RU2456269C2 - Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты - Google Patents

Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты Download PDF

Info

Publication number
RU2456269C2
RU2456269C2 RU2006127297/04A RU2006127297A RU2456269C2 RU 2456269 C2 RU2456269 C2 RU 2456269C2 RU 2006127297/04 A RU2006127297/04 A RU 2006127297/04A RU 2006127297 A RU2006127297 A RU 2006127297A RU 2456269 C2 RU2456269 C2 RU 2456269C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methanol
propyl
ethoxyphenoxy
ethanol
methoxybenzenesulfonamide
Prior art date
Application number
RU2006127297/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006127297A (ru
Inventor
Борут ФУРЛАН (SI)
Борут Фурлан
Антон ЦОПАР (SI)
Антон ЦОПАР
Original Assignee
Лек Фармасьютикалз Д.Д.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лек Фармасьютикалз Д.Д. filed Critical Лек Фармасьютикалз Д.Д.
Publication of RU2006127297A publication Critical patent/RU2006127297A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2456269C2 publication Critical patent/RU2456269C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C303/44—Separation; Purification

Abstract

Изобретение относится к способу получения тамсулозин гидрохлорида. Способ включает реакцию R-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида с молярным избытком 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензола, который составляет от примерно 1,3 до примерно 3, в органическом растворителе. Указанным органическим растворителем является метанол. Способ дополнительно включает очистку полученного тамсулозин гидрохлорида путем перекристаллизации тамсулозина гидрохлорида из раствора в метаноле или этаноле или из смеси этанола с метанолом. Перекристаллизацию проводят из смеси метанола с этанолом при соотношении, составляющем от примерно 3:7 до примерно 7:3. Технический результат - повышение оптической чистоты целевого тамсулозин гидрохлорида. 4 з.п. ф-лы, 7 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области химического синтеза и относится к синтезу тамсулозина.
Точнее, настоящее изобретение относится к способу получения тамсулозина и его очистке для получения чистого тамсулозина гидрохлорида.
Уровень техники
Тамсулозин является фармацевтически активным веществом из группы антагонистов α1-адренергических рецепторов, которые применяются для лечения функциональных нарушений предстательной железы. По химическим свойствам тамсулозин относится к производным бензолсульфонамидов или сульфамоилфенетиламинов и представляет собой (R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид (формула 1).
Figure 00000001
Получение 5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида, тамсулозина, в виде рацемической смеси (R) и (S) энантиомеров описано в EP 34432.
Тамсулозин имеется в продаже в форме гидрохлорида чистого (R)-энантиомера и применяется для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
В способе получения тамсулозина желательно достичь оптической чистоты, соответствующей превышающему 99% энантиомерному избытку, для конечного продукта или промежуточного продукта на возможно более ранней стадии синтеза, чтобы избежать длительной и дорогостоящей очистки на последующих стадиях синтеза.
Figure 00000002
Специалисту в данной области техники известно, что такой оптической чистоты добиться трудно и обычно это требует использования длительных, трудоемких и сложных способов разделения энантиомеров, что приводит к низким выходам искомого оптически активного продукта. В связи с этим имеющиеся в продаже промежуточные соединения, обладающие хиральным центром, такие как (R)-5-(2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид, обладающие высокой степенью оптической чистоты, например, превышающей 90%, обычно являются более дорогостоящими, чем не являющиеся оптически чистыми аналоги.
Получение оптически активного соединения (R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида раскрыто в EP 380144. В этом документе тамсулозин получают по реакции оптически активного амина, (R)-5-(2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида (2), с бромированным простым эфиром, 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензолом (3). Однако способ, описанный в EP 380144, требует использования молярного избытка оптически активного промежуточного соединения, (R)-5-(2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида, которое также используется в качестве основания. Кроме того, способ проведения реакции, раскрытый в EP 380144, неизбежно приводит к образованию побочных продуктов и примесей, так что неочищенный продукт необходимо очищать с помощью хроматографии на колонке.
