KR19990014746A - 광학 활성 아미노인단올의 합성 - Google Patents
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Abstract
본 발명은
a) 라세미체 트랜스-1-아미노인단-2-올을 통상의 방법에 의해 화학식 RCOX의 산 또는 산 유도체를 사용하여 화학식 A의 아미드 또는 카르바메이트로 전환시키는 단계,
b) 하나의 에난티오머의 종자 결정을 라세미체 아미드 또는 카르바메이트 A의 과포화 용액 또는 용융액에 첨가하는 단계,
c) 분리되는 결정을 단리하고, 잔류 모액 또는 용융액에 라세미체 아미드 또는 카르바메이트 A를 용해시킨 후 다시 과포화시키고, 다른 에난티오머의 종자 결정을 첨가하여 다른 에난티오머의 선택적 결정화를 실시하는 단계, 및
d) 생성되는 에난티오머상 순수 트랜스 아미드 또는 카르바메이트를 통상의 방법에 의해 에난티오머상 순수 시스-1-아미노-2-히드록시인단으로 전환시키는 단계
로 이루어지는, 에난티오머상 순수 시스-1-아미노-2-히드록시인단의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
(1S, 2R)-1-아미노인단-2-올 (화학식 1)은 HIV 프로테아제 억제제의 중요한 중간체이다 [1) I. Houpis et al., Tetrahedron Lett. 35 (1994) 9355; 2) B. Kim et al., Tetrahedron Lett. 35 (1994) 5153; 3) D. Askin et al., Tetrahedron Lett. 35 (1994) 673; 4) B. Dorsey et al., J. Med. Chem. 37 (1994) 3443; 5) EP 617968; 6) S. Young et al., J. Med. Chem. 35 (1992) 1702; 7) W. Thompson et al., J. Med. Chem. 35 (1992) 1685; 8) D. Askin et al., J. Org. Chem. 57 (1992) 2771; 9) J. Huff, J. Med. Chem. 34 (1991) 2305; 10) T. Lyle et al., J. Med. Chem. 34 (1991) 1228].
화합물 1의 다양한 합성 경로가 문헌에 기술되었다: 라세미체 시스-1-아미노인단-2-올은 2개의 단계에 의해 인덴으로부터 수득될 수 있는 대응하는 트랜스 화합물을 이성체화시킴으로써 제조될 수 있다 [C. Suter et al., J. Am. Chem. Soc. 62 (1940) 3473; 상기 참고 문헌 7)]. 라세미체 분리는 디아스테레오머 페닐알라닌아미드의 크로마토그래피 및 그의 가수분해에 의해 [참고 문헌 7)] 또는 디아스테레오머 타르트레이트의 결정화에 의해 [미국 버지니아주 레스톤에서 개최된 Chiral '94 회의, P. Reider (Merck Co Inc)] 수행되었다. 상기 방법은 고비용의 크로마토그래피를 위해 유도체가 필요하고 타르타르산의 재순환이 필요하다는 단점을 갖는다.
국제 출원 공개 제WO95/0836호에는 트랜스-1-아미노인단-2-올만이 충분한 에난티오머 선택도로 아실화되는 효소에 의한 아실화에 의해 시스- 및 트랜스-1-아미노인단-2-올의 라세미체를 분리하는 방법이 기재되어 있다. 생성 아미드는 이성체화에 직접 사용될 수 있다. 상기 방법의 단점은 화학적, 열적 안전성이 결여되고 효소의 가격이 비싸다는 것이다.
인덴의 비대칭 에폭시화 [상기 Chiral '94 회의, P van Eikeren (Sepracor Inc.)]는 광학 활성 인덴 에폭시드를 생성시키고 (ee = 86%), 이로부터 화합물 1을 수개의 단계를 통하여 제조할 수 있다. 그러나, 과량의 에난티오머가 불충분하기 때문에 이 경우에는 ee99.5%로 풍부하게 할 필요가 있으며, 이것은 트랜스-1-아미노인단-2-올 또는 시스-1-아미노인단-2-올 타르트레이트의 벤즈아미드를 결정화시킴으로써 달성할 수 있다. 그러나, 상기 방법은 추가의 유도체화 단계 및 타르타르산의 재순환을 필요로 하고, 비교적 다량의 에폭시화 촉매를 필요로 한다.
