメタ
ノール中の１１．７５ｍｌのメチルアミンの１８．７％
溶液で処理し、０℃で４時間撹拌する。
【００７０】メタノール中のＨＣｌの２０％溶液４４ｍ
ｌを０℃にて溶液に加える。２２℃で３時間撹拌した
後、懸濁液を濾過し、残留物をメタノールで洗浄し、濾
液を濃縮する。０℃にて希アンモニア溶液を用いて残留
物のｐＨを４に調節する。水相を酢酸エチルで洗浄し、
有機相を水で抽出し、合わせた水相のｐＨを２２℃でア
ンモニア溶液を用いて９．３に調節する。水相を酢酸エ
チルで数回抽出し、有機相を乾燥し、濾過し、濾液を５
０ｇに濃縮する。残留溶液を３．４ｍｌの酢酸で処理
し、０℃で撹拌する。懸濁液を濾過し、残留物を酢酸エ
チルで洗浄する。乾燥後、１３．８３ｇ（８７％）の３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチレート酢
酸メチルの（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｓ）異性体の
９８：２の混合物が得られる。融点１１３−１１４．５
℃、［α］20 D：＋１５．３o（メタノール中１％）。
ｌを０℃にて溶液に加える。２２℃で３時間撹拌した
後、懸濁液を濾過し、残留物をメタノールで洗浄し、濾
液を濃縮する。０℃にて希アンモニア溶液を用いて残留
物のｐＨを４に調節する。水相を酢酸エチルで洗浄し、
有機相を水で抽出し、合わせた水相のｐＨを２２℃でア
ンモニア溶液を用いて９．３に調節する。水相を酢酸エ
チルで数回抽出し、有機相を乾燥し、濾過し、濾液を５
０ｇに濃縮する。残留溶液を３．４ｍｌの酢酸で処理
し、０℃で撹拌する。懸濁液を濾過し、残留物を酢酸エ
チルで洗浄する。乾燥後、１３．８３ｇ（８７％）の３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチレート酢
酸メチルの（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｓ）異性体の
９８：２の混合物が得られる。融点１１３−１１４．５
℃、［α］20 D：＋１５．３o（メタノール中１％）。
【００７１】Ｂ）実施例２３Ａと同様にして、５４．６
ｇの３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソイ
ンドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸メチルの（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）異性体の
７５：２５の混合物（実施例１９Ｂ）を反応させること
により、２８．４ｇ（６６％）の３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチレート酢酸メチルの（２Ｓ，
３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｓ）異性体の９２：８の混合物が
得られる。融点１０９−１１０℃、［α］20 D：＋１
３．６o（メタノール中１％）。
ｇの３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソイ
ンドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸メチルの（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）異性体の
７５：２５の混合物（実施例１９Ｂ）を反応させること
により、２８．４ｇ（６６％）の３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチレート酢酸メチルの（２Ｓ，
３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｓ）異性体の９２：８の混合物が
得られる。融点１０９−１１０℃、［α］20 D：＋１
３．６o（メタノール中１％）。
【００７２】実施例２４（ＩＩＩ→ＩＶ，Ｒ2＝Ｃ
2Ｈ5） 実施例２３と同様にして、１０ｍｌのエタノール中の１
０．４２ｇの３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒド
ロイソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸エチルの（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）
異性体の９５：５の混合物（実施例２０）の溶液をエタ
ノール中のメチルアミンの３３％溶液５．９ｍｌと反応
させることにより、５．３９ｇ（８２％）の（２Ｓ，３
Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
エチルが得られる。ＴＬＣ（ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2／メ
タノール １０：１，ＵＶ254）：Ｒf＝０．３４。
2Ｈ5） 実施例２３と同様にして、１０ｍｌのエタノール中の１
０．４２ｇの３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒド
ロイソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸エチルの（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）
異性体の９５：５の混合物（実施例２０）の溶液をエタ
ノール中のメチルアミンの３３％溶液５．９ｍｌと反応
させることにより、５．３９ｇ（８２％）の（２Ｓ，３
Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
エチルが得られる。ＴＬＣ（ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2／メ
タノール １０：１，ＵＶ254）：Ｒf＝０．３４。
Claims (3)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ2は低級アルキルである］のα−ヒドロキシ
−β−アミノ酸エステル又はその塩。 - 【請求項２】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸エチル、及び特に（２Ｓ，３
Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
メチルから選ばれる請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 （１.ａ）式 【化２】 の３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミドプロパン−１
−アールを式 【化３】 ［式中、Ｒ3はＨ、低級アルカノイル、ベンジルオキシ
カルボニル又はトリ（低級アルキル）シリルである］の
１−シアノ−３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミドプ
ロパン−１−オール誘導体に変換し、（１.ｂ）式ＩＩ
のニトリル中に存在するトリ（低級アルキル）シリル基
を開裂させ、（１.ｃ）得られるＲ3がＨ、低級アルカノ
イル又はベンジルオキシカルボニルである式ＩＩのニト
リルを低級アルカノールＲ2−ＯＨの存在下で強酸を用
い、式 【化４】 ［式中、Ｒ4はＨ、低級−アルカノイル又はベンジルオ
キシカルボニルであり、Ｒ2は低級−アルキルである］
のイミノエーテルの塩に変換し、(１.ｄ）場合により式
ＩＩ’のイミノエーテルの塩を単離し、その後加水分解
し、(１.ｅ）得られる式 【化５】 のα−ヒドロキシ酸エステルを、最初に塩基及び次いで
強酸を用いて請求項１に記載の式ＩＶのα−ヒドロキシ
−β−アミノ酸エステルに変換する、ことを特徴とする
請求項１に記載の式ＩＶのα−ヒドロキシ−β−アミノ
酸エステルの製造方法。
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| US5523463A (en) * | 1994-09-23 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols |
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| US5728845A (en) * | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic nitriles |
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| US4462943A (en) * | 1980-11-24 | 1984-07-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
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