В CA 1282077 раскрыта реакция соединений (2) и (3), при проведении которой, как сообщают, предпочтительно использовать эквимолярные количества реагентов, если имеется внешнее или дополнительное основание. Возможность использования избытка какого-либо из соединений не исследована.
В WO 03/35608 раскрыт способ, с помощью которого тамсулозин получают по реакции оптически активного амина формулы (2) с бромированным простым эфиром формулы (1) в присутствии внешнего основания. В соответствии с WO 03/35608 необходимый избыток оптически активного реагента (2) уменьшается до соответствующего отношения количеств реагентов (2) и (3), составляющего от 1:1 до 1:1,1. Однако в способе, описанном в WO 03/35608, используются более дорогостоящие и менее благоприятные для окружающей среды растворители, такие как диалкиламиды, диалкилсульфоксиды, N-метилпирролидон и сульфолан.
Figure 00000003
Краткое содержание изобретения
Первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к тамсулозина гидрохлориду, включающему менее 0,1% чрезмерно алкилированных продуктов, представляющих собой бис-(2-(2-этоксифенокси)этилзамещенные производные 4-метокси-3-сульфонамидобензолпропан-2-амина, в которых дополнительные 2-(2-этоксифенокси)этильные заместители связаны с сульфонамидным атомом азота или пропанаминовым атомом азота.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения тамсулозина гидрохлорида, включающему реакцию R-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида с избытком 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензола в органическом растворителе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей такой очищенный тамсулозина гидрохлорид и другие фармацевтически приемлемые инертные наполнители.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению такого очищенного тамсулозина гидрохлорида для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Подробное описание изобретения
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что получение (R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида из (R)-5-(2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида (2) и 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензола (3) можно с успехом провести без необходимости прибавления какого-либо основания путем проведения реакции в присутствии молярного избытка нехирального реагента, 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензола (3).
Обнаружено, что в присутствии молярного избытка нехирального промежуточного соединения, 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензола (3) равновесие реакции смещается в сторону образования тамсулозина даже при отсутствии дополнительного основания.
Предпочтительными растворителями являются низшие алкиловые спирты, более предпочтительным является метанол.
Избыток реагента (3} по сравнению с реагентом (2) эффективен при соотношениях, превышающих примерно 1,2:1, и может быть увеличен примерно до 5:1, предпочтительно - примерно до 3:1. Более предпочтительное соотношение составляет от примерно 1,5:1 до примерно 2:1, наиболее предпочтительное - от примерно 1,7:1 до примерно 1,9:1.
Способ получения тамсулозина, предлагаемый в настоящем изобретении, позволяет обеспечить хороший выход неочищенного продукта, обладающего высокой чистотой. Продукт, выделенный непосредственно после проведения реакции превращения, может содержать от примерно 75 до примерно 90% тамсулозина гидрохлорида. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что ожидаемое чрезмерное алкилирование протекает лишь в ограниченной степени, так что способ получения, предлагаемый в настоящем изобретении, приводит к получению неочищенного тамсулозина гидрохлорида, в котором содержание любого из чрезмерно алкилированных продуктов, например N-(2-(2-этоксифенокси)этил)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида (5) или 5-(2-(бис-(2-(2-этоксифенокси)этил)амино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида (4) или избыточного 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензола (3) не превышает 6%.
Figure 00000004
Figure 00000005
Тамсулозина гидрохлорид можно получить путем обработки тамсулозина этанольным раствором HCl.
Неочищенный тамсулозина гидрохлорид, предлагаемый в настоящем изобретении, может включать не более 5 мас./мас.%, предпочтительно - не более 3 мас./мас.% N-(2-(2-этоксифенокси)этил)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида (5), не более 6 мас./мас.%, предпочтительно - не более 5 мас./мас.% 5-(2-(бис-(2-(2-этоксифенокси)этил)амино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида (4), не более 2 мас./мас.%, предпочтительно - не более 1 мас./мас.% (R)-5-(2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида (2) и не более 2 мас./мас.%, предпочтительно - не более 1 мас./мас.% 1,2-бис(2-этоксифенокси)этана (6).