광학상 순수 화합물 1의 제조를 위한 다른 방법은 디디어 (E. Didier) 등의 문헌 [Tetrahedron Lett. 27 (1991) 4941]에 기재되어 있다. 중요 단계는 효모를 사용한 1-메톡시카르보닐인단-2-온의 디아스테레오머 및 에난티오머 선택적 환원이다. 그러나, 이 합성법은 많은 단계를 사용하고 수율이 낮다.
본 발명의 목적은 에난티오머상 순수 (1S, 2R)-1-아미노인단-2-올 (화합물 1)의 저비용의 신규 제조 방법을 발견하는 것이다.
결정화에 의한 라세미체 분리는 지금도 가장 널리 사용되는 순수 에난티오머의 제조 방법이다. 적합한 관능기가 존재하면 분리는 일반적으로 디아스테레오머 염을 결정화시켜 실시된다. 그러나, 특정 경우에는 1종의 에난티오머의 직접 결정화도 가능하다. 이에 필요한 전제 조건은 화합물이 고체 상태에서 혼성결정(conglomerate)의 형태, 즉 2개의 에난티오머의 1:1 혼합물이라는 것이다 [R. Sheldon, Chirotechnology, industrial synthesis of optically active compounds, Dekker, 1993, page 173 참조]. 상기 형태의 직접 결정화는 예를 들면 클로람페니콜 [P. Amiard, Experientia 15 (1959) 38] 및 α-메틸-L-도파 [D. Reinhold et al., J. Org. Chem. 33 (1968) 1209]의 제조에 사용된다.
반응 순서를 통하여 보유되는 여분의 밸러스트의 양을 최소화하기 위해 가장 초기의 가능한 합성 단계에서 라세미체를 대장체로 분리하는 것이 유리하다. 디디어 등의 상기 다단계 합성법을 제외하고 화합물 1을 합성하는 모든 다른 경로는 에폭시화 및 암모니아를 사용한 에폭시드의 개환화 (opening)에 의해 트랜스-1-아미노인단-2-올로 용이하게 전환될 수 있는 인덴으로부터 출발한다. 지금까지 (국제 출원 공개 제WO95/0836호에 기재된 효소에 의한 방법을 제외하고) 트랜스-1-아미노인단-2-올의 라세미체 또는 그의 유도체의 분리는 문헌에 기술되지 않았다.
본 발명자들은 놀랍게도 라세미체를 직접 결정화에 의해 트랜스-1-아미노인단-2-올의 단계에서 분리할 수 있다는 것을 발견하였다. 이를 위해서 라세미체 아미노 알콜 (화학식 2)은 통상의 방법 [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Thieme 1985, vol. E5, pages 934 et seq.]에 의해 화학식 RCOX의 산 또는 산 유도체를 사용하여 화학식 A의 아미드로 전환된다.
상기 식에서, 치환체 R은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐이고, 이들 기는 1 내지 3개의 할로겐 원자 및(또는) 1 내지 3개의 시아노, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 페닐, 페닐티오 및 페녹시를 가질 수 있고, 여기서 페닐기는 또한 1 내지 3개의 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, 시아노 및 니트로를 가질 수 있다.
X는 OH, 할로겐, OR1및 SR1이고, R1은 C1-C6-알킬, 페닐 및 COR이다.
라세미체 분리를 위해 적합한 에난티오머상 순수 아미드의 종자 결정을 라세미체 아미드 A의 과포화 용액 또는 용융액에 첨가하여 매우 과량의 종자 결정 에난티오머를 포함하는 결정의 형성을 유도한다. 결정을 여과 분리하고 재결정화에 의해 에난티오머상 순수 형태로 용이하게 수득할 수 있다. 이제는 다른 에난티오머를 과량 포함하는 여액에, 분리된 결정의 양에 균등한 양의 라세미체 A를 승온에 의해 용해시킨다. 용액 또는 용융액을 냉각시켜 다시 과포화시킨 후 다른 에난티오머의 종자 결정을 첨가하여, 상기 다른 에난티오머를 선택적으로 결정화시킬 수 있다. 상기 단계 (여액에 라세미체의 용해, 과포화 및 종자 결정의 첨가에 의한 2개의 에난티오머의 번갈은 결정화)를 반복하여 완전한 라세미체의 분리를 실시할 수 있다. 예를 들면, 국제 출원 공개 제WO95/0836호에 기술된 효소에 의한 라세미체 분리에 의해 가능한 독립적인 방식으로 종자 결정을 수득하는 것은 초기 출발 단계에서만 필요하다.
혼성결정의 직접 결정화를 위한 다른 가능성은 각각의 경우에 2개의 에난티오머 중의 하나의 종자 결정을 포함하는 2개의 평형 결정화 용기를 통하여 라세미체의 과포화 용액을 필터 플레이트 상에 펌핑하는 것이다. 이와 같이, 한 에난티오머의 일부는 한 용기에서 결정화되고, 다른 에난티오머의 일부는 다른 용기에서 결정화된다. 여액을 한데 모아서 혼성결정을 포함하는 저장 용기를 통과시키고, 여기서 다시 가열에 의해 포화시킨다. 포화 용액을 냉각시켜 과포화시키고 결정화 용기 내에 다시 통과시켜 순환을 끝낸다 [예를 들면 Chem. Eng. 1965년 11월 8일 참조].
적합한 용매는 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디글리콜 디메틸 에테르; C1-C6-알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 이성질체 부탄올, 이성질체 펜탄올 및 헥산올; 탄화수소, 예를 들면 톨루엔 및 크실렌, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 및 클로로벤젠이다. 또한, 이들 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 그러나, 본 발명에 따른 방법은 결정 용융액 중에서 용매를 사용하지 않고 실시할 수도 있다.
직접 결정화에 의한 트랜스-1-아미노인단-2-올의 라세미체의 분리에 적합하고 바람직한 화학식 A의 아미드는 라디칼 R이 C1-C6-알킬 및 페닐인 화합물로서, 상기 기는 1 내지 3개의 할로겐 원자 및(또는) 1 내지 3개의 시아노, C1-C6-알콕시, 페닐 및 페녹시를 가질 수 있고, 여기서 페닐기는 또한 1 내지 3개의 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, 시아노 및 니트로를 가질 수 있다.
특히 바람직한 화학식 A의 아미드는 라디칼 R이 C1-C4-알킬 및 페닐인 화합물로서, 상기 기는 1 내지 3개의 염소 원자 및(또는) 1 내지 3개의 C1-C4-알콕시, 페닐 및 페녹시를 가질 수 있고, 여기서 페닐기는 또한 1 내지 3개의 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, 시아노 및 니트로를 가질 수 있다. 특히 바람직한 예는 벤즈아미드 (화학식 3), 메톡시아세트아미드 (화학식 4), 페닐프로피온아미드 (화학식 5), 클로로아세트아미드 (화학식 6), 메틸카르바메이트 (화학식7), 페닐카르바메이트 (화학식 8) 및 벤질카르바메이트 (화학식 9)이다.
(1S, 2R)-1-아미노인단-2-올 (화학식 1)은 결정화에 의해 수득되는 (1S, 2S)-아미드 내지 (1S, 2S)-카르바메이트로부터 티오닐 클로라이드와의 반응에 의한 결정화 및 생성되는 옥사졸린의 산 가수분해에 의해 수득된다 [R. Lutz et al., J. Am. Chem. Soc. 73 (1951) 1639]. 따라서, 추가의 유도체화 반응이 불필요하다. 페닐프로피온아미드 (화학식 5)를 사용하는 것이 가능하고 특히 유리하다. 에난티오머상 순수 아미드는 티오닐 클로라이드를 사용하여 상기 방법에 의해 대응하는 옥사졸린으로 전환되고 이를 알칼리 가수분해시켜 (1S, 2R)-1-페닐프로피오닐아미노-2-히드록시인단을 생성시킨다. 이 화합물은 경구 투여 가능한 HIV 프로테아제 억제제의 합성에서의 화합물 1 다음의 단계이다 (참고 문헌 3).