Содержание чрезмерно алкилированных продуктов в неочищенном продукте можно свести к минимуму при одновременном сохранении высокого выхода искомого тамсулозина гидрохлорида путем регулирования степени избытка реагента (3). Предпочтительно использовать отношение количества реагента (2) к количеству реагента (3), составляющее от примерно 1:1,5 до примерно 1:2, более предпочтительно - равное примерно 1:1,75. При этом соотношении выход тамсулозина еще существенно не снижается, но содержание чрезмерно алкилированных продуктов (4) и (5) можно уменьшить до составляющего менее 2%.
Неочищенный продукт, полученный непосредственно из реакционной смеси, можно дополнительно очистить и получить тамсулозин, обладающий фармацевтически приемлемой чистотой, путем использования обычных методик очистки, таких как термическая перекристаллизация, при которой раствор продукта нагревают до более высокой температуры и затем смесь охлаждают для перекристаллизации продукта. Тамсулозина гидрохлорид можно подвергнуть перекристаллизации с помощью термической перекристаллизации из спиртов, при которой часть примесей удаляется из продукта.
Согласно изобретению неожиданно было обнаружено, что при очистке неочищенного тамсулозина гидрохлорида значительное количество примесей обеспечивается, если в качестве растворителя для перекристаллизации использовать смесь этанола с метанолом.
Согласно изобретению обнаружено, что смесь с более значительным содержанием этанола приводит к лучшему удалению неполярных примесей, тогда как смеси с менее значительным содержанием этанола более эффективны для удаления менее полярных продуктов чрезмерного алкилирования. Для перекристаллизации тамсулозина гидрохлорида предпочтительны отношения количества метанола к количеству этанола, составляющие примерно 1:1. Показано, что при отношениях, составляющих примерно 1:1, все примеси в равной степени удаляются до достаточно низкого уровня, и поэтому оно сочтено предпочтительным с учетом также и лучшего выхода, поскольку выход продукта является немного более значительным в случае смесей, более богатых этанолом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу очистки тамсулозина гидрохлорида, включающему перекристаллизацию тамсулозина из раствора в метаноле или этаноле или из смеси этанола с метанолом с помощью термической перекристаллизации. Предпочтительно использовать смеси метанола с этанолом при отношении количества метанола к количеству этанола, составляющему от примерно 7:3 до примерно 3:7, более предпочтительно - примерно 1:1.
Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, позволяет получить тамсулозина гидрохлорид высокой чистоты и с хорошим выходом даже из исходных веществ, которые не очищены до состояния с низким содержанием примесей. В частности, обнаружено, что, хотя исходное соединение, 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензол (3), может содержать примерно до 8% 1,2-бис(2-этоксифенокси)этана (6), в соответствии со способом, предлагаемым в настоящем изобретении, в конечном продукте содержится не более 0,2% указанной примеси.
Figure 00000006
После очистки тамсулозина гидрохлорида путем перекристаллизации из смеси этанол/метанол тамсулозина гидрохлорид, обладающий чистотой, превышающей 99,5%, даже чистотой, превышающей 99,8%, можно получить, например, из тамсулозина гидрохлорида, обладающего чистотой, составляющей лишь 90%, даже чистотой, составляющей лишь 86%, всего лишь после двукратной перекристаллизации.
Очистка тамсулозина гидрохлорида с помощью термической перекристаллизации, предлагаемой в настоящем изобретении, позволяет получить очищенный продукт, содержащий лишь 0,08 мас./мас.%, даже лишь 0,06 мас./мас.% N, SO2N-диалкилированного продукта, т.е. N-(2-(2-этоксифенокси)этил)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид (4) и менее 0,1 мас./мас.% чрезмерно алкилированных продуктов.
Эффективность очистки, предлагаемой в настоящем изобретении, приводит к тому, что способ с использованием избытка менее дорогостоящего реагента (3) становится способом, экономически эффективным для промышленного производства, поскольку лишь за две стадии можно получить фармацевтически активное вещество высокого качества.