과포화 용액의 농도는 용매, 온도 및 2개의 에난티오머의 상대비율에 의해 결정된다. 알콜계 용매에서 용액의 농도는 일반적으로 1 내지 10 중량%이다.
상기 방법에 의해 생성되는 결정을 여과 분리하여 차가운 용매로 세척하고 건조시킨다. 2개의 에난티오머의 실질적으로 에난티오머상 순수한 결정(ee99.5%)이 단일 재결정화에 의해 수득된다.
실시예
1) 아미드의 제조
a.1) 트랜스-1-벤조일아미노-2-히드록시인단 (화학식 3) : 라세미체 트랜스-1-아미노-2-히드록시인단 2 g (13.4 mmol) 및 THF 38 ml 중의 트리에틸아민 1 당량의 용액에 THF 2 ml 중의 벤조일클로라이드 1 당량을 점적하고 혼합물을 실온에서 아민이 완전히 전환될 때까지 교반하였다. 용매를 회전증발기에서 증발시키고 잔사를 1M 염산과 반응시키고 세게 교반하였다. 이 불용성 결정을 흡인여과하고 메탄올로부터 재결정화하였다.
생성물: 트랜스-1-벤조일아미노-2-히드록시인단 1.25 g (37%).
IR(KBr) : 3309, 1641, 1579, 1549, 1491, 1473, 1332, 1314, 1075, 750, 684 cm1
a2) (1R, 2R)-1-벤조일아미노-2-히드록시인단 : 에탄티오머상 순수 (1R, 2R)-1-아미노-2-히드록시인단 2 g을 출발물질로 하여 방법 a1)에 따라 제조하였다. 생성물: 1.6 g (47%). IR-스펙트럼(KBr)은 라세미체 화합물과 동일하였다.
b1) 트랜스-1-메톡시아세틸아미노-2-히드록시인단 (화학식 4) : 라세미체 트랜스-1-아미노-2-히드록시인단 20 g (134 mmol) 및 THF 180 ml 중의 트리에틸아민 1 당량의 용액에 THF 20 ml 중의 메톡시아세틸클로라이드 1 당량을 점적하고 혼합물을 실온에서 아민이 완전히 전환될 때까지 교반하였다. 용매를 회전증발기에서 증발시키고 잔사를 1M 염산과 반응시키고 세게 교반하였다. 이 불용성 결정을 흡인 여과하고 이소프로판올로부터 재결정화하였다.
생성물: 트랜스-1-메톡시아세틸아미노-2-히드록시인단 10.4 g (35%).
IR(KBr) : 3428, 3302, 1646, 1548, 1420, 1328, 1322, 1116, 1078, 751, 744 cm1
b2) (1S, 2S)-1-메톡시아세틸아미노-2-히드록시인단 : 효소에 의한 라세미체 분리법(예를 들면 국제 출원 공개 제WO 95/08636호)에 의해 제조하였다. IR-스펙트럼(KBr)은 라세미체 화합물과 동일하였다.
c1) 트랜스-1-페닐프로피오닐아미노-2-히드록시인단 (화학식 5) : 라세미체 트랜스-1-아미노-2-히드록시인단 2 g (13.4 mmol) 및 THF 38 ml 중의 트리에틸아민 1 당량의 용액에 THF 2 ml 중의 페닐프로피오닐클로라이드 1 당량을 점적하고 혼합물을 실온에서 아민이 완전히 전환될 때까지 교반하였다. 용매를 회전증발기에서 증발시키고 잔사를 1M 염산과 반응시키고 세게 교반하였다. 이 불용성 결정을 흡인여과하고 이소프로판올/메탄올로부터 재결정화하였다.
생성물: 트랜스-1-페닐프로피오닐아미노-2-히드록시인단 2.1 g (55%).