Для высококачественной очистки неочищенного тамсулозина гидрохлорида предпочтительно проводить более одной, предпочтительно - две кристаллизации. Если проводят более одной кристаллизации, то кристаллизации можно провести в разных средах. Так, например, для неочищенных образцов несколько худшего качества может быть особенно эффективным проведение первой кристаллизации из смеси метанола с этанолом при соотношении, составляющем примерно 1:1, а второй кристаллизации - в смеси с более значительным содержанием метанола или в чистом метаноле.
Наличие и содержание смесей подтверждено с использованием стандартов этих соединений, тогда как побочные продукты реакций, которые не являются легко доступными, выделяют из маточных растворов с помощью препаративной хроматографии.
Тамсулозина гидрохлорид, полученный способом, предлагаемым в настоящем изобретении, пригоден для фармацевтического применения в любой фармацевтической композиции, причем кристаллы можно дополнительно размолоть и получить частицы размера d(0,9), составляющего менее 120 мкм, и d(0,5), составляющего менее 50 мкм.
Затем тамсулозина гидрохлорид, предлагаемый в настоящем изобретении, в любой фармацевтической композиции можно применять для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Примеры
Настоящее изобретение иллюстрируется, но никоим образом не ограничивается приведенными ниже примерами:
Пример 1
10 г (41 ммоль) 5-((R)-2-Амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида, 19 г (77 ммоль) 2-(2-этоксифенокси)этилбромида и 170 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 43 ч. Метанол выпаривают в вакууме в роторном испарителе при 60°С. К остатку прибавляют 170 мл воды и 130 мл этилацетата и при охлаждении и перемешивании также 16 г 50% водного раствора гидроксида натрия. После разделения обеих фаз водную фазу дважды экстрагируют с помощью 100 мл этилацетата. Объединенные экстракты дважды промывают с помощью 130 мл воды и выпаривают в вакууме в роторном испарителе при 60°C. Остаток растворяют в 100 мл этанола и при охлаждении и перемешивании прибавляют 7 мл этанольного раствора хлорида водорода (300 мг HCl/мл). При охлаждении (0°C) смесь перемешивают в течение 4 ч и образовавшийся неочищенный (-)-(R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорид (ТГ) фильтруют, промывают с помощью 20 мл охлажденного этанола (примерно до 0°C) и сушат в вакууме при 40°C. Получают 7,0 г неочищенного продукта.
Анализ с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография):
(-)-(R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорид 78,0%
5-((R)-2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид (2) 0,8%
2-(2-этоксифенокси)этилбромид (3) 0,8%
N-(2-(2-этоксифенокси)этил)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид 4,2%
5-(2-(бис-(2-(2-этоксифенокси)этил)этил)амино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид 5,9%
1,2-бис(2-этоксифенокси)этан (6) 7,9%
Пример 2
200 г (0,82 моль) 5-((R)-2-Амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида, 350 г (1,43 моль) 2-(2-этоксифенокси)этилбромида и 3,4 л метанола кипятят с обратным холодильником в течение 45 ч. Метанол выпаривают в вакууме в роторном испарителе при 60°C. К остатку прибавляют 3,4 л воды и 2,6 л этилацетата и при охлаждении и перемешивании также 650 г 50% водного раствора гидроксида натрия. После разделения обеих фаз водную фазу дважды экстрагируют с помощью 2 л этилацетата. Объединенные экстракты дважды промывают с помощью 2,6 л воды и выпаривают в вакууме в роторном испарителе при 60°C. Остаток растворяют в 2 л этанола и при охлаждении и перемешивании прибавляют 140 мл этанольного раствора хлорида водорода (300 мг HCl/мл). При охлаждении (0°С) смесь перемешивают в течение 4 ч и образовавшийся неочищенный (-)-(R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорид (ТГ) фильтруют, промывают с помощью 400 мл охлажденного этанола и сушат в вакууме при 40°С. Получают 158,0 г неочищенного продукта.
Анализ с помощью ВЭЖХ:
(-)-(R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорид 86,1%
5-((R)-2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид 1,53%
2-(о-этоксифенокси)этилбромид 2,84%
N-(2-(2-этоксифенокси)этил)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид 1,79%
5-(2-(бис-(2-(2-этоксифенокси)этил)амино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид 0,98%
1,2-бис(2-этоксифенокси)этан (6) 6,17%
Пример 3
10 г (-)-(R)-5-(2-(2-(2-Этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида (ТГ), полученного в примере 2, перекристаллизовывают из смесей метанола с этанолом.
Анализ:
Figure 00000007
Пример 4
7,0 г Перекристаллизованного (-)-(R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида (ТГ), полученного в примере 3, перекристаллизовывают из смесей метанола с этанолом.
Анализ:
Figure 00000008
Пример 5
7,0 г (-)-(R)-5-(2-(2-(2-Этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида (ТГ), полученного в примере 1, перекристаллизовывают из смеси метанол/этанол состава 1:1, продукт сушат при 40°C в вакууме и повторно перекристаллизовывают из метанола. Получают 4,61 г продукта. Продукт размалывают с использованием мельницы молоткового типа при 4800 оборотов/мин.
Анализ:
Состав исходного сырья по данным ВЭЖХ* Состав однократно перекристаллизованного продукта по данным ВЭЖХ* Состав двукратно перекристаллизованного продукта по данным ВЭЖХ*
ТГ 78,0% ТГ 95,84% ТГ 97,77%
примесь (2) 0,8% примесь (2) 0,09% примесь (2) 0,0%
примесь (3) 0,8% примесь (3) 0,0% примесь (3) 0,0%
примесь (4) 4,2% примесь (4) 0,24% примесь (4) 0,04%
примесь (5) 5,9% примесь (5) 0,05% примесь (5) 0,0%
примесь (6) 7,9% примесь (6) 3,73% примесь (6) 2,19%
* примесь (2) = 5-((R)-2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид  
примесь (3) = 2-(2-этоксифенокси)этилбромид  
примесь (4) = N-(2-(2-этоксифенокси)этил)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этил)амино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид  
примесь (5) = 5-(2-(бис-(2-(2-этоксифенокси)этил)амино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид  
примесь (6) = 1,2-бис(2-этоксифенокси)этан (6)  
Анализ размеров частиц (Malvern): d(90)=113,7 мкм; d(50)=31,3 мкм.
Пример 6
Фильтрат, полученный после фильтрования продукта, полученного в примере 2 при отношении количества метанола к количеству этанола, равном 50:50, выпаривают и остаток аликвотами по 2 г вносят в колонку 200×50 мм со стационарной фазой Luna 1 мкМ, prep С18 (2) и элюируют подвижной фазой (5 мл/л триэтиламина, рН до 2,8 с помощью ортофосфорной кислоты, 20% метанола) при скорости потока, равной 150 мл/мин. Собирают по 2 фракции каждой загрузки, соответствующие фракции разных загрузок объединяют, метанол выпаривают, обессоливают, концентрируют и лиофилизируют. Получают твердые фракции А и В в количественном соотношении 1:1,5.
Фракция А:
5-(2-(Бис-(2-(2-этоксифенокси)этил)амино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид (5)
Внешний вид: Гигроскопичные белые кристаллы.
МС (масс-спектроскопия): 573 (М+Н)+
ЯМР (300 МГц, ТМС (тетраметилсилан), CD3OD); δ (част./млн): 6,8-7,8 (11Н, m, ароматические протоны); 3,80-4,10 (8Н, m, ОСН2; 3,87 (8Н, S, ОСН3); 2,40-3,20 (7Н, m, CH2N, CH2CHN); 1,30 (6H, t, ОСН2СН3); 1,05 (3Н, d, СНСН3).
Фракция В:
N-(2-(2-Этоксифенокси)этил)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид (6)
Внешний вид: Белые кристаллы.