IR(KBr) : 3329, 3279, 1640, 1554, 1497, 1455, 1347, 1078, 751, 695 cm1
c2) (1R, 2R)-1-페닐프로피오닐아미노-2-히드록시인단 : 에난티오머상 순수 (1R, 2R)-1-아미노-2-히드록시인단 2 g을 출발물질로 하여 방법 c1)에 따라 제조하였다. 생성물: 2.0 g (53%). IR-스펙트럼(KBr)은 라세미체 화합물과 동일하였다.
d1) 트랜스-1-클로로아세틸아미노-2-히드록시인단 (화학식 6) : 라세미체 트랜스-1-아미노-2-히드록시인단 2 g (13.4 mmol) 및 THF 38 ml 중의 트리에틸아민 1 당량의 용액에 THF 2 ml 중의 클로로아세틸클로라이드 1 당량을 점적하고 혼합물을 상온에서 아민이 완전히 전환될 때까지 교반하였다. 용매를 회전증발기에서 증발시키고 잔사를 1M 염산과 반응시키고 메틸 3급 부틸에테르로 추출하였다 (3회). 유기상을 건조시켜(Na2SO4) 결정화하였다. 잔사를 메탄올로부터 재결정화하였다.
생성물: 트랜스-1-클로로아세틸아미노-2-히드록시인단 50 mg (1.5%).
IR(KBr) : 3411, 3268, 1641, 1558, 1407, 1313, 1268, 1077, 777, 750 cm1
d2) (1R, 2R)-1-클로로아세틸아미노-2-히드록시인단 : 에난티오머상 순수 (1R, 2R)-1-아미노-2-히드록시인단 2 g을 출발물질로 하여 방법 d1)에 따라 제조하였다. 생성물: 0.9 g (30%). IR-스펙트럼(KBr)은 라세미체 화합물과 동일하였다.
e1) 트랜스-1-메톡시카르보닐아미노-2-히드록시인단 (화학식 7) : 라세미체 트랜스-1-아미노-2-히드록시인단 2 g (13.4 mmol)을 물 20 ml 중의 탄산나트륨 1.42 g (1 당량)의 용액에 혼합하고 실온에서 교반 하에 클로로포름산 메틸에스테르 1.27 g (1 당량)과 점적 방법으로 반응시켰다. 첨가후 약 15분간 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 0.5 M 황산으로 산성화하고 (pH=1), 결정을 흡인여과하고, 진공 중에서 건조시키고, 메탄올로부터 재결정화하였다.
생성물: 트랜스-1-메톡시카르보닐아미노-2-히드록시인단 0.75 g (27%).
IR(KBr) : 3443, 3307, 1694, 1554, 1329, 1308, 1262, 1079, 1050, 743 cm-1
e2) (1R, 2R)-1-메톡시카르보닐아미노-2-히드록시인단 : 에탄티오머상 순수 (1R, 2R)-1-아미노-2-히드록시인단 2 g을 출발물질로 하여 방법 e1)에 따라 제조하였다. 생성물; 1.3 g (47%). IR-스펙트럼(KBr)은 라세미체 화합물과 동일하였다.
f1) 트랜스-1-페녹시카르보닐아미노-2-히드록시인단 (화학식 8) : 라세미체 트랜스-1-아미노-2-히드록시인단 2 g (13.4 mmol)을 물 20 ml 중의 탄산나트륨 1.42 g (1 당량)의 용액에 혼합하고 실온에서 교반하에 클로로포름산 메틸에스테르 2.1 g (1 당량)과 점적 방법으로 반응시켰다. 첨가 후 약 15분간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 M 황산으로 산성화시키고 (pH=1), 결정을 흡인여과하고, 진공 중에서 건조시키고, 메탄올로부터 재결정화하였다.
생성물: 트랜스-1-페녹시카르보닐아미노-2-히드록시인단 1.2 g (33%).
IR(KBr) : 1700, 1535, 1493, 1251, 1235, 1214, 1207, 1076, 744 cm1
f2) (1R, 2R) 1-페녹시카르보닐아미노-2-히드록시인단 : 에탄티오머상 순수 (1R, 2R)-1-아미노-2-히드록시인단 2 g을 출발물질로 하여 방법 f1)에 따라 제조하였다. 생성물: 1.0 g (28%). IR-스펙트럼(KBr)은 라세미체 화합물과 동일하였다.
g1) 트랜스-1-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시인단 (화학식 9) : 라세미체 트랜스-1-아미노-2-히드록시인단 2 g (13.4 mmol)을 물 20 ml 중의 탄산나트륨 1.42 g (1 당량)의 용액에 혼합하고 실온에서 교반 하에 클로로포름산 메틸에스테르 2.3 g (1 당량)과 점적 방법으로 반응시켰다. 첨가후 약 15분간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 M 황산으로 산성화시키고 (pH=1), 결정을 흡인여과하고, 진공 중에서 건조시키고, 메탄올로부터 재결정화하였다.
생성물: 트랜스-1-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시인단 0.75 g (27%).
IR(KBr) : 3281, 1690, 1563, 1330, 1304, 1266, 1082, 1056, 750, 724 cm-1
g2) (1R, 2R)-1-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시인단 : 에난티오머상 순수 (1R, 2R)-1-아미노-2-히드록시인단 2 g을 출발물질로 하여 방법 g1)에 따라 제조하였다. 생성물: 1.5 g (40%). IR-스펙트럼(KBr)은 라세미체 화합물과 동일하였다.
2) 트랜스-1-메톡시아세틸아미노-2-히드록시인단의 결정화
a1) 라세미체 트랜스-1-메톡시아세틸아미노-2-히드록시인단 (화학식 4) 5 g을 이소프로판올 100 ml에 가열하여 용해시키고 결정화 반응의 출발시 온도까지 서서히 냉각시켰다(43 ℃). 다시 아미드를 완전히 용해시키는 온도까지 가열하고(51 ℃), 용액을 49 ℃까지 냉각시켜 과포화시켰다. 이 온도에서 에난티오머상 순수 (1S, 2S)-1-메톡시아세틸아미노-2-히드록시인단의 종자 결정 475 mg을 가하고, 혼합물을 교반 하에 서서히 45 ℃까지 냉각시켰다. 잔사는 흡인여과하고 소량의 차가운 이소프로판올로 세척하였다.
생성물 : 940 mg; ee = 89.5%
a2) 2a1)의 모액을 라세미체 (화학식 4) 1 g과 반응시키고 아미드가 완전히 용해될 때까지 가열하였다(60 ℃). 52 ℃까지 냉각시켜 과포화시킨 용액을 (1R, 2R)-1-메톡시아세틸아미노-2-히드록시인단 50 mg과 반응시키고 혼합물을 교반하에 48 ℃까지 서서히 냉각시켰다. 잔사를 흡인여과하고 소량의 차가운 이소프로판올로 세척하였다. 잔사 생성물 : 310 mg; ee = 95%.