МС: 573 (М+Н)+
ЯМР (300 МГц, ТМС, CD3OD); δ (част./млн): 6,7-7,8 (11Н, m, ароматические протоны); 3,80-4,30 (8Н, m, ОСН2; 3,86 (8Н, S, ОСН3); 2,60-3,30 (7Н, m, CH2N, CH2CHN); 1,35 и 1,38 (6Н, t, t, ОСН2СН3); 1,15 (3Н, d, СНСН3).
Пример 7
Бис-(2-этоксифенокси)этан выделяют из имеющегося в продаже сырья, 2-(2-этоксифенокси)этилбромида, с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (эфир: петролейный эфир = 1:2 об./об.).

Claims (5)

1. Способ получения тамсулозин гидрохлорида, характеризующийся тем, что он включает реакцию R-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида с молярным избытком 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензола, который составляет от примерно 1,3 до примерно 3, в органическом растворителе.
2. Способ получения тамсулозин гидрохлорида по п.1, в котором указанным органическим растворителем является метанол.
3. Способ по п.1, дополнительно включающий очистку полученного тамсулозин гидрохлорида путем перекристаллизации тамсулозина гидрохлорида из раствора в метаноле, или этаноле, или из смеси этанола с метанолом.
4. Способ по п.3, включающий перекристаллизацию тамсулозина гидрохлорида из смеси этанола с метанолом не более двух раз.
5. Способ по п.3 или 4, в котором перекристаллизация проводится из смеси метанола с этанолом при соотношении, составляющем от примерно 3:7 до примерно 7:3.
RU2006127297/04A 2003-12-29 2004-12-27 Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты RU2456269C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SIP-200300319 2003-12-29
SI200300319A SI21656A (sl) 2003-12-29 2003-12-29 Priprava (R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi) etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida hidroklorida z visoko kemijsko čistoto

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006127297A RU2006127297A (ru) 2008-02-10
RU2456269C2 true RU2456269C2 (ru) 2012-07-20

Family

ID=34738129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006127297/04A RU2456269C2 (ru) 2003-12-29 2004-12-27 Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20080033207A1 (ru)
EP (1) EP1708990A1 (ru)
JP (1) JP5305593B2 (ru)
CN (1) CN100584826C (ru)
AU (1) AU2004309315B8 (ru)
BR (1) BRPI0418226A (ru)
CA (1) CA2548316A1 (ru)
RU (1) RU2456269C2 (ru)
SI (1) SI21656A (ru)
WO (1) WO2005063702A1 (ru)
ZA (1) ZA200604240B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR057290A1 (es) * 2005-05-04 2007-11-28 Medichem Sa Proceso para la preparacion de tamsulosina
US8273918B2 (en) * 2005-09-12 2012-09-25 Avrobindo Pharma Ltd. Process for preparing tamsulosin hydrochloride
CN101284807B (zh) * 2008-06-11 2010-12-08 药源药物化学（上海）有限公司 盐酸坦索罗辛的制备方法
EP2255793A1 (en) 2009-05-28 2010-12-01 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising tamsulosin
CN104926699B (zh) * 2015-07-02 2018-09-25 成都丽凯手性技术有限公司 一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备方法
EP3359351B1 (de) 2015-10-05 2021-08-25 Martin Zimmer Greifvorrichtung mit integriertem regler
CN112142627A (zh) * 2019-12-31 2020-12-29 北京鑫开元医药科技有限公司 一种盐酸坦索罗辛晶型的制备方法
CN111413435B (zh) * 2020-04-26 2022-07-08 珠海润都制药股份有限公司 一种盐酸坦索罗辛中间体的检测方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0034432B1 (en) * 1980-02-08 1984-04-25 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions, containing them
CA1282077C (en) * 1985-11-13 1991-03-26 Kunihiro Niigata Process for producing substituted-phenethylamine derivatives
US5447958A (en) * 1980-02-08 1995-09-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions, containing them
RU2205001C2 (ru) * 2001-06-05 2003-05-27 Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза Способ определения вида лечения больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02295967A (ja) * 1989-05-10 1990-12-06 Hokuriku Seiyaku Co Ltd フェノキシエチルアミン誘導体の製造方法
JP3662761B2 (ja) * 1999-02-10 2005-06-22 アステラス製薬株式会社 フェノキシアルキルハライド誘導体の新規製造法
KR100525493B1 (ko) * 2001-02-23 2005-11-02 연성정밀화학(주) 설파모일 치환 페네틸아민 유도체의 제조 방법
CZ20013848A3 (cs) * 2001-10-25 2003-05-14 Léčiva, A.S. Způsob výroby (R)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu
US6835853B2 (en) * 2001-10-31 2004-12-28 Synthon Bv Process for resolution of tamsulosin and compounds, compositions, and processes associated therewith

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0034432B1 (en) * 1980-02-08 1984-04-25 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions, containing them
US5447958A (en) * 1980-02-08 1995-09-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions, containing them
CA1282077C (en) * 1985-11-13 1991-03-26 Kunihiro Niigata Process for producing substituted-phenethylamine derivatives
RU2205001C2 (ru) * 2001-06-05 2003-05-27 Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза Способ определения вида лечения больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Also Published As

Publication number Publication date
CN1902166A (zh) 2007-01-24
SI21656A (sl) 2005-06-30
CA2548316A1 (en) 2005-07-14
ZA200604240B (en) 2007-10-31
JP2007517797A (ja) 2007-07-05
EP1708990A1 (en) 2006-10-11
RU2006127297A (ru) 2008-02-10
CN100584826C (zh) 2010-01-27
AU2004309315B2 (en) 2011-10-20
AU2004309315B8 (en) 2011-12-15
WO2005063702A1 (en) 2005-07-14
JP5305593B2 (ja) 2013-10-02
AU2004309315A1 (en) 2005-07-14
US20080033207A1 (en) 2008-02-07
BRPI0418226A (pt) 2007-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1806340B1 (en) Indoline compound and process for producing the same
US4582918A (en) Preparation of intermediates for (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
US4973750A (en) Preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
ZA200604240B (en) Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical purity
JP2006508132A (ja) カンナビノイド結晶性誘導体およびカンナビノイド精製方法
JP3030780B2 (ja) 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法
EP0406112B1 (fr) 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
EP0309324A1 (fr) Procédé de synthèse d'alpha amino N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides
FR2692574A1 (fr) Dérivés hydroxy-4 benzènethio, leur préparation ainsi que leur utilisation pour la préparation de dérivés aminoalkoxybenzènesulfonyles.
JP2006522019A (ja) グリメピリド及び中間体の製造方法
JPS6013775A (ja) 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸アルカリ金属塩の製造法
BE897952A (fr) Procede de production d'imidazoles et intermediaires utilises a cet effet
US4677214A (en) Intermediates for preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
JP2578797B2 (ja) Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法
EP1730153B1 (en) Isopropanol water solvate of olanzapine
MXPA06007477A (en) Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2- methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical
US7238839B2 (en) Process for the resolution of racemic (R,S) -5-(2-(2-(2- ethoxyphenoxy) ethylamino)Propyl)-2-methoxybenzene sulfonamide (tamsulosin), its novel R and S isomers and their salts and processes for their preparation
JPH05271169A (ja) 新規な光学活性ｔｅｒｔ−ロイシン・１−（４−置換フェニル）エタンスルホン酸塩およびその製造法
KR100395717B1 (ko) 광학활성아미노인단올의합성
EP0228356B1 (fr) Nouveaux dérivés d'hydroxy-4 indole, leur procédé de préparation et leur utilisation
FR2539412A1 (fr) Derives du 5-fluoruracile et leurs utilisations therapeutiques en tant qu'agents carcinostatiques
EP0916657B9 (en) 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity
JPH08183779A (ja) 光学活性ピペラジン誘導体の製造方法および製造の中間体
JPS62207235A (ja) イソプロペニルエ−テル又はエステル誘導体の製造方法
EP0088849A1 (fr) Isomères lévogyres de composés benzènesulfonamides N-substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20141228