b1) 라세미체 트랜스-1-메톡시아세틸아미노-2-히드록시인단 (화학식 4) 50 g을 이소프로판올 800 ml에 가열하여 용해시켰다. 서서히 냉각시키면서 용액을 57 ℃에서 에난티오머상 순수 (1S, 2S)-1-메톡시아세틸아미노-2-히드록시인단의 종자 결정 5 g과 반응시키고, 혼합물을 교반하에 서서히 47 ℃까지 냉각시켰다. 이 온도에서 결정을 흡인여과하고 소량의 차가운 이소프로판올로 세척하여 진공 중에서 건조시켰다. 생성물 : 11.3 g; ee = 95.6%
b2) 2b1)의 모액을 라세미체 (화학식 4) 12 g과 반응시키고 가열하여 용해시켰다. 서서히 냉각시키면서 용액을 57 ℃에서 에난티오머상 순수 (1R, 2R)-1-메톡시아세틸아미노-2-히드록시인단의 종자 결정 5 g과 반응시키고 혼합물을 교반하에 47 ℃까지 서서히 냉각시켰다. 이 온도에서 결정을 흡인여과하고 소량의 차가운 이소프로판올로 세척하여 진공 중에서 건조시켰다. 생성물 : 14.5 g; ee=97%
Claims (10)
- a) 라세미체 트랜스-1-아미노인단-2-올을 통상의 방법에 의해 화학식 RCOX의 산 또는 산 유도체를 사용하여 화학식 A의 아미드 또는 카르바메이트로 전환시키는 단계,b) 하나의 에난티오머의 종자 결정을 라세미체 아미드 또는 카르바메이트 A의 과포화 용액 또는 용융액에 첨가하는 단계,c) 분리되는 결정을 단리하고, 잔류 모액 또는 용융액에 라세미체 아미드 또는 카르바메이트 A를 용해시킨 후 다시 과포화시키고, 다른 에난티오머의 종자 결정을 첨가하여 다른 에난티오머의 선택적 결정화를 실시하는 단계, 및d) 생성되는 에난티오머상 순수 트랜스-아미드 또는 카르바메이트를 통상의 방법에 의해 에난티오머상 순수 시스-1-아미노-2-히드록시인단으로 전환시키는 단계로 이루어지는, 에난티오머상 순수 시스-1-아미노-2-히드록시인단의 제조 방법.화학식 A상기 식에서,R은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 페닐, C1-C6-알콕시 및 페녹시이고, 이들 기는 1 내지 3개의 할로겐 원자 및(또는) 1 내지 3개의 시아노, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 페닐, 페닐티오 및 페녹시를 가질 수 있고, 여기서 페닐기는 또한 1 내지 3개의 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, 시아노 및 니트로를 가질 수 있고,X는 OH, 할로겐, OR1및 SR1이고, 여기서 R1은 C1-C6-알킬, 페닐 및 COR이다.
- 제1항에 있어서, 라디칼 R이 C1-C6-알킬, 페닐, C1-C6-알콕시 및 페녹시이고, 이들 기는 1 내지 3개의 할로겐 원자 및(또는) 1 내지 3개의 시아노, C1-C6-알콕시, 페닐 및 페녹시를 가질 수 있고, 여기서 페닐기는 또한 1 내지 3개의 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, 시아노 및 니트로를 가질 수 있는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 라디칼 R이 C1-C4-알킬, 페닐, C1-C4-알콕시 및 페녹시이고, 이들 기는 1 내지 3개의 염소 원자 및(또는) 1 내지 3개의 C1-C4-알콕시, 페닐 및 페녹시를 가질 수 있고, 여기서 페닐기는 또한 1 내지 3개의 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, 시아노 및 니트로를 가질 수 있는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 라디칼 R이 페닐, 페닐에틸, 클로로메틸, 메톡시메틸, 메톡시, 페녹시 또는 벤질옥시인 방법.
- 트랜스-1-페닐프로피오닐아미노-2-히드록시인단 및 2개의 에난티오머 (1S, 2S)-1-페닐프로피오닐아미노-2-히드록시인단 및 (1R, 2R)-1-페닐프로피오닐아미노-2-히드록시인단.
- 트랜스-1-클로로아세틸아미노-2-히드록시인단 및 2개의 에난티오머 (1S, 2S)-1-클로로아세틸아미노-2-히드록시인단 및 (1R, 2R)-1-클로로아세틸아미노-2-히드록시인단.
- 트랜스-1-메톡시카르보닐아미노-2-히드록시인단 및 2개의 에난티오머 (1S, 2S)-1-메톡시카르보닐아미노-2-히드록시인단 및 (1R, 2R)-1-메톡시카르보닐아미노-2-히드록시인단.
- 트랜스-1-페녹시카르보닐아미노-2-히드록시인단 및 2개의 에난티오머 (1S, 2S)-1-페녹시카르보닐아미노-2-히드록시인단 및 (1R, 2R)-1-페녹시카르보닐아미노-2-히드록시인단.
- 트랜스-1-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시인단 및 2개의 에난티오머 (1S, 2S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시인단 및 (1R, 2R)-1-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시인단.
- 제1항에 있어서, 에테르, 알콜, 방향족 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소가 용매로서 사용되는 방법.